Автореферат и диссертация по медицине (14.01.22) на тему:Остеоартроз коленных суставов

005555029

!

На правах рукописи

КАШЕВАРОВА Наталья Гаврииловна

ОСТЕОАРТРОЗ КОЛЕННЫХ СУСТАВОВ: ФАКТОРЫ РИСКА ПРОГРЕССИРОВАНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЯ ПРИ ПЯТИЛЕТНЕМ ПРОСПЕКТИВНОМ НАБЛЮДЕНИИ

Специальность: 14.01.22 — Ревматология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

13 НОЯ 2014

Москва — 2014

005555029

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном научном учреждении «Научно-исследовательский институт ревматологии имени В. А. Насоновой»

Научный руководитель: доктор медицинских наук

Алексеева Людмила Ивановна

Официальные оппоненты:

Шостак Надежда Александровна,

доктор медицинских наук, профессор, Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н. И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, заведующая кафедрой факультетской терапии им. академика А. И. Нестерова лечебного факультета

Коршунов Николай Иванович,

доктор медицинских наук, профессор, Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Ярославская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации, заведующий кафедрой терапии Института последипломного образования

Ведущая организация:

Государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования «Российская медицинская академия последипломного образования» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита состоится 26 декабря 2014 г. в 13 на заседании диссертационного совета Д 001.018.01, созданного на базе Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Научно-исследовательский институт ревматологии имени В. А. Насоновой», по адресу: 115522, г. Москва, Каширское шоссе, дом 34А.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Научно-исследовательский институт ревматологии имени В. А. Насоновой» и на сайте www.rheumatolog.ru.

Автореферат разослан ^ ноября 2014 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук

кЛ^1)/ Дыдыкина И. С.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Остеоартроз (ОА) является наиболее распространенной формой поражения суставов и занимает лидирующие позиции среди всех болезней кост-но-мышечной системы [Балабанова Р. М., 2012]. По мере старения населения возрастает и распространенность заболевания. По данным официальной статистики, с 2000 по 2010 г. в Российской Федерации число больных ОА увеличилось более чем в два раза. Каждый год диагноз ОА впервые устанавливается более 600 тыс. пациентов, но и эти данные не отражают истинную распространенность заболевания, поскольку не все больные обращаются за помощью в лечебно-профилактические учреждения. В недавно проведенном эпидемиологическом исследовании было показано, что в России ОА коленных и (или) тазобедренных суставов страдает 13 % населения [Галуш-ко Е. А., 2011]. При этом ОА является одной из основных причин хронической боли и инвалидности, особенно у пожилых людей.

Известны факторы риска развития ОА, к которым относятся возраст, женский пол, избыточная масса тела, генетическая предрасположенность. Однако с учетом очень высокой распространенности ОА особый интерес представляет изучение факторов риска (ФР) прогрессирования ОА на ранних стадиях с целью прогнозирования течения заболевания и выделения групп больных с более быстрым прогрессированием болезни для проведения профилактических и адекватных лечебных мероприятий. Проведенный в 2010 г. мета-анализ 85 исследований показал, что основными факторами риска прогрессирования ОА коленных суставов являются ожирение, одновременное наличие ОА суставов кистей, травмы суставов в анамнезе, женский пол и пожилой возраст [Blagojevic M. et al., 2010]. Подобные результаты были получены и в другом мета-анализе, в который вошли 36 исследований при участии более чем 1000 больных с гонартрозом [Belo J. N. et al., 2007]. Помимо выше описанных, авторы отнесли к факторам прогрессирования и наличие деформаций коленных суставов. В нескольких отечественных и зарубежных исследованиях было продемонстрировано, что наличие синовита коленных суставов коррелирует с усилением деградации суставного хряща [Букина И. Е., 2004, Conaghan P. G. et. al., 2010, Krasnokutsky S. et. al., 2011], но есть и противоположные данные [Hill С. L. et. al., 2007]. Наличие отека костного мозга (ОКМ) по данным нескольких исследований ассоциируется с быстрой потерей хряща [Felson D. Т. et. al., 2003, Pelletier J. P. et. al., 2007], но высказывается мнение о том, что по наличию ОКМ нельзя судить о прогрессировании ОА, поскольку это не постоянный признак [Felson D. T. et. al., 2012, Garnero P. et. al., 2005, RoemerF. W. et. al., 2009]. Кроме того, нет единого мнения о взаимосвязи минеральной плотности кости (МПК) осевого скелета и субхондральной кости с прогрессированием гонартроза [Abdin-Mohamed M. etal., 2009, Bruyere О. et. al., 2003].

Патологические изменения, наблюдаемые при ОА, включают деградацию суставного хряща, утолщение субхондральной кости, образование остеофитов (ОФ), воспаление синовиальной оболочки, повреждение связок, менисков и суставной капсулы, которые прогрессируют с течением времени, приводя к хронической боли, скованности, деформации и ограничению физической функции. Для выявления структурных изменений в суставе используются такие традиционные методы исследования, как ультразвуковое (УЗИ) и рентгенографическое. Для диагностики заболевания все чаще применяются магнитно-резонансная томография (МРТ) и рентгеновская денситометрия субхондральных отделов кости. Каждый из методов диагностики дополняет друг друга. Однако работ по использованию отдельных инструментальных исследований для выявления факторов риска прогрессирования гонартроза в литературе мало.

Кроме того, комплексной оценки ФР прогрессирования ОА при проспективном наблюдении с применением клинических и инструментальных методов, включавших рентгенологическое, УЗИ, МРТ и денситометрическое исследования, до сих пор не проводилось. Результаты по выделению ФР прогрессирования остаются противоречивыми и требуют дальнейшего изучения.

Цель работы

Выделить факторы риска прогрессирования ОА коленных суставов при пятилетнем проспективном наблюдении на основе комплексного клинического, рентгенологического, денситометрического, ультразвукового и магнитно-резонансного методов исследования.

Задачи исследования

1. Оценить динамику структурных изменений в коленных суставах с помощью комплексного инструментального обследования: рентгенография, УЗИ, МРТ коленных суставов, МПК периферического скелета и субхондральных отделов большеберцовой кости у больных с гонартрозом при пятилетнем проспективном наблюдении.

2. Изучить клинические показатели, влияющие на прогрессирование ОА коленных суставов.

3. Выделить предикторы прогрессирования у женщин с ОА коленных суставов.

4. Определить вклад каждого фактора риска в прогрессирование ОА коленных суставов.

5. С помощью многофакторного анализа представить прогностическую модель для выявления больных с высоким риском прогрессирования гонартроза.

Научная новизна

Впервые при длительном пятилетнем проспективном исследовании с использованием комплекса клинических и инструментальных методов, включающих рентгенографию, УЗИ, МРТ коленных суставов, МПК периферического скелета и субхондральных отделов большеберцовой кости, определены ФР и их вклад в прогрессирование ОА коленных суставов. На основании выделенных ФР создана прогностическая модель, позволяющая выявлять больных с высоким риском прогрессирования ОА коленных суставов.

Впервые в ходе проспективного пятилетнего исследования выделены факторы быстрого прогрессирования ОА коленных суставов при небольшой длительности заболевания (до пяти лет): высокие значения субхонд-ральной МПК медиального мыщелка большеберцовой кости и варусная деформация коленных суставов, на основании чего предложена формула, с помощью которой можно рассчитать риск прогрессирования ОА у конкретного больного.

В длительном исследовании установлено, что прием комбинированной терапии хондроитин сульфата (ХС) и глюкозамин гидрохлорида (ГГ) не менее шести месяцев в году на протяжении пяти лет снижает риск прогрессирования ОА коленных суставов, особенно при небольшой давности болезни.

Практическая значимость

На основании установленных ФР прогрессирования ОА коленных суставов: интенсивная боль, высокий индекс массы тела (ИМТ), наличие синовита, ОКМ и предложенной формулы можно прогнозировать течение ОА у конкретного больного, что позволит своевременно применять индивидуальную адекватную терапию.

Выявлены ФР быстрого прогрессирования ОА в первые пять лет болезни: высокие значения субхондральной МПК медиального мыщелка большеберцовой кости и наличие варусной деформации коленных суставов, определяющие необходимость проведения денситометрии субхондральных отделов бедренной и большеберцовой костей у больных с длительностью ОА до пяти лет и ортопедической коррекции оси конечности.

Полученные данные о ФР позволят выделять больных с быстрым про-грессированием ОА, прогнозировать течение ОА, определять меры профилактики, тактику обследования и лечения больных, включающее длительный прием комбинированной терапии ХС и ГГ, особенно на ранних стадиях болезни.

Положения, выносимые на защиту

1. К ФР прогрессирования О А коленных суставов относятся избыточный вес, интенсивная боль, наличие синовита и ОКМ.

2. Высокие значения субхондральной МПК медиального мыщелка большеберцовой кости и наличие варусной деформации коленных суставов являются факторами быстрого прогрессирования OA у больных с длительностью заболевания до пяти лет.

3. Длительный прием комбинированной терапии ХС и ГГ не менее шести месяцев в год в течение пяти лет снижает риск прогрессирования OA коленных суставов, особенно при небольшой длительности болезни (до пяти лет).

Конкретное участие автора в получении научных результатов

Автором проведен анализ работ, посвященных исследуемой проблеме. В соответствии с целью исследования определены задачи и выбраны методы для его проведения. Была разработана индивидуальная карта, заполняемая на каждого больного, включающая в себя: антропометрические данные, данные осмотра, оценку боли в коленных суставах по визуально-аналоговой шкале (ВАШ) (от 0 до 100 мм), сопутствующие заболевания, лечение за период наблюдения, данные инструментального обследования. Автор обследовал больных согласно плану исследования. Совместно с заведующим лабораторией лучевой диагностики проводилась оценка и описание результатов рентгенологического исследования и МРТ коленных суставов. Использована методика WORMS для оценки результатов МРТ коленных суставов. Автором создана электронная база данных индивидуальных карт. Выполнена статистическая обработка материала, после чего проведен анализ полученных результатов и их обсуждение, на основании которых сформулированы выводы и практические рекомендации для клинической практики.

Внедрение в практику

Основные результаты работы внедрены и используются в клинике Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Научно-исследовательский институт ревматологии имени В. А. Насоновой», на кафедре пропедевтики внутренних болезней Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Кемеровская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения Российской Федерации», в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Новосибирский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской Федерации», на кафедре терапии, клинической фармакологии и скорой медицинской помощи Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Московский государственный медико-стоматологический

университет им. А. И. Евдокимова» с целью выделения группы больных с высоким риском прогрессирования OA коленных суставов, выбора тактики дальнейшего ведения и назначения адекватного лечения. Материалы диссертации используются при чтении лекций и при проведении практических занятий для врачей и ординаторов.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 13 печатных работ, в том числе 4 статьи в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки России для опубликования результатов диссертационного исследования, 7 тезисов в сборниках конференций, изданных в России, 2 тезиса в зарубежных изданиях (EULAR, Annals of the Rheumatic Diseases).

Апробация работы

Основные положения диссертационного исследования представлены на IV Всероссийской конференции «Инновационные технологии в медицине» (Нижний Новгород, 2008 г.), V Съезде ревматологов России (Москва, 2009 г.), VI Съезде ревматологов России (Москва, 2013 г.), V Российском конгрессе по остеопорозу и другим метаболическим заболеваниям скелета (Москва, 2013 г.), XIII Северо-Западной конференции по ревматологии (Санкт-Петербург, 2013 г.), II Евразийском Конгрессе ревматологов (Москва, 2014 г.), XIV Северо-Западной научно-практической конференции «Междисциплинарный подход в диагностике и лечении ревматических заболеваний» (Санкт-Петербург, 2014 г.), ежегодных Европейских конгрессах ревматологов EULAR (Испания, 2013 г., Париж, 2014 г.).

Первичная экспертиза диссертации проведена на заседании Ученого совета Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Научно-исследовательский институт ревматологии имени В. А. Насоновой», протокол № 20 от 30 сентября 2014 г. (директор — академик РАН Е. JI. Насонов).

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 136 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, глав с изложением клинической характеристики пациентов, используемых методов исследования, собственных результатов исследования, их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы (содержащего 14 отечественных и 91 зарубежный источник) и 5 приложений. Диссертация иллюстрирована 43 таблицами и 3 рисунками, а также 4 клиническими примерами.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

В работу включены 110 больных OA коленных суставов, которым в Федеральном государственном бюджетном научном учреждении «Научно-исследовательский институт ревматологии имени В. А. Насоновой» с 2004 по 2006 гг. проведено первичное полное клинико-инструментапьное обследование, с повторным обследованием через пять лет.

Критерии включения: женщины с первичным OA коленных суставов в соответствии с критериями Американской коллегии ревматологов [Altaian R. et. al., 1986], подписавшие информированное согласие. Нежелание больного участвовать в исследовании являлось критерием исключения.

На каждого больного заполнялась индивидуальная карта, включающая в себя антропометрические данные (рост, вес, ИМТ), данные анамнеза, клинического осмотра, оценку боли в коленных суставах по визуальной аналоговой шкале (ВАШ — от 0 до 100 мм), суставной статус, сопутствующие заболевания (52 параметра). Учитывалось лечение симптоматическими препаратами замедленного действия: больные, которые принимали комбинированную терапию ХС и ГГ более шести месяцев в год в течение пяти лет, были отнесены к группе, получавших лечение. Также учитывалась сочетанная терапия ХС + ГГ с внутрисуставными введениями препаратов гиалуроновой кислоты (ГК) (один курс лечения и более).

При включении пациентов в исследование проводилось клиническое и инструментальное обследование обоих коленных суставов. Через пять лет наблюдения прогрессирование гонартроза оценивалось по целевому коленному суставу, наиболее болезненному на момент включения.

Был проведен комплекс инструментальных обследований всех больных:

1. Стандартная рентгенография коленных суставов. Стадия гонартроза определялась по классификации Kellgren J. — Lawrence J., 1957 г. Увеличение рентгенологической стадии за пять лет наблюдения расценивалось как прогрессирование гонартроза.

2. Двухэнергетическая рентгеновская денситометрия поясничного отдела позвоночника и шейки бедра. Минеральная плотность костной ткани определялась в г/см2.

3. Денситометрия субхондральных отделов бедренной и большеберцо-вой костей. Использована методика, описанная Murphy Е. (2001) и HuletC. (2001). Оценка минеральной плотности субхондральной кости проводилась в пяти зонах интереса: R1 — латеральный мыщелок бедренной кости, R2 — латеральный мыщелок болыиеберцовой кости, R3 — медиальный мыщелок болыпеберцовой кости, R4 — медиальный мыщелок бедренной кости, R5 — субхондральный отдел болыпеберцовой кости на всем протяжении (пять параметров).

4. Ультразвуковое исследование коленных суставов (13 параметров).

5. Магнитно-резонансная томография коленных суставов. Оценка МР-томографических внутрикостных, внутрисуставных и периартикулярных изменений в коленных суставах проведено по балльной системе согласно методике WORMS (32 параметра).

Статистическая обработка данных. Анализ проведен с использованием программы SPSS 17. Использованы методы описательной статистики с вычислением минимальных, максимальных и средних значений переменных, стандартных отклонений, медианы, интерквартильного размаха (25—75-й процентили), а также с определением статистической значимости различий между средними значениями переменных с помощью t-теста Стьюдента для нормального распределения значений и U-теста по методу Манна — Уитни для распределения, отличающегося от нормального. Для выявления взаимной зависимости между переменными использовался корреляционный анализ по Спирмену. При сравнении частот между группами использован критерий Хи-квадрат, критерий Фишера. Для анализа отношений вероятности в группах рассчитывали относительный риск (ОР) и его доверительные границы (ДИ). Для анализа влияния независимых факторов на исследуемую переменную с возможностью прогнозирования ее значений использован дискриминантный анализ (многофакторный анализ). Клиническую значимость полученного прогностического правила определяли при помощи построения ROC-кривой, отражающей зависимость частоты истинно положительных результатов (чувствительность) от частоты ложноположительных результатов (специфичность).

Клиническая характеристика больных. Средний возраст обследованных больных составил 59,11 ± 8,95 года (от 42 до 80 лет), средняя длительность заболевания 12,20 ± 10,38 лет (от 1 до 46 лет). Длительность OA до пяти лет включительно отмечалась у 52 больных (47,3 %), от пяти до десяти лет включительно — у десяти больных (9,1 %) и более десяти лет — у 48 больных (43,6 %). Среди обследованных преобладали пациенты с избыточным весом (средний ИМТ составил 31,50 ± 5,91 кг/м2). Значения ИМТ > 30 кг/м2 отмечались у подавляющего числа больных — 64 (58,2 %), показатель ИМТ > 25-30 кг/м2 встречался у 32 больных (29,1 %) и нормальный ИМТ < 25 кг/м2 был выявлен у 14 (12,7 %).

Интенсивность боли в коленных суставах при ходьбе оценивалась по ВАШ (от 0 до 100 мм). Среднее значение боли составило 59,16 ± 18,84 мм. Сильную боль в коленных суставах (> 70 мм по ВАШ) испытывали 17 больных (15,5%), умеренную (от 40 до 70 мм) — 53 (48,1 %), слабую (< 40 мм) — 40 больных (36,4 %).

OA суставов кистей был выявлен у 60 больных (54,5 %), у всех пациентов наблюдались узелки Гебердена (54,5 %) и у 18 из них (30 %) узелки Бушара. OA тазобедренных суставов был диагностирован у 84 (76,4 %) больных. Генерализованный OA с поражением суставов кистей, коленных

и тазобедренных суставов отмечался у 50 больных (45,5 %). Варусная деформация коленных суставов была выявлена у 26 больных (23,6 %), валь-гусная — у 8 (7,3 %). Дефигурация коленного сустава (за счет воспалительных и пролиферативных явлений) наблюдалась у 50 больных (45,5 %).

При рентгенографии коленных суставов были выявлены все четыре стадии гонартроза (по Келлгрену): I стадия наблюдалась у 33 больных (30 %), IV стадия — у 5 (4,5 %), II и III стадии были выявлены у подавляющего количества пациентов — 72 (65,5 %).

Из сопутствующих заболеваний наиболее часто встречались артериальная гипертензия — у 62 больных (56,4 %), ишемическая болезнь сердца— у 39 (35,5 %), сахарный диабет — у 16 (14,5 %) и язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в анамнезе — у 24 (21,8 %). У 95 из 110 женщин (86,4 %) наступила менопауза, средняя длительность которой составила 13,23 ± 8,90 (от 1 до 36 лет), средний возраст наступления менопаузы — 48,48 ± 3,79 (от 38 до 56 лет). У 15 больных (13,6 %) менструальная функция была сохранена.

Через пять лет проведено повторное обследование больных.

Результаты исследования

За пятилетний период наблюдения средняя интенсивность боли в коленных суставах при ходьбе возросла с 59,16 ± 18,84 до 63,38 ± 16,99 мм за счет увеличения числа больных с сильной и умеренной болью на 5,4 % (с 15,5 до 20,9 %) и на 17,4 % (с 48,1 до 65,5 %, р < 0,007) соответственно, и уменьшения количества пациентов со слабыми болями в суставах с 36,4 до 13,6 %, р < 0,001. Сравнение антропометрических показателей выявило нарастание, хотя и не достоверное, среднего значения ИМТ с 31,5 ± 5,91 до 32,51 ± 5,86 кг/м2за счет увеличения на 1,8 % количества больных с ИМТ > 30 кг/м2. Через пять лет возросло число больных с узелками Гебердена на 6,4 %, дефигурацией коленных суставов на 15,4 % (с 45,5 до 60,9 %, р < 0,01), варусной деформацией коленных суставов на 4,6% и увеличилось количество пациентов с манифестным ОА тазобедренных суставов на 12,7 % (с 76,4 до 89,1 %, р < 0,009), что составило 89,1 % от всех больных по сравнению с первоначальными данными.

При оценке сопутствующих заболеваний отмечено увеличение частоты артериальной гипертензии на 6,7 % (и = 70), ишемической болезни сердца на 4,2 % (п = 44), язвенной болезни 'желудка и двенадцатиперстной кишки на 1,8 % (и = 26) и сахарного диабета на 6,2 % (п = 23). Менопауза наступила у 104 женщин (94,5 %), средняя длительность менопаузы составила 16,14 ± 9,16 лет (от 2 до 40 лет), средний возраст наступления менопаузы — 48,17 ± 4,19 лет (от 38 до 56 лет). Сохраненная менструальная функция наблюдалась у шести больных (5,5 %).

За пятилетний период наблюдения прогрессирование ОА коленных суставов (увеличение рентгенологической стадии по Kellgren J. — Lawrence J. было отмечено у 40 больных, у 70 стадия заболевания осталась прежняя (см. рис.).

X исследование 2 исследование

Рис. Рентгенологическое прогрессирование ОА коленных суставов за пять лет наблюдения

Из 33 больных с I рентгенологической стадией через пять лет наблюдения данная стадия сохранилась у 21 (63,7 %), у 11 (33,3 %) наблюдалось прогрессирование до II стадии, у одной пациентки (3 %) до III стадии. II рентгенологическая стадия изначально наблюдалась у 46 больных, из них у 14 (30,4 %) наблюдалось увеличение до III стадии, а у 32 (69,6 %) стадия осталась прежняя. III стадия при повторном обследовании сохранилась у 12 пациенток (46,2 %) из 26 больных, а у 14 (53,8 %) выявлено увеличение до IV стадии. За период наблюдения отмечено достоверное уменьшение пациентов с I рентгенологической стадией (р < 0,04) и увеличение больных с IV стадией (р < 0,004). На основании этого мы разделили всех пациентов на две группы: с прогрессированием (группа 2) и без про-грессирования рентгенологической стадии (группа 1) для выделения ФР, способствующих прогрессированию заболевания. Сравнительная клиническая характеристика больных представлена в таблице 1.

Таблица 1

Сравнительная характеристика больных с прогрессированием и без прогрессирования гонартроза

Первое исследование Второе исследование

Параметры Груша 1 п = 70 Группа 2 я = 40 Р Группа 1 я = 70 Группа 2 п = 40 Р

Средний возраст (годы) (М ± S) 59,2 ± 9,49 59,0 ± 8,03 нд 63,4 ±9,55 63,4 ±8,06 нд

Средняя длительность заболевания (годы) (М. ± 6) 11,1 ±10,58 13,7 ±9,95 нд 15,4 ±10,5 18,2 ±10,1 нд

Средний ИМТ (кг/смг) (М ± 8) 30,5 ±5,63 33,2 ± 6,05 0,021 31,6 ±5,4 34,2 ±6,24 0,024

Интенсивность боли в коленных суставах при ходьбе (ВАШ) (М ± 8) 55,1 ±18,24 66,2 ± 17,9 0,003 58,4 ± 13,3 72,1 ± 19,3 0,001

Примечание: М — среднее значение, 5 — стандартное отклонение, нд — нет достоверности.

Пациенты двух групп не различались по возрасту и длительности заболевания. Однако у больных в группе с прогрессированием гонартроза по сравнению с группой 1 отмечались достоверно более высокий ИМТ и более интенсивная боль в коленных суставах при ходьбе. Через пять лет наблюдения достоверные различия между группами по этим параметрам сохранялись. Динамика параметров комплексного инструментального обследования представлена в таблице 2.

Таблица 2

Динамика параметров инструментального обследования

Параметры Первое исследование Второе исследование

Группа! "' п = 70|1 Группа 2 л = 40 Л Группа 1 Л п = П£: 1 р\шы2

R-графия: ОФ боль-шеберцовой кости (медиальные), мм Ме (25-75 %) 0,5 (0-2) 1 (0,1-3,7) 0,045 1(0-2) 2 (0,5-5) 0,013

УЗИ: синовит, п (%) 13 (18,6%) 20(50%) ВД 24 (34,3 %) 25 (62,5 %) 0,004

MPT: ОКМ в медиальных отделах бедренной и большебер-цовой костей, п (%) 21,4 % 27,1 % 65% 72,5 % 0,001 0,001 20% 24,3 % 70% 80% 0,001 0,001

МРТ: повреждение медиального мениска (баллы), п (%): 1-3 — минимальные; 4-6 — серьезные 47,1 % 24,3 % 40% 52,5 % нд 0,003 50% 24,3 % 42,5 % 55% нд 0,003

Денситометрия субхондральных отделов большеберцовой кости

МПК медиального мыщелка большеберцовой кости — КЗ (г/см2) Ме (25-75 %) 0,77 (0,65-0,92) 0,84 (0,63-1,14) вд 0,78 (0,69-0,86) 0,90 (0,69-1,10) 0,003

МПК субхондральных отделов большеберцовой кости на всем протяжении — Я5 (г/см2) Ме (25-75 %) 0,74 (0,63-0,85) 0,76 (0,63-0,88) НЦ 0,74 (0,66-0,83) 0,82 (0,66-0,97) 0,013

Примечание: Ме — медиана, 25 % — процентиль, 75 % — процентиль, п — количество больных.

В группе с прогрессированием при первом исследовании достоверно чаще определись большие ОФ в медиальных отделах большеберцовой кости при рентгенографии коленных суставов, синовит при УЗИ, ОКМ в медиальных отделах бедренной и большеберцовой костей и серьезные повреждения медиального мениска при МРТ коленных суставов. При повторном обследовании эти достоверные различия между группами сохранялись. При денситометрии субхондральных отделов большеберцовой кости при первом обследовании отмечалась тенденция к повышению МПК в области медиального мыщелка большеберцовой кости у больных с прогрессированием ОА, при повторном обследовании различия стали достоверными.

Таким образом, на основании полученных данных мы выявили следующие ФР, ассоциированные с прогрессированием гонартроза, к которым относятся: высокий ИМТ, интенсивная боль в коленных суставах при ходьбе, наличие ОФ в медиальных отделах большеберцовой кости, сино-вита, ОКМ в медиальных отделах бедренной и большеберцовой костей и серьезное повреждение медиального мениска.

При сравнении проводимой терапии за пятилетний период наблюдения мы выявили, что подавляющее число пациентов из группы без про-грессирования ОА принимали комбинированную терапию ХС и ГГ более шести месяцев в году в течение пяти лет и использовали препараты ГК. Риск прогрессирования у данных больных снижался в 2,4 раза (ОР = 2,43, 95 % ДИ 1,25-4,72, р = 0,002).

Для выделения основных ФР, влияющих на прогрессирование, мы провели корреляционный анализ. Факторы, которые наиболее сильно коррелировали с рентгенологическим прогрессированием гонартроза и в наименьшей степени друг с другом, были включены в дискриминантный анализ, который проводился пошаговым методом с постепенным исключением факторов, имевших незначительное влияние или низкую достоверность.

Учитывая, что синовит и ОКМ сильно коррелировали с болью мы построили две модели, в одну была включена интенсивная боль, а в другую — синовит и ОКМ. Первая модель дала более низкую точность прогноза (чувствительность — 50 %, специфичность — 79%). Вторая модель показала, что основными факторами, определяющими риск прогрессиро-вания гонартроза, являются: ИМТ, синовит, ОКМ, а прием ХС и ГГ и использование ГК были выделены как факторы, позитивно влияющие на прогрессирование ОА. Данные переменные, включенные в модель, обусловили высокую точность прогноза прогрессирования гонартроза: чувствительность модели составила 75 %, специфичность — 78 % (см. табл. 3).

Таблица 3

Факторы риска прогрессирования гонартроза (коэффициенты дискриминантной функции)

Факторы Коэффициенты функции

ИМТ больных, кг/м2 0,02

Синовит УЗИ (есть, нет) 0,7

ОКМ в медиальных отделах большеберцовой кости (да, нет) 1,7

Прием ХС и ГГ (да, нет) -0,54

Использование препаратов ГК (да, нет) -0,7

Константа 0,743

Точность прогнозирования с использованием этих переменных составила 77,3 %. Значения дискриминантной функции > 0,743 соответствуют прогрессированию OA, а значения < 0,743 — отсутствию прогрессирования. Полученные данные позволяют прогнозировать прогрессирование OA у конкретного больного.

Так, например, больная М. с ИМТ = 30 кг/м2, с синовитом (по данным УЗИ) и ОКМ (по данным МРТ) длительно принимала комбинированную терапию ХС и ГГ.

Прогноз прогрессирования: 0,02 х ИМТ + 0,7 х синовит + 1,7 х ОКМ - 0,54 х прием ХП - 0,7 х использование ГК > 0,743,

где ИМТ — индекс массы тела (кг/м2); синовит — наличие синовита по данным УЗИ (1 — нет, 2 — есть); ОКМ — ОКМ по данным МРТ (0 — нет, 1 — есть); ХС и ГГ — прием комбинированной терапии ХС и ГГ не менее шести месяцев в год (1 — нет, 2 — да); использование ГК — внутрисуставное ведение препаратов гиалуроновой кислоты (1 — нет, 2 — да). 0,02 х 30 + 0,7 х 2 + 1,7 х 1-0,54 х2-0,7 х 1 = 1,92, 1,92 > 0,743 — вероятность прогрессирования 77,3 %.

Используемые в формуле множители для заданных переменных являются коэффициентами дискриминантной функции. У данной больной при наличии трех ФР (высокий ИМТ, синовит, ОКМ) риск прогрессирова-ния высокий, несмотря на длительную медикаментозную терапию. В связи с чем необходимо не только проводить длительную лекарственную терапию, но и воздействовать на ФР.

Для уточнения прогноза прогрессирования ОА, а также для иллюстрации предсказательной способности факторов, вошедших в многофакторную модель в ходе дискриминантного анализа, была построена ЯОС-кривая. Площадь под ЯОС-кривой отражает точность прогноза и составляет в используемой модели 0,866, что соответствует очень хорошему качеству модели, 95 % доверительный интервал соответствует значениям площади, принадлежащим диапазону от 0,797 до 0,934.

Ранняя диагностика гонартроза и выявление признаков, служащих предикторами быстрого прогрессирования — одно из наиболее перспективных направлений изучения ОА. В клинической практике важно прогнозировать течение заболевания, особенно в первые годы болезни, в связи с чем в нашем исследовании мы провели оценку ФР прогрессирования у больных с длительностью заболевания менее пяти лет. В подгруппу вошли 52 пациента: 38 (73 %) — из группы без прогрессирования О А и 14 (27 %) — из группы с прогрессированием заболевания, характеристика которых представлена в таблице 4.

Таблица 4

Сравнительная характеристика больных с прогрессированием и без прогрессирования гонартроза

Параметры Первое исследование Второе исследование

Группа 1 п = 38 Группа 2 и= 14 Р Группа 1 н — 38 Группа 2 п= 14 Р

Средний возраст (годы) (М±5) 56,05 ± 8,74 58,29 ± 7,68 нд 60,92 ±8,58 62,86 ± 7,8 нд

Средняя длительность заболевания (года)(М±5) 3,47 ± 1,33 3,43 ± 1,34 нд 8,53±1,42 8,5 ± 1,28 нд

Средний ИМТ (кг/см2) (М±8) 28,92 ± 4,92 34,45 ±4,60 0,001 30,64 ± 4,64 35,74 ±5,83 0,002

Интенсивность боли в коленных суставах при ходьбе (ВАШ) (М±8) 48,71 ± 17,81 60,36 ±18,33 0,043 55,76 ±12,76 69,64 ± 18,49 0,003

Варусная де- 2 (5,3 %) 4 (28,6 %) 0,02 2 (5,3 %) 6 (42,9 %) 0,001

формация ко-

ленных суста-

вов, п (%)

Примечание: М — среднее значение, 5 — стандартное отклонение, п — количество больных, нд — нет достоверности.

При одинаковых возрасте и длительности болезни больные в группе с прогрессированием ОА имели достоверно более высокий ИМТ, более интенсивную боль в коленных суставах при ходьбе и значительно чаще у них определялась варусная деформация коленных суставов по сравнению с больными без прогрессирования ОА. Через пять лет наблюдения достоверные различия между группами по тем же параметрам сохранялись. Динамика параметров комплексного инструментального обследования представлена в таблице 5.

Таблица 5

Динамика параметров инструментального обследования

Параметры Первое исследование Второе исследование

Группа 1 /?--38 Группа 2: п =14 Р Щ; Группа 1 ^ шт 8; : ■ Группа 2 14 Й Шр^.

УЗИ: синовит, п (%) 7(18,4%) 8 (57,1 %) 0,006 5 (13,2 %) 7 (50 %) 0,005

МРТ:ОКМ в медиальных отделах бедренной и больше-берцовой костей, п (%) 5,2 % 13,2% 50% 64,3 % 0,001 0,001 10,5 % 21,1 % 78.6 % 85.7 % 0,001 0,001

МРТ: повреждение медиального мениска (баллы), п (%): 1—3 — минимальные; 4-6— серьезные 47,4 % 7,8 % 42,9 % 50% нд 0,001 52,6 % 10,5 % 42,9 % 57,1 % нд 0,001

Денситометрия осевого скелета (абсолютные значения)

МПК L1-L4 (г/см2) (М±б) 0,82 ±0,11 0,91 ± 0,08 0,015 0,87 ±0,12 0,96 ±0,13 0,023

МПК neck (г/см2) (М ± 5) 0,76 ± 0,08 0,85 ± 0,09 0,007 0,77 ± 0,07 0,86 ±0,09 0,001

Денситометрия субхондральных отделов большеберцовой кости

МПК медиального мыщелка большеберцовой кости (Ю) (г/см2), Ме (25-75 %) 0,75 (0,65-0,82) 0,95 (0,85-1,24) 0,001 0,78 (0,68-0,84) 0,90 (0,82-1,23) 0,004

МПК субхондральных отделов большеберцовой кости на всем протяжении (К5) (г/см2), Ме (25-75%) 0,73 (0,66-0,83) 0,86 (0,78-1,12) 0,006 0,72 (0,66-0,82) 0,84 (0,68-1,01) 0,026

Примечание: МПК L1-L4 — МПК поясничного отдела позвоночника, МГЖ neck — МПК шейки левой бедренной кости, М — среднее значение, 8 — стандартное отклонение, п — количество больных, нд — нет достоверности.

При инструментальном исследовании у больных с прогрессированием по сравнению с больными без прогрессирования болезни по данным УЗИ коленных суставов более часто определялся синовит, при МРТ достоверно чаще были выявлены ОКМ в медиальных отделах бедренной и большебер-цовой костей и серьезные повреждения медиального мениска. При денси-тометрии у этих больных были обнаружены достоверно более высокие абсолютные значения МПК поясничного отдела позвоночника и шейки бедренной кости и более высокие значения МПК в области медиального мыщелка большеберцовой кости и в субхондральных отделах большеберцо-вой кости на всем протяжении. Такие же данные были отмечены и через пять лет наблюдения.

Таким образом, к ФР, ассоциированным с прогрессированием гонар-троза у больных с давностью болезни до пяти лет, помимо выделенных ранее, мы отнесли наличие варусной деформации коленных суставов и высокие значения МПК поясничного отдела позвоночника, шейки бедра и субхондральных отделов большеберцовой кости.

Анализ проводимой терапии за пятилетний период показал, что большинство пациентов из группы без прогрессирования OA принимали комбинированную терапию ХС и ГГ более шести месяцев в году в течение пяти лет. Риск прогрессирования у данных больных снижался почти в четыре раза (ОР = 3,90, 95 % ДИ 1,07-14,16,р = 0,03).

Для выделения основных факторов риска, влияющих на прогрессирование гонартроза при давности болезни до пяти лет, мы провели корреляционный

анализ. Факторы, которые наиболее сильно коррелировали с рентгенологическим прогрессированием заболевания и в наименьшей степени друг с другом, были включены в дискриминантный анализ, который проводился пошаговым методом с постепенным исключением факторов, имевших незначительное влияние или низкую достоверность.

Учитывая, что варусная деформация коленных суставов и МПК в субхондральных отделах большеберцовой кости значимо коррелировали между собой, были созданы две модели с поочередным включением каждой из этих переменных. При включении МПК субхондральной кости (113) точность прогноза составила 84,6 %, а при включении варусной деформации — 82,7 %.

На основании дискриминантного анализа в первой модели наиболее значимыми ФР быстрого прогрессирования гонартроза у больных с небольшой (до пяти лет) длительностью болезни были: синовит, ОКМ, высокие значения МПК в медиальном мыщелке большеберцовой кости, а прием комбинированной терапии ХС и ГГ позитивно влиял на прогрессирование ОА. Данные переменные, включенные в модель, показали высокую точность прогноза прогрессирования гонартроза. Чувствительность рассчитанной модели составила 85,7 %, специфичность — 84,2% (см. табл. 6).

Таблица 6

Факторы риска прогрессирования гонартроза (коэффициенты днскриминантной функции)

Факторы Коэффициенты функции

Синовит УЗИ (есть, нет) 2,17

ОКМ в медиальных отделах большеберцовой кости (да, нет) 3,19

113 — медиальный мыщелок большеберцовой кости (г/см") 5,19

Прием ХС и ГГ (да, нет) -1,03

Константа 11,83

Точность прогнозирования с использованием этих переменных составила 84,6 %. Исходя из распределения средних значений днскриминантной функции в обеих группах и сравнения полученного результата со значением константы (11,83), у пациента можно будет прогнозировать прогрессирование ОА коленных суставов. Значения днскриминантной функции < 11,83 соответствуют отсутствию прогрессирования, а значения > 11,83 соответствуют прогрессированию ОА. На основании результатов анализа можно предсказать вероятность прогрессирования ОА у конкретного больного.

Прогноз прогрессирования: 2,17 х синовит + 3,19 х ОКМ + 5,19 х R3 -1,03 х прием ХС и ГГ > 11,83,

где синовит — наличие синовита по данным УЗИ (1 — нет, 2 — есть); ОКМ — ОКМ по данным MPT (1 — нет, 2 — есть); R3 — МПК в медиальном мыщелке большеберцовой кости (г/см2); прием ХС и ГГ — прием комбинированной терапии ХС и ГГ не менее шести месяцев в год (1 — нет, 2 — да).

Для уточнения прогноза прогрессирования OA, а также для иллюстрации предсказательной способности модели, полученной в ходе дискри-минантного анализа, была построена ROC-кривая. Площадь под ROC-кривой отражает точность прогноза и составляет в используемой модели 0,930, что соответствует отличному качеству модели, 95 % доверительный интервал соответствует значениям площади, принадлежащим диапазону от 0,860 до 0,999.

В реальной клинической практике при невозможности определения субхондральной МПК можно использовать модель с включением варусной деформации вместо показателей субхондральной МПК, которая обладает хотя и меньшей чувствительностью, но одинаковой специфичностью с первой моделью (чувствительность 78,6 % и специфичность 84,2 %). Коэффициенты дискриминантной функции: синовит = 1,33, ОКМ = 2,96, ва-русная деформация коленных суставов = 3,07, прием ХС и ГГ = —1,65, константа = 8,57.

Значения дискриминантной функции < 8,57 соответствуют отсутствию прогрессирования, а значения > 8,57 соответствуют прогрессированию OA.

Прогноз прогрессирования: 1,33 х синовит + 2,96 * ОКМ + 3,07 ' ва-русная деформация - 1,65 х прием ХС и ГГ > 8,57,

где синовит — наличие синовита по данным УЗИ (1 — нет, 2 — есть); ОКМ — ОКМ по данным MPT (1 — нет, 2 — есть); варусная деформация— наличие у больного варусной деформации коленных суставов (1 — нет, 2 — есть); прием ХС и ГГ — прием комбинированной терапии ХС и ГГ не менее шести месяцев в год (1 — нет, 2 — да).

ВЫВОДЫ

1. На основании пятилетнего проспективного исследования с использованием комплекса клинических и инструментальных методов, включающих рентгенографию, УЗИ, МРТ коленных суставов, МПК периферического скелета и субхондральных отделов большеберцовой кости, определены ФР прогрессирования OA коленных суставов: высокие значения ИМТ, интенсивная боль, синовит коленных суставов, ОКМ.

2. С помощью дискриминантного анализа определен вклад выделенных факторов в прогрессирование (коэффициенты дискриминантной функции: ИМТ = 0,02, синовит = 0,7, ОКМ = 1,7, прием комбинированной

терапии ХС и ГГ = -0,54) и создана прогностическая модель для выявления больных с высоким риском прогрессирования ОА коленных суставов. Чувствительность модели — 75 %, специфичность — 78 %.

3. Установлено, что при длительности ОА до пяти лет к ФР прогрессирования, помимо выделенных, относятся высокие значения субхонд-ральной МПК медиального мыщелка болынеберцовой кости и наличие ва-русной деформации коленных суставов. С учетом этих факторов созданы две предсказательные модели. Первая модель с чувствительностью 85,7 % и специфичностью 84,2 % включает в себя синовит, ОКМ, МПК субхонд-ральных отделов болынеберцовой кости, комбинированный прием ХС и ГГ. Коэффициенты дискриминантной функции: 2,17, 3,19, 5,19, -1,03 соответственно. Вторая модель с чувствительностью 78,6 % и специфичностью 84,2 % включает в себя наличие варусной деформации коленных суставов, синовита, ОКМ и прием комбинированной терапии ХС и ГГ. Коэффициенты дискриминантной функции: 3,07,1,33,2,96, -1,65 соответственно.

4. Длительный прием комбинированной терапии ХС и ГГ (более шести месяцев в год в течение пяти лет) снижает риск прогрессирования гонартроза в 2,4 раза (ОР = 2,43, 95 % ДИ 1,25^1,72, р = 0,002).

5. У больных с давностью заболевания до пяти лет длительный прием комбинированной терапии ХС и ГГ (более шести месяцев в год в течение пяти лет) снижает риск прогрессирования гонартроза почти в четыре раза (ОР = 3,90, 95 % ДИ 1,0-14,16, р = 0,03).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для выявления больных с риском прогрессирования ОА коленных суставов необходимо проводить МРТ и ультразвуковое исследование коленных суставов. Выявленные ФР прогрессирования заболевания (избыточный вес, наличие ОКМ и синовита) дают возможность рассчитать математическую вероятность прогрессирования ОА по предложенной формуле. Прогнозирование течения ОА позволит своевременно применять профилактические и адекватные лечебные мероприятия.

2. Исследование МПК субхондральных отделов болынеберцовой кости у больных с небольшой давностью болезни (до пяти лет) дает возможность выявлять лиц с быстрым прогрессированием ОА (при высоких значениях МПК субхондральной кости), что позволит своевременно применять индивидуальную адекватную терапию.

3. При наличии варусной деформации у больных с длительностью болезни до пяти лет необходима ортопедическая коррекция оси конечности.

4. Схема лечения больных ОА коленных суставов должна включать лечебно-профилактические мероприятия, способствующие снижению веса и рекомендации по длительному приему комбинированной терапии ХС и ГГ.

По теме диссертации автором опубликованы следующие работы:

Статьи, опубликованные в ведущих рецензируемых научных журналах и изданиях, указанных в перечне ВАК Минобрнауки России

1. Боль как один из факторов риска прогрессирования остеоартроза коленных суставов / Н. Г. Кашеварова, Е. М. Зайцева, А. В. Смирнов, Л.И.Алексеева // Научно-практическая ревматология. — 2013. — № 4. — С. 387-390.

2. Сравнение постоянного и интермитгирующего лечения больных остео-артрозом коленных суставов комбинированным препаратом «Терафлекс» / Л. И. Алексеева, Н. Г. Кашеварова, Е. П. Шарапова, Е. М. Зайцева, М. В. Севери-нова // Научно-практическая ревматология. — 2008. — № 3. — С. 68—72.

3. Факторы прогрессирования остеоартроза коленных суставов (5-летнее проспективное наблюдение) / Н.Г.Кашеварова, Е.М.Зайцева, О. В. Пушкова, А. В. Смирнов, Л. И. Алексеева // Остеопороз и остеопатии. — 2013. — № 2. — С. 9-11.

4. Факторы риска прогрессирования остеоартроза коленных суставов. Обзор литературы / Н. Г. Кашеварова, Л. И. Алексеева // Научно-практическая ревматология. — 2014. — № 5. — С. 553-561.

Другие публикации

5. Гонартроз: факторы риска прогрессирования заболевания при 5-летнем проспективном наблюдении / Н. Г. Кашеварова, Е. М. Зайцева, А. В. Смирнов, О. В. Пушкова, Н. В. Демин, Л.И. Алексеева, Е. Л. Насонов // II Евразийский конгресс ревматологов : тезисы докладов (Москва, 20-23 мая 2014 г.). — Научно-практическая ревматология : специальный выпуск. — 2014, —С. 54.

6. Интенсивность боли как один из факторов риска прогрессирования гонартроза / Н. Г. Кашеварова, Е. М. Зайцева, А. В. Смирнов, Л. И. Алексеева // Актуальные проблемы ревматологии : тезисы докладов XIII Северо-Западной науч.-практ. конф. (С.-Петербург, 23-24 сентября 2013 г.). — СПб., 2013. — С. 46.

7. Ранний гонартроз: факторы прогрессирования заболевания (5-летнее проспективное наблюдение) / Н. Г. Кашеварова, Е. М. Зайцева, А. В. Смирнов, Н. В. Демин, О. В. Пушкова, Л. И. Алексеева, Е. Л. Насонов //■ Дни ревматологии в Санкт-Петербурге : материалы конференции (С.-Петербург, 18-23 сентября, 2014 г.). — СПб., 2014. — С. 60-62.

8. Сравнительная оценка клинической эффективности препаратов те-рафлекс-адванс, терафлекс и ибупрофен у пациентов с остеоартрзом коленных суставов / Е. П. Шарапова, Н. Г. Кашеварова, Е. М. Зайцева,

Е. А. Братыгина, JI. И. Алексеева // V съезд ревматологов России : сб. материалов съезда (Москва, 23-27 марта 2009 г.). — М., 2009. — С. 128.

9. Сравнительная оценка постоянного и интермиттирующего лечения терафлексом больных остеоартрозом коленных суставов / Н. Г. Кашеварова, Л. И. Алексеева, Е. П. Шарапова, Е. М. Зайцева, М. В. Северинова // Инновационные технологии в ревматологии: тезисы IV Всероссийской конференции (Н. Новгород, 5—7 мая 2008 г.). — Научно-практическая ревматология : специальный выпуск. — 2008. — С. 20.

10. Факторы риска прогрессирования гонартроза / Н. Г. Кашеварова, Е. М. Зайцева, О. В. Пушкова, А. В. Смирнов, Л. И. Алексеева // V Российский конгресс по остеопорозу и другим метаболическим заболеваниям скелета (Москва, 18—20 ноября 2013 г.) : программа, материалы. — Остеопороз и остеопатии : приложение. — 2013. — С. 131-132.

11. Факторы риска прогрессирования при раннем остеоартрозе / Н. Г. Кашеварова, Е. М. Зайцева, А. В. Смирнов, Н. В. Демин, Л. И. Алексеева // VI Съезд ревматологов России (Москва, 14—17 мая 2013 г.) : тезисы докладов. — Научно-пракшческая ревматология : специальный выпуск,—2013.—С. 72-73.

12. Risk factors for early osteoarthritis progression / N. G. Kashevarova, L. I. Alekseeva, E. M. Zaitseva, A. V. Smirnov, N. V. Demin // Annals of the Rheumatic Diseases. — 2013. — Vol. 72. — Suppl. 3. — P. 974.

13. Investigation of OA progressing factors in prospective 5-years observation / N. Kashevarova, E. Zaytseva, A. Smirnov, O. Pushkova, N. Demin, L. Alekseeva, E. Nasonov // Annual of the Rheumatic Diseases. — 2014. — Vol. 73. — Suppl. 2. — P. 1065-1066.

КАШЕВАРОВА Наталья Гаврииловна

ОСТЕОАРТРОЗ КОЛЕННЫХ СУСТАВОВ: ФАКТОРЫ РИСКА ПРОГРЕССИРОВАНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЯ ПРИ ПЯТИЛЕТНЕМ ПРОСПЕКТИВНОМ НАБЛЮДЕНИИ

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать_.11.2014.

Формат 60x90 1/16. Усл. печ. л. 1,4. Тираж 100 экз. Типография «КДС-Питон», 8 (495) 459-60-29. 125195, г. Москва, ул. Фестивальная, д. 27.