Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Особенности вегетативной регуляции у больных артериальной гипертензией с ортостатическими нарушениями на фоне сахарного диабета 2-го типа и возможности их коррекции

На правахрукописи

■¿¿у

ШКЛЯЕВА Людмила Николаевна

ОСОБЕННОСТИ ВЕГЕТАТИВНОЙ РЕГУЛЯЦИИ У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ С ОРТОСТАТИЧЕСКИМИ НАРУШЕНИЯМИ НА ФОНЕ САХАРНОГО ДИАБЕТА ТИПА 2 И ВОЗМОЖНОСТИ ИХ КОРРЕКЦИИ

14.00.06 - КАРДИОЛОГИЯ

АВТОРЕФЕРАТ ДИССЕРТАЦИИ НА СОИСКАНИЕ УЧЕНОЙ СТЕПЕНИ КАНДИДАТА МЕДИЦИНСКИХ НАУК

Пермь-2004

Работа выполнена в государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Пермская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения Российской Федерации» на база кафедры госпитальной терапии № 2.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Щекотов Владимир Валерьевич Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Соловьев Олег Владимирович доктор медицинских наук, доцент Ховаева Ярослава Борисовна

Ведущая организация:

Уральская государственная медицинская академия дополнительного образования (г. Челябинск)

Защита состоится «_»_2004 г. в_часов на заседании

диссертационного совета Д 208.067.02 при государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Пермская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения - Российской Федерации» по адресу: 614990 г. Пермь, ул. Куйбышева, 39.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Пермская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения Российской Федерации» по адресу: 614000 г. Пермь, ул. Коммунистическая, 26.

Автореферат разослан « »_2004 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Елькин И. Ф.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Широкая распространенность артериальной гипертензии (АГ) и сахарного диабета (СД) типа 2, тяжесть связанных с ними метаболических и сосудистых осложнений требуют более гибких подходов в лечении и диагностике данных состояний.

Особый интерес представляет проблема диабетической кардиальной нейропатии, которая часто остается в тени других осложнений диабета. Развитие автономной недостаточности не только ухудшает качество жизни этих пациентов, но и повышает риск развития сердечно-сосудистых осложнений: угрожающих жизни аритмий, внезапной смерти, безболевого инфаркта миокарда. По данным литературы известно, что летальность в первые 5 лет с момента выявления клинических симптомов кардиальной нейропатии достигает 50% (Ewing D. J. et э1., 1980).

Одним из ярких проявлений кардиальной нейропатиии является ортостатическая гипотония (ОГ). Обусловленная вегетативным дисбалансом, нарушением скорости компенсаторных изменений, она часто служит причиной головокружений, обморочных состояний, способна симулировать гипогликемию, а также доказано ее повреждающее действие на структуру нефрона.

Кроме того, известно, что в 75% случаев СД типа 2 сочетается с АГ, требующей обязательного назначения гипотензивных препаратов. Однако у 1015% больных данный вид терапии может сопровождаться развитием ортостатических реакций. Поэтому у больных диабетом и исходной постуральной недостаточностью гипотензивное лечение может провоцировать или усугублять ортостатические нарушения.

Таким образом, своевременное выявление и коррекция признаков кардиальной нейропатии, в том числе и ОГ является важным условием снижения количества тяжелых осложнений и увеличения продолжительности активной жизни, больных диабетом.

В настоящее время перспективным методом диагностики кардиальной нейропатии, по данным рабочей группы Европейского кардиологического общества и Северо-Американского общества стимуляции и электрофизиологии, 1996, считается оценка показателей вариабельности ритма сердца (ВРС). Исследование ВРС позволяет получить важную информацию о функциональном состоянии и резервных возможностях сердечно-сосудистой системы пациентов и оценить влияние и механизмы действия фармакологических средств. Все это и определило цель нашей работы и выбор методов исследования.

Цель исследования

Охарактеризовать особенности гемодинамики и вегетативной регуляции ритма сердца у больных АГ с ортостатическими нарушениями на фоне СД типа 2 и оценить возможности их коррекции.

Основные задачи:

1. Выявить частоту встречаемости и особенности ортостатических нарушений у больных СД типа 2, имеющих АГ.

2. Изучить показатели ВРС с помощью спектрального анализа у здоровых лиц, больных СД типа 2 и АГ с ортостатическими нарушениями и без них.

3. Оценить взаимосвязь ортостатических нарушений и частотных характеристик ВРС.

4. Оценить влияние современной антигипертензивной и венотонизирующей терапии на ортостатическую интолерантность у больных СД типа 2 и АГ. Научная новизна исследования. Впервые изучена частота встречаемости

и особенности ортостатических нарушений у больных СД типа 2 и АГ. Установлено, что ортостатическая гипотензия встречается у 20 % больных с данной патологией. При этом у 95 % из них она сопровождается значимыми клиническими проявлениями.

Кроме того, впервые исследованы особенности вегетативного статуса у пациентов с ортостатической недостаточностью с помощью спектрального анализа ВРС и оценена взаимосвязь между показателями ВРС и ортостатическими нарушениями. Выявлено, что у больных с ОГ на фоне СД типа 2 и АГ имеет место недостаточность симпатических и парасимпатических влиянии на ритм сердца и снижение ВРС. Также наблюдается смещение уровней регуляции ритма сердца в сторону центральных (гуморальных) влияний, что свидетельствует о значительном снижении адаптационных возможностей сердечно-сосудистой системы и высоком риске развития опасных осложнений у данной категории пациентов. Кроме того, установлена прямая зависимость между степенью снижения систолического давления в ортопробе и мощностью центральных волн и обратная - между степенью снижения систолического давления и мощностью парасимпатических волн.

Впервые установлено, что комбинированное лечение больных АГ и СД типа 2 с ортостатическими нарушениями с использованием современных антигипертензивных препаратов (эналаприл, индапамид) и флеботропных средств (детралекс) позволяет значимо повысить уровень ортостатической толерантности и улучшить показатели вариабельности ритма сердца.

Практическая значимость исследования. Выявленные изменения показателей гемодинамики и частотных характеристик вариабельности ритма сердца позволили обосновать целесообразность включения активной ортостатической пробы и спектрального анализа ВРС в программу обследования больных СД типа 2 с целью ранней диагностики и коррекции признаков кардиальной нейропатии. При этом использование указанных методов не требует значительных экономических затрат, они доступны и просты в исполнении, отличаются высокой точностью и хорошей воспроизводимостью.

Результаты исследования позволили выработать рекомендации по подбору оптимальной терапии у больных с ортостатическими нарушениями на фоне СД типа 2 и АГ с учетом их нейрогуморального фона.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Ортостатическая гипотензия как результат периферической вегетативной недостаточности встречается у 20% больных СД типа 2, при этом у 95% из них она имеет значимые клинические проявления.

2. Ортостатическая гипотония у больных СД типа 2, имеющих АГ характеризуется грубыми вегетативными нарушениям: недостаточностью парасимпатических и симпатических влияний на ритм сердца, преобладанием центральных (гуморальных) влияний и снижением ВРС.

3. Современная гипотензивная терапия с использованием венотонизирующих препаратов позволяет значимо повысить уровень ортостатической толерантности и улучшить показатели вариабельности ритма сердца. Апробация работы. Апробация диссертации проведена на совместном

заседании кафедр: госпитальной терапии № 1 с курсом эндокринологии и последипломного образования, госпитальной терапии № 2 и кафедры терапии факультета усовершенствования врачей и семейной медицины ГОУ ВПО «ПГМА МЗ РФ» 21.06.04.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 4 печатных работы. Объем и структура диссертации. Диссертация представляет собой рукопись на русском языке объемом 115 машинописных страниц и состоит из введения, четырех глав, заключения, выводов и практических рекомендаций, списка литературы, который содержит 115 наименований работ, в то числе 68 отечественных и 47 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 29 таблицами и 13 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования, программа лечения. Обследовано 300 больных СД типа 2, получавших стационарное лечение в эндокринологическом и кардиологическом отделениях КМСЧ №1 и амбулаторное лечение в поликлиниках ГКБ №6 и 7. Признаки ортостатической недостаточности были выявлены у 60 человек (у 20% больных), которые и составили основную группу наблюдения. Из них 8 мужчин (13%), и 52 женщины (87%) в возрасте от 46 до 77 лет, в среднем 61± 10,5 лет. Длительность СД составила в среднем 16±6,6 лет, АГ - 16±8 лет. При этом АГ II стадии диагностирована у 47 человек (78%), АГ III стадии - у 13 (22%), из них у 9 человек выявлена БИМ, а у 4 человек - ПИКС.

У большинства больных имелись различные осложнения диабета: у 36 человек (60%) - ретинопатия разной степени выраженности, у 21 человека (35%) - диабетическая нефропатия, у 58 пациентов (97%) - дистальная сенсорно-моторная полиневропатия. Сочетание указанных осложнений наблюдалось у 18 человек (30%).

Не включались в исследование лица с варикозной болезнью нижних конечностей; с острыми расстройствами мозгового кровообращения в анамнезе, с нарушениями ритма сердца по типу постоянной формы фибрилляции предсердий или частой экстрасистолии, с хронической почечной недостаточностью II стадии и выше.

Наряду с общеклиническими методами обследования у всех пациентов оценивалось состояние углеводного обмена по уровню натощаковой и постпрандиальной гликемии.

Для решения поставленных задач и достижения цели использовались кардиоваскулярные тесты (активная ортостатическая проба (АОП), тест 30:15) и исследование вариабельности ритма сердца.

Программа проведения ортостатической пробы. Тест основан на оценке повышения активности симпатического отдела автономной нервной системы (АНС) при переходе из горизонтального положения в вертикальное, когда падение АД предотвращается за счет вазоконстрикции. Исходно пациент находился не менее 10 минут в горизонтальном положении, затем ему трехкратно с минутными промежутками измеряли систолическое и диастолическое давление на правой руке, а также сосчитывали пульс. Затем больной принимал вертикальное положение (вставал), после чего контролировалось систолическое и диастолическое АД и пульс спустя 1 и 3 минуты с момента подъема. Ортостатическая проба считалась положительной, если систолическое АД снижалось на 20 мм.рт.ст. и более в вертикальном положении.

Кардиоваскулярный тест 30:15. Тест получил наибольшее распространение для оценки состояния парасимпатического звена АНС. Он основан на изменении тонуса n. vagus в вертикальном положении ортопробы -минимальном в районе 15-го сокращения сердца и максимальном в районе 30-го. После 10-минутного отдыха в горизонтальном положении пациент вставал и с этого момента при помощи ЭКГ регистрировались интервалы R-R и вычислялось отношение длительности интервала между 30-м и 31-м зубцами R к интервалу между 15-м и 16-м зубцами R; интервалы отсчитывались с момента вставания. Патологическим считался коэффициенте 30:15 < 1.

Исследование ВРС. Оценка ВРС осуществлялась с помощью анализа волновой структуры сердечного ритма, который включал спектральный анализ и оценку кардиоритмограмм (КРГ).

После предварительного инструктажа обследуемый находился 5-10 минут в горизонтальном положении с приподнятой головой, и в это время регистрировалась ЭКГ в первом стандартном отведении. Затем по команде пациент вставал, и в обоих положениях записывалось по 150 кардиоинтервалов. Обработка данных (запись последовательных R-R-интервалов в виде ритмограмм) проводилась с помощью диагностического комплекса «Валента». Оценивалась мощность высокочастотных, низкочастотных, очень низкочастотных колебаний и общая мощность всего спектра волн. Спектральные характеристики ВРС у больных с ортостатическими нарушениями сопоставлялись с аналогичными величинами у здоровых лиц и больных СД типа 2 и АГ без ортостатических нарушений. Это вызвано тем, что в настоящее время разработаны лишь приблизительные нормативные величины для 5-минутных записей КРГ в покое и рекомендуется их уточнение в зависимости от пола и возраста больных и с учетом системы регистрации и обработки КРГ.

Визуальная оценка ритмограмм проводилась с учетом их классификации по Д. И. Жемайтите.

Дизайн исследования. Методы лечения. Используя метод адаптивной рандомизации, обследуемые больные были разделены на две группы (основную и контрольную) по 20 человек в каждой для осуществления различных вариантов терапии. Лечение в обеих группах проводилось по двум направлениям: 1)нормализация гликемии; 2)снижение АД до целевого уровня. Нормализация гликемии достигалась базисной терапией диабета. Для снижения АД 50% больных в каждой группе принимали ИАПФ эналаприл (фирма Hemofaim, Югославия), средняя доза за сутки составила 20 мг. И в 50% случаев, для достижения целевого давления, потребовалось назначение индапамида - 2,5 мг/сут (фирма Hemofaim). Пациенты основной группы дополнительно к указанной терапии получали венопротекторный препарат детралекс (фирма Servier, Франция) по 500 мг вечером и на ночь. Продолжительность лечения составила 20 дней.

Статистическая обработка материалов исследования. Математическая обработка статистических данных проводилась на IBM Pentium IV с использованием программных пакетов «Microsoft Excel 2000» и «Statistika 6». При описании полученных количественных признаков, имеющих нормальное распределение, использовались среднее арифметическое (М) и среднее квадратичное отклонение (а); при ненормальном распределении — медиана, 25 и 75 перцентили. Для проверки значимости различий в группах при нормальным распределении признака применялся критерий Стьюдента, при ненормальным - непараметрические ранговые критерии Манна-Уитни и Крускала-Уоллиса. Для анализа повторных измерений использовался парный критерий Стьюдента и непараметрического критерия Уилкоксона (W). Нулевая гипотеза отвергалась, и различия между выборками считались статистически достоверными при значении для р<0,05. Связь признаков оценивалась при помощи регрессионного анализа с определением коэффициента ранговой корреляции Спирмена

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

У обследованных нами пациентов с ортостатическими нарушениями во время проведения АОП наблюдалось снижение как САД, так и ДАД, что связано с симпатической денервацией сосудов, которая приводит к дефициту функциональной активности и изменению структуры адренорецепторов. Вследствие этого нарушаются вазоконстрикторные реакции в основных депо крови - мышцах и внутренних органах.

САД снижалось в среднем со 168+18 до 149+22 мм. рт. ст. на 1-й минуте и до 141+19,6 мм. рт. ст. на 3-й минуте АОП, т.е. на 19+8,6 и 27+7 мм.рт.ст. или на 11% и 16% от исходного уровня соответственно (рис. 1.).

ДАД в среднем уменьшалось с 89+10 до 85+9 мм. рт. ст. на на 1-й минуте и до 83+9,5 мм.рт.ст. на 3-й минуте ортопробы, т. е. на 7+3,2 и 9+4,3 мм.рт.ст. или на 4,5% и 6,7% от исходного уровня соответственно. Выявленные изменения

были статистически высоко достоверны (р<0,05). Различий по изменению АД в исследуемых группах не наблюдалось (рис. 2).

О , 2 /, мин з 0 , 2 /, мин з

Рисунок 2. Динамика САД и ДАД в ортопробе до лечения

Таким образом, максимальное снижение САД в ортопробе наблюдалось в конце 3-й минуты вертикального положения, в среднем на 28±7 мм.рт.ст. - в основной группе и на 25±6 мм.рт.ст. - в группе контроля (табл. 1.), т.е. на 17% и 15% от исходного уровня соответственно.

Таблица 1

Изменение систолического АД во время АОП до лечения

Изменение САД мм.рт.ст. Основная группа Контрольная группа Р

На 1 мин. АОП -20,5±9,4 -17±7 0,6

На 3 мин. АОП -28,2±7,2 -25±6,3 0,3

Р1 0,01 0,0003

Примечание: Р1 - достоверность отличий на этапах исследования; Р -достоверность отличий в сравниваемых группах

ДАД в обеих группах также уменьшалось в АОП Разница ДАД на 1-й и 3-й минутах статистически недостоверна в обеих группах (табл. 2.).

Таблица 2

Изменение диастолического АД во время АОП до лечения

Изменение ДАД мм.рт.ст. Основная группа* Контрольная группа Р

На 1 мин. АОП -5±(0 - 5) -5±(0-10) 0,3

На 3 мин. АОП -6±(0 -10) -10±(0-10) 0,7

Р1 0,1 0,14

Примечание: Р1 — достоверность отличий на этапах исследования; Р — достоверность отличий в сравниваемых группах

Изменение АД в АОП сопровождалось незначительным, в среднем на 9%, повышением ЧСС на 1-й и 3-й минутах пробы,что также отражает снижение компенсаторной симпато-адреналовой активности, направленной на поддержание ударного объема. Достоверных отличий в изменении ЧСС в группах наблюдения выявлено не было (табл. 3.)

Таблица 3

Динамика частоты сердечных сокращений в АОП до лечения.

ЧСС в мин. Основная группа контрольная Р

Горизонтальное положение 74±11 уд. в мин. 77±7 уд. в мин 0,4

Вертикальное положение; на 1 мин. 81±12 уд. в мин. 85±9 уд. в мин. 0,1

Вертикальное положение; на 3 мин. 81±13 уд. в мин 86±8уд. в мин. 0,2

Р — достоверность отличий в сравниваемых группах.

У большинства пациентов снижение АД в ортопробе имело клиническую окраску, а именно: 57 больных (95%) предъявляли жалобы на кратковременное головокружение при вставании, тяжесть в голове, умеренную слабость; у 15% из них ОГ сопровождалась резкой слабостью, тошнотой, «потемнением в глазах», шумом в ушах, головокружением, повышенным потоотделением, неустойчивостью в вертикальном положении.

Результаты кардиоваскулярного теста 30:15 показали, что 75% больных СД типа 2 и АГ с ортостатическими нарушениями имеют недостаточность парасимпатического звена АНС. Патологические значения коэффициента (1 и <) диагностированы у 15 человек, из них 6 - из основной группы и 9 - из группы контроля; пограничные значения (1,01 - 1,03) зафиксированы у 20 пациентов -

по 10 человек из каждой группы и только у 5 человек (1 из основной и 4 из группы контроля) коэффициент был в пределах нормы (>1,03).

Спектральный анализ ВРС выявил, что у всех больных с ортостатической недостаточностью имеется нарушение вегетативного обеспечения сердечного ритма. При этом (согласно классификации В. М. Михайлова, 2000; Котельникова, 1999) у 80% из них имеет место вариант симпатической недостаточности и у 20% - ареактивный вариант.

При первом, ответ СНС на ортостаз имеется, но он недостаточный -мощность симпатических модуляций при переходе в вертикальное положение увеличивается менее чем в 1,3-1,5 раза или уменьшается (парадоксальная реакция).

При ареактивном варианте во время АОП вообще отсутствует какая-либо реакция со стороны симпатического звена ВНС на ортостресс - мощность низкочастотных волн (LF), выраженная в нормализованных единицах, почти не изменяется.

При сравнительном анализе спектральных показателей ВРС у здоровых лиц, больных СД типа 2 и АГ без ортостатических нарушений и с ортостатической недостаточностью выявлено, что у больных с ортостатическими нарушениями имеется значительное снижение мощности всего спектра волн: высокочастотных, низкочастотных и волн очень низкой частоты, а также общей мощности. Так парасимпатические влияния оказались снижены в среднем в 12 раз по сравнению с группой здоровых и в 2,4 раза по сравнению с больными СД типа 2 без ОН. При этом отсутствовало достоверное уменьшение мощности данных волн в ортостатике (относительная парасимпатикотония), что можно считать косвенным признаком симпатической недостаточности. У здоровых же пациентов, напротив, наблюдалось достоверное снижение парасимпатических модуляций при переходе в вертикальное положение.

Мощность низкочастотных (симпатических) колебаний была снижена в среднем в 8 раз по сравнению со здоровыми и в 1,7 раза по сравнению с больными СД типа 2 без ОН. При этом отсутствовал прирост низкочастотных модуляций на ортостресс, который имел место в группе здоровых. Наблюдалось снижение и общей мощности: в 7 раз по сравнению со здоровыми и в 2,3 раза по сравнению с больными СД типа 2 без ОН. Это свидетельствует о значительном снижении ВРС и высоком риске развития опасных осложнений у данных лиц (табл. 4).

Таблица 4

Спектральные характеристики ВРС в группах наблюдения_

Мощность волн Здоровые Больные СД без ОН Больные СД с ОН

НР лежа, мс2

360(250-421)»

68,5 (60-82)'

29 (13-38)1

НЕ в АОП, мс2

218(121-304)*

36 (28-50)1

12,5 (8-22)*

Р1

0,07

0,008

0,004

НР лежа, н.е.

68 (59-73)

53 (40-73)

54 (48-66)

НР в АОП, н.е.

52(48-64)

68 (57-74)

62 (56-70)

Р1

0,006

0,07

0,8

Ц лежа, мс2

157(143-170)»

33,5 (15-57) *

19(14-34)'

ЬР в АОП, мс2

182(155-345)*

19 (12-29)'

10(3-15)*

Р1

0,09

0,02

0,02

Ц лежа, н.е.

30 (25-39)

42 (26-56)

36 (21-48)

Ц в АОП, н.е.

47 (36-52)

39 (33-49)

38 (28-52)

Р1

0,0001

0,89

0,04

УЬР лежа, мс2

252,5(189-311)*

145 (109-178)!

47(26-63)*

Уи в АОП, мс2

167(116-180)'

318(297-366)*

103 (61-140)'

Р1

0,03

0,0004

0,001

ТР лежа, мс2

784 (712-850) *

254 (203-297) *

110(76-190)'

ТР в АОП, мс2 Р1

534 (362-747) * 0,01

373 (254-642) * 0,15

130 (72-183)' 0,5

Примечание: PI - достоверность отличий на этапах исследования;* -достоверность отличий в сравниваемых группах.

Кроме того, у больных СД типа 2 с ОН и без них выявлено нарушение распределения уровней регуляции PC: увеличение гуморальных (центральных) влияний (VLF компонента) за счет недостаточности автономных (HF+LF<VLF), что указывает на снижение адаптационных возможностей сердечно-сосудистой системы у этой категории больных. В группе здоровых напротив преобладали влияния автономного уровня регуляции PC (HF+LF>VLF) (рис.3.).

А. Больные АГ и СД типа2 без ортостатических нарушений

покой АОП

НР + ЬР<\и

В. Больных АГ и СД типа2 с ортостатическими нарушениями

покоб

НК + ЬР>М.Р С. Здоровые

Рисунок 3. Распределение уровней регуляции ритма сердца в группах

Кроме того, методом корреляционного анализа установлена прямая зависимость между степенью снижения САД в АОП и мощностью центральных волн (г=0,5, p=О,ОЗ) и обратная зависимость между степенью снижения САД в АОП и мощностью высокочастотных парасимпатических колебаний (HF).

При визуально-логическом анализе кардиоритмограмм по Д. И. Жемайтите (1981) выявлено, что у пациентов с ортостатическими нарушениями на фоне СД типа 2 и АГ преобладают ритмограммы 5-го и 6-го класса. При этом КРГ 5 класса, наблюдались у 57,5%; КРГ 6 класса - у 37,5%. Данные ритмограммы демонстрируют крайний вариант срыва вегетативной регуляции СР. У здоровых же лиц ритмограммы этих классов отсутствовали (преобладали КРГ 2 класса (у 75%) - вариант нормы). У больных СД типа 2 без ОН КРГ 5 класса встречались у 25%, КРГ 6 класса - у 15% (рис. 4).

Рисунок 4. Наиболее часто встречающиеся типы КРГ (А, В -у больных СД типа 2 с ОН и без них; С - у здоровых)

Таким образом, наличие ортостатических нарушений у больных СД типа 2 и АГ не только ухудшает качество жизни этих пациентов (за счет гемодинамических нарушений), но и способствуют развитию грубых вегетативных изменений, с которыми связаны текущее функциональное состояние и адаптационные резервы сердечно-сосудистой системы. Данные спектрального анализа ВРС демонстрируют этот глубокий вегетативный дисбаланс, а именно:

снижение мощности всего спектра волн и общей мощности; недостаточный прирост низкочастотных колебаний или его отсутствие во время АОП;

2348235390232353234823532348902348532348234823484853162323534823902348532323485323539023535323534848235348235353239023235323

относительное преобладание очень низкочастотных колебаний (VLF), отражающих переход регуляции ритма сердца с автономного уровня на гуморально-метаболический, который не способен обеспечить адекватный уровень адаптации.

Возможности коррекции ортостатичекой гипотензии. Второй этап нашей работы был посвящен изучению возможностей медикаментозной коррекции ортостатических нарушений у больных СД типа 2 и АГ, получающих современную гипотензивную терапию. Для этого в процессе адаптивной рандомизации больные с ортостатической гипотензией были разделены на основную и контрольную группы по 20 человек в каждой.

Пациентам обеих групп проводилась базисная терапия диабета, которая подразумевала прием сахароснижающих препаратов (их получали 50% больных), инсулинотерапию (использовалась у 30%) и комбинированное лечение (применялось у 20%) с обязательным соблюдением диеты.

Для снижения АД пациенты обеих групп получали гипотензивные средства: 50% больных в каждой группе принимали эналаприл - от 5 до 40 мг/сут, в среднем 20 мг/сут. и в 50% случаев для достижения целевого АД потребовалось дополнительное назначение индапамида - 2,5 мг/сут. Дозы препаратов определялись с учетом гипотензивного ответа на терапию, а также принимался во внимание предыдущий опыт применения этих антигипертензивных средств.

Пациентам основной группы дополнительно к выше указанной терапии был назначен венопротекторный препарат детралекс по 500 мг вечером и на ночь, который способен повышать венозный тонус и оказывать прямое защитное действие на микроциркуляторную систему. Продолжительность лечения составила 20 дней.

Проведенное лечение позволило добиться достоверного снижения давления в обеих группах наблюдения. При этом целевой уровень АД достигнут у 20% (8 чел) больных.

Систолическое АД снизилось в среднем на 15% от исходного уровня в основной группе и на 12% - в группе контроля. Диастолическое АД уменьшилось на 7% от исходного уровня в основной группе и достоверно не изменилось в контрольной (табл. 5; рис.5.).

Таблица 5.

Динамика артериального давления в горизонтальном положении до и после лечения

АД в мм.рт.ст. Основная группа Группа контроля Р

САД до лечения 170,5±19,7 165,2±1б,4 0,4

САД после лечения 143,7±13,1 145,7±14 0,1

Р1 7x10-* 0,001

ДАД до лечения 90,2±11,1 89,1*8,6 0,2

ДАД после лечения 83,7±9,2 88,7±9,8 0,04

Р1 0,01 0,9

Р1 - достоверность отличий на этапах исследования; Р - достоверность

отличий в сравниваемых группах

Рисунок 5. Динамика САД и ДАД до и после лечения

Анализ ЧСС показал, что у пациентов, дополнительно получающих венотонизирующую терапию, достоверно наблюдалось незначительное увеличение ЧСС в покое - с 74±11 до 78±11 уд. в мин. В группе контроля статистически достоверного увеличения ЧСС после лечения не выявлено. Указанные изменения нельзя считать отрицательным моментом лечения, поскольку прирост ЧСС оказался незначительным и в пределах нормальных цифр.

Кроме того, у пациентов основной группы, на фоне венотонизирующей терапии, наблюдалось уменьшение изменения САД и ДАД в ортопробе. САД снижалось в АОП, в среднем: от 143,7±13,1 мм. рт.ст. в горизонтальном положении до 135,7± 15,7мм. рт.ст на 1-й минуте АОП (р=0,0002) и до 133,5±14,7мм.рт.ст. (р=4х10-7) - на 3-й минуте, т.е. на 5,6% (до лечения на 12%) и 6,9% (до лечения на 17%) от исходного уровня соответственно.

ДАД при этом достоверно не изменялось на 1-й минуте (до лечения снижалось на 3,3%) ортопробы и снижалось, в среднем на 1,2% от исходного уровня, на 3-й минуте ортопробы (до лечения на 6,7%) (рис. 6.). При этом 75% больных отмечали уменьшение частоты и выраженности симптомов ортостатической недостаточности.

Рисунок 6. Динамика САД и ДАД в основной группе в процентах от исходного уровня

В группе контроля достоверного уменьшения изменений систолического и диастолического АД в ортопробе не наблюдалось. САД уменьшалось в среднем от 145,7±14мм.рт.ст. в положении лежа до 127,9±17,8мм.рт.ст. (р=1х10-7) на 1-й минуте ортопробы и до 125±18,7мм.рт.ст. (р=4х10-9) - на 3-й минуте исследования, т. е. на 12% (до лечения на 10%) и 14% (до лечения на 15%) от исходного уровня соответственно (рис.9.).

ДАД уменьшалось в среднем на 5,6% на 1-й мин ортопробы - до и после лечения и на 6,7% (до лечения на 1,1%) (рис. 7.). Пациенты этой группы не отмечали субъективного улучшения во время ортопробы. У них, по-прежнему, сохранялась симптомы ортостатической недостаточности: слабость, головокружение, «потемнение» в глазах и др.

Рисунок 7. Динамика САД и ДАД в контрольной группе в процентах от исходного уровня

Проведенное комбинированное лечение, включающее венотоник, способствовало улучшению и нейрогуморального фона у пациентов основной группы, что подтверждается положительными изменениями их спектральных характеристик ВРС (табл. 6 и 7; рис. 8 и 9.).

Таблица 6

Динамика спектральных характеристик ВРС в покое

Мощность волн в мс2

Основная группа

Группа контроля

ТР до лечения

115(87-223)

103 (59 - 193)

0,7

ТР после лечения

219(131 -274)

149 (62-215)

0,05

0,7

0,3

УЬК до лечения

49(20 - 74)

46 (21 -63)

0,1

Уи после лечения

50(36-78)

38(15-42)

0,06

0,3

0,6

НР до лечения

29(13-39)

28,5(14-41)

0,7

НР после лечения

44(32 - 69)

34(15-46)

0,04

0,03

0,7

ЬР до лечения

21 (10-34)

17(6-25)

0,7

и после лечения

22(18-31)

11(7-20)

0,08

0,1

0,9

НР до лечения, н.е.

56(43-76,5)

52,5(48-74)

0,7

НР после лечения, н.е.

65 (53-78,5)

62(48-85)

0,99

0,8

0,9

Ц до лечения, н.е.

36(21-47,5)

37 (23,5-56)

0,6

ЬР после лечения, н.е.

34(21-46,5) 0,7

39,5 (33-48) 0,9

0,6

Р1 - достоверность отличий на этапах исследования.; Р - достоверность отличий между группами.

Таблица 7

Динамика спектральных харак геристик ВРС в АОП

Мощность волн в мс2 Основная группа Группа контроля Р

ТР до лечения 141 (98-332) 117(83 - 302) 0,4

ТР после лечения 130(101 - 150) 140(91-151) 0,4

Р 0,3 0,5

УЬР до лечения 115(61-149) 98 (52 -133) 0,1

Уи после лечения 50(34 - 74) 86 (57-124) 0,06

. Р 0,016 0,5

НР до лечения 14(8-22) 12(8-19) 0,7

НР после лечения 32(19-45) 17(9-22) 0,04

Р 0,01 0,4

ЬР до лечения 10(3,5-15) 9(4-14) 0,7

1Л7 после лечения 25(19-31) 5(3-15) 0,08

Р 0,0004 0,9

НР до лечения, н.е. 63(56-71) 61 (53-74) 0,7

НР после лечения, н.е. 56(47-68) 62,5(48-85) 0,99

Р 0,1 0,2

и до лечения, н.е. 37 (27,5 -47,5) 39(23,5-56) 0,6

ЬР после лечения, н.е. 40(31-51) 38,5(33-48) 0,6

Р 0,6 0,2

Р1 - достоверность отличий на этапах исследования.; Р - достоверность отличий между группами.

250 200 150 100

50 0

Покой

219

ДО

лечения

после

лечения

44,9 50дс)

15

18 160—1

1208040-

Основная группа

АОП

№

И

П)С I:

ЬР НР УЬР ТР и НБ УЬР ТР

Рисунок. 8. Динамика спектральных показателей ВРС до и после лечения в основной группе

и НР УЬР ТР и ОТ ТР

Рисунок. 9. Динамика спектральных показателей ВРС до и после лечения в контрольной группе

После лечения наблюдалось достоверное увеличение, в среднем в 1,5 раза, мощности парасимпатических модуляций в покое. Увеличение в 2,5 раза мощности симпатических (р=0,0004) и парасимпатических (р=0,01) колебаний в ортопробе, а также снижение центральных (гуморальных) влияний на PC -мощность волн очень низкой частоты уменьшилась в 2 раза (р=0,00007).

Улучшение показателей ВРС на фоне приема детралекса можно объяснить улучшением сократительной способности вен, увеличением венозного возврата и ударного объема во время АОП, а также атиоксидантным действием препарата. Предотвращая образование свободных радикалов, как одного из важнейших факторов повреждения сосудистой стенки, детралекс оказывает защитное действие на микроциркуляцию.

У пациентов же контрольной группы, получавших только гипотензивную терапию. Достоверного улучшения спектральных показателей ВРС после лечения не выявлено.

Таким образом, вегетативные нарушения и ортостатическая гипотензия у больных СД типа 2 и АГ тесно взаимосвязаны. Ортостатическая гипотензия не только является составной частью и проявлением вегетативных нарушений, но и компонентом порочного круга, оказывающего аддитивное влияние на

дезорганизацию вегетативной регуляции. Использование в комбинации с гипотензивными препаратами (эналаприл, индапамид) венотоника (детралекс) позволяет повысить уровень ортостатической толерантности и улучшить показатели ВPC.

ВЫВОДЫ

1. Ортостатическая гипотензия как результат периферической вегетативной недостаточности встречается у 20% больных СД типа 2, при этом у 95% из них она имеет значимые клинические проявления.

2. Ортостатическая гипотензия у больных СД типа 2 и АГ характеризуется грубыми вегетативными нарушениям: недостаточностью парасимпатических и симпатических влияний на ритм сердца (увеличением частоты ригидных ритмограмм); относительной парасимпатикотонией за счет симпатической недостаточности в АОП; снижением ВРС.

3. Ортостатические нарушения у больных СД типа 2 и АГ сопровождаются изменением распределения уровней регуляции ритмом сердца: недостаточность автономных влияний на ритм компенсируется ростом ценральных (гуморальных), которые не способны обеспечить адекватную реакцию сердечно-соcудистой и др. систем организма к меняющимся внешним и внутренним условиям.

4. Использование у больных АГ и СД типа 2 с ортостатическими нарушениями только базисной терапии диабета и антигипертензиной терапии (эналаприл / эналаприл+индапамид) позволяет добиться значительного снижения АД, но в тоже время не способствует уменьшению признаков ортостатической недостаточности.

5. Комбинированное лечение эналаприлом и детралексом или эналаприлом, индапамидом и детралексом позволяет уменьшить субъективные и объективные проявления ортостатической недостаточности.

6. Сочетанная терапия эналаприлом и детралексом или эналаприлом, индапамидом и детралексом положительно влияет на показатели ВРС: способствует увеличению мощности симпатических и парасимпатических модуляций в покое и в АОП и уменьшению гуморальных влияний на ритм сердца.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. Для своевременной диагностики ортостатических нарушений, как одного из тяжелых проявлений кардиальной нейропатии при СД, всем больным СД типа 2 необходимо проводить активную ортостатическую пробу с регистрацией ЧСС и АД в покое и на 1-й и 3-й минутах вертикального положения. При этом необходимо целенаправленно выявлять жалобы, характерные для гипоперфузии головного мозга.

2. В комплексное обследование больных СД типа 2 включать исследование спектральных показателей ВРС и визуальную оценку КРГ для своевременного выявления группы больных с повышенным риском

20 04-1^972

сердечно-сосудистых осложнений. При этом (для диагностической

системы «Валента») следует обращать внимание на совокупность таких

2 2

признаков как: снижение мощности НБ менее 100 МС „ и - менее 50 МС , УРР - менее 150 МС2, ТР — менее 300 МС2; отсутствие снижения НР (н.е.) и повышения ЬР .(н.е.) на ортопробу; увеличение мощности УРР, не менее чем в 2 раза (в МС* и в %) и снижение РР (%) на ортостресс; наличие КРГ 4-го и особенно 5-го и 6-го класса по Д. И. Жемайтите.

3. Использование флеботропного препарата детралекс в дозе 500 мг 2 раза в день является средством выбора при ортостатической недостаточности у больных СД типа 2.

4. Методом контроля эффективности венотонизирующей терапии у больных с ортостатической недостаточностью на фоне СД типа 2 и АГ следует считать спектральный анализ кардиоритмограмм. Увеличение мощности ИР волн в покое и РР волн при ортопробе; уменьшение центральных влияний (УРР) на ритм сердца за счет увеличения автономных (ИР, РР) при ортостатической нагрузке свидетельствуют о положительных результатах лечения.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Шкляева Л. Н. Взаимосвязь ортостатичских нарушений и безболевой ишемии миокарда у лиц с сахарным диабетом типа 2/ Л. Н. Шкляева, В. В. Щекотов, Т. В. Антонова //Болезни сердечно-сосудистой системы: Материалы I съезда кардиологов Приволжского и Уральского федеральных округов РФ. - 26-28 марта 2003. - Пермь. - С. 309-311.

2. Шкляева Л. Н. Возможности повышения качества гипотензивной терапии артериальной гипертензии/ Л. Н. Шкляева, О. В. Хлынова // II Международ. конф. «Клинические испытания лекарственных веществ в Россию): Сб. материалов, 20-22 нояб.2002. - М., 2002. - С. 168-169.

3. Шкляева Л. Н. Динамика артериального давления и ортостатичских нарушений у больных сахарным диабетом типа 2 при использовании антигипертензивной и венотонизирующей терапии/ Л. Н. Шкляева // Материалы научной сессии 2004. - Пермь - Ижевск. - 2004. - С. 249-295.

4. Шкляева Л. Н. Показатели вариабельности ритма сердца по данным спектрального анализа у пациентов с ортостатическими нарушениями на фоне сахарного диабета типа 2/ Л. Н. Шкляева // Тезисы российского национального конгресса кардиологов. - Томск. - 2004. - С 81.

Подписано в печать 04.08.04. Формат 60x84/16. Печать офсетная. Усл.печ.л. 1.25. Тираж 60 экз. Заказ

Отпечатано на ризографе ООО Учебный центр «Информатика» 614600 г. Пермь, ул. Букирева, 15

Актуальность темы. Широкая распространенность артериальной гипертензии (АГ) и сахарного диабета (СД) типа 2, тяжесть связанных с ними метаболических и сосудистых осложнений требуют более гибких подходов в лечении и диагностике данных состояний. Особый интерес в настоящее время представляет проблема диабетической кардиальной нейропатии, которая часто остается в тени других осложнений диабета. Появление признаков автономной недостаточности не только ухудшает качество жизни этих пациентов, но и повышает риск развития сердечно-сосудистых осложнений: угрожающих жизни аритмий и внезапной смерти, безболевого инфаркта миокарда и др. [53, 76, 83]. По данным литературы известно, что летальность в первые 5 лет с момента выявления клинических симптомов кардиальной нейропатии достигает 50% (Ewing D. J. et al., 1980).

Одним из тяжелых проявлений кардиальной нейропатии является ортостатическая гипотония (ОГ). Обусловленная вегетативным дисбалансом, нарушением скорости компенсаторных изменений, она может доставлять массу неудобств - от незначительных головокружений до обморочных состояний, способна симулировать гипогликемию, а также доказано ее повреждающее действие на структуру нефрона [61].

Кроме того, известно, что в 75% случаев СД типа 2 сочетается с АГ, требующей обязательного назначения гипотензивных препаратов. Однако у 10-15% больных данный вид терапии может сопровождаться развитием ортостатических реакций [21, 34]. Поэтому у больных диабетом и исходной постуральной недостаточностью гипотензивное лечение может провоцировать или усугублять ортостатические нарушения.

Следовательно, своевременное выявление и коррекция признаков кардиальной нейропатии, в том числе и ОГ является важным условием снижения количества тяжелых осложнений и увеличения продолжительности активной жизни, больных диабетом.

Научная новизна работы:

1. Впервые изучена частота встречаемости и особенности ортостатических нарушений у больных СД типа 2 и АГ. Установлено, что ортостатическая гипотензия имеет место у 20 % больных с данной патологией; при этом у 95 % из них она сопровождается значимыми клиническими проявлениями.

2. Впервые отмечены особенности вегетативного статуса у больных СД типа 2 и АГ, имеющих ортостатические нарушения с помощью спектрального анализа ВРС. Выявлено, что у данных лиц имеет место недостаточность симпатических и парасимпатических влияний на ритм сердца, снижение ВРС; наблюдается смещение уровней регуляции ритма сердца в сторону центральных (гуморальных) влияний, свидетельствующее о значительном снижении адаптационных возможностей сердечно-сосудистой системы и высоком риске развития опасных осложнений у данной категории пациентов.

3. Впервые оценена взаимосвязь между показателями ВРС и ортостатическими нарушениями. Установлена прямая и обратная зависимость между степенью снижения систолического давления в ортопробе и мощностью центральных и парасимпатических волн соответственно.

4. Впервые установлено, что комбинированное лечение больных АГ и СД типа 2 с ортостатическими нарушениями с использованием современных антигипертензивных препаратов (эналаприл, индапамид) и флеботропных средств (детралекс) позволяет значимо повысить уровень ортостатической толерантности и улучшить показатели вариабельности ритма сердца.

Практическая ценность работы: Выявленные изменения показателей гемодинамики и частотных характеристик вариабельности ритма сердца позволили обосновать целесообразность включения активной ортостатической пробы и спектрального анализа ВРС в программу обследования больных СД типа 2 с целью ранней диагностики и коррекции признаков кардиальной нейропатии. При этом использование указанных методов не требует значительных экономических затрат, они доступны и просты в исполнении, отличаются высокой точностью и хорошей воспроизводимостью.

Результаты исследования позволили выработать рекомендации по подбору оптимальной терапии для больных с ортостатическими нарушениями на фоне СД типа 2 и АГ с учетом их нейрогуморального фона.

Положения, выносимые на защиту:

1. Ортостатическая гипотензия как результат периферической вегетативной недостаточности встречается у 20% больных СД типа 2, при этом у 95% из них она имеет значимые клинические проявления.

2. Ортостатическая гипотония у больных СД типа 2, имеющих АГ характеризуется грубыми вегетативными нарушениям: недостаточностью парасимпатических и симпатических влияний на ритм сердца, преобладанием центральных (гуморальных) влияний и снижением ВРС.

3. Современная гипотензивная терапия с использованием венотонизирующих препаратов позволяет значимо повысить уровень ортостатической толерантности и улучшить показатели вариабельности ритма сердца.

Внедрение. Результаты работы внедрены в клиническую практику эндокринологического отделения КМСЧ № 1 и учебную программу кафедры госпитальной терапии № 2

Апробация работы. Апробация диссертации проведена на совместном заседании кафедр: госпитальной терапии № 1 с курсом эндокринологии и последипломного образования, госпитальной терапии № 2 и кафедры терапии факультета усовершенствования врачей и семейной медицины ГОУ ВПО «ПГМА МЗ РФ» 21.06.04.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 4 печатных работы.

Объем и структура диссертации. Диссертация написана на 115 страницах машинописного текста и состоит из введения, четырех глав, заключения, выводов и практических рекомендаций, списка литературы, который содержит 115 наименований работ, в то числе 68 отечественных и 47 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована - имеет 29 таблиц и 17 рисунков.

Выводы

4. Ортостатическая гипотензия как результат периферической вегетативной недостаточности встречается у 20% больных СД типа 2, при этом у 95% из них она имеет значимые клинические проявления.

5. Ортостатическая гипотензия у больных СД типа 2 и АГ характеризуется грубыми вегетативными нарушениям: недостаточностью парасимпатических и симпатических влияний на ритм сердца и снижением ВРС.

6. Ортостатические нарушения у больных СД типа 2 и АГ сопровождаются изменением распределения уровней регуляции ритмом сердца: недостаточность автономных влияний на ритм компенсируется ростом ценральных (гуморальных), которые не способны обеспечить адекватную реакцию сердечно-соудистой и др. систем организма к меняющимся внешним и внутренним условиям.

7. Использование у больных АГ и СД типа 2 с ортостатическими нарушениями только базисной терапии диабета и антигипертензиной терапии (эналаприл / эналаприл+индапамид) позволяет добиться значительного снижения АД, но в тоже время не способствует уменьшению признаков ортостатической недостаточности.

8. Комбинированное лечение эналаприлом и детралексом или эналаприлом, индапамидом и детралексом позволяет уменьшить субъективные и объективные проявления ортостатической недостаточности.

9. Сочетанная терапия эналаприлом и детралексом или эналаприлом, индапамидом и детралексом положительно влияет на показатели ВРС: способствует увеличению мощности симпатических и парасимпатических модуляций в покое и в АОП и уменьшению гуморальных влияний на ритм сердца.

Практические рекомендации

1. Для своевременной диагностики ортостатических нарушений, как одного из тяжелых проявлений кардиальной нейропатии при СД, всем больным СД типа 2 необходимо проводить активную ортостатическую пробу с регистрацией ЧСС и АД в покое и на 1-й и 3-й минутах вертикального положения. При этом необходимо целенаправленно выявлять жалобы, характерные для гипоперфузии головного мозга.

2. В комплексное обследование больных СД типа 2 включать исследование спектральных показателей ВРС и визуальную оценку КРГ для своевременного выявления группы больных с повышенным риском сердечно-сосудистых осложнений. При этом (для диагностической системы «Валента») следует обращать внимание на совокупность таких признаков как: снижение мощности HF менее 100 мс2, LF - менее 50 мс2, VLF - менее 150 мс2, TP - менее 300 мс2; отсутствие снижения HF (н.е.) и повышения LF (н.е.) на ортопробу; увеличение мощности VLF, не менее чем в 2 раза (в мс и в %) и снижение LF (%) на ортостресс; наличие КРГ 4-го и особенно 5-го и 6-го класса по Д. И. Жемайтите.

3. Использование флеботропного препарата детралекс в дозе 500 мг 2 раза в день является средством выбора при ортостатической недостаточности у больных СД типа 2.

4. Методом контроля эффективности венотонизирующей терапии у больных с ортостатической недостаточностью на фоне СД типа 2 и АГ следует считать спектральный анализ кардиоритмограмм. Увеличение мощности HF волн в покое и LF волн при ортопробе; уменьшение центральных влияний (VLF) на ритм сердца за счет увеличения автономных (HF, LF) при ортостатической нагрузке свидетельствуют о положительных результатах лечения.