Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Клинико-патогенетические принципы и фармако-экономическое обоснование лечения остеопороза у больных ревматоидным артритом в сочетании с коморбидной патологией
Автореферат диссертации по медицине на тему Клинико-патогенетические принципы и фармако-экономическое обоснование лечения остеопороза у больных ревматоидным артритом в сочетании с коморбидной патологией
Работа выполнена в государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Воронежская государственная медицинская академия имени H.H. Бурденко» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ГБОУ ВПО ВГМА им. H.H. Бурденко Минздрава России)
Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор
Чернов Юрий Николаевич
Официальные оппоненты: доктор медицинских наук
Алексеева Людмила Ивановна
ФГБУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой» РАМН, заведующая отделом метаболических заболеваний костей и суставов с центром остеопо-роза МЗ РФ
доктор медицинских наук, профессор Князева Лариса Ивановна
государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, заведующая кафедрой внутренних болезней № 1
доктор медицинских наук, доцент Кравченко Александр Яковлевич
ГБОУ ВПО ВГМА им. H.H. Бурденко Минздрава России, профессор кафедры факультетской терапии
„ государственное бюджетное образовательное учреждение
Ведущая организация: , , п
г дополнительного профессионального образования «Россий-
ская медицинская академия последипломного образования» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Защита состоится 25 декабря 2013 года в 10.00 часов на заседании диссертационного совета Д. 208.009.02 при ГБОУ ВПО ВГМА им. H.H. Бурденко Минздрава России по адресу: 394036, г. Воронеж, ул. Студенческая, 10.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО ВГМА им. H.H. Бурденко Минздрава России
Автореферат разослан «_
2013 г.
Ученый секретарь диссертационного совета
A.B. Будневский
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы
К наиболее актуальным проблемам современной внутренней медицины относятся заболевания суставов, в частности ревматоидный артрит (РА) (Беневоленская Л.И., 2004; Шостак H.A. и соавт. 2007; Насонов Е.Л., 2010; Пайл К., Кеннеди Л., 2011). У больных РА часто регистрируется вторичный остеопороз: у 28,8% больных - поясничного отдела позвоночника, у 36,2% - шейки бедра (Корж H.A., 2000; Рубин М.П., Чечурин P.E., 2000). Актуальность проблемы вторичного остеопороза при РА заключается в том, что во всем мире увеличивается частота переломов, обусловленных ос-теопорозом (Насонов Е.Л., 1998; Насонова В.А., 2004; Зубкова И.И., Зоткин Е.Г, 2009; Беневоленская Э.Л., Лесняк О.М., 2010). Остеопоротические переломы представляют собой огромную социальную и экономическую проблему, являясь причиной низкого качества жизни больных, инвалидизации и преждевременной смерти. Частота переломов периферических костей достоверно выше по сравнению с популяционной выборкой - 43% и 34,7% соответственно. Переломы тел позвонков развиваются, как минимум, у 15% женщин с РА в постменопаузе и 43% больных РА, заболевших в пожилом возрасте (Лесняк О.М., Беневоленская Л.И., 2010; Скрипникова И.А. и соавт., 2010; Крюкова И.В. и соавт., 2011; Бирюкова Е.В., 2012).
Факторы риска остеопороза связаны с активностью, длительностью РА, наличием системных проявлений и коморбидных заболеваний (Насонов Е.Л., 1998; Андрианова И.А. и соавт., 2007; Häkkinen А., 2006). Немаловажную роль в прогрессировании остеопороза у больных РА играет патогенетическая терапия, включающая глюкокор-тикоидные препараты (Каратеев Д.Е., 2007; Балабанова P.M., 2010; Чичасова Н.В. и соавт., 2010; Котова О.В., 2012).
Высокий коморбидный фон представляет особую актуальность у людей старше 65 лет (Аникин С.Г. и соавт., 2009; Верткин А.Л. и соавт., 2007; Шишкова В.Н., 2012). Мало изученными остаются вопросы о влиянии коморбидных и фоновых заболеваний на темпы прогрессирования остеопороза и реакции лекарственного взаимодействия при проведении комплексной терапии полиморбвдных состояний.
В лечении остеопороза наиболее широкое применение имеют бисфосфонаты, способные к физико-химическому связыванию с гидроксиапатитом (Новиков В.В. и соавт., 2000; Берестовая H.A., 2006; Юренева C.B. и соавт., 2010; Алексеева Л.И., 2012; Bianchi G., 2012). Основным фармакологическим эффектом бисфосфонатов является снижение костного ремоделирования с более выраженным угнетением костной резорбции, чем костеобразования (Беневоленская Л.И., 1998; Надь Ю.Г., 2010; Аме-тов A.C., Доскина Е.В., 2011). При этом в литературе не обнаружено сведений о сравнительной оценке действия этих препаратов на клиническое течение и прогрессиро-
5. Доказана необходимость проведения терапии остеопороза при ревматоидном артрите на основе клинико-патогенетических принципов.
6. Проведено фармако-экономическое обоснование целесообразности назначения различных бисфосфонатов с позиций прямых и непрямых экономических расходов и методик фармако-экономического анализа.
Личный вклад автора состоит в организации и проведении всех этапов исследования. Им лично проводилось лечение 420 пациентов с использованием данных инструментальных методов обследования и клинического наблюдения, а также оценка динамики состояния больных, обоснован дифференцированный подход к назначению антиостеопоротических препаратов, что подтверждено статистической обработкой и анализом результатов исследования.
Достоверность и обоснованность результатов исследования обеспечена представительностью выборки, обширностью первичного материала, тщательностью его качественного и количественного анализа, системностью исследовательских процедур, применением современных методов статистической обработки информации.
Апробация работы
Апробация работы была проведена на совместном заседании кафедр клинической фармакологии ВГМА, биохимии, поликлинической терапии и общей врачебной практики, пропедевтики внутренних болезней, госпитальной и поликлинической педиатрии, кафедры транспортной медицины с оториноларингологией и травматологией ИДПО, госпитальной хирургии, госпитальной терапии и эндокринологии, фтизиатрии, терапии ИДПО.
Результаты внедрения
Результаты исследования внедрены в работу кафедр клинической фармакологии и транспортной медицины ИПМО ВГМА им. H.H. Бурденко и ревматологических отделений МУЗ ГКБ №20 и НУЗ «Дорожная клиническая больница на ст. Воронеж-1 ОАО «РЖД».
Публикации.
По теме диссертации опубликовано 43 работы, из них 16 - в изданиях, рекомендованных ВАК РФ, получено 5 патентов на изобретение, авторское свидетельство на программу для ЭВМ
Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, трех глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 289 страницах компьютерного текста, иллюстрирована 45 рисунками, содержит 92 таблиц. Библиографический указатель состоит из 350 источников, из которых 212 - отечественных и 138 - иностранных авторов.
Основные положения, выносимые на защиту
1. Для оценки распространенности остеопенического синдрома у больных ревматоидным артритом необходимо проведение скрининговых исследований с денсито-метрией для определения десятилетнего риска развития переломов по FRAX с выявлением нуждающихся в проведении антиостеопоротической терапии.
2. При составлении индивидуальных схем комбинированной фармакотерапии вторичного остеопороза у больных ревматоидным артритом необходимо проводить клиническое обследование для выявления коморбидных заболеваний, для учета их влияния на дисбаланс костного ремоделирования.
3. Ведущим клинико-патогенетическим принципом лечения вторичного остеопороза является комплексное назначение базисной терапии ревматоидного артрита, т.е. болезнь-модифицирующих противовоспалительных препаратов в комбинации с антиостеопоротической терапией.
4. Индивидуальный выбор бисфосфонатов в комплексной терапии вторичного остео-
пороза у больных ревматоидным артритом должен основываться у каждого конкретного пациента на данных маркеров костного метаболизма, динамике минеральной плотности, результатах регггеномофометрии, прогнозе 10-летнего риска переломов по FRAX.
5. Эффективность комплексной фармакотерапии вторичного остеопороза при ревматоидном артрите должна оцениваться путем мониторирования ведущих клинических и лабораторных параметров и многопрофильной оценки качества жизни.
6. Целесообразно проведение расчетов с вычислением интегральных фармакоэконо-мических коэффициентов методами «затраты/ эффективность», «затраты/утилитарность» для выбора клинически обоснованных способов эффективной антиостеопоротической терапии, которые имеют преимущества перед монетарными методиками.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования
Работа выполнена на кафедре клинической фармакологии Воронежской государственной медицинской академии им. H.H. Бурденко (зав. кафедрой д.м.н., профессор Батищева Г.А.) в период 2006 - 2013 г.г. На 1-м этапе среди 2118 пациентов НУЗ «Дорожная клиническая больница на станции Воронеж-1 ОАО «РЖД»» (главный врач д.м.н. Новомлинский В.В.), страдавших РА, было проведено скрининговое исследование с оценкой распространенности остеопенического синдрома, факторов риска прогрессирования остеопороза, коморбидных заболеваний.
Диагноз РА устанавливался на основании критериев воспалительных ревмати-
Многоаспектный опросник EQ-5D (Euro Quality of Life в русскоязычной версии) использован в качестве неспецифического интегрированного инструмента для балльной оценки физического и психического здоровья. Он включает в себя 5 сфер: подвижность, самообслуживание (уход за собой), активность в повседневной жизни (привычная повседневная деятельность), боль (боль/дискомфорт) и настроение (тревога/депрессия) (Андрианова И.А. и соавт., 2007; Федченко О.Ю., 2008).
Тяжесть остеопороза определялась согласно разработанному нами «Способу определения степени тяжести, профилактики и лечения остеопороза при ревматоидном артрите» (патент №2238038), основанному на индивидуальном расчете суммы баллов по количеству факторов риска остеопороза, степени активности РА, величине отклонения содержания ионизированного кальция от нормальных параметров, клинической симптоматике остеопороза и данных денситометрии. При величине индекса от 1 до 5 баллов считали остеопороз легкой степени с умеренным риском переломов, с необходимостью проводить профилактические мероприятия. При индексе тяжести от 6 до 10 баллов считали остеопороз среднетяжелым с высоким риском переломов, а при его значении 11-15 баллов - тяжелым с очень высоким риском переломов, что требовало проведения комплексной фармакотерапии.
Для проведения фармако-экономического исследования нами учитывались финансовые ресурсы, затрачиваемые при проведении различных вариантов терапии. Использован метод минимизации затрат (cost minimization analyses - СМА), который выбран для сравнения различных программ лечения по идентичным критериям:
СМА = DC1-DC2, где DC1 - затраты при применении 1 метода лечения, DC2 -затраты при применении 2 метода лечения.
Метод оценки эффективности затрат (cost effectiveness analyses - СЕА) использован для сопоставления стоимости различных метолов и получаемой от него пользы, основанной на расчете относительной динамики показателей (ОДП):
СЕА = DC/Ef, где СЕА - соотношение затраты - эффективность (показывает затраты, приходящиеся на единицу эффективности, например на 1 вылеченного больного), DC - стоимость комплекса препаратов, используемого для лечения, Ef - эффективность лечения (процент вылеченных больных).
Ведущими показателями, определяющими эффективность терапии, явились болевой вертеброгенный синдром (мм ВАШ), результаты теста «Устойчивость стояния», p-CrossLaps, МПКТ, метод Синкха, индекс Нордина Барнета.
Рассчитывалась относительная динамика показателей (ОДП) как отношение величины динамики отдельного параметра за конкретный период лечения к величине этого параметра до начала лечения (исходная величина), выраженная в процентах. Определялась средняя величина ОДП, дающая обобщенное представление о суммар-
Таблица 4.
Оценка данных костного ремоделирования в 1 и 2 группах
Показатели 1 группа 2 группа р 2-1
До лечения После лечения До лечения После лечения
Остеокальцин, нг/мл 7,52±0,41 6,96±0,43 7,74±0,32 6,84±0,40 0,02
Дезоксипиридинолин/ Креатинин, нмоль/ммоль 19,85± 1,16 16,27± 1,17 17,32± 1,19 12,42±0,59 0,001
В-сгоззЬарз, нг/мл 0,937± 0,02 0,816± 0,01 0,854± 0,01 0,623± 0,02 0,002
р 2-1 - достоверность различия показателей 2 и 1 групп после лечения
Таким образом, алендронат оказывает достоверное антирезорбтивное действие на костную ткань, угнетает остеосинтез, не вызывая при этом нарушений минерального обмена при комбинированной терапии с кальцием Д3.
Действие алендроната характеризовалось небольшим, но достоверным приростом МПКТ в телах позвонков в среднем на 3,46% (р=0,04), а в костях предплечья - на 3,06% (р=0,03). В тоже время, в области бедра значимых изменений МПКТ не наблюдалось. Количественные параметры индекса Нордина-Барнета и Синкха статистически значимо не отличались от группы контроля, оставаясь при этом стабильными.
При назначении алендроната наблюдалась стабилизация параметров ИРРП, что свидетельствует о преимущественном ингибировании резорбтивных процессов в губчатой костной ткани тел грудных позвонков. Однако, не получено убедительных данных о влиянии алендроната на резорбцию трубчатых костей и визуальных силовых линий области тазобедренных суставов.
Применение алендроната дало возможность облегчить ряд бытовых функций типа одевания и ухода за собой, приема пищи, выполнения гигиенических мероприятий в быту, что демонстрировал анализ динамики КЖ по вопроснику НАС». Т.е. назначение алендроната улучшило ряд статических физических функций, но не повлияло на КЖ, обусловленное динамическими нагрузками. По опроснику 8Р-36 оптимизировалось КЖ по параметрам физического и ролевого функционирования, эмоционального состояния и психического здоровья, влиянию интенсивности боли на деятельность и на общее состояние здоровья.
Действие алендроната на КЖ пациентов 2 группы, оцененное с помощью опросника Е<3-5Б оказало положительное влияние на привычную повседневную деятельность, выраженность болей и дискомфорта, проявление тревоги и депрессии.
Таким образом, назначение алендроната способствовало улучшению ведущих параметров КЖ при их многопрофильной оценке. В большей степени отмечено улучшение переносимости статических нагрузок, в меньшей - динамических.
Данные опросника Е0-5В свидетельствуют о статистически значимом влиянии ибандроната на все 5 сфер: подвижность, уход за собой, привычную повседневную деятельность, боль/дискомфорт и тревогу/депрессию.
Оценка эффективности терапии, включающей ибандронат и альфакальци-дол в 5-й группе наблюдения
В 5 группе нами изучалась эффективность комплексной терапии вторичного ос-теопороза ибандронатом и альфакальцидолом. Болевой вертеброгенный синдром статистически достоверно уменьшился в 5 группе с 2,68±0,47 баллов до 1,05±0,29 балла (р<0,001), а по ВАШ - с 53,5±1,63 до 32,8±1,95 мм (р<0,001), в том числе и в сравнении с 3 и 1 группами. Лечение способствовало достоверному повышению градаций теста устойчивости стояния по отношению к исходным параметрам, а также оптимизировало тест в 5 группе по сравнению с 3 и 1 (контрольной). Что касается изменений минерального обмена, то нами не получено достоверных различий по сравнению с терапией ибандронатом или алендронатом. Оба показателя резорбции кости, как ДПИД, так и р-сгоззЬарэ в 5 группе существенно снизились. По ДПИД отмечается снижение резорбции на 54,9%, а по р -сгскзЬарз на 43,8% по сравнению с исходными данными (р<0,001). Отмечено угнетение остеосинтеза, более выраженное у ибандроната, чем у алендроната, по уровню остеокальцина, которые снижаются соответственно на 18,74% и 12,28% (р=0,03).
При денситометрии прирост МПКТ в зоне поясничных позвонков составил 7,7% (р=0,007), в области шейки бедра - 4% (р=0,01), общего бедра - 5,9% (р=0,009), в области костей предплечья - 6,25% (р=0,008). Достоверно изменились индексы Норди-на-Барнета и Синкха, что характеризует высокую антиостеопоротическую активность терапии, которая также прослеживается в сохранении стабильности показателей индекса различий размеров позвонков.
Анализ динамики КЖ по вопроснику НЛО показал улучшение переносимости не только статических, но и динамических физических нагрузок, с положительной динамикой по физическим параметрам. Более эффективное влияние проводимой в 5 группе терапии на качество жизни прослеживаются по всем шкалам опросника ЗБ-Зб в сравнении с 1 и 3 группами. Анализ данных опросника Е(3-5Б также показал статистически достоверную динамику по сравнению с группой контроля с повышением подвижности, облегчения ухода за собой, восстановлением привычной повседневной деятельности, уменьшением боли/дискомфорта и тревоги/депрессии.
Оценка эффективности терапии с применением золедроновой кислоты в 6
группе
В результате терапии золедроновой кислотой выраженность болевого синдрома значительно уменьшилась по сравнению с исходными данными и результатами тера-
ПИИ алендронатом во 2 группе. Достоверной динамики по сравнению с терапией ибандронатом в 4 группе нами не было выявлено. Анализ динамики координационных тестов выявил уменьшение склонности к падениям вследствие нарушений координации. Однако, значительного улучшения координации при назначении золедроно-вой кислоты по сравнению с ибандронатом получено не было, за исключением теста
вставания со стула без опоры.
Золедроновая кислота проявила максимально выраженную антирезорбтивную активность по сравнению с алендронатом и ибандронатом, статистически достоверно оптимизируя параметры резорбции кости. Снижение уровней дезоксипиридинолина на 80,2% и р-сгоззЬарБ на 64% (р<0,001) свидетельствует о высокой способности препарата предотвращать разрушение костной ткани, препятствуя развитию переломов. Однако, в связи с однонаправленным влиянием на процессы резорбции и остеосинте-за у золедроновой кислоты нами выявлено и максимальное угнетение остеосинтеза, составляющее 38,04% по динамике уровня остеокальцина.
При денситометрическом исследовании в динамике прирост МПКТ в телах позвонков произошел на 8,06% (р=0,006), в шейке бедра - 5,09% (р=0,008), общего бедра - 7,46% (р=0,007), в костях предплечья - на 9,85%, что превышало показатели, достигнутые в других группах (р<0,01). Соотношение размеров тел позвонков достоверно не изменились, что свидетельствует о блокировании резорбции в губчатой кости. Достоверные статистические результаты, характеризующие прирост трубчатой кости, получены при вычислении индекса Нордина-Барнета и изучении метода Синкха (табл. 9).
Таблица 9.
Показатели 1 группа 2 группа 4 группа 6 группа рб-1 р 6-2 р 6-4
До ле-че-ния После лечения До ле-че-ния До ле-че-ния До ле-че-ния После лечения После лечения После лечения
Индекс Нор-цина-Барнета 0,31± 0,02 0,3 2± 0,02 0,32± 0,03 0,31± 0,03 0,33± 0,02 0,34± 0,03 0,33± 0,02 0,39± 0,02 0,01 0,03 0,04
Метод Синкха 5,4± 0,16 4,9± 0,20 5,5± 0,12 4,2± 0,14 5,8± 0,18 3,89± 0,15 5,9± 0,27 3,43± 0,16 0,004 0,02 0,01
р 6-2 - достоверность различия показателей 6 и 2 групп после лечения р 6-4 - достоверность различия показателей 6 и 4 групп после лечения. При анализе результатов оценки КЖ с помощью вопросника НАС? у пациентов 6 группы было выявлено статистически достоверное отличие, как от исходных показателей, так и от результатов в 1 и 2 группах. Данные опросника 8Р-36 свидетельствуют
сгозэЬарз по сравнению со всеми другими группами наблюдения (табл. 10). В динамике от исходных параметров констатируем уменьшение ДПИД на 81,42% и В-сгоззЬарэ на 75,8% (р<0,001).
Достоверное отличие параметров костной резорбции при комбинированном назначении золедроновой кислоты и альфакальцидола обусловлено влиянием активных метаболитов витамина Д на резорбцию кости.
Степень угнетения остеокальцина выражена в меньшей степени, чем ингибиро-вание костной резорбции, составляя при комбинированном назначении с альфакаль-цидолом 20,76%, что значительно отличается от монотерапии золедроновой кислотой, в результате которой остеокальцин снизился на 38,04%.
При денситометрии в 7 группе нами выявлен максимальный прирост МПКТ по сравнению с остальными группами, составивший в поясничных позвонках 10,91% (р=0,003). Следует отметить изменение МПКТ в области бедра с повышением этого показателя на 6,68% (р=0,007) и общего бедра на 8,9% (р=0,005),
Терапия в 7 группе стабилизировала показатели ИРРП, а также индексы Норди-на-Барнета и Синкха, что подтверждает комплексное воздействие на прочность губчатых и трубчатых костей (табл. 11).
Таблица 11.
Сравнительная динамика морфометрических параметров в 7, 5. 3 и 1 группах ; " ——. с —„— 7 группа
Показатели
Индекс Нор-дина-Барнета
1 группа
До лечения
После леченш
0,31± 0,02
0,32± 0,02
3 группа
До лечения
0,3 4± 0,03
До лечения
После леченш
0,31± 0,03
5 группа
После леченш
0,32± 0,02
0,48± 0,01
До лечения
После леченш
0,31± 0,01
0,46± 0,01
р7-1
0,001
р7-3
0,01
р 7-5
0,01
Метод Синкха
5,4± 0,16
4,90± 0,20
5,8± 0,03
4,9± 0,01
5,5± 0,09
3,65± 0,08
5,80± ОД
3,45± 0,05
0,004
0,02
0,04
Проводимое в 7 группе лечение достоверно влияло на основные параметры КЖ по шкалам НАС?, превышая по эффективности алендронат и не уступая ибандронату (рис. 3).
Сравнение динамики показателей КЖ во всех группах по методике вР-Зб отражено на рис. 4, где отчетливо представлены преимущества комбинированной терапии бисфосфонатами с альфакальцидолом перед таковыми в контрольной группе и монотерапии алендронатом.
В целом больные отмечали ощутимое уменьшение роли физических проблем которые ранее ограничивали жизнедеятельность, что было связано с облегчением бо лей, улучшением оценки своего здоровья и перспектив лечения. Уменьшилась сте пень эмоциональных переживаний, депрессий, тревоги, чаще стали появляться поло жительные эмоции, улучшаться настроение.
только остеопороза, но и внекостной кальцификации, в том числе в сосудистой стенке (Насонов Е.Л., 2010).
Сравнительный анализ фармако-экономической эффективности различных вариантов терапии вторичного остеопороза При расчете фармакоэкономических затрат нами использовались лишь прямые медицинские затраты на приобретение антиостеопоротических препаратов класса бисфосфонатов и альфакальцидола, так как лечение основного заболевания (РА) проводились по одной схеме и в равных объемах в каждой из 7 групп пациентов. Расчеты показали, что за счет более дешевых дженериковых препаратов возможно достижение экономии затрачиваемых финансовых средств от 8,8 до 57,75%.
Как показали результаты метода оценки минимизации затрат (СМА), самой экономичной является терапия алендронатом. При этом минимальную разницу затрат составляет 6 группа, в которой золедроновая кислота (акласта) вводилась за три года лечения 1 раз в год, максимальную - 5 группа, где ежемесячно назначался ибандро-нат и ежедневно альфакальцидол.
Максимальный индекс эффективности антиостеопоротического эффекта, аддитивно складывающегося из действия отдельных компонентов, выявлен в 7 группе при комбинированном назначении золедроновой кислоты (акласты) и альфакальцидола, В меньшей степени проявился эффект при монотерапии акластой, что позволяет назвать этот метод высокоэффективным при коррекции баланса костного ремоделирования. Минимальный индекс нами выявлен во 2 группе при проведении монотерапии алендронатом.
Наибольшие затраты на единицу эффективности выявлены в 4 группе при назначении монотерапии ибандронатом, а минимальные - в 7 группе при комбинированном назначении золедроновой кислоты (акласты) и альфакальцидола, а также в 6 группе при монотерапии акластой.
Метод приращения эффективности затрат позволил выстроить изучаемые группы в следующем порядке по мере нарастания затрат на единицу эффективности (рис.
5).
По результатам метода «затраты/утилитарность» способы фармакотерапии расположились в следующем порядке. Наиболее эффективным и оптимально переносимым стало комплексное назначение золедроновой кислотой и альфакальцидола, терапия золедроновой кислотой, лечение ибандронатом и альфакальцидолом, метод назначения ибандроната, совместное назначение алендроната и альфакальцидола, монотерапия алендронатом (табл. 13).
Рис. 5. Параметры приращения эффективности затрат у больных в группах наблюдения.
Как видно из табл. 14, больные не отмечали плохой переносимости ни в одной из групп наблюдения, поэтому степень утилитарности определялась главным образом оценкой эффективности.
Таблица 13.
Оценка эффективности терапии по мнению пациентов
Оценка 2 группа п 3 группа п 4 группа п 5 группа п 6 группа п 7 группа п
Отлично 11 13 16 19 21 23
Хорошо 23 25 24 26 27 26
Удовлетворительно 26 22 20 15 12 11
Плохо 0 0 0 0 0 0
Очень плохо 0 0 0 0 0 0
Утилитарность, ед 3,75 3,85 4,07 4,07 4,15 4,2
Таблица 14.
Оценка переносимости терапии по мнению пациентов
Оценка 2 группа 3 группа 4 группа 5 группа 6 группа 7 группа
Плохая 0 0 0 0 0 0
Удовлетворительная 18 11 15 12 27 21
Хорошая 38 43 33 32 31 36
Отличная 4 6 12 16 2 3
Представленные в табл. 15 данные свидетельствуют о том, что оптимальным соотношением «затраты/утилитарность» характеризуется комплексная терапия золед-роновой кислотой и альфакальцидолом, а также монотерапия золедроновой кислотой и комплексная терапия ибандронатом и альфакальцидолом. Наименьшее соотношение «затраты/утилитарность», то есть стоимость единицы полезности, выявлена у алендроната, его совместного назначения с альфакальцидолом, и у ибандроната.
2. При проведении комплексной терапии вторичного остеопороза при ревматоидном артрите необходимо изучить модифицируемые факторы риска его развития, провести диагностику коморбидных заболеваний с оценкой их влияния на прогресси-рование дисбаланса костного ремоделирования и учитывать особенности течения основного заболевания - ревматоидного артрита: серопозитивность, активность, рентгенографическую стадию и степень функциональной недостаточности.
3. Выбор антиостеопоротического препарата должен определяться с учётом результатов комплексного обследования и основываться на патогенетических принципах коррекции метаболических нарушений в костной ткани.
4. Для повышения эффективности антиостеопоротической терапии необходимо основываться на результатах динамики клинических симптомов и лабораторных показателей с учетом многопрофильной оценки качества жизни.
5. Целесообразность назначения антиостеопоротической терапии должна основываться не на монетарных методах, а на фармакоэкономических коэффициентах «затраты/эффективность» и «затраты/утилитарность», наиболее рационально отражающих объективную и субъективную оценку проводимой терапии вторичного остеопороза при ревматоидном артрите.
Список опубликованных печатных работ по теме диссертации
1. Роль бивалоса в профилактике повторных компрессионных переломов тел позвонков у женщин постменопаузального периода / Л.К. Пешехонова, В.Г. Самодай, Ю.Н. Чернов, Д.В. Пешехонов, И.О. Ростиславина, П.А. Красюков // Вестник экспериментальной и клинической хирургии.- 2009. - С. 42-44.
2. Оценка фармакоэкономической целесообразности при комплексной терапии остеопороза / Д.В. Пешехонов, Ю.Н.Чернов, Л.К Пешехонова., П.А. Красюков // Клиническая фармакология и терапия. Достижения клинической фармакологии в России: материалы научно-практической конференции с международным участием, Москва, 7-8 сентября 2009-Москва, 2009. - № 6. - С. 97-98.
3. Пешехонова Л.К. Клиническая эффективность хондропроекторов в комплексной терапии остеоартроза коленных суставов /Л.К.Пешехонова, Д.В. Пешехонов, Т.Н.Кузовкина //Русский медицинский журнал. - 2009. - № 21. -С.1486-1489.
4. Применение бивалоса у пациенток с постменопаузальным остеопорозом в качестве болезнь-модифицирующего средства /Л.К. Пешехонова, Д.В. Пешехонов, И.О. Ростиславина, П.А. Красюков, М.Л. Нестерова // Журнал теоретической и практической медицины. - 2010. - Т. 8, № 4. - С. 570-579.
17 российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: тезисы докл. -Москва, 2010.-С 156.
17.Терапия поетменопаузального остеопороза бивалосом / М.Л. Нестерова, Д.В. Пе-шехонов, Л.К.Пешехонова, И.О. Ростиславина //Остеопороз и остеопатии //Тезисы 4 Российского конгресса по остеопорозу. - 2010. - № 1С. 126.
18. Эффективность комбинированной терапии поетменопаузального остеопороза бивалосом и альфакальцидолом / М.Л. Нестерова, Д.В. Пешехонов, Л.К.Пешехонова, И.О. Ростиславина //Остеопороз и остеопатии //Тезисы 4 Российского конгресса по остеопорозу. - Санкт-Петербург, 2010.-С. 126-127.
19. Актуальные направления и современные тенденции в лечении остеопороза / М.Л. Нестерова, Д.В. Пешехонов, Л.К.Пешехонова, И.О. Ростиславина //Журнал теоретической и практической медицины. - 2010. -Т. 8, №4. - С. 579-583.
20.Ростиславина И.О. Определение комплаентности при проведении терапии поетменопаузального остеопороза бивалосом / И.О. Ростиславина, Д.В. Пешехонов, Л.К.Пешехонова //Системные ревматические болезни и спондилиты: материалы Научно-практической конференции. - Москва, 2010. - С. 45.
21.Кузовкина Т.Н. Комплексная терапия гонартроза у военнослужащих / Т.Н. Кузов-кина, Д.В. Пешехонов, Л.К Пешехонова // Системные ревматические болезни и спондилиты: материалы научно-практической конференции. - Москва, 2010. - С. 102.
22. Пешехонов Д.В. Клиническая эффективность акласты у больных остеопопрозом при ревматоидном артрите / Д.В. Пешехонов //18 российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: тезисы докл. - Москва, 2011. - С 222.
23.Пешехонов Д.В. Оценка эффективности комплексной фармакотерапии остеопороза у больных ревматоидным артитом / Д.В. Пешехонов //18 российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: тезисы докл. - Москва, 2011. - С 223.
24.Пешехонов Д.В. Фармакотерапия остеопороза акластой у женщин, страдающих ревматоидным артритом/ / Д.В. Пешехонов //2 Всероссийский конгресс ревматологов России. - Ярославль, 2011.- С. 60.
25.Пешехонова Л.К., Оценка клинической эффективности и переносимости крема те-рафлекс-М при лечении гонартроза / Л.К Пешехонова, Пилипенко В.В, Д.В. Пешехонов // 2 Всероссийский конгресс ревматологов России. - Ярославль, 2011. -С. 60.
26. Пешехонова Л.К.Влияние терафлекса на выраженность суставного синдрома у больных гонартрозом / Л.К.Пешехонова, В.В .Пилипенко, Д.В. Пешехонов// II Всероссийский конгресс ревматологов России. - Ярославль, 2011. - С. 61.
27. Пешехонова Л.К.Эффективность локальной терапии в комплексном лечении остеоартроза /Л.К.Пешехонова, Д.В. Пешехонов, В.В.Пилипенко // Русский медицинский журнал. - 2011. - № 29. - С. 1829-1831.
28.Пешехоиова JI.K. Назначение хондропротееторов в реальной клинической практике / Л.К.Пешехонова, Д.В. Пешехонов, В.В.Пилипенко II Русский медицинский журнал. -2011. -№25. - С. 1530-1533.
29. Ростиславина И.О. Комбинированная терапия бивалосом и альфакальцндо-лом в коррекции минеральной плотности костной ткани н предотвращении остеопоротических переломов / И.О. Ростиславина, Д.В. Пешехонов, Л.К.Пешехонова //Вестиик экспериментальной и клинической хирургии. -Воронеж, 2011. - Т.4, №2. - С. 321-324л
30. Программа физической и медицинской реабилитации пациентов с остеоарт-розом коленных суставов / Л.К.Пешехонова, Д.В. Пешехонов, Т.Н.Кузовкина, В.В.Пилипенко // Вестник экспериментальной и клинической хирургии. -2011. -Т.4, № 4. - С. 756-759.
31. Пат. № 24007507 РФ. Кузовкина Т.Н. Способ лечения остеоартроза / Т.Н. Ку-зовкина, Л.К. Пешехонова, Д.В. Пешехонов ; опубл. 27.12.2010.
32. Пат. №2424815 РФ. Нестерова М.Л.Способ лечения постменопаузального ос-теопороза / М.Л.Нестерова, Л.К.Пешехонова, Д.В. Пешехонов; опубл. 27.06.2011.
33. Пат. №2437666 РФ. Красюков П.А. Способ лечения ревматоидного артрита / П.А. Красюков, Д.В. Пешехонов, Ю.Н. Чернов, Л.К.Пешехонова ; опубл. 27.12.2011.
34. Пат. №2423982 РФ. Способ терапии постменопаузального остеопопроза / И.О.Ростиславина, Д.В. Пешехонов, Л.К.Пешехонова; опубл. 18.08.2011.
35. Свидетельство о регистрации программы для ЭВМ №2011610459. Расчет индивидуальной стоимости лечения / Д.В. Пешехонов, С.С.Любавская, Ю.Н.Чернов, Г.А.Батищева, С.Ю.Чернов, С.А.Батищев, П.А. Красюков, В.П.Логунов; опубл. 11.01.2011.
36.Пешехонов Д.В. Оценка эффективности фармакологической коррекции остеопо-роза акластой у больных ревматоидным артритом / Д.В. Пешехонов // Ремедиум. -2011. - апрель. - С. 133-134.
37. Пешехонова Л.К.Комбинированная фармакотерапия постменопаузального остео-пороза кальцемином адванс и бивалосом / Л.К.Пешехонова, Д.В. Пешехонов // Ос-теопороз - важнейшая мультидисциплинарная проблема здравоохранения 21 века: в рамках Форума остеопороза, Санкт-Петербург, 23-25 сентября 2012: материалы научно-практической конференции. - Санкт-Петербург, 2012. - С.141-145.
38.Пешехонов Д.В. Эффективность парентерального введения ибандроновой кислоты при фармакотерапии остеопороза у больных ревматоидным артритом / Д.В. Пешехонов //19 российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: тез докл. -Москва, 2012. -С 178-179.
39. Глюкокортикоидная терапия у больных ревматоидным артритом с переломами и без переломов в анамнезе: по материалам многоцентровой программы «Остеопо-
роз при РА: диагностика, факторы риска, переломы, лечение» Z Д.В. Пешехонов, И.С.Дыдыкина, М.М.Подворотова и др. ZZ Ревматология в реальной клинической практике: 7 Всероссийская конференция ревматологов России: тезисы докл. -Владимир, 2012.-С. 20.
40. Переломы у больных ревматоидным артритом, заболевших в период формирования пика костной массы : по материалам многоцентровой программы «Остеопороз при РА: диагностика, факторы риска, переломы, лечение» /Д.В. Пешехонов, И.С.Дыдыкина, М.М. Подворотова и др. ZZ Ревматология в реальной клинической практике: 7 Всероссийская конференция ревматологов России : тезисы докл. -Владимир, 2012.-С. 21.
41. Сравнительная характеристика больных ревматоидным артритом с переломами и без переломов в анамнезе: по материалам многоцентровой программы «Остеопороз при РА: диагностика, факторы риска, переломы, лечение» Z Д.В. Пешехонов, И.С.Дыдыкина, М.М.Подворотова и др. ZZ Ревматология в реальной клинической практике: 7 Всероссийская конференция ревматологов России: тезисы докл. -Владимир, 2012. - С. 42.
42. Пешехонов Д.В. Основные тенденции патогенетической терапии остеоартроза Z Д.В. Пешехонов, JI.K. Пешехонова II Русский медицинский журнал. - 2012. -№ 30. - С. 1500-1504.
43. Пешехонов Д.В. Анализ клинической и фармакоэкономической эффективности бисфосфонатов у больных вторичным остеопорозом при ревматоидном артрите Z Д.В. Пешехонов ZZBpa4 - аспирант.- 2013.- №5.1(60).- С. 237-242.
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
ОП - остеопороз
РА - ревматоидный артрит
МГОСГ - минеральная плотность костной ткани
ГКС - глюкокортикоиды
ПТГ - паратгормон
НПВП - нестероидные противовоспалительные препараты ССЗ - сердечнососудистые заболевания АГ - артериальная гипертензия ИБС - ишемическая болезнь сердца БФ - бисфосфонаты
DC - монетарные затраты при применении различных методов лечения СМА - cost minimization analyses - метод оценки минимизации затрат СЕА - cost effectiveness analyses - метод оценки эффективности затрат ОДП - относительная динамика показателей ИЭЛ - индекс эффективности лечения
CUA - cost utility analyses - соотношение «з атраты/ути л итар н ость
Подписано в печать 08.11.2013 г. Гарнитура Times New Roman. Формат 60х84/1б. Бумага для множительной техники. Усл.-печ. л. 2.0. Тираж 100 экз. Заказ № 330 «Издательство ВГМА им.Н.Н. Бурденко» 394036, г. Воронеж, ул. Студенческая, 10
Текст научной работы по медицине, диссертация 2013 года, Пешехонов, Дмитрий Владимирович
Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего
профессионального образования «Воронежская государственная медицинская академия
им. H.H. Бурденко» Министерства здравоохранения РФ
НА ПРАВАХ РУКОПИСИ
05201 4512 67
УДК: 616.71-007.234+616.72-009.7-07-08-092
ПЕШЕХОНОВ ДМИТРИЙ ВЛАДИМИРОВИЧ
КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ПРИНЦИПЫ И ФАРМАКО-ЭКОНОМИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ЛЕЧЕНИЯ ОСТЕОПОРОЗА У БОЛЬНЫХ РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ В СОЧЕТАНИИ С КОМОРБИДНОЙ ПАТОЛОГИЕЙ
Специальность 14.01.04. - Внутренние болезни
ДИССЕРТАЦИЯ
На соискание ученой степени доктора медицинских наук
Научный консультант: д.м.н., профессор Чернов Ю.Н.
Воронеж - 2013
СОДЕРЖАНИЕ
ВВЕДЕНИЕ 9
ГЛАВА 1. ВТОРИЧНЫЙ ОСТЕОПОРОЗ: КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ И ПРИНЦИПЫ КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ, ОСНОВАННОЙ НА ДОКАЗАТЕЛЬСТВАХ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ) 19
1.1. Сопряженность патофизиологических механизмов прогрессирования остеопороза и ревматоидного артрита 19
1.2. Значение коморбидных заболеваний в развитии и прогрессировании остеопороза 27
1.3. Клиническая эффективность антиостеопоротических препаратов и место бисфосфонатов в фармакологической коррекции остеопороза 41
1.4. Фармакоэкономические методики, определяющие рациональный выбор препаратов при проведении терапии остеопороза 67
1.5. Заключение 79 ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 81 2.1 Клиническая характеристика больных, включенных в исследование 82 2.2. Методы обследования больных 87
2.2.1. Количественная оценка субъективных и объективных параметров клинической симптоматики 88
2.2.2. Координационные тесты, определяющие тенденцию
к падениям 90
2.2.3. Клинические и биохимические методы лабораторной диагностики, изучение маркеров костного метаболизма 92
2.2.4. Денситометрическое исследование костной ткани 95
2.2.5. Оценка риска переломов с помощью РЯАХ 97 2.2.6 Рентгенографическое и рентгеноморфометрическое
исследование костной ткани 101
2.2.7. Характеристика критериев качества жизни и индекса
тяжести остеопороза 105
2.2.8. Анализ коморбидных заболеваний в группах наблюдения 109
2.2.9. Методы фармакоэкономического анализа 111
2.2.10. Методы статистической обработки полученного
материала 114
ГЛАВА 3. ДИНАМИКА КЛИНИЧЕСКИХ, ЛАБОРАТОРНЫХ И ДЕНСИТОМЕТРИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ У БОЛЬНЫХ В ГРУППАХ НАБЛЮДЕНИЯ 115
3.1 Результаты мониторирования клинической симптоматики, биохимических данных, маркеров костного ремоделирования и инструментальных параметров у пациентов 1-й (контрольной) группы 115
3.1.1. Особенности клинических показателей в 1 -й группе 116
3.1.2. Динамика лабораторных показателей, параметров минерального обмена и маркеров костного ремоделирования 120
3.1.3. Результаты денситометрического и
рентгеноморфометрического исследования в 1-й группе 123
3.2. Динамика биохимических показателей, маркеров костного ремоделирования и инструментальных данных у пациентов 2-й группы 127
3.2.1. Динамика клинической симптоматики 129
3.2.2. Результаты лабораторного обследования и анализа минерального обмена и костного ремоделирования во 2-й
группе 132
3.2.3. Динамика показателей денситометрического и рентгеноморфометрического исследования 135
3.3. Эффективность терапии у пациентов 3-й группы по результатам биохимических показателей, маркеров костного
ремоделирования и инструментальных данных 137
3.3.1. Клиническое течение остеопороза у наблюдаемых
пациентов 138
3.3.2. Динимика лабораторных тестов в 3-й группе 142
3.3.3. Денситометрическое и рентгеноморфометрическое исследование у больных 3-й группы 146
3.4. Эффективность терапии у пациентов 4-й группы по результатам биохимических показателей, маркеров костного ремоделирования и инструментальных данных 148
3.4.1. Особенности клинического течения вторичного 150 остепороза в 4-й группе наблюдения
3.4.2. Лабораторные данные в 4-й группе 153
3.4.3. Динамика показателей денситометрического и рентгеноморфометрического исследования в 4-й группе 157
3.5. Оценка эффективности и переносимости терапии, включающей ибандронат и альф акал ьцидол на фоне базисной терапии ревматоидного артрита в 5-й группе 160
3.5.1. Клиническая симптоматика у больных 5-й группы 161
3.5.2. Мониторирование лабораторных показателей в 5-й группе 164
3.5.3. Денситометрическое и рентгеноморфометрическое исследование в 5-й группе 167
3.6. Оценка результатов терапии у пациентов 6-й группы, включавшей золендроновую кислоту 170
3.6.1. Клиническое течение остепороза в 6-й группе наблюдения 171
3.6.2. Динамика лабораторных данных в 6-й группе наблюдения 174
3.6.3. Денситометрическое и рентгеноморфометрическое исследование в 6-й группе 178
3.7. Результаты анализа клинических, лабораторных, денситометрических и рентгеноморфометрических методов исследования у больных 7-й группы при комбинированном
назначении золедроновой кислоты и альфакальцидола 181
3.7.1. Клиническая симптоматика остеопороза у пациентов
7-й группы ' 182
3.7.2. Результаты лабораторного обследования и анализа минерального обмена и костного ремоделирования 186
3.7.3. Результаты денситометрического и
рентгеноморфометрического исследования 189
3.8. Анализ влияния коморбодных заболеваний на выраженность вторичного остеопороза больных ревматоидным артритом 192
ГЛАВА 4. МНОГОПРОФИЛЬНАЯ ОЦЕНКА КАЧЕСТВА ЖИЗНИ БОЛЬНЫХ ВТОРИЧНЫМ ОСТЕОПОРОЗОМ НА ФОНЕ РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА ПРИ РАЗЛИЧНЫХ ВАРИАНТАХ ТЕРАПИИ 198
4.1. Оценка качества жизни у пациентов 1-й (контрольной)
группы 198
4.2. Динамика параметров качества жизни у пациентов, принимавших алендронат во 2-й группе 203
4.3. Мониторирование качества жизни у пациентов 3-й группы
при комплексной терапии алендронатом и альфакальцидолом 207
4.4. Влияние ибандроната на показатели качества жизни у пациенток 4-й группы 212
4.5. Анализ аспектов качества жизни у больных 5-й группы, принимавших ибандронат и альфакальцидол 216
4.6. Коррекция нарушений физического и психологического здоровья при назначении золедроновой кислоты у пациентов 6-й группы 220
4.7. Эффективность воздействия на качество жизни комбинированной терапии золедроновой кислотой и альфакальцидолом у пациентов 7-й группы 225 ГЛАВА 5. СРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ ФАРМАКО-
ЭКОНОМИЧЕСКОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ РАЗЛИЧНЫХ
ВАРИАНТОВ ТЕРАПИИ ВТОРИЧНОГО ОСТЕОПОРОЗА 232
5.1. Экономическая монетарная оценка затрачиваемых на
лечение ресурсов 232
5.2. Фармакоэкономический анализ минимизации затрат 237
5.3. Фармакоэкономический анализ результатов терапии бисфосфонатами и альфакальцидолом методом эффективности затрат 239
5.4. Анализ приращения эффективности затрат 241
5.5. Анализ «затраты / утилитарность» 243 ВЫВОДЫ 248 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 251 ЛИТЕРАТУРА 252
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
ОП - остеопороз
РА - ревматоидный артрит
ОК - остеокласты
ИМТ - индекс массы тела
МПКТ - минеральная плотность костной ткани
ГКС - глюкокортикоиды
ПТГ - паратгормон
ОБ - остеобласты
RANKL - (receptor activator of NF-Kappa |3 ligand - лиганд рецептора-активатора ядерного фактора хР); OPG - ложный рецептор RANKL RANK -Рецептор-активатор ядерного фактора ИЛ - интерлейкин
ФНО-а - фактор некроза опухоли альфа
ГМ-КСФ - гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор
М-КСФ - макрофагальный колониестимулирующий фактор КСФ - колиниестимулирующие факторы ИФ - интерферон
НПВП — нестероидные противовоспалительные препараты
НПВС- нестероидные противовоспалительные средства
АС - анкилозирующий спондилоартрит (болезнь Бехтерева)
СОЭ - скорость оседания эритроцитов
СРБ - С-реактивный белок
СКВ - системная красная волчанка
ПМ - полимиозит
ДМ - дерматомиозит
OA - остеоартроз
ССЗ - сердечнососудистые заболевания АГ - артериальная гипертензия ГБ - гипертоническая болезнь ИБС - ишемическая болезнь сердца БА - бронхиальная астма
ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь легких
ИГК - ингаляционные кортикостероиды
СД - сахарный диабет
БФ - бисфосфонаты
FDA - food and drug administration
DC - монетарные затраты при применении различных методов лечения
СМА - cost minimization analyses - метод оценки минимизации затрат СЕА - cost effectiveness analyses - метод оценки эффективности затрат ОДП - относительная динамика показателей ИЭЛ - индекс эффективности лечения
CUA - cost utility analyses - соотношение «затраты/утилитарность»
ВВЕДЕНИЕ
К наиболее актуальным проблемам современной внутренней медицины относятся заболевания суставов, в частности ревматоидный артрит, приводящий к прогрессирующей деструкции суставов и костной ткани [20, 45, 47, 67, 117, 204]. Большинство исследователей считают, что нарушение баланса костного ремоделирования можно рассматривать в этом аспекте как показатель тяжести ревматического заболевания и активности воспаления [6, 19, 123, 132, 147, 340]. Воспалительные изменения в суставах находятся в тесной патогенетической связи с прогрессирующей резорбцией кости, что обусловлено значительными нарушениями в системе клеточного и гуморального иммунитета [46, 90, 149, 158, 189, 255, 333]. Кроме того, активно протекающий РА формирует такие факторы риска развития и прогрессирования остеопороза, как снижение физической активности, иммобилизация, сниженный индекс массы тела (ИМТ) [269, 298, 347, 350]. Остеопороз при РА рассматривается не только как самостоятельное заболевание, характеризующееся снижением прочности кости и предрасполагающее к повышению риска переломов вследствие снижения минеральной плотности костной ткани (МПКТ), но и как результат нарушения микроархитектоники, накопления повреждений, нарушения минерализации и скорости ремоделирования [8, 13, 45, 49, 149, 215]. Одним из ведущих факторов риска развития остеопороза является терапия глюкокортикоидами (ГКС) [52, 235, 276, 285, 297, 321]. Также нельзя не отметить, что у больных РА повышена склонность к падениям, что обусловлено функциональными нарушениями суставов, мышечной слабостью, возникающей вследствие воспаления [44, 216, 246, 252, 263, 273].
Актуальность проблемы вторичного остеопороза при РА заключается в том, что во всем мире, согласно данным эпидемиологических исследований, увеличивается частота переломов, обусловленных остеопорозом. При этом относительный риск переломов у больных РА наиболее высок [66, 78, 117, 125]. Максимальный пик риска переломов ассоциируется с пожилым возрастом больных, ранним дебютом РА, выраженностью признаков инвалидизации и низким индексом массы тела [81, 118, 132, 189, 205]. Доказано, что у российских женщин с РА в возрасте от 20 до 69 лет определяется достоверное снижение МПКТ в зонах L1-L4, проксимального отдела бедра, дистального отдела предплечья [26, 37, 154, 164]. Следует отметить, что у больных ревматоидным артритом остеопороз в поясничном отделе позвоночника был выявлен у 28,8%, а шейки бедра - 36,2% [135, 140, 154]. Следовательно, распространенность остеопороза у больных ревматоидным артритом высока, но клинически это заболевание может протекать бессимптомно и первыми признаками болезни может стать симптоматика переломов различной локализации [69, 91, 120, 158]. Остеопоротические переломы представляют собой огромную социальную и экономическую проблему, являясь причиной низкого качества жизни больных, инвалидизации и преждевременной смерти, а частота переломов периферических костей достоверно выше по сравнению с популяционной выборкой: 43% и 34,7% соответственно. Переломы тел позвонков развиваются, как минимум у 15% женщин с ревматоидным артритом в постменопаузе и 43% больных РА, заболевших в пожилом возрасте [22, 83, 91, 140, 164].
В основе патофизиологических процессов остеопороза, в том числе вторичного при ревматоидном артрите, лежит нарушение баланса между остеогенезом и резорбцией в цикле костного ремоделирования [54, 102, 152, 176]. Изменения в зоне роста регулируются кальцитонином, паратиреоидным и половыми гормонами, генетическими факторами,
медиаторами воспаления и другими биологическими агентами [19, 60, 78, 94, 104, 183].
Прогрессирование остеопороза при РА обусловлено большим количеством причин, не связанных с основным заболеванием, таких как: женский пол, возраст старше 65 лет [20, 37, 68, 140, 214], низкая МПКТ [26, 78, 81, 152, 154, 219], ИМТ меньше 20мг/м2 или вес менее 57 кг [149, 157, 183, 203, 224], предшествующие переломы, склонность к падениям, семейный анамнез остеопороза [13, 44, 92, 135, 158], курение, недостаточное потребление кальция и дефицит витамина Д [43, 57, 62, 127, 156, 220, 267]. Факторы риска остеопороза, связанные с РА, пока еще недостаточно изучены, но в тоже время они отражают активность, длительность ревматоидного артрита, наличие системных проявлений, степень функциональной недостаточности суставов и коморбидные состояния [6, 117, 132, 140, 263].
Высокий коморбидный фон представляет особую актуальность у людей старше 65 лет [7, 28, 32, 39, 59, 109, 200]. По прогнозам экспертов, затраты на лечение остеопороза и связанных с ним переломов у людей с коморбидной патологией будут прогредиентно увеличиваться [128, 143, 148, 222]. В научной литературе детально не освящается вопрос влияния коморбидных и фоновых заболеваний на темпы прогрессирования остеопороза, а также не изучен ряд реакций лекарственного взаимодействия при проведении комплексной терапии полиморбидных состояний.
Значительное место в прогрессировании остеопороза у больных РА играет противоревматическая терапия, которая предусматривает назначение базисных [9, 40, 51, 70, 89, 96, 119, 133, 161, 191, 192, 337], глюкокортикоидных [11, 52, 85, 100, 111, 225] и нестероидных противовоспалительных препаратов [1, 72, 79, 86, 147, 218, 312]. Действие этих медикаментов можно расценивать как корригирующее в отношении
воспалительных и патологических иммунных процессов, но имеется и ряд негативных особенностей при их назначении [10, 34, 45, 47, 61, 75, 80, 97, 110, 113, 123, 146, 194]. Стероидный остеопороз, способный уменьшить степень абсорбции кальция в кишечнике и его реабсорбцию в почках, требует дальнейшего изучения.
Среди программ лечения остеопороза ведущая роль принадлежит препаратам патогенетического действия, среди которых имеются медикаменты, замедляющие костную резорбцию, стимулирующие костеобразование и лекарственные средства многопланового действия [61, 69, 94, 106, 124, 167, 197, 217]. Наиболее широкое применение из группы артирезорбтивных препаратов имеют бисфосфонаты - класс лекарственных средств, созданных на основе неорганических пирофосфатов и синтетических производных фосфоновых кислот, что определяет их физико-химическое связывание с гидроксиапатитом [2, 21, 25, 63, 107, 131, 210, 226]. Основным фармакологическим эффектом бисфосфонатов является снижение костного ремоделирования с более выраженным угнетением костной резорбции, чем костеобразования [4, 18, 115, 137, 150]. Особый интерес представляет сравнительная оценка различных бисфосфонатов, так как они существенно различаются по структуре, интенсивности воздействия на костное ремоделирование, а также по степени ингибиции остеокластической активности и остеолиза [23, 158, 171, 303, 329, 347]. В научной литературе не обнаружено детального изучения и сравнительной оценки действия этих препаратов на клиническое течение и прогрессирование остеопороза у больных РА. Не разработаны индивидуальные схемы назначения различных бисфосфонатов: алендроната, ибандроната и золедроновой кислоты в связи с имеющимися факторами риска и присутствующей коморбидной патологией. Также не представлен анализ реакций лекарственного взаимодействия кортикостероидов, в том числе в малых и
среднетерапевтических дозах, нестероидных и базисных противовоспалительных препаратов с различными бисфосфонатами. В большинстве исследований не определены переносимость и нежелательные побочные эффекты в аналитической связи с течением коморбидных заболеваний.
Актуальным является проведение фармако-экономических исследований, поскольку терапия остеопороза должна осуществляться в течение ряда лет, неизменно основываясь на комплаентности не менее 80%. В большинстве случаев необходимо бывает проводить комбинированную терапию, включающую, помимо базисной антиостеопоротической, соли кальция и альфакальцидол. Следует подчеркнуть, что обязательным является проведение фармакологической коррекции основного заболевания - ревматоидного артрита в соответствии с выраженностью активности воспаления, серопозитивностыо, рентгенографической стадией и функциональной недостаточностью. Таким образом, значение современных фармако-экономических методик заключается в том, что они позволяют провести выбор наиболее рациональных, эффективных и безопасных методов лечения [27, 38, 41, 51, 55, 93, 95, 144, 179, 209, 231, 239].
Учитывая вышеизложенное, представляется обоснованным изучение клинической эффективности бисфосфонатов различных поколений при вторичном остеопорозе, и разработка эффективного фармако-экономического метода индивидуального выбора препаратов данной группы с учетом наличия коморбидных заболеваний.
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ:
Повышение эффективности патогенетической терапии вторичного остеопороза при ревматоидном артрите в сочетании с коморбидной
патологией за счет комбинированного применения антиостеопоротических препаратов (бисфосфонатов и альф�