Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Оптимизация гормональной профилактики рака молочной железы

На правах рукописи

, - ! ■ ) V? >;

п п и:-'--]

ДЕРБЕНЕВА ОЛЬГА ГЕННАДЬЕВНА

ОПТИМИЗАЦИЯ ГОРМОНАЛЬНОЙ ПРОФИЛАКТИКИ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

14.00.14 - онкология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Уфа-2002

Диссертация выполнена в Башкирском государственном медицинском университете, Екатеринбургском маммологическом центре

Научный руководитель:

доктор медицинских наук Демидов С.М.

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор Ганцев Ш.Х.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Модников О.П.

кандидат медицинских наук Хакимова Р.Х.

Ведущая организация

Челябинская государственная медицинская академия

Защита диссертации состоится «_» апреля 2002г. в_часов на заседании диссертационного совета ( К 208.006.01) в Башкирском государственном медицинском университете (450000, Уфа-центр, ул. Ленина, 3).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Башкирского государственного медицинского университета

Автореферат разослан «_» марта 2002 года.

Ученый секретарь диссертационного совета Кандидат медицинских наук Рахматуллина И.Р.

V

Р6&3- /ЬЪ.) /V -52,0

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ И ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕЗУЛЬТАТЫ

В диссертации изложены основные научные и практические результаты, связанные с проблемой гормональной профилактики рака молочной железы, которые получены и опубликованы автором за период 1999-2001гг. Работа выполнена в клиниках онкологии городов Екатеринбурга и Уфы.

Актуальность темы

Профилактика рака молочной железы в современной онкологии является одной из наиболее приоритетных (Берзин С.А. и соавт., 1999; Летягин В.П. и соавт., 2000; Чиссов В.И. и соавт., 2001 и др.). По данным медицинской статистики отмечается неуклонный рост заболеваемости раком молочной железы. В структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями женского населения России, эта локализация в 2001 году заняла 1-е место.

Большинством онкологов в борьбе за повышение выживаемости основной упор делается на совершенствование методов лечения. При этом, изучаются и настойчиво рекомендуются новые режимы использования лучевой терапии, химиотерапии (Важенин A.B., 2001; Возный Э.К., 1999 и др.). Приводятся данные об улучшении отдаленных результатов путем модификации методик.

Молочная железа находится под многофакторным гормональным влиянием и, прямо или опосредованно, на неё оказывают воздействие нарушения многих органов (Демидов С.М., 2001).

Поиск средств, воздействующих на процесс канцерогенеза, с целью предупреждения возникновения и развития опухолей становится самостоятельным и чрезвычайно важным направлением в профилактике злокачественных новообразований (Ханов А.М.,2001). Цель химио-профилактики, в частности гормональной, в уменьшении или вообще исключении возможности возникновения опухолей, снижении смертности от рака, предупреждение или излечение пре-допухолевых заболеваний, нормализации различных сдвигов в организме или в органах - мишенях, связанными с опухолевым процессом, удлинение всего процесса канцерогенеза и, особенно, периода промоции и прогрессии.

Следовательно, в настоящее время возникла реальная необходимость коррекции этих состояний с целью снижения заболеваемости и смертности от рака молочной железы. Эта задача на наш взгляд представляется чрезвычайно актуальной и требует своего решения.

Цель исследования

Улучшение результатов гормональной профилактики рака молочной железы.

Задачи исследования

1) Обосновать необходимость разработки вопросов профилактики рака молочной железы на основании ретроспективного изучения статистических данных лечебных учреждений Башкортостана и Свердловской области.

2) Изучить концентрацию гормонов (эстрадиол, пролакгин, прогестерон, тестостерон, кортизол) в периферической крови у больных пролифератив-ной дисплазией и раком молочной железы.

3) На основании клинико- инграскопических и морфологических данных оценить в возрастном аспекте эффективность лечения пролиферативной дисплазии молочной железы различными гормональными препаратами.

4) На основании длительного мониторирования и гормональной коррекции состояния больных основной и контрольной групп (до 15 лет) оценить результаты терапии пациентов риска.

Научная новизна

1) Научно обоснована необходимость разработки вопросов профилактики рака молочной железы на основании ретроспективного изучения статистических данных лечебных учреждений Уральского региона.

2) На основании изучения концентрации гормонов в периферической крови у больных пролиферативной дисплазией и раком молочной железы получены новые научные данные, свидетельствующие о нарушениях гормонального гомеостаза у этой группы пациенток.

3) На основании глубокого научного анализа в возрастном аспекте оценена эффективность лечения пролиферативной дисплазии молочной железы различными гормональными препаратами.

4) На основании длительного мониторирования и коррекции состояния больных основной и контрольной групп (до 15 лет), доказана научная гипотеза о возможности гормональной профилактики рака молочной железы.

Практическая значимость

Научная работа имеет практическую направленность, так как внедрение полученных данных позволит снизить заболеваемость раком молочной железы, улучшить результаты лечения пролиферативной дисплазии, индивидуализировать и повысить эффективность гормональной терапии женщин в группе риска.

Структура и объем диссертации:

Диссертация изложена на стр. машинописного текста, иллюстрирована рисунками и таблицами, содержит 7 глав, заключение, выводы, практические

4

рекомендации, список литературы, который включает 158 отечественных и 145 иностранных источников. Текст иллюстрирован 19 таблицами, 1 рисунком.

Положения, выносимые на защиту: 1 Необходимость разработки вопросов профилактики рака молочной железы.

2. Особенности гормонального гомеостаза у больных пролиферативной дисплазией и раком молочной железы.

3. Эффективность лечения пролиферативной дисплазии молочной железы различными гормональными препаратами.

Апробация работы

Материалы дисеертацк! доложены на заседании проблемной комиссии «Онкология» (2001), заседании ученого совета лечебного факультета Башкирского государственного медицинского университета(2001), Международной конференции онкологов (Екатеринбург,2001) научной сессии Ассоциации онкологов РБ(2001)

В завершенном виде диссертация обсуждена на совместном заседании проблемной комиссии «Онкология», кафедры онкологии Башкирского государственной медицинского университета (2002).

Внедрение

Разработанные методы гормональной профилактики рака молочной железы включены в Противораковую программу Свердловской области, Городскую Противораковую программу г. Екатеринбурга и программу «Онкология» республики Башкортостан. Эти методы используются в практической деятельности «Клиники профилактики рака» г. Уфы.

Материалы исследования опубликованы в печати в виде статей. Тема диссертации входила в план научно - исследовательских работ Башкирского государственного медицинского университета. Материалы диссертации используются в учебном процессе кафедр онкологии Уральской государственной медицинской академии и Башкирского государственного медицинского университета.

Материалы и методы исследования

Работа является фрагментом многолетних научных исследований, проводимых на кафедре онкологии Уральской государственной медицинской академии, у истоков которых находится профессор С.А. Берзин. Часть исследований проведена на кафедре онкологии Башкирского государственного медицинского университета. Работа начата с оценки заболеваемости и смертности женского

населения крупного промышленного центра Урала - г. Екатеринбурга от рака молочной железы на протяжении 35 лет с 1950 по 1985 годы.

Для решения поставленных задач изучены данные канцеррегистра Свердловской городской и областной онкологических служб, Башкирского республиканского онкологического диспансера и министерства здравоохранения России.

На следующем этапе исследования был изучен гормональный статус больных с предопухолевыми заболеваниями молочных желез. Больным с пролифера-тивной дисплазией молочной железы, перед началом лечения проводилось комплексное обследование гормонального статуса, который изучен у 261 больной, в том числе у 28 - с фиброзно-кистозной мастопатией без дисплазии эпителия, у 90 - с дисплазией эпителия молочной железы П степени, у 94 - с дисплазией Ш степени, у 20 - раком молочной железы Т« N0 Мо и у 29 женщин контрольной группы, которую составили здоровые женщины. Возрастной состав исследуемых групп бьш идентичен, 90% женщин было детородного возраста, а 10% - в постменопаузе. Степень дисплазии оценивали по критериям Блэка.

У 981 больной (в возрастном аспекте) оценены результаты различных видов гормонотерапии. У 212 андрогенами, 220 прогестинами, 118 сочетанием эстрогенов с прогестинами, 135 гормональными контрацептивами, 60 антипро-лактиновыми препаратами, 88 ангаэстрогенами, 63 агонистами гонадолибери-нов и 85 производными 17 - этинилгестостерона.

Для лечения пролиферативной дисплазии молочной железы нами применялись андрогены с преимущественно анаболическими свойствами: метанд-ростенолон 10мг 2-3 раза в день или метилтестостерон 10мг 2-3 раза в день ежедневно с 5-6 дня по 12-14 день менструального цикла. В некоторых случаях при явлениях выраженной пролиферации и дисплазии (Ш степени) мы использовали инъекционные препараты пролонгированного действия - тестенат 10% - 1,0 в/м 1-2 инъекции в фоликулиновую фазу менструального цикла или пролотестон 1,0 в том же режиме. Гормонотерапия проводилась в течение 3-6 месяцев строго ритмично по указанным схемам.

Лечение прогестинами проводилось после гинекологического обследования: в детородном возрасте после оценки менструальной функции, функциональных тестов гормонального статуса по типу влагалищного мазка, кариопикнотическому индексу и состоянию эндометрия, устанавливаемого путем исследования аспирата из полости матки. При недостаточности желтого тела и относительном гиперэсг-рогенизме, вызванном персистенцией фолликула, мы проводили гормонотерапию

б

прогестинами в таком режиме: 1% масляный раствор прогестерона по 3 - 10 мл в виде внутримышечных инъекций в детородном возрасте за 7 - 14 дней до начала менструации ежедневно, или прегнином 10 мг - 2-3 раза в день, суточная доза 20

- 30 мг во второй половине менструального цикла. В случаях, когда пролифера-тивная дисплазия молочной железы сочеталась с гиперплазией эндометрия или при недостаточной эффективности оральных прогесгинов, назначалась терапия пролонгированными прогеститми: 12,5% масляный раствор оксипрогестерона капроната по 125 мг или 250 мг внутримышечно, либо Депостат 250 мг внутримышечно на 14,21 день менструального цикла. В климактерическом периоде лечение это прсгодилссь постоянно 1 инъекция в неделю. Лечение проводилось под наблюдением эндокринолога с контрольными исследованиями аспирата эндометрия 1 раз в 2-3 месяца.

Описанные выше схемы гормонотерапии проводились в течение 3-6 месяцев с контрольными осмотрами через 2-3 месяца.

В детородном периоде в первую половину менструального цикла, начиная с 6-7 дня по 10-12 день, назначался синестрол 10 мг или микрофоллин 5 мг 23 раза в день, с 14 дня до начала менструации - прегнин 10 мг 2-3 раза в день. Как правило, проводили 3-6 курсов лечения, в некоторых случаях лечение было продолжено до 9-12 месяцев.

Лечение антипролактиновыми препаратанш (парлодел, бромкриптин) назначалось по 1,25 мг, т.е. по 0,5 таблетки 2 раза в день и длилось от одного до трех месяцев, в зависимости от терапевтического эффекта и переносимости препарата больными.

Тамоксифен назначали в дозе 20мг / сутки - в течение 1-2 месяцев.

В настоящем исследовании в качестве агонпсга гонадотропин рилизинг

— гормонов был использован препарат: Бусерелин в виде 0,2% раствора бусе-релина ацетата. Препарат вводили интраназально три раза в день по 2 - 3 капли в течение 2-3 месяцев.

Из производных 17 - этинилтестотерона использовался Даноген - 200 содержащий 200 мг даназола в капсуле. Препарат принимался орально 1 раз в сутки после еды, лечение проводилось от 2 до 3 месяцев.

Оценка результатов лечения осуществлялась рентгенологически, по данным УЗТ и морфологии. Гормональный статус у женщин включал исследование следующих гормонов - эстрадиол, прогестерон, тестостерон, кортизол и пролакшн, для определения которых использовались радиоиммунологические

стандартные наборы фирмы International Cis и Ria - gnost (ФРГ). Исследование в контрольной группе и у больных производилось с 8 по 14 день цикла. Больным, получавшим корригирующую гормонотерапию определяли уровень гормонов по окончании основного курса лечения.

Полученные данные обработаны методом математической вариационной статистики с использованием персонального компьютера стандартной конфигурации, оснащенного процессором Pentium фирмы Toshiba с частотой 133 МГц. Работа выполнялась в рамках операционной системы Microsoft Windows 98 для ПК.

Для сравнения различных параметров в группах применяли непарный t-тест Стьюдента. Вероятность значение р<0,05 считали достоверным.

ПОЛУЧЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ

Для решения поставленных задач нами изучена динамика общей заболеваемости, смертности и относительной смертности по Башкортостану за последние 40 лет (табл.1).

Данные таблицы 1 убедительно демонстрируют улучшение результатов лечения онкологических больных на основе снижения относительной смертности в РБ за последние годы.

Таблица 1

ДИНАМИКА ЗАБОЛЕВАЕМОСТИ И СМЕРТНОСТИ ОТ РАКА В БАШКОРТОСТАНЕ (1960-2000 гг.)

Показатели 1960 1965 1970 1975 1980 1985 1990 1995 2000

Заболеваемость на 100 тыс. женского населения 8,4 12,4 15,8 15,8 17,5 19,3 20,8 27,9 25,3

Смертность на 100 тыс. женского населения 8,2 10,8 11,2 11,6 11,3 12,0 14,0 20,1 15,8

Относительная смертность,% 97,6 87,1 71,0 73,4 65,0 62,1 67,3 72,0 62,4

Относительная смертность в России,% 70,0 70,0 73,0 72,0 69,3

На последующем этапе нами изучено развитие методов лечения рака молочной железы в г. Свердловске с 1950 по 1985 годы с сопоставлением полученных сведений с динамикой смертности от этого заболевания (табл.2).

Таблица 2

ДИНАМИКА ЗАБОЛЕВАЕМОСТИ И СМЕРТНОСТИ ОТ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ В Г. СВЕРДЛОВСКЕ ЗА 1950-1985 гг.

Показатели 19501954 19551959 19601964 19651969 19701974 19751979 19801985

Заболеваемость на 100 тыс. женского населения 8,96 13,04 17,22 18,78 27,42 31,7 34,28

Смертность на 100 тыс. женского населения 4,16 6,22 7,84 9,04 12,14 14,88 17,52

Относительная смертность,% 46,4 47,6 45,5 48,1 44,2 46,9 51,1

Из данных таблицы 2 видно, что относительная смертность от рака молочной железы не имеет тенденции к снижению, наоборот, наблюдается ее рост, даже несмотря на совершенствование методов диагностики и лечения. Аналогичная картина наблюдается и в Башкортостане. Для примера, в России относительная смертность от рака молочной железы в 1980 и 1985 г.г. составила -48%, в 1990 и в 1995 г.г. - 51%, т.е. наблюдается отрицательная динамика.

Рак молочной железы в РБ в общей статистике в 1999 г. переместился на третье место. За последние 30 лет заболеваемость РМЖ возросла с 7,2 на 100000 (1970) до 24,2 (2000), наибольший прирост наблюдается в возрастных группах 40-49 и старше 60 лет.

Смертность при раке молочной железы в 1999 году составила 13,8 и 11,2 на 100 тыс. населения г. Уфы и Республики Башкортостан соответственно.

Итогом работы всей системы онкологической помощи населению является показатель пятилетней выживаемости больных. В 2000 году показатель пятилетней выживаемости при раке молочной железы составил по РБ 55,5%.

Подводя итоги анализа основных показателей и состояния онкологической помощи больным раком молочной железы, можно отметить следующее: •заболеваемость раком молочной железы имеет тенденцию к быстрому росту; •наибольший прирост наблюдается в возрастных группах 40-49 и старше 60 лет; •совершенствование методов лечения РМЖ существенно не сказывается на показателях относительной смертности.

Рак молочной железы относится к гормонально зависимым новообразованиям, поэтому наиболее важным звеном в его генезе являются дисгормональ-ные состояния. Именно они способствуют возникновению доброкачественной дисплазии и активно участвуют в появлении опухоли.

Данные по изучению гормонального гомеостаза представлены в табл.3.

Таблица 3

КОНЦЕНТРАЦИЯ ГОРМОНОВ В ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ КРОВИ У БОЛЬНЫХ ПРОЛИФИРАТИВНОЙ ДИСПЛАЗИЕЙ И РМЖ

Группы исследуемых Кол-во 261 чел. Гормоны

Эстради- ол пмоль/л Про лак-тин мк МЕ/мл Прогестерон нмоль/л Тестостерон нмоль/л Корти- зол нмоль/л

Контрольная группа 29 269,18± 19,34 280,73± 19,84 21,50+ 1,37 1,95+ 1,03 405,62± 6,14

ФКМ без пролиферации 28 270,20± 20,03 504,00± 56,25* 22,14± 1,38 1,97+ 1,08 421,31± 12,09

Дисплазия П ст. 90 319,34+1 8,23* 281,42+1 4,02 19,04+ 2,21 1,96+ 0,82 457,37± 7,29

Дисплазия Шст. 94 325,67± 20,16* 322,13± 18,37 16,26+ 1,69 1,73± 0,74 507,51± 8,30

Рак молочной железы 20 241,57+ 23,07 771,88+ 39,91* 10,08+ 0,76* 3,54+ 0,95* 404,80± 13,19

Примечание* Р< 0,05 - по отношению к показателям контрольной группы

Как видно из таблицы 3, наиболее закономерно связаны с развитием дисплазии эпителия молочной железы гиперэстрогенемия и снижение содержания прогестерона в крови.

Усугубление этой ситуации и прибавления к ней гиперпролактинемии и гиперандрогении в настоящем исследовании сочеталось с развитием рака молочной железы.

Исходя ю полученных данных, нами предпринята попытка проведения гормональной терапии у женщин групп риска с цепью предупреждения развитая РМЖ.

Всего гормонотерапию андрогенами получили 212 женщин с пролифера-тивной дисплазией молочной железы. Из таблицы 4 видно, что наилучшие результаты были получены у больных в возрастной группе от 48 до 54 лет - 80%

и 35 - 47 лет - 63,6% положительных эффектов, в 17,3 и 1,8% лечение было без эффекта. В остальных возрастных группах, снижение степени дисплазии при лечении андрогенами почти вдвое меньше, а в некоторых случаях (в 6,6%) отмечено увеличение диспластических процессов. Следовательно, с целью подавления пролиферативно - диспластических явлений эпителия в молочных железах назначение андрогенов наиболее рационально у больных в возрастном периоде от 35 до 54 лет.

Таблица 4

РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ ПРОЛИФЕРАТИВНОЙ ДИСПЛАЗИИ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ АНДРОГЕНАМИ

Группы больных по возрасту Кол-во больных Эффект лечения

положительный без эффекта отрицательный

абс. число % абс. число % абс. число %

18-27 лет 32 17 53,1 12 37,5 3 9,4

28-34 лет 41 16 39,0 20 48,7 5 2,1

35-47 лет 44 28 63,6 14 31,8 2 4,5

48-54 лет 75 60 80,0 13 17,3 2 2,6

55 лет и старше 20 8 40,0 10 50,0 2 10,0

Всего: 212 129 60,8 6 32,5 14 6,6

Следует отметить, что у подавляющего числа больных 48-54 лет получавших гормонотерапию андрогенами, отмечено прекращение менструальной функции, что говорит об их достаточном антиэстрогенном эффекте в этом возрасте. В возрастной группе 35 -47 лет прекращение или затухание менструальной функции отмечено у 51% больных.

Последующее наблюдение за получившими лечение в сроки от 6 месяцев до 5 лет, показали, что проведение 3-6 курсов андрогенотерапии позволяет добиться стойкого лечебного эффекта. Рецидив пролиферативной дисплазии в виде узлообразования, потребовавшего секторального иссечения, возник у 2 больных. У 23 больных (11,3%) потребовались дополнительные поддерживающие курсы лечения, длившиеся до 9-12 месяцев и позволившие лишь в этом сроке добиться полного подавления пролиферации и дисплазии эпителия.

Оценивая эффективность использования андрогенов при лечении пролиферативно - диспластического фиброаденоматоза, мы не можем не отметить частоту их нежелательных проявлений в виде усиления оволосения у 40%, акне

у 18%, прибавки массы тела у 21%, повышение либидо у 35%, особенно заметные у молодых пациенток.

Всего гормонотерапия прогестинами проведена 220 больным с пролифера-тивно-диспластическими изменениями в молочной железе.

Из табл. 5 видно, что наилучшие результаты были отмечены у больных возрастной группы от 28 до 34 лет, где отмечен положительный эффект от лечения в виде существенного уменьшения и подавления дисплазии в 95,2% случаев, только в 2,3% лечение было без эффекта. В возрастной группе 35 - 47 лет положительные результаты лечения отмечены тоже в большинстве случаев -91,3%, только у 8,7% больных оно было без эффекта.

У больных возрастной группы 48-54 лет эффективность проводимой терапии прогестинами был несколько хуже, так подавление и снижение дисплазии наблюдалось у 84,9%, у 10,9% лечение было без эффекта.

Таблица 5

РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ ПРОЛИФЕРАТИВНОЙ ДИСПЛАЗИИ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ ПРОГЕСТИНАМИ

Эффект от лечения

Группы больных Кол-во боль- положительный без эффекта отрицательный

по возраст}' ных абс. % абс. % абс. %

число число число

18-27 лет 30 21 70,0 7 23,3 2 6,6

28-34 лет 42 40 95,2 1 2,3 1 2,3

35-47 лет 46 42 91,3 4 8,7 -

48-54 лет 73 62 84,9 8 10,9 3 4,1

55лет и старше 29 20 68,9 8 27,5 1 3,4

Всего: 220 185 84,0 28 12,7 7 3,1

Менее результативной оказалась гормонотерапия прогестинами в возрастной группе 18-27 лет и у больных старше 55 лет. Здесь зарегистрировано 70,0 и 68,9% - положительных результатов, а их отсутствие соответственно у 23,3 и 27,5%. Исследование менструальной функции у больных получивших гормонотерапию прогестинами показало, что у 95% больных (53 из 56 женщин) наряду с подавлением пролиферативно - диспластических изменений в молочной железе произошло уменьшение или подавление гиперпластических процессов и в

эндометрии. У большинства больных нормализовался характер и ритмичность менструального цикла (64 из 76, т.е. у 84,21%).

Последующее наблюдение за группой больных с положительными результатами от прогестинотерапии показало, что достигнутый эффект был стойким. Рецидив пролиферагивной дисплазии проявившийся узлообразованием, потребовавшим секторального иссечения, возник лишь у 6 больных, 3 из них были в возрастной группе 48-54 лет. В дальнейшем им были назначены другие виды гормонотерапии с положительным эффектом.

Лечение сочетанием эстрогенов и прогестинов в детородном периоде чаще всего назначалось больным, у которых было выявлено одновременное наличие дисплазии молочной железы и нарушение менструального цикла по типу гипо-гормонального синдрома, т.е. имелась функциональная и гормональная недостаточность обеих фаз менструального цикла, либо имелась выраженная эстро-генная недостаточность. В около и постклимактерическом периоде поводом для назначения этой комбинации препаратов были сочетания диспластических вариантов фиброаденоматоза с патологическим течением климакса - полименореи, невротических расстройств и т.д. Назначение циклической гормонотерапии в физиологических дозах оказывало помимо заместительного, регулирующее действие на гонадотропные гормоны гипофиза, направленное на центральную коррекцию нарушенного гормонального баланса. Всего циклическую гормонотерапию получили 118 больных (табл. 6).

Таблица 6

РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ ПРОЛИФЕРАТИВНОЙ ДИСПЛАЗИИ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ СОЧЕТАНИЕМ ЭСТРОГЕНОВ И ПРОГЕСТИНОВ

Группа больных по возрасту Кол-во больных Эффект от лечения

положительный без эффекта отрицательный

абс. число % абс. число % абс. число %

18-27 лет 32 28 87,5 4 12,5 - -

28-3 4лет 40 37 92,5 2 5,0 1 2,5

35-47лет 31 25 80,6 4 12,9 2 6,4

48-54лет 15 8 53,3 5 33,3 2 13,3

Всего: 118 98 83,0 15 12,7 5 4,2

Наилучшие результаты нами были отмечены у больных возрастной группы от 28 до 34 лет - 92,5% положительных результатов и группы 18 - 27 лет -

87,5% соответственно, которые заключались в существенном уменьшении или подавлении пролиферативно-диспластических состояний эпителия молочных желез. У больных, более старшего возраста (возрастные группы 35 - 47 лет и 48 - 54 лет), положительные результаты отмечены чуть реже, но и они тоже достаточно высоки. Рецидивы пролиферативной дисплазии в виде узлообразования, потребовавших секторальных иссечений, возникли у 5 больных. Это составило 4,2% ко всей группе получившей лечение.

Для лечения больных с пролиферативной дисплазией молочной железы нами также использовались комплексные оральные контрацептивы - овидон, ригеви-дон, норколут, а чаще трюистон, триквилар, три-регол, как наиболее физиологичные, содержащие синтетические прогестины в сочетании с крайне невысокими дозами эстрогенов. Продолжительность лечения составляла обычно 3-6 менструальных циклов, в зависимости от обнаруживаемых результатов.

В 32 случаях лечение в виде поддерживающих курсов продолжалось до 1 года. Всего корригирующую гормонотерапию контрацептивами получили 135 больных пролиферативной дисплазией молочной железы. Результаты лечения представлены в таблице 7.

Наилучшие результаты от проведенного лечения были отмечены в возрастных группах 28-34 и 35-47 лет, соответственно 81,6 и 78,0% положительных результатов при 16,3 и 17,0% не эффективного лечения.

Таблица 7

РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ ПРОЛИФЕРАТИВНОЙ ДИСПЛАЗИИ

ГОРМОНАЛЬНЫМИ КОНТРАЦЕПТИВАМИ

Кол- во больных Эффект от лечения

Группы больных положительный без эффекта отрицательный

по возрасту абс. число % абс. число % абс. число %

18-27 лет 28 20 71,4 6 21,4 2 7,1

28-34 лет 49 40 81,6 8 16,3 1 2,0

35-47 лет 41 32 78,0 7 17,0 2 4,8

48-54 лет 17 8 47,0 8 47,0 1 5,8

55 лет и старше - - - -

Всего: 135 100 74,0 29 21,4 6 4,4

Удовлетворительные результаты получены у больных возрастной группы 18-27 лет - подавление и уменьшение дисплазии отмечено у 71,4% больных.

Необходимо отметить, что в этой возрастной группе лучшие результаты были получены у больных имевших в анамнезе беременность, завершившуюся родами. У нерожавших больных случаев эффективного лечения значительно меньше. Менее эффективны гормональные контрацептивы в группе 48-54 лет. Здесь эффект от лечения в виде снижения дисплазии только у 47% больных, у 46% без эффекта, а у 5,8% была отрицательная динамика в виде увеличения степени дисплазии или узлообразования, потребовавшего секторального иссечения.

Лечение антипролакгиновыми препаратами (парлодел, бромкриптин) проведено 60 женщинам с пролиферативными дисплазиями молочных желез. Результаты лечения представлены в табл. 8.

Как видно из представленных данных, наилучшие результаты отмечены у больных возрастных групп 35-47 лет и 28-34 лет, в которых соответственно у 76,4 и 72,7% пациенток отмечено снижение степени дисплазии или полное ее подавление, и только в 17,6 и 27,2% лечение было без эффекта.

Таблица 8

РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ ПРОЛИФЕРАТИВНОЙ ДИСПЛАЗИИ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ АНТИПРОЛАКТИНОВЫМИ ПРЕПАРАТАМИ

Группы Кол-во Эффект от лечения

больных по боль- положитель- без эффекта отрицатель-

возрасту ных ный ный

абс. % абс. % абс. %

число число число

18-27 лет 12 8 66,6 4 33,3 - -

28-34лет 11 8 72,7 3 27,2 — —

35-47лет 17 13 76,4 3 17,6 1 5,8

48-54лет 10 6 60,0 3 30,0 1 10,0

55лет и 10 5 50,0 5 50,0 - -

старше

Всего: 60 40 66,6 18 30,0 2 3,2

В старших возрастных группах эффективность лечения уменьшается до 50 - 60%, что указывает на то, что у значительной части больных преклимактери-ческого возраста в патогенезе пролиферативных дисплазий, какой-то из компонентов подавляемый парлоделом, яичниковый или гипофизарный - свое значение утрачивает.

Лечение антиэстрогенами мы провели у 88 больных пролиферативной дисплазией молочной железы. Результаты представлены в табл.9.

У 27 больных для закрепления терапевтического эффекта лечение антиэстрогенами пролонгировано до 6 месяцев, как поддерживающая терапия, так как попытки отмены препарата приводили к возврату клинических проявлений фиброа-деноматозов (возобновлению болей, огрублению структуры желез и т.д.).

Анализируя результаты лечения, можно отметить высокую эффективность применения антиэстрогенов при лечении пролиферативной дисплазии молочной железы у женщин всех возрастных групп. При этом нельзя не заметить, что с увеличением возраста эффективность действия антиэстрогенов нарастает.

Таблица 9

РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ ПРОЛИФЕРАТИВНОЙ ДИСПЛАЗИИ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ АНТИЭСТРОГЕНАМИ

Группы больных Кол- во больных Эффект от лечения

положительный без эффекта отрицательный

абс. число % абс. число % абс. число %

18-27лет 5 8 80,0 2 20,0 — -

28-34лет 12 8 66,6 4 33,3 - -

35-47лет 20 16 80,0 4 20,0 - -

48-54лет 22 18 81,8 4 18,1 - -

5 5 лет и старше 24 20 83,3 4 16,1 - -

Всего: 88 70 79,5 18 20,4 - -

Результаты наших исследований показали, что пролонгированное, до 6 месяцев лечение, оказывалось необходимым в молодом и среднем возрасте.

В группы для исследования были взяты пациентки в возрасте от 25 до 55 лет (148 человек). Как видно из таблиц 10 и 11, в результате проведенных курсов антигормональной терапии бусерелином и даногеном положительный эффект получен у большинства пациенток.

Наибольшая эффективность в виде подавления и снижения степени дисплазии отмечена от бусерелина, у больных в возрасте 28 - 34 лет - 84,6%, в остальных возрастных группах результаты примерно одинаковы 73-75%. При применении даногена результаты получились тоже достаточно высокие, особенно у женщин 48-55 лет - 82,6%, но в отличии от бусерелина в группах 18-27 лет и 28-34 лег они значительно ниже. В них отрицательные результаты составили соответственно 10,5 - 13,6%, а отсутствие эффекта от лечения 15,8-18,2%.

Таблица 10

РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ ПРОЛИФЕРАТИВНОЙ ДИСПЛАЗИИ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ БУСЕРЕЛИНОМ

Группы больных Кол-во больных Эффект лечения

положитель ный без эффекта отрицательный

абс. число % абс. число % абс. число %

18-27лет 15 11 73,3 3 20,0 1 6,7

28-34лет 13 11 84,6 2 15,4 - -

35-47лет 16 12 75,0 2 12,5 2 12,5

48-54лет 19 14 73,7 2 10,5 3 15,8

Всего: 63 48 76,2 9 14,3 6 9,5

В этих возрастных группах, а также, и в целом во всей когорте лечившихся вышеназванными препаратами, бусерелин показал большую эффективность в подавлении пролиферативно - диспластического процесса.

Таблица 11

РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ ПРОЛИФЕРАТИВНОЙ ДИСПЛАЗИИ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ ДАНАЗОЛОМ (ДАНОГЕНОМ)

Группы больных по возрасту Кол-во больных Эффект от лечения

положительный без эффекта отрицательный

абс. число % абс. число % абс. число %

18-27 лет 19 14 73,7 3 15,8 2 10,5

28-34лет 22 15 68,2 4 18,2 3 13,6

35-47лет 21 16 76,2 4 19,0 1 4,8

48-54лет 23 19 82,6 3 13,0 1 4,4

Всего: 85 64 75,2 14 16,5 7 8,2

У 82% при приеме бусерелина и у 61% пациенток при приеме даногена развивались клинические проявления климакса. Так у 37 (58,7%) и 49 (57,6%) пациентов, пролеченных соответственно бусерелином и даногеном отмечали приливы «жара» и повышенную потливость, у 19 (30,1%) и 23 (27,0%) пациентов - раздражительность и учащение головных болей, у 15 (23,8%) и 19 (22,3%) - повышение массы тела, у 18 (28,6%) и 21 (24,7%) - снижение либидо. Количество отрицательных побочных эффектов, в целом, при применении бусерели-

на и даногена примерно одинаково. За исключением того, что у 8 (9,4%) пациенток, получавших лечение даногеном, отмечены явления нефротоксичности, которые потребовали отмены препарата и перевода на другие схемы лечения.

Обобщенные результаты лечения пролиферативно - диспластических фиброаденоматозов всеми изучавшимися нами препаратами представлены в таблице 12, из которой видно, что в целом все они, оказались, хоть и в разной степени, но высоко эффективными.

Таблица 12

ДИНАМИКА МОРФОЛОГИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ПРИ ГОРМОНОТЕРАПИИ ПРОЛИФЕРАТИВНОЙ ДИСПЛАЗИИ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Динамика морфологических изменений

Результаты лечения

Препарат снижение степени без динамики повышение степени

дисплазии дисплазии

кол-во % кол-во % кол-во %

Прогестины 185 84,1 28 12,7 - 3,2

Андрогены 129 60,8 69 32,5 14 6,6

Гормональные контрацептивы 100 74,1 29 21,5 6 4,4

Прогестины+эстрогены 98 83,1 15 12,7 5 4,2

Даноген 64 75,3 14 16,5 7 8,2

Агонисты рилизинг-гормонов Бусерелин 48 76,8 9 16,3 6 9,5

Антипролактиновые препараты 40 66,6 18 30,0 2 3,3

Антиэстрогены 70 79,5 18 20,5 - -

Всего: 981 734 74,8 200 20,4 47 4,8

Анализ полученных данных позволяет заключить, что андрогены должны использоваться ограниченно, в связи с нередкими случаями усугубления патологии (до 10% в возрасте старше 55 лет). Видимо, это обусловлено ароматизацией их в эстрогены. В молодом возрасте, кроме того, использование их делают нежелательным частые побочные эффекты (прибавка в весе, вирилизация, гир-сутизм и т.д.). Наиболее желательно использование андрогенов в околоклимактерической группе (48-54 года), где их эффективность составляет 80%.

Ограничениями для использования прогестинов мохут быть избыточная масса тела, сердечно - сосудистые заболевания и патология почек.

Эстрогено - прогестиновые комбинации в дозах несколько больших, чем содержатся в гормональных контрацептивах, в молодом и среднем возрасте -наиболее оптимальный вариант лечения, особенно, при необходимости их назначения в связи с экстрамаммарными дисгормональными процессами (гипо-менструальный синдром, альгодисменорея и т.д.). Но, чем ближе возраст к климактерическому, тем эффект лечения менее выражен и тем более предпочтительны ангиэстрогены, дающие в этом возрасте высокий и стойкий положительный результат. У молодых же пациенток, до 47 лет включительно, антиэстрогены при высокой их эффективности после прекращения лечения нередко вызывают «синдром отмены», проявляющийся возвратом патологического процесса, обусловленный интенсивным раскрытием рецепторов эстрогенов. Поэтому назначение антиэстрогенов с целью подавления пролиферативно -диспластических процессов в молочных железах в доклимактерическом возрасте, может осуществляться для стабилизации достигнутого эффекта «выключения яичников» после курса более активной терапии, а в климактерическом возрасте может быть вариантом выбора, но в длительном режиме, 6-9 месяцев.

Гормональные контрацептивы, как уже указывалось, обладают лечебным эффектом при фиброаденоматозах с невысокой степенью дисплазии эпителия; назначение их удобно и целесообразно именно в этих ситуациях в детородном возрасте.

Ангапролактиновые препараты, очевидно, должны использоваться ограничено. Эффективность их - средняя, предпочтительны они лишь при сочетаниях пролиферативных процессов с патологической секрецией и кистозной болезнью.

Агонисты рилизинг - гормонов гипофиза, «работают» в репродуктивном возрасте. Жесткость ответа требует их назначения в крайних, особо тревожных, опасных по переходу в рак ситуациях.

Для определения влияния проведенного антипролиферативного лечения предопухолевых заболеваний молочных желез, на их дальнейший генез, мы проследили группы больных получивших различные его варианты. Сроки наблюдения составили от года до 15 лет. На момент окончания исследования различными препаратами пролечено 967 пациенток (табл. 13). Из них, терапию ан-дрогенами получили - 212, прогестинами - 221, сочетанием эстрогенов и прогестинов - 120, низкодозными гормональными контрацептивами - 136, антиэстрогенами - 89, антипролакгиновыми препаратами - 62, агонистами рилизинг -

гормонов: бусерелином - 42, производными 17 - этиншггестостерона даназо-лом (даногеном) - 85, контрольная группа пациенток составила 102 человека, в нее вошли отказавшиеся от лечения или не проводившие его по различным причинам, хотя оно им назначалось.

Таблица 13

ОБОБЩЕННЫЕ ДАННЫЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ ГОРМОНАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ

Препараты Возраст

18-27 лет 28-34 лет 35-47 лет 48-54 лет Старше 55 лет

Прогестины ++ +++ +++ +++ ++

Андрогены + - + ++ -

Эстрогены + прогестины +++ +++ +++ + 0

Гормональные контрацептивы ++ +++ ++ + 0

Алтиэстрогены ++ ++ ++ +++ +++

Антипролакти-новые препараты ++ ++ ++ + +

Агонисты рилизинг-гормонов Бусерелин + ++ ++ ++ 0

Даназол ++ ++ ++ +++ 0

Примечание: - - эффект менее 40%, + - эффект от 40 до 60%, ++ - эффект от 60 до 80%, +++ - эффект более 80%, - лечение не проводилось.

Результаты наблюдений за этими группами пациенток представлены в таблице 14, и как видно частота развитая рака молочной железы среди лечившихся от про-лиферативно - диспластических фиброаденоматозов и полечившихся различна.

Лечившиеся в целом заболевали в 3,3 раза реже. Оценивая вклад различных вариантов лечения можно отметить, что наибольшим он является при назначении агонистов 1Ш и ЬН - гипофиза и даногена, т.е. препаратов полностью выключающих функцию яичников в детородном возрасте. На 127 наблюдений после лечения этими препаратами не было ни одного случая возникновения рака.

Обращает внимание незначительная эффективность эстроген - прогести-новых сочетаний, в дозах больших, чем в пероральных контрацептивах. После 5 лет показатели заболеваемости совпадают с контролем.

Таблица 14

ВЫЯВЛЕНИЕ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ В ПРОЦЕССЕ МНОГОЛЕТНЕГО МОНИТОРИНГА

Препараты Сроки наблюдения

Д01 года 1-3 лет 3-5 лет 5-10 лет 10-15 лет всего

наблюдавшихся случаи РМЖ

абс. %

Без лечения (контроль) - 1 2 2 2 102 7 6,9

Прогестины - - 1 3 2 221 6 1 7

Андрогены - 1 - 2 1 212 4 1,9

Гормональные контрацептивы - - 1 - 1 136 2 1,5

Эстрогены+ Прогестины - - 1 2 2 120 5 4,2

Антиэстрогены - - 1 - - 89 1 1,1

Производные 17- этинилтестостерона (Даназол) - - - - - 85 0 0

Ангипролактиновые препараты - - - 1 - 62 1 1,6

Агонисты ЯН и ЬНБусерелин - - - - - 42 0 0

Всего получившие лек. лечение - 2 4 8 6 967 19 1,3

Использование остальных препаратов существенно снижало возможность развития рака: прогестинов - в 2,5 раза, андрогенов - в 3,6; гормональных кон-троцептивов - в 4,6; антипролактиновых препаратов - в 4,3; ангиэстрогенов - в 6,2 раза. В отдельные периоды наблюдения, как видно из таблицы 25, при лечении анпшролакгиновыми препаратами (5-10 лет) и андрогенами (1-3 года) результаты получились парадоксально хуже, чем в последующие или предыдущие периоды, генез их пока не может найти объяснения.

Таким образом, на количестве развившихся случаев рака молочной железы лечение пролиферативно-диспластических фиброаденоматозов отразилось положительно.

выводы

1. Повсеместно наблюдается рост рака молочной железы, при этом, несмотря на прогресс онкологии в вопросах лечения показатели относительной смертности от рака молочной железы продолжают расти, что рассматривается как негативное явление. Этот факт подтверждает необходимость разработки вопросов профилактики рака молочной железы на основе его патогенеза.

2. У женщин с пролиферативной дисплазией молочной железы наблюдается пшерэстрогенемия и снижение прогестерона в периферической крови, а у больных раком молочной железы еще и гаперпролактинемия с гиперандрогенией.

3. В возрастных группах до 47 лет наиболее эффективным гормональным средством при пролиферативной дисплазии являются прогестины и сочетание эстрогенов и прогестинов, а у женщин старше 47 лет - антиэстрогены, прогестины, даназол.

4. Риск развития рака молочной железы из пролиферативно - диспластиче-ского фиброаденоматоза можно снизить при лечении прогестинами в 2,5 раза, андрогенами в 3,6 раза, гормональными контрацептивами в детородном возрасте в 4,6 раза, ангипролактшювыми препаратами в 4,3 раза, антиэстрогенами в 6,2 раза и практически полностью подавить - агонистами - рилизинг гормонов гипофиза и производными 17 - этинилтестостерона.

Практические рекомендации

Пролиферативные фиброаденоматозы с явлениями дисплазии эпителия для снижения риска развития из них рака целесообразно в течение 3-6 месяцев лечить: в возрасте 18-34 лет последовательным приемом эстрогенов и прогестинов, оральными контрацептивами, прогестинами; в 35 - 47 лет - последовательным приемом эстрогенов и прогестинов, и прогестинами; в 48 - 54 года -прогестинами, андрогенами и антиэстрогенами; в возрасте старше 55 лет наилучший эффект можно достичь антиэстрогенами. У всех женщин доклимакте-рического возраста высокоэффективны антигонадо-тропины (бусерелин, дано-ген), но в активном детородном периоде назначать их рекомендуе тся лишь в ситуациях особого риска рака (Ш степени дисплазии или са in situ).

Список опубликованных работ

1. Гормональная профилактика рака молочной железы// Материалы .пятой научной сессии ассоциации онкологов Башкортостана. - Уфа, 2001.-С. 6-10 (со-авт. С.М. Демидов, Э.А. Харипова).

2. Рак молочной железы 3 б стадии (методы лечения и факторы прогноза) // Материалы пятой научной сессии ассоциации онкологов Башкортостана. - Уфа, 2001.-С. 24-33 (соавт. П.Е. Рейтенбах, Э.А. Харипова).

3. Комбинированное лечение предопухолевых заболеваний молочных желёз гормональными контрацептивами II Материалы I Международного симпозиума «Приоритетные направления противораковой борьбы в России». -Екатеринбург, 14-16 ноября, 2001.-С.149 (соавт. С.М. Демидов).

ДЕРБЕНЕВА ОЛЬГА ГЕННАДЬЕВНА

ОПТИМИЗАЦИЯ ГОРМОНАЛЬНОЙ ПРОФИЛАКТИКИ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Издательская лицензия № 06788 от 01.11.2001.

Подписано в печать 01.03.2002. Формат 60x84/16. Бумага ксероксная. Усл. печ. л. 1,4. Тираж 100 экз. Заказ № 20.

Издательство «Здравоохранение Башкортостана» 450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3. Тел. (3472) 22-73-50.