Автореферат и диссертация по медицине (14.00.03) на тему:Состояние автономной регуляции системы кровообращения у больных сахарным диабетом 1 типа

11111111111111!1111

□03484125

На правах рукописи

ШАПКОВА Евгения Александровна

СОСТОЯНИЕ АВТОНОМНОЙ РЕГУЛЯЦИИ СИСТЕМЫ КРОВООБРАЩЕНИЯ У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 1 ТИПА

14.00.03 - эндокринология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 6 НОЯ 2009

Санкт-Петербург 2009

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Научный руководитель:

доктор медицинских наук

профессор Красильникова Елена Ивановна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук

профессор Баранов Виталии Леонидович

доктор медицинских наук

профессор Котова Светлана Михайловна

Ведущее учреждение - ГОУ ВПО «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Защита состоится « п» декабря 2009 г. в // часов на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 215.002.06 при ФГОУ ВПО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» МО РФ (194044, Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, Д.6.).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ФГОУ ВПО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» МО РФ.

Автореферат разослан « /I » ноября 2009 года.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук профессор

Филиппов Александр Евгеньевич

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Сахарный диабет является широко распространенным заболеванием, при котором наибольшую опасность представляет развитие хронических осложнений (Lacigova S. et al., 2007; Boysen A. et al., 2007). В настоящее время установлено, что автономная дисфункция оказывает существенное влияние на прогноз больных сахарным диабетом (Vinik A. et al.. 2006; Rathmann J. et al., 1993; Valency P. et al., 2001). Однако, конкретные механизмы, приводящие к увеличению заболеваемости и смертности в случае присоединения диабетической кардиалыгон автономной нейропатии и формирования сердечно-сосудистой патологии у больных сахарным диабетом 1 типа, остаются не вполне понятными (Sander G. et al., 2003; Taskiran M. et al., 2004; Astrup A. et al., 2006; Ziegler D. et al., 1994).

Вместе с тем, в настоящее время существует ряд трудностей лечебно-диагностического характера, ограничивающих раннюю доклиническую диагностику автономной дисфункции сердечнососудистой системы на этапе, который является наиболее перспективным для лечения данного осложнения (Ziegler D. et al., 1992). Так хорошо известно, что на стадии дистрофического поражения вегетативных нервов лечение современными методами, включая медикаментозную терапию, является малоэффективным.

В большинстве лечебных учреждений постановка диагноза автономной нейропатии основана на клинических критериях, а наиболее оснащенные диабетологические центры в лучшем случае имеют в распоряжении методы, предложенные D. Ewing и соавторами еще 1974 году, трактовка которых с точки зрения понимания физиологических процессов не является однозначной. Кроме того, чувствительность этих тестов недостаточна для раннего выявления автономной дисфункции (Sandroni P. et al., 1991; Osterhues Н. et al., 1993; Malpas S. et al., 1990; Sato K. et al, 1995). В то же время с помощью современных методов обследования имеется возможность оценки различных звеньев автономной нервной системы, включая раздельное определение функции, как афферентного, так и эфферентного звеньев автономной нервной системы.

В связи с этим представлялось актуальным выявить наличие автономной дисфункции сердечно-сосудистой системы у больных сахарным диабетом 1 типа не только с помощью стандартизированных подходов, но и применить новые, понятные с позиции физиологии, диагностические методы.

Цель исследования

Изучить основные звенья автономной регуляции системы кровообращения у больных сахарным диабетом 1 типа для выявления взаимосвязи между показателями автономной дисфункции и заболеваниями сердечно-сосудистой системы.

Задачи исследования

1. Изучить показатели автономной регуляции системы кровообращения у больных сахарным диабетом 1 типа и выявить наиболее информативные из них, свидетельствующие о наличии автономной дисфункции,

2. Разработать наиболее оптимальный алгоритм оценки состояния автономной регуляции сердечно-сосудистой системы у больных сахарным диабетом 1 типа.

3. Сопоставить клинические данные, результаты лабораторно-инструментальных исследований и показателей автономной регуляции сердечно-сосудистой системы у больных сахарным диабетом 1 типа.

4. Выявить взаимосвязи между наличием автономной дисфункции системы кровообращения, патологией сердечнососудистой системы, а также хроническими осложнениями у больных сахарным диабетом 1 типа.

Положения, выносимые на защиту

1. /Для постановки диагноза автономной нейропатии сердечнососудистой системы у больных сахарным диабетом 1 типа, не имеющих клинических проявлений автономной дисфункции, необходимо проведение специального обследования, так как частота бессимптомных форм составляет 15 %.

2. У больных сахарным диабетом 1 типа наиболее часто выявляется автономная дисфункция системы кровообращения, тесно связанная с нарушением регуляции сердечнососудистого тонуса. Значительно реже имеет место нарушение толерантности к ортостазу, ассоциированное с тяжелым комбинированным поражением автономной регуляции сердечно-сосудистой системы.

3. Ишемическая болезнь сердца чаще выявляется у пациентов с поздним дебютом сахарного диабета и не нарастает с увеличением его длительности, тогда как появление артериальной гипертензии напрямую связано с длительностью

диабета и ассоциировано с нарушением автономной регуляции сердечно-сосудистой системы.

Научная новизна

Показано, что у больных сахарным диабетом 1 типа автономная дисфункция сердечно-сосудистой системы имеет различные характеристики и может проявляться независимым нарушением «кардиохронотропной» функции, «вазомоторной» функции и фактора «обеспечения ортостаза». При этом снижение толерантности к ортостазу является наиболее поздним и тяжелым маркером поражения автономной регуляции сердечно-сосудистой системы у больных сахарным диабетом 1 типа. Научно обоснована целесообразность оценки состояния всех трех функций автономной нервной системы. Установлено, что наибольшей диагностической ценностью для выявления автономной кардиальной дисфункции обладают следующие показатели: чувствительность спонтанного артериального барорефлекса - для оценки «кардиохронотропной» функции, величина холодовой вазоконстрикции - «вазомоторной» функции, проба с пассивным ортостазом (тилт-тест) - для оценки нарушения ортостатической устойчивости.

В ходе сравнительного, корреляционного и вариантного анализа различных типов кардиальной автономной нейропатии с заболеваниями сердечно-сосудистой системы было установлено, что артериальная гипертензия ассоциировалась с «вазомоторной» дисфункцией, при этом взаимосвязи с другими нарушениями автономной нервной системы, а также с возрастом и наличием у больных нефрологии установлено не было. Желудочковые нарушения ритма сердца ассоциировались с «кардиохронотропной» дисфункцией и зависели от возраста пациента и длительности сахарного диабета. Наличие ишемической болезни сердца было связано как «кардиохронотропной» дисфункцией, так и с фактором «обеспечения ортостаза». Кроме того, была установлена взаимосвязь с тяжестью артериальной гипертензии, которая, в свою очередь, была связана с «вазомоторной» дисфункцией.

Анализ клинических и инструментальных маркеров кардиальной автономной нейропатии показал, что наличие клинических признаков кардиальной автономной нейропатии не всегда подтверждалось инструментальными методами исследования, что могло быть причиной гипердиагностики. В то же время у 15 % больных имелась бессимптомная форма автономной дисфункции сердечно-сосудистой системы.

Практическая значимость работы

На основании полученных данных был разработан алгоритм выявления автономной дисфункции сердечно-сосудистой системы у больных сахарным диабетом 1 типа.

Установлено, что использование . разработанного диагностического алгоритма позволяет выявить наличие автономной дисфункции сердечно-сосудистой системы у больных сахарным диабетом 1 типа на ранней, доклинической стадии и начать своевременные лечебные мероприятия. Проведение комплексного инструментального обследования больных сахарным диабетом 1 типа с помощью разработанного диагностического алгоритма позволяет в 15 % случаев избежать гипердиагностики кардиальной автономной нейропатии и в таком же проценте случаев выявлять бессимптомные формы нейропатии.

Личный вклад автора

Автором был осуществлен набор пациентов в исследование, проведено клиническое обследование больных, исследование маркеров автономной нейропатии сердечно-сосудистой системы (совместно с к.м.н. О.В. Мамонтовым в ФЦ «Сердца, крови и эндокринологии» им. В.А. Алмазова МЗ РФ), проведен анализ полученных данных, на основании которых разработан диагностический алгоритм выявления кардиальной автономной нейропатии и даны практические рекомендации.

Апробация и внедрение результатов работы:

Результаты исследования были доложены на V Всероссийском конгрессе эндокринологов (Москва, 2006),. Всемирном конгрессе кардиологов (Барселона, 2006), XIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (2006), Балтийском Форуме (Санкт-Петербург, 2008), на научном заседании кафедры факультетской терапии СПбГМУ им. акад. И.Г1. Павлова (2008). Апробация работы проведена на совместном заседании проблемной комиссии «Заболевания сердечно-сосудистой системы, крови и эндокринных органов» и кафедры факультетской терапии СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова 09.09.2009.

Результаты исследования внедрены в лечебную работу и учебный процесс кафедры факультетской терапии СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова, ФЦ «Сердца, крови и эндокринологии» им. В.А. Алмазова МЗ РФ.

По теме диссертации опубликовано 17 печатных работ, в том числе, одна в журнале, рекомендованном ВАК, и две работы опубликованы в зарубежной печати, в которых достаточно полно отражены результаты диссертационного исследования.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 170 страницах машинописного текста, состоит из введения, 6 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа содержит 51 таблицу, 33 рисунка и 2 схемы. Библиографический указатель включает 201 источник, из которых 23 отечественных и 178 зарубежных авторов.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Обследовано 60 больных в возрасте от 20 до 67 лет (средний возраст 40,03 ± 13,33 лет) с: сахарным диабетом 1 типа. Средняя длительность сахарного диабета составила 17,15 ± 10,89 лет. Средний возраст дебюта заболевания - 23,38 ± 12,38 лет. 24 больным (40%) диагноз установлен в возрасте до 18 лет, 25 больным (42%) - в возрасте от 18 до 35 лет и 11 пациентам (18%) диагностирован после 35 лет. Все обследованные больные имели нормальную массу тела (средний ИМТ 23,24 ± 3,79 кг/м2).

Длительность сахарного диабета на момент исследования составляла не менее 1 года. Все пациенты, включенные в исследование, проходили стационарное обследование и лечение в связи с декомпенсацией заболевания или хроническими осложнениями сахарного диабета в эндокринологическом отделении клиники факультетской терапии СПБГМУ им. акад. И.П. Павлова или ФЦ «Сердца, крови и эндокринологии» им. В.А. Алмазова. Стабилизация гликемического профиля была достигнута не ранее, чем за 1 месяц до обследования. У всех больных проводился сбор жалоб (особое внимание уделялось наличию клинических проявлений автономной дисфункции: ощущению плохой переносимости ортостаза, ощущению постоянной тахикардии), анамнестических данных (характера течения заболевания, наследственности). Выполнялось общеклиническое обследование, включавшее: определение уровня глюкозы, гликированного гемоглобина, креатин ина, мочевины в сыворотке крови, липидного спектра крози, оценивалась суточная потеря белка с мочой, а также скорость клубочковой фильтрации. Диагноз диабетической ретинопатии устанавливался окулистом. Диагноз диабетической полинейропатии и синдрома диабетической стопы -

неврологом. Для оценки субъективных признаков диабетической полинейропатии использовался Нейропатический Симптоматический Счет (О. 2\фег & а1., 1995).

Диагноз артериальной гипертензии устанавливался согласно рекомендациям ЕОГ-ЕОК (2003). В сомнительных случаях выполнялось суточное мониторирование артериального давления. Кроме того, проводилось электрокардиографическое исследование и Холтеровское мониторирование. Диагноз ишемической болезни сердца устанавливался согласно рекомендациям ВОЗ (1992). Стенокардия диагностировалась при наличии типичных ангинозных болей, и/или приходящей депрессии сегмента 8Т во время приступа болей в грудной клетке. В случае нетипичного кардиалгического сивдрома выполнялась проба с физической нагрузкой (ВЭМ, тредмил, Стресс -ЭХО-КГ).

Оценка автономной регуляции системы кровообращения у больных сахарным диабетом 1 типа осуществлялась на основании следующих показателей:

• общая вариабельность сердечного ритма,

• динамика нормализованного симпатического компонента и Л-II интервала в ходе пассивного ортостаза,

• снижение систолического артериального давления в ортостазе,

• индекс 30/15,

• индекс Вальсальвы,

• холодовая вазоконстрикция кожно-мышечных сосудов,

• кардиопульмональный и спонтанный артериальный барорефлекс.

В' качестве группы контроля в исследование было включено 40 практически здоровых добровольцев, средний возраст которых составил 30,31 ± 6,10 лет.

Пациенты исследовались в первую половину дня более чем через 1 час после легкого завтрака, активной физической нагрузки, курения и приема тонизирующих напитков. Все фармакологические препараты, за исключением инсулина в обычной для пациента дозировке, исключались за 8 периодов полувыведения. Обследование проходило в изолированном от внешнего шума помещении при комфортной температуре 22-25 °С. После 15-минутного периода покоя в положении на спине выполнялся следующий протокол исследования: 1. Тестирование кардиопульмонального барорефлекса.

• Запись исходных параметров гемодинамики, включавших непрерывную регистрацию артериального давления и ритма в

течение 5 минут. Затем производилось измерение кровотока в верхней трети предплечья методом окклюзионной плетизмографии.

• Запись тех же параметров аналогичной длительности через 3 минуты после создания разрежения -10 мм.рт.ст. в области нижней половины тела в специальной камере (деактивация кардиопульмональных барорецепторов).

2. Холодовой вазоконстрикторный тест.

После 2-х минутного периода пребывания с приподнятыми ногами для восстановления венозного возврата и 10-минутного отдыха в горизонтальном положении выполнялась:

• Запись исходных параметров гемодинамики, включавших непрерывную регистрацию артериального давления и ритма в течение 3 минут. Затем производилось измерение кровотока в верхней трети предплечья методом окклюзионной плетизмографии.

• Запись артериального давления и ритма в течение 3 минут после аппликации мелкодисперсного льда (t= - 4-8°С) на противоположном предплечье с ранним (в течение первых 2-х минут) измерением кровотока в верхней трети предплечья.

3. Проба Вальсальвы.

Выполнялась после 5-минутного отдыха в горизонтальном положении. На фоне непрерывной регистрации артериального давления и ритма после трех глубоких вдохов пациент выдыхал с сопротивлением 40 мм рт.ст. в течение 10 секунд. Индекс Вальсальвы рассчитывался как максимальный R-R интервал (в IV фазу) к минимальному R-R интервалу (II-III фазы).

4. Проба с пассивным ортостазом (Тилт-тест).

После 5-ти минутного отдыха в горизонтальном положении выполнялись:

• Запись исходных параметров гемодинамики, включавших непрерывную регистрацию артериального давления и ритма в течение 10 минут.

• Запись тех же параметров аналогичной длительности во время и после перехода в ортостатическое положение.

• Запись тех же параметров длительностью 5 минут после возвращения пациента в горизонтальное положение.

Оценка параметров периферической и центральной гемодинамики осуществлялась посредством монитора артериального давления Finometer FMS (Finapress medical system BV. Amsterdam, The

Netherlands), методом неинвазивной непрерывной (beat-to-beat) регистрации артериального давления, методом объемного клэмпинга в пальцевой манжете (Penaz J., 1969,1973).

Параллельная запись ЭКГ с помощью отечественного компьютерного электрокардиографа ЭК 12/8-к «Кардио-8». Ритмограмма, полученная с помощью данного прибора, использовалась для дальнейшей обработки с целью расчета спектральных характеристик ритма и расчета индекса 30/15, а также индекса Вальсальвы.

При тестировании кардиопульмонального барорефлекса (КПБР) и в ходе холодовой пробы для оцзнки вазомоторных реакций осуществлялось измерение объемной скорости кровотока с помощью метода вено-окклюзионной плетизмографии в верхней трети предплечья. В исследовании применялся онкометр, разработанный в соответствии с методикой по К. Dohn (1956) в модификации Я. Скардс (1974). В качестве преобразователя колебаний давления использовался датчик ЕМТ-311 фирмы Siemens-Elema с регистрацией показателей на мингографе Mingograf-34 фирмы Siemens-Elema.

Диагноз кардиальной автономной нейропатии у больных сахарным диабетом 1 типа устанавливался на основании клинических данных, а также данных инструментального исследования - в случае отклонения от нормального значения двух и более инструментальных показателей. В" дальнейшем осуществлялось сопоставление клинических и инструментальных маркеров автономной дисфункции сердечно-сосудистой системы. Кроме того, проводился анализ взаимосвязи кардиальной автономной нейропатии у больных сахарным диабетом с имеющимися у них заболеваниями сердечнососудистой системы.

Полученные данные были обработаны с помощью статистической программы STATISTICA б. 1. Для оценки достоверности различий использовались методы непараметрической статистики: критерий серий Вальда-Вольфовица, U критерий Манна-Уитни и двухвыборочный критерий Колмогорова-Смирнова. При сравнении дискретных величин и частоты встречаемости - использовался критерий - %2. При рассмотрении более двух переменных, относящихся к одной и той же выборке, использовался дисперсионный анализ (ANOVA) с повторными измерениями, а также многомерный дисперсионный анализ (MANOVA). Зависимости между переменными оценивались непарамегрическими корреляционными критериями Spearman, Kendall Таи. При р<0,05 различия считались достоверными.

Проведение исследования одобрено этическим комитетом СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В ходе проведенного исследования установлено, что клинические проявления автономной дисфункции сердечнососудистой системы присутствовали у 65 % обследованных больных: в 56 % случаев больные предъявляли жалобы на плохую переносимость ортостаза и в 29 % случаев отмечали ощущение постоянной тахикардии. Нарушение чувствительности к гипогликемии наблюдалось у 41 % больных. Клинические проявления гастроинтестинальной и урогенитальной форм автономной нейропатии у больных сахарным диабетом 1 типа отсутствовали.

Изучение частоты хронических осложнений сахарного диабета у обследованных больных показало, что практически все пациенты имели одно или несколько осложнений. С наибольшей частотой встречалась диабетическая полинейропатия, распространенность которой составила 90 %. Диабетическая ретинопатия выявлена у 83 % больных, в 70 % случаев диагностирована непролиферативная ретинопатия, в 12 % случаев, - препролиферативная ретинопатия и в 18 % случаев - пролифератипная стадия ретинопатии. Диабетическая нефропатия диагностирована у 62% обследованных больных, в 70 % -в стадии микроальбуминурии, 12 % - в стадии транзигорной протеинурии и 15 % случаев - постоянной протеинурии. У одного больного диагностирована хроническая почечная недостаточность. При этом было установлено, что частота осложнений сахарного диабета закономерно нарастала с длительностью заболевания.

В ходе оценки автономной регуляции сердечно-сосудистой системы выявлено, что 65 % больных сахарным диабетом 1 типа (39 человек) имели кардиальную автономную нейропатию, что было несколько меньше, чем ожидалось у пациентов с такой высокой распространенностью осложнений сахарного диабета. У 15 больных диагностирована кардиальная автономная неГфопатия легкой степени, (суммарный коэффициент составил 2-3 балла), 14 больных - средней степени тяжести (суммарный коэффициент 4-5 баллов) и 9 больных -тяжелой степени (суммарный коэффициент 6-7 баллов), (Рис. 1).

Обращает внимание, что в таком же проценте случаев (65 %) у больных сахарным диабетом 1 типа была диагностирована автономная дисфункция сердечно-сосудистой системы на основании клинических признаков.

легкая степень тяжести средняя степень тяжелая степень АНС АНС тяжести АНС

Рис.1 - Степени тяжести кардиальной автономной нейропатии у больных сахарным диабетом 1 типа

Проведенное сопоставление клинических и инструментальных маркеров автономной дисфункции сердечно-сосудистой системы показало, что только у 50 % больных, имеющих клинические проявления, кардиальная автономная нейропатия была подтверждена инструментальными данными (Рис. 2).

50%

КАН(+)АНС(+) КАН(-)АНС(+) КАН(+)АНС(-) КАН(-)АНС(-)

Рис. 2 - Сопоставление клинико-инструментальных признаков автономной регуляции сердечно-сосудистой системы у больных сахарным диабетом 1 типа

Вместе с тем у 15 % пациентов имелись жалобы, характерные для кардиальной автономной нейропатии, наличие которых впоследствии не были подтверждены инструментальными методами исследования, то есть имела место гипердиагностика автономной дисфункции. В таком же проценте случаев (15 %) кардиальная автономная нейропатия имела бессимптомное течение.

При этом пациенты с бессимптомной автономной дисфункцией и пациенты с неподтвержденным клиническим диагнозом кардиальной автономной нейропатии имели ряд существенных различий. Так, у

больных, имеющих клинические признаки кардиальной автономной нейропатии (КАН+), которые впоследствии не были подтверждены инструментально (АНС-), в ортостазе вместо закономерного небольшого снижения систолического артериального давления, наблюдаемого в группе больных с исключенной автономной дисфункцией, имело место его парадоксальное повышение (р<0,05), (Рис. 3).

АД в АД на 1 минуте АД в

покое, мм.рт.ст. ортостаза, мм.рт.ст. ортостазе, мм.рт.ст.

-КАН(+)АНС(-) -КАН(-)АНС(-)

Рис. 3 - Динамика артериального давления в ортостазе у больных с клиническими признаками кардиальной автономной нейропатии и больных с исключенной автономной дисфункцией сердечно-сосудистой системы

Следует отметить, что эти больные имели более длительный анамнез диабетической полинейропатии: 5,72 ± 2,40 лет против 2,03 ±1,91 лет в группе больных с исключенной автономной дисфункцией (р<0,01). Кроме того, установлено, что в данной группе больных выраженность симптомов полинейропатии была значительно выше (нейропатический симптоматический счет составил 3,21 ± 2,53 баллов против 1,10 ± 1,12 баллов, соответственно (р<0,001).

Таким образом, ложноположительная диагностика, основанная на клинических проявлениях, может быть объяснена плохой переносимостью ортостаза, обусловленной развитием постуральной гипертензии и/или наличием полинейропатических жалоб, воспринимаемых пациентами как ощущение постоянной тахикардии.

В группе больных с наличием бессимптомной кардиальной автономной нейропатии (КАН-АНС+) отмечался исходно высокий уровень артериального давления. Кроме того, в ортостазе наблюдалось существенно большее снижение артериального давления по сравнению с группой больных, у которых автономная дисфункция была исключена (Рис. 4).

Таким образом, несмотря на наличие жалоб, характерных для кардиальной автономной нейропатии, у больных сахарным диабетом 1

типа имело место нарушение регуляции артериального давления, как в покое, так и в ортостатическом периоде.

В ходе исследования проведен факторный анализ показателей автономной дисфункции сердечно-сосудистой системы методом принципиальных компонент, который обнаружил, что среди всего разнообразия показателей автономной дисфункции можно выделить определенное количество вариантов кардиальной автономной нейропатии.

160 153

140

120

100

АД в покое, мм.рт.ст.

АД на 1 минуте ортостаза, мм.рт.ст.

АДв ортостазе, мм.рт.ст.

■КАН(-)АНС(+)

•КАН(-)АНС(-)

Рис. 4 - Динамика артериального давления в ортостазе у больных с бессимптомной кардиальной автономной нейропатией и у больных с исключенной кардиальной автономной дисфункцией

Установлено, что большинство исследованных маркеров диабетической автономной нейропатии можно объединить в три фактора, характеризующих функционирование кардиальной автономной нервной системы у больных сахарным диабетом 1 типа: «хронотропный» фактор, «вазомоторный» фактор и фактор «обеспечения ортостаза», названия которых были обусловлены физиологическим смыслом выявленных отклонений (Celander О. et al., 1953; Barcroft Н., 1960; Ferrari А., 1993) . Регрессионные коэффициенты приведены в таблице 1.

Как видно из данных, представленных в таблице, большинство показателей, используемых для диагностики автономной нейропатии у больных сахарным диабетом 1 типа, отражают изменения лишь одной компоненты автономной дисфункции сердечно-сосудистой системы -нарушение «хронотропной» регуляции сердца. Таким образом, выполнение дублирующих методов оценки автономной дисфункции одного и того же вариантов кардиальной автономной нейропатии в условиях ограничения времени и/или ресурсов является нецелесообразным.

Таблица I

Факторные нагрузки основных принципиальных компонент кардиалыюй автономной дисфункции у больных сахарным диабетом 1

типа

Показатель Фактор 1 «хронотропный» Фактор 2 «вазомоторный» Фактор 3 «обеспечения ортостаза»

ТР 0,826328 -0,169271 0,30915

(111-1!. 0,882077 0,121491 0,0359963

11 Ьр/(Ьр + Нр) -0,569282 -0,27038 0,239088

Индекс Вальсальвы 0,776714 0,0235784 0,250503

АБР 0,890054 0,269156 0,165879

Холодовая вазоконстрикция 0,235148 0,85714 0,0219198

ВК КПБР -0,122316 0,824014 0,206606

<1 АД -0,203691 -0,247216 ■ -0,731297

Индекс 30/15 0,029193 0,00561461 0,859374

Примечание: жирным шрифтом выделены факторообразующие параметры (р<0,0001); условные обозначения - см. список сокращений

С целью оптимизации и усовершенствования инструментального обследования был выполнен анализ чувствительности, специфичности и диагностической ценности маркеров автономной дисфункции сердечно-сосудистой системы у больных сахарным диабетом 1 типа (Табл. 2).

Установлено, что наиболее информативными показателями, отражающими различные типы автономной дисфункции сердечнососудистой системы, являются:

• чувствительность спонтанного артериального барорефлекса - для оценки «кардиохронотропной» функции;

• холодовая вазоконстрикция — для оценки «вазомоторной» функции;

• максимальное снижение АД в ходе пробы с пассивным ортостазом — для установления «нарушения толерантности к ортостазу».

Вместе с тем, в случае отсутствия соответствующего оборудования, например, монитора непрерывной регистрации артериального давления, о снижении хронотропной регуляции, хотя и с меньшей степенью достоверности, можно судить по результатам

оценки общей вариабельности сердечного ритма или индекса Вальсальвы, или любого другого показателя, образующего «кардиохронотропный» фактор, а о снижении толерантности к ортостазу- по индексу 30/15.

Таблица 2

Специфичность и чувствительность маркеров кардиальной автономной нейрогютии у больных сахарным диабетом 1 типа

Показатель Чувствительность маркера, % Специфичность маркера, % Положительная прогностическая ценность, % Отрицательная прогностическая ценность, %

АБР 76 88 ■.,■■ 86 78

Тр, мсек*мсек 60 92 89 70

Индекс Вальсальвы 44 92 85 62

аЬр/(Ьр±11р), % 68 77 75 70

Холодовая проба 53 93 - ; К9 ; 66:. > ■

ВККИГ.Р 64 80 76 69

сЬ\Дс в ортостазе 46 /'■■"■85 63

Индекс 30/15 36 86 71 57

Условные обозначения - см. список сокращений

Таким образом, на основании данных, полученных в ходе исследования факторообразующих компонентов, а также с учетом чувствительности и специфичности маркеров автономной дисфункции можно рекомендовать следующий диагностический алгоритм выявления кардиальной автономной нейропатии у больных сахарным диабетом 1 типа (Схема 1).

Схема 1 - Диагностический алгоритм выявления кардиальной автономной нейропатии у больных сахарным диабетом 1 типа

Кардиоваскулярные заболевания и сахарный диабет 1 типа.

Для оценки взаимосвязи сахарного диабета 1 типа с сердечнососудистыми заболеваниями изучалась распространенность ишемической болезни сердца, артериальной гипертензии, желудочковых нарушений ритма сердца и сердечной недостаточности, а также их зависимость ог длительности сахарного диабета, времени дебюта заболевания и наличия хронических осложнений.

С целью нормализации по возрасту и другим значимым факторам проводился анализ вариантности показателей мультифакторным методом MANO VA. Кроме оценки F-критерия, осуществлялся внутригрунповой корреляционный анализ показателей.

Предварительно были выделены группы пациентов молодого (до 35 лет), среднего (35-50 лет) и старшего (старше 50 лет) возрастов.

Установлено, что артериальная гипертензия встречалась у 39 (65%) больных, ишемическая болезнь сердца (стенокардия) у 17 (28%) больных, а желудочковые нарушения ритма сердца - у 16 (26%) больных сахарным диабетом 1 типа.

Артериальная гипертензия у больных сахарным диабетом 1 mima. Больные сахарным диабетом 1 типа с сопутствующей артериальной гипертензией и без нее не различались по возрасту и по времени дебюта заболевания, однако, средняя длительность сахарного диабета была больше в группе больных с артериальной гипертензией

по сравнению с группой нормотензивных пациентов (19,01±4,43 лет против 13,50±4,22 лет, соответственно р<0,05).

Анализ взаимосвязи артериальной гипертензии с хроническими осложнениями сахарного диабета показал, что частота диабетической нефропатии была в 2 раза выше при наличии артериальной гипертензии (64 % против 29 %, соответственно, р<0,05), при этом повышение уровня артериального давления не ассоциировалось с тяжестью диабетической нефропатии. Вместе с тем, у больных с наличием артериальной гипертензии достоверно чаще выявлялась кардиальная автономная нейропатия (у! = 7,02, р<0,01), а больные с доказанной кардиальной автономной нейропатией имели большую длительность артериальной гипертензии (5,72±2,80 лет против 2,30±2,81 лет, соответственно, р<0,05). Кроме того, наличие и тяжесть гипертензии ассоциировались с вазомоторным компонентом кардиопульмонального барорефлекса и «вазомоторным» фактором в целом (Р=3,43 и Р=3,16, соответственно, р<0,05).

Таким образом, в ходе проведенного исследования было установлено, что формирование артериальной гипертензии напрямую зависело от состояния автономной регуляции, и было слабо связано с возрастом и длительностью заболевания. Также следует отметить, что тяжесть диабетической нефропатии не влияла на повышение уровня артериального давления. Тем самым, можно предположить, что генез артериальной гипертензии имел скорее нейрогенную, чем нефрогенную природу.

Ишемическая болезнь сердца у больных сахарным диабетом 1 типа. Проведенное исследование выявило тесную взаимосвязь артериальной гипертензии с наличием ишемической болезни сердца (х2 = 9,34, р<0,01) и выраженностью сердечной недостаточности у обследованных больных (у2 = 35,17, р<0,001). У всех больных ишемическая болезнь сердца проявлялась в виде приступов стенокардии. Установлено, что в группе больных до 35 лет ишемическая болезнь сердца отсутствовала, в средней возрастной группе, от 35 до 55 лет, данное заболевание встречалось у 29 % больных, а в старшей (более 55 лет) возрастной группе - составила 86 %. В ходе сравнительного анализа было установлено, что ишемическая болезнь сердца достоверно чаще диагностировалась в группе больных старшего возраста (>55 лет) (53,30±4,75 лет против 35,12±4,33 лет, соответственно, р<0,001), имевших большую длительность сахарного диабета (23,32±7,51 лет против 14,70±3,63 лет, соответственно, р<0,05). Вместе с тем выявлено, что у больных с диагностированной ишемической болезнью сердца возраст дебюта сахарного диабета был

достоверно большим (р<0,01). При изучении частоты хронических осложнений сахарного диабета в зависимости от распространенности ишемической болезни сердца было установлено, что диабетическая ретинопатия и полинейропатия были диагностированы у всех больных с ишемической болезнью сердца, тогда как среди больных без ишемической болезни сердца диабетическая ретинопатия имела место у 73 % обследованных больных (р<0,05), а диабетическая полинейропатия - у 87 % больных (р=0,1).

Получены данные свидетельствующие о том, что длительность сахарного диабета не являлась фактором, обусловливающим развитие ишемической болезни сердца. При этом выявленная корреляционная зависимость между частотой ишемической болезни сердца и длительностью сахарного диабета, вероятно, была связана с возрастным фактором, так как после нормализации по возрасту, влияние длительности диабета на частоту ишемической болезни сердца исчезало.

Наличие ишемической болезни сердца ассоциировалось прямо или косвенно со всеми факторами автономной дисфункции сердечнососудистой системы. Выявлена прямая связь как с фактором «хронотропной» регуляции в целом (Р=3,7, р<0,05), так и с показателями, которые его образуют: артериальным барорефлексом (Р=4,1, р<0,01) и индексом Вальсальвы (Р=4,3, р<0,05). Кроме того, обнаружена тесная взаимосвязь ишемической болезни сердца с максимальным снижением уровня артериального давления во время ортостатического периода (Р=6,3, р<0,01), а также с факторами «обеспечения ортостаза» в целом (Р=4,8, р<0,05). С фактором «вазомоторной» дисфункции ишемическая болезнь сердца была связана опосредованно, прежде всего, через артериальную гипертензию, которая, как было указано выше, ассоциировалась с вазомоторным компонентом кардиопульмонального барорефлекса и «вазомоторным» фактором автономной нейропатии в целом.

Желудочковые нарушения ритма сердца у больных сахарным диабетом 1 типа. Желудочковые нарушения ритма сердца выявлены у 27 % обследованных больных. К диагностически значимым желудочковым нарушениям ритма сердца, по данным Холтеровского мониторирования, относились частая одиночная и/или множественная парная экстрасистолия, а также наличие пароксизмов желудочковой тахикардии. Распространенность нарушений ритма сердца среди женщин была значительно выше и составила 38 %, в то время как среди мужчин составила 9 % (р<0,05).

В ходе вариантного анализа было установлено, что желудочковые нарушения ритма сердца у больных сахарным диабетом 1 типа ассоциировались с большим возрастом больных (Р=8,09, р<0,01) и большей длительностью сахарного диабета (Р=6,19, р<0,05). При этом они не были связаны ни с одним из проанализированных заболеваний сердечно-сосудистой системы и хроническими осложнениями сахарного диабета. Желудочковые нарушения ритма сердца были взаимосвязаны с «хронотропным» фактором в целом (Р=4,19, р<0,05), так и с компонентами, которые его образуют -вариабельностью сердечного ритма (Е1—7,3, р<0,05) и индексом Вальсальвы (Р=4,8, р<0,05). Проведенное исследование установило, что жизнеонасные нарушения ритма сердца были связаны со снижением хронотропного контроля сердца и зависели от возраста больных и длительности сахарного диабета.

Таким образом, проведенное исследование позволило выявить три различных варианта диабетической автономной нейропатии у больных сахарным диабетом 1 типа. На основании полученных данных был разработан оптимальный алгоритм оценки автономной регуляции сердечно-сосудистой системы у больных сахарным диабетом с использованием наиболее информативных маркеров для каждого из вариантов кардиальной автономной нейропатии. Предложенный алгоритм обладает высокой диагностической ценностью, кроме того сокращает временные и материальные затраты на проведение исследования за счет исключения дублирующих показателей.

Кроме того, установленная взаимосвязь между различными вариантами кардиальной автономной дисфункции у больных сахарным диабетом 1 типа и имеющимися у них заболеваниями сердечнососудистой системы - артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца, позволяет расширить представления о патогенезе этих заболеваний.

ВЫВОДЫ

1. Установлено, что 65 % больных сахарным диабетом 1

типа имели клинические [проявления кардиальной автономной нейропатии, которые только в 50 % случаев были подтверждены инструментально. В 15 % случаев была выявлена бессимптомная форма, в 15 % случаев - имела место гипердиагностика кардиальной автономной нейропатии.

2. Диабетическая автономная кардиальная нейропатия может независимо проявляться как кардиохронотропной, так и вазомоторной дисфункцией. У больных с комбинированным поражением автономной нервной системы может регистрироваться ортостатическая недостаточность.

3. Наиболее информативными методами диагностики автономной кардиальной нейропатии является оценка спонтанного артериального барорефлекса и степени холодовой вазоконстрикции, а в случае комбинированного поражения - проба с пассивным ортостазом (тилт-тест).

4. Вазомоторный фактор кардиальной автономной нейропатии был тесно связан с такими осложнениями сахарного диабета как нефропатия и синдром диабетической стопы и не зависел от длительности сахарного диабета. Кардиохронотропный фактор автономной нейропатии сердечно-сосудистой системы был связан с длительностью заболевания, наличием ретинопатии и полинейропатии.

5. Повышение артериального давления у больных сахарным диабетом 1 тина преимущественно было связано с нарушением сосудистой регуляции и зависело от длительности заболевания. Наличие ишемической болезни сердца было тесно связано с поздним дебютом сахарного диабета 1 типа и всеми факторами кардиальной автономной нейропатии. Развитие желудочковых нарушений ритма сердца ассоциировалось с кардиохронотронным фактором и наличием у больных ишемической болезни сердца.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Всем больным сахарным диабетом 1 типа

рекомендовано определение «хронотропной» функции автономной регуляции системы кровообращения одним из следующих методов: определения артериального барорефлекса, анализа вариабельности сердечного ритма - общей вариабельности сердечного ритма, динамики симпатического компонента в ортостазе, динамики Я-11 интервала в ортостазе, пробы Вальсальвы; определение «вазомоторной» функции одним из следующих методов: холодовой пробы, кардиопульмональныого барорефлекса. В случае выявления комбинированного поражения автономной нервной системы показана оценка «ортостатической устойчивости»: проведение пробы с пассивным ортостазом или индекса 30/15.

2. При выявлении «вазомоторной» дисфункции необходимо исключение артериальной гипертензии методами однократного измерения или суточного мониторирования артериального давления.

3. В случае выявления «хронотропной» дисфункции рекомендовано проведение Холтеровского мониторирования для исключения желудочковых нарушений ритма сердца.

4. При комбинированном поражении автономной регуляции системы кровообращения у больных с поздним дебютом сахарного диабета 1 типа рекомендовано обследование, направленное на исключение ишемической болезни сердца.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Шапкова Е.А. Диабетическая нейропатия/ Е.И. Красильникова, Е.В. Шляхто, ГЛ. Каронова, A.A. Быстрова, O.K. Хмельницкий, Е.А. Шапкова, И.И. Захарьян, И.А. Рюмина// Ученые записки 2.005. - Т. XII, №4. - С.60-68.

2. Шапкова Е.А. Состояние вегетативной регуляции сердечно-сосудистой системы у больных сахарным диабетом тип 1, не имеющих клинических проявлений автономной нейропатии/ Е.И. Красильникова, O.K. Хмельницкий, Е.А. Шапкова, О.В. Мамонтов, М.И. Редрухина, Е.В. Шляхто// Бюлл. научно-исследовательского института кардиологии им. В.А. Алмазова. - 2005. - Т.З.- С.74-75.

3. Шапкова Е.А. Кардиопульмональный барорефлекс у больных с сахарным диабетом тип 1 при автономной нейропатии до и после лечения препаратами а-липоевой кислоты/ Е.И. Красильникова, О.Et. Мамонтов, O.K. Хмельницкий, Е.А. Шапкова, Е.В. Шляхто// Артериальная гипертензия.-2006.-Т.12, (прил.).- С.54.

4. Шапкова Е.А. Кардиопульмональный барорефлекс как наиболее чувствительный маркер автономной нейропатии у больных с сахарным диабетом тип 1/ Е.И. Красильникова, О.В. Мамонтов, O.K. Хмельницкий, Е.А. Шапкова, Е.В. Шляхто// Артериальная гипертензия,- 2006.-Т.12,(прил.).- С.53-54.

5. Шапкова Е.А. Влияние терапии альфа-липоевой кислотой на состояние вегетативной регуляции сердечно-сосудистой системы у больных сахарным диабетом тип 2/ Е.И. Красильникова, Т.Л. Каронова, A.A. Быстрова, И.А. Рюмина, Е.А. Шапкова, O.K. Хмельницкий// Артериальная гипертензия.-2006.-Т.12 (прил.).- С.38-39.

6. Шапкова Е.А. Нарушение вегетативной регуляции сердечно-сосудистой системы у больных сахарным диабетом/ Е.И. Красильникова, Т.Л. Каронова, А.А. Быстрова, Е.А. Шапкова, O.K. Хмельницкий// Кардиология СНГ.-2006.-Т.1У, №1.- С.159.

7. Шапкова Е.А. Проявления диабетической нейропатии у больных сахарным диабетом. Влияние терапии а-липоевой кислотой// Е.И. Красильникова, T.JI. Каронова, O.K. Хмельницкий, Е.А. Шапкова// Высокие медицинские технологии в эндокринологии: Мат. V Всероссийского Конгр. Эндокринологов,- М., 2006.- С. 132.

8. Шапкова Е.А. Кардиопульмональный барорефлекс у больных сахарным диабетом тип 1 с автономной нейропатией до и после лечения препаратами альфа-липоевой кислоты/ Е.И. Красильникова, O.K. Хмельницкий, О.В. Мамонтов, Е.А. Шапкова// Высокие медицинские технологии в эндокринологии: Мат. V Всероссийского конгр. Эндокринологов,- М., 2006.- С.239.

9. Шапкова Е.А. Вегетативная регуляция сердечнососудистой системы у больных сахарным диабетом 1 типа' Е.И. Красильникова, О.В. Мамонтов, O.K. Хмельницкий, Е.А. Шапкова, М.И. Редрухина, Е.В. Шляхто// Высокие медицинские технологии в эндокринологии: Мат. V Всероссийского Конгр. Эндокринологов. - М., 2006.- С. 168.

10. Шапкова Е.А. Cardiopulmonary baroreflex as most sensitive marker of autonomic neuropathy in patiehts with 1 type of diabetes mellitus/ E. Красильникова, О. Мамонтов, E. Шляхто, E. Шапкова, О. Хмельницкий// World Congress of Cardiology 2006 2-6 September, Barselona-Spain.- P.4062.

11: Шапкова Е.А. Cardiopulmonary baroreflex in patients with I type of diabetes mellitus and autonomic neuropathy before and after treatment by alfa-lipoice acid/ E. Красильникова, О. Мамонтов, E. Шляхто, E. Шапкова, О. Хмельницкий// World Congress of Cardiology 2006 2-6 September, Barselona-Spain.- P.4074.

12. Шапкова Е.А. Место берлитиона в комплексном лечении больных сахарным диабетом / Е.И. Красильникова, Е.А. Шапкова, О.В. Мамонтов, O.K. Хмельницкий, А.В. Березинова, А.В. Козленок, И.И. Захарьян// XIII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: Сборник материалов конгресса (тезисы докладов).- М., 2006,- С.329.

13. Шапкова Е.А. Возможности использования препарата альфа-лппоевой кислоты в комплексном лечении больных сахарным диабетом тип 1/ Е.И. Красильникова, O.K. Хмельницкий, Е.А.

Шапкова, O.B. Мамонтов, Т.Л. Каронова// Балтийский журн. современной эндокринологии,- 2008.-№1(прил.).- С.45-46.

14. Шапкова Е.А. Возможности выявления доклинической стадии кардиальной вегетативной дисфункции у больных сахарным диабетом тип 1/ Е.И. Красильникова, Е.А. Шапкова, O.K. Хмельницкий, О.В. Мамонтов// Балтийский журн. современной эндокринологии,- 2008.-№1(прил.).- С.49.

15. Шапкова Е.А. Вегетативная регуляция сердечнососудистой системы у больных сахарным диабетом тип 1/ Е.И. Красильникова, O.K. Хмельницкий, Е.А. Шапкова, М.И. Редрухина, О.В. Мамонтов// Артериальная гипертензия.-2008.-Т.14, №1 (прил.).-С.142-143.

16. Шапкова Е.А. Проявления диабетической нейропатии у больных сахарным диабетом. Влияние терапии альфа-липоевой кислотой / Е.И. Красильникова, Т.Л. Каронова, O.K. Хмельницкий, Е.А. Шапкова // Артериальная гипертензия.- 2008.-Т.14, №1(прил.).-С.125.

17. Шапкова Е.А. Возможности ранней диагностики автономной нейропатии сердечно-сосудистой системы у больных сахарным диабетом тип 1 / Е.И. Красильникова, Е.А. Шапкова, O.K. Хмельницкий, О.В. Мамонтов // Артериальная гипертензия.-2008.-Т.14, №1 (прил.).- С. 143.

СПИСОК СОКРАЩЕНИИ

АБР - артериальный барорефлекс

АД - артериальное давление

АНС - кардиалытая автономная нейропатия, установленная с

помощью инструментальных методов ис следования ВК КПБР - вазомоторный компонент кардиопульмонального барорефлекса

ВЭМ - велоэргометрил

ИМТ - индекс массы тела

КАН - клинические признаки кгрдиальной автономной

нейропатии

ЭКГ - электрокардиограмма

ЭХО-КГ - эхокардиография

а АД - динамика артериального давления в ортостазе

с1Ьр/(1_р+Нр) - динамика нормализованного симпатического компонента

с! К-II - динамика И-Я интервала

К-Я - средняя длина Я-К интервала

Тр - общая спектральная мощность

Подписано п печать ЮЛ 1.09 Форма т 60x84/16

Объем 1 п.л. Тираж 100 экз. Заказ № 883

Типография BMA им. С.М. Кирова 194044, СПб., ул. Академика Лебедева, 6