Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Особенности вегетативного статуса у больных с нарушениями углеводного обмена

На м|>;ш-.|\ рукописи

1?ноеЯ§сЛс5

ВИ РЮКОВЛ Елена Ллсгссапдршша

ОСОБЕННОСТИ ВЕГЕТАТИВНОГО СТАТУСА У БОЛЬНЫХ С НАРУШЕНИЯМИ УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА

(по данным ритмографии)

Спецналытсп. 14.00.05 - пну грсшшс болезни

ЛНТОРКФКРЛТ

дисеершцнн па соискание ученой степени канлндша медицинских паук

Работа выполнена на кафедре госпитальной терапии Воронежской государственной медицинской академии им. H.H. Бурденко.

НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ:

доктор медицинских наук, профессор Э.В. Мииаков

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:

доктор медицинских наук, профессор Никитин А.II.

доктор медицинских наук Кузнецов С.И. ВЕДУЩЕЕ УЧРЕЖДЕНИЕ:

ВСЕРОССИЙСКИЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ЦЕНТР ПРОФИЛАКТИЧЕСКОЙ МЕДИЦИНЫ МЗРФ.

Защита диссертации состоится «___»_________1999 года

в__час. на заседании Диссертационного Совета Д.084.62 01.

Воронежской государственной медицинской академии им. Н.Н. Бурденко по адресу: 394022, г. Воронеж, ул. Студенческая, д. 10, телефон...........

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ВГМА им. Н.Н. Бурденко.

Автореферат разослан « » 1999 года.

Ученый секретарь Диссертационного Совета, доктор медицинских наук,

профессор А.Ф. Нерешиа

Актуальность проблемы

Эдной из актуальных проблем современности является сахарный диабет, болеваемость которым неуклонно растет. Достигнутые в последнее время успехи в ррекции сахарного диабета позволяют сегодня пациентам значительно увеличить юдолжительность жизни и, при правильном контроле, приостановить развитие и югрессирование осложнений. Но поскольку в реальных условиях идеальный контроль леводного обмена труднодостижим, то формирующиеся осложнения сахарного [абета способны резко снизить качество жизни и в итоге привести к гибели больного. :обого внимания заслуживают осложнения, при которых отмечается сочетанное гражение органов и систем. Среди них-диабетическая вегетативная (автономная) йропатия (ДВН), при которой нарушаются моторная, чувствительная и рефлекторная лжции кардиоваскулярной, гастроннтестинальной и урогешггальной систем, рушается терморегуляция, автономный контроль эндокринной секреции. Особую иническую значимость имеет нарушение иннервации сердца. Распространенность ого осложнения достигает 73% (Васюкова Е.А. с соавт., 1985; Левина Л.И. с соавт., 85 и др.). Половина пацие!ггов с выраженным поражением кардиоваскулярной стемы погибает в течение 2,5 лет (Clarke B.F., Ewing D.J., 1982). Причем высок риск звития внезапной смерти (Ваггоп H.V., Lech M.D., 1996). Одновременное вовлечение в тологический процесс и нервной и ССС обуславливает своеобразие клинической мптоматики и трудности диагностики.

Патогенез этого осложнения на сегодняшний день изучен недостаточно, но известно, о существенную роль играют накопление в нервном волокне сорбитола, икозшшроватгие белков, в том числе рецепторов, поражение эндоневральных сосудов asa nervorum), которое в сочетании с реологическими нарушениями ухудшает трофику рвного волокна, а также оксидативный стресс, имеющиеся при СД (Ефимов A.C., 89; Касаткина Э.П.,1990; Балаболкин М.И.,1998; Giugliano D. et al., 1995,1996 и др.). [Длительное время для оценки вегетативных функций использовались достаточно бъективные и малочувствительные методики, обладавшие низкой спроизводимостъю и информативностью. Основную роль в диагностике играют [струментальные методы исследования и математический анализ вариабельности рдечного ритма (ритмография), в частности. Применение этого метода позволяет не лько выявлять ДВН, но и оценивать эффективность проводимого лечения-, кцифичными для сахарного диабета являются появление устойчивой тахикардии,

отсутствие изменений R-R-интервалов при дыхании, нагрузке, т.е. снижение вариабельности сердечного ритма (ВСР). Эти изменения можно зафиксировать i объективно оценить с помощью ритмографии. Наиболее информативными npi непродолжительной записи являются так называемые спектральные показатели отражающие мощность колебаний R-R-интервалов, т.е. их изменчивость. Среди ню общая мощность спектра колебаний (ТР), отражающая совокупную активность i парасимпатического и симпатического отделов, мощность высокочастотных колебанш (HF), отражающая парасимпатический тонус и мощность низкочастотных колебание (LF), отражающая преимущественно синтетическую активность.

Современные подходы к лечению этого осложнения направлены на профилактику и замедление прогрессирования нейропатии и предусматривают, прежде всего, стойкук компенсацию диабета. Но в реальных условиях добиться стойкой длительное компенсации бывает трудно, и для предупреждения осложнений не всегда этого бываеп достаточно. Поэтому актуальным является комплексное лечение, учитывающее основные звенья патогенеза. В настоящее время наиболее перспективным для коррекции вегетативных нарушений являются «ашисорбитоловые препараты» или ингибиторы альдозоредуктазы (изодибут, сорбинил, толрестат), антиоксиданты (а-липоевая кислота] и некоторые другие, например фактор роста нервов (Ефимов А.С., 1985; Ziegler Р. et al.. 1996,1997; Annand Р. et al., 1996; Castellano O. et al.,1998 и др.). Одним ra самых больших препятствий к применению перечисленных препаратов является их недоступность для широкого круга пациентов. Некоторые из препаратов вообще не встречаются в нашей, аптечной сети, такие как фактор роста нервов, а многие недоступны экономически. В связи с этим для коррекции вегетативных нарушений нам» использовались антиокенданг токоферол в дозе 600 мг в сутки и никотин амид в дозе 150 мг в сутки. Выбор никотинамида объясняется тем, что он сочетает в себе качестве сразу нескольких групп: он обладает антиоксидантным и гипогликемическим действием, способен снижать глихозшшрование белков, что также актуально, является ингибитором альдозоредуктазы (Лукиенко П.И. с соавт., 1986; Ефимов А.С.,1989; Великий Н.Н. с соавт., 1995 и др.). Также важным является их экономическая доступность и хорошая переносимость.

Научная и практическая значимость проблемы, а также нерешенные вопросы ранней диагностики, профилактики и возможностей коррекции этого осложнения явились предпосылкой для выполнения настоящей работы.

Цель исследования-, повысить эффективность лечения и улучшить прогноз больных сахарным диабетом на этапах формирования диабетической вегетативной (автономной) нейропагии на основе динамической оценки вариабельности сердечного ритма. Для осуществления поставленной цели необходимо решить следующие задачи:

1. Изучить исходное состояние вегетативной регуляции у больных в зависимости от длительности и уровня компенсации сахарного диабета

2. Оценить особенности вегетативного статуса у больных в зависимости от типа сахарного диабета.

3. Оценить с помощью математического анализа вариабельности сердечного ритма динамику показателей вегетативного статуса на фоне традиционного лечения.

4. По данным ритмографии провести анализ прогресигрования диабетической автономной нейропатии для определения обратимости и возможностей фармакологической коррекции.

5. Проанатазлровать влияние оксидативного стресса (дисбаланса в системе ПОЛ-АОЗ) на состояние вегетативной нервной системы.

6. Оценить по данным ритмографии динамику показателей вегетативного статуса на фоне комплексного лечения с ингибиторами альдозоредуктазы и антиоксидантамн.

Научная новизна

1. Показано, что поражение вегетативной нервной системы свойственно и инсулинозависимому сахарному диабету (ИЗСД) и инсулшшезависимому (ИНСД), но при ИНСД оно развивается раньше и более выражено. В течение первых 5 лет уже формируется значительное угнетение парасимпатической активности. Наиболее значимы в прогностическом плане эти изменения становятся через 15 лет при ИЗСД и через 10 лет при ИНСД.

2. Отмечено отсутствие положительной динамики показателей вариабельности сердечного ритма у большинства пациентов ИЗСД, получавших традиционное лечение. При ИНСД применение традиционного лечения по некоторым параметрам формирует положительную тенденцию.

3. Выявленные в нашей работе достоверные корреляционные взаимосвязи между нарушениями в системе ПОЛ-АОЗ и снижением вариабельности сердечного ритма позволяют сделать вывод о патогенетической роли оксидативного стресса в формировании патологии вегетативной нервной системы. Это делает возможным

улучшение состояния вегетативной нервной системы (ВНС) при коррекции нарушений в системе перекисное окисление липидов (ПОЛ)-антиоксидантная защита (АОЗ).

4. В работе впервые продемонстрировано, что применение у больных ИЗСД вместе с традиционным лечением никотинамида в дозе 150 мг в сутки улучшает состояние вегетативной нервной системы в значительном проценте случаев независимо от состояния компенсации.

5. Нами показано, что у больных ИЗСД при наличии компенсации заболевания определенная положительная динамика показателей вариабельности сердечного ритма возможна при комплексном лечении с антиоксидантом токоферолом в дозе 600 мг в сутки.

6. Впервые применен показатель AINTRINSIS, позволяющий проводить предварительную оценку поражения вегетативной нервной системы.

Практическая значимость

Математический анализ вариабельности сердечного ритма, особенно таких параметров как общая мощность колебаний (TP), мощность высокочастотных (HF) и низкочастотных (LF) колебаний, позволяет проводить оценку состояния вегетативной нервной системы, выявлять ранние признаки ее поражения, а также оценивать эффективность проводимого лечения. Метод обладает высокой объективностью, хорошей воспроизводимостью и чувствительностью. В связи с этим математический анализ вариабельности сердечного ритма должен быть вкшочен в стандартное обследование всех больных сахарным диабетом.

При недоступности ритмографии следует оценивать состояние вегетативной нервной системы по выраженности ортостатической гипотонии и показателю ДINTRJNSIS.

Применение в комплексе с традиционным лечением, направленным на достижение стойкой компенсации сахарного диабета, патогенетически обусловленных никотинамида и, в ряде случаев, токоферола позволяет корректировать имеющиеся вегетативные расстройства и замедлять прогрессирование диабетической автономной нейропатии.

Внедрение в практику

Результаты диссертации внедрены в работу и учебный процесс кафедры госпитальной терапии Воронежской государственной медицинской академии и эндокринологического отделения областной клинической больницы, а также внедрены в процесс обучения специалистов на школе-семинаре «Новые методы диагностики и лечения».

Апробация работы

Основные положения работы представлены на I Съезде кардиологов Юга России (Ростов-на Дону, 1997), Ш Международном славянском Конгрессе по электростимуляции и электрофизиологии сердца и V Всероссийской конференции по электростимуляцш и электрофизиологии сердца (Санкт-Петербург, 199S), на П Конгрессе с международным участием «Паллиативная медицина и реабилитация в здравоохранении» (Москва, 1998), на IV Международном Конгрессе «Реабилитация в медицине и иммунореабилитация» (Сочи, 1998г), Первом Российском диабетологическом Конгрессе (Москва, 1998), 11 областной научно-практической конференции «День науки» (Липецк, 1999). Апробация диссертации проведена 21 сентября 1999г. на межкафедральном заседании с участием представителей кафедр госпитальной терапии, терапии ФУВ, госпитальной педиатрии, пропедевтики внутренних болезней, микробиологии с курсом иммунологии ВГМА им. H.H. Бурденко.

Публикация результатов исследования По теме диссертации опубликовано 14 печатных работ в центральной и местной печати, одна из них - за рубежом. Оформлена заявка на изобретение «Способ коррекции диабетической вегетативной нейропатии», приоритетная справка №

99116203/14(016928) от 22.07.1999г.

Объем и структура диссертации Диссертация изложена на 162 страницах машинописного текста и включает в себя 7 таблиц и 65 рисунков. Состоит из введения, обзора литературы, 3 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 86 отечественных и 126 зарубежных источника и изложенного на 20 страницах.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Объем и методы исследования

Работа выполнена на базе эндокринологического отделения Областной клинической больницы. Использованы материалы обследования 183 больных сахарным диабетом, находившихся на стационарном лечении в укачанном отделении.

Всем больным было проведено рутинное клшшко-лабораторное обследование, а также определение параметров системы перекисное окисление липидов (ПОЛ)-антиоксидантная защита (АОЗ), в частности малонового диальдегида (МДА), супероксиддисмутазы (СОД), перекисного гемолиза эритроцитов (Iii Э). Кроме того, определялся - гликозилированный гемоглобин (НвА1с), позволявший оценивать состояю1е углеводного обмена в течение предшествовавших 4-6 недель. Биохимические исследования проводились на базе ЦНИЛ ВГМА.

Инструментальное обследование включало в себя ЭКГ и ритмографию. Сам анализ ВСР осуществлялся с помощью аппаратно-программного комплекса «CONTROL» (Московский НИИ медико-биологических проблем МЗ РФ) . Для расчета показателей использовались 5-минутные массивы RR-интервалов, не содержащие артефактов и экстрасистол. Интерпретация результатов ВСР основывалась на рекомендациях Европейского общества кардиологов и Северо-Американского общества по кардиостимуляции и электрофизиологии (ESC/NASPE, 1996). Во время записи ритмограммы измерялось АД в положении лежа и при переходе в вертикальное положение, т.е. при ортопробе-это показатель ДСАД, демонстрирующий выраженность ортостатической гипотонии. Кроме того, вычислялся истинный ритм синусового узла, так называемый INTRINSIS, рассчитанный по формуле: 117,2-0,54 х возраст (Jose А., 1970). Этот показатель сравнивался с реальной ЧСС по ритмограмме - это показатель AINTRINSIS, позволявший судить о степени вегетативных влияний на синусовый узел.

152 из 183 пациентам параметры системы ПОЛ-АОЗ и параметры ВСР определялись при поступлении и по окончании курса стационарного лечения.

Указанные 152 пациента представляли собой последовательно сформированные 4 группы:

1 группа - 70 больных ИЗСД, получавших только традиционное лечение (TPЛ): инсулиноггерапию, витамины группы В, никотиновую кислоту, «ангиопротекторы»;

2 группа - 38 пациентов ИЗСД, получавших кроме ТРЛ антиоксидант токоферол в дозе

600 мг в сутки;

3 группа - 23 пациента ИЗСД, получавшие в комплексе с ТРЛ никотинамид в дозе 150 мг в сутки;

4 группа - больные ИНСД, получавшие только ТРЛ, в данном случае -сахаропонижающие таблетированные препараты, витамины группы В, никотиновую кислоту, «ангиопротекторы».

В исследование не включались лица имеющие тяжелые сопутствующие заболевания, органическую патологию сердца , мерцательную аритмию и экстрасистолию.

Таблица № 1.

Характеристика исследуемых групп.

группы тип СД терапия возраст длитель ность СД мужчин женщин

1-11=70 ИЗСД ТрЛ 15-61 0,3-38 38 32

2-п=38 ИЗСД ТрЛ+ТФ 15-64 0,5-37 22 16

3-п=23 ИЗСД ТрЛ+НА 16-62 2-39 9 14

4-п=21 ИНСД ТрЛ 44-70 0,5-19 11 10

Обозначения: ИЗСД-инсулинозависимый сахарный диабет, ИНСД-инсулиннезависимый сахарный диабет, ТрЛ-традиционное лечение, ТФ-токоферол, НА-никотинамнд.

Статистическая обработка цифровых данных произведена с помощью вычислительного комплекса IBM РС-486 с применением стандартного пакета прикладных программ Microsoft® Excel и STATISTICA® 5.0 for Windows. Вся полученная в ходе исследования информация сохранялась в формализованном виде в программе Microsoft® Excel.

Статистический анализ количественных переменных основывался на различии гредних арифметических совокупностей (Ван дер Варден Б.Л., 1960; Рокицкий П.Ф., 1973).

Изменение параметров ВСР при ортопробе и под действием различных типов лечения эпределяли в процентах к исходному уровню по средним значениям и по медиане. При

этом изменение параметров анализировалось с помощью непараметрического парного критерия Вилкоксона для связанных выборок.

Оценка различия между центральными параметрами (средняя арифметическая, медиана) несвязанных выборок применялся непараметрический критерий Манна-Уитни.

Для оценки зависимости между количественными параметрами рассчитывались коэффициенты линейной корреляции.

Нулевая гипотеза об отсутствии существенного различия между сравниваемыми группами или признаками отвергалась при уровне значимости 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ. Сравнительная оценка исследуемых групп по большинству клинико-лабораторных параметров не выявила достоверных различий. Клинико-лабораторная характеристика исследуемых групп приведена в таблице №3.

Таблица №2.

Юшншсо-лабораторная характеристика исследуемых групп.

параметры группа №1 (п=70) группа №2 (п=38) группа №3-(п=23) группа Л»4 (п=21)

длительность СД (годы) 10,8 ±7,7 11,8 ±14,3 11,2 ± 9,5 7,1 ±3,4

возраст (годы) 32,9 ± 12 37,4 ±7,7 36,5 ±13 54,8 ± 11

ИМТ 23 ±3,6 25,5 ±5 24,8 ±4,6 30 ±53

НвА1с (%) 10,9 ± 3,2 9,7 ±3,3 12,3 ±3,3 10^ ±4,9

компенсация 11=16 (23%) п=5 (13%) п=0 п=5 (25%)

субкомпеисация ц=23 (33%) п=10 (26%) п=1 (4%) п=3 (15%)

декомпенсация п=31 (44%) п=23 (61%) п=22 (96%) п=12 (60%)

нейропатиа п=57 (81%) п=31 (82%) п=20 (87%) п=17 (83%)

ретинопатия непролиферативная п=45 (64%) п=28 (74%) 11=20 (87%) п=16 (76%)

ретинопатия препролифератнвиая п=8 (11,5%) п=6 (16%) п=3 (13%) п=3 (14%)

ретинопатия пролиферативная 11=8 (11,5%) п=4 (10,5%) п=0 п=1 (5%)

Таблица №2 (продолжение). Клинико-лабораторная характеристика исследуемых групп.

ангиопатпя п=46 (65%) п=29 (76%) п=14 (61%) п=15 (71%)

нормальная клу- бочковая фильтрация п=3б (51%) п=23 (59%) п=12 (52%) п=12 (57%)

гнперфяльтрацпя п=23 (33%) п=11 (30%) п=9 (39%) п=9 (43%)

гипофпльтрация п=15 (16%) п=4 (11%) п=2 (9%) п=0

протеннурпя п=32 (46%) п=17 (45%) п=6 (26%) п=3 (15%)

хпно п=64 (91%) п=37 (97%) п=21 (91%) 11=21 (100%)

ХПН 1 п=6 (9%) п=0 п=2 (9%) п=0

ХПН2 п=0 п=1 (3%) п=0 п=0

хпнз и=0 п=0 п=0 п=0

с-м Мориака в=4 (5,7%) п=2 (53%) п=0 п=0

с-м Сомоджп ( хр.передознр ) п=32 (45%) п=23 (61%) п=15 (66%) п=14 (66%)

Общ. холестерин (мМ/л) 5,3 ±1,7 5,2 ± 1,6 6,1 ±2 6,5 ± 2,4

штаЕчвк (ударов/мин.) 99а ±6,5 96,8 ±7,7 97,3 ±7 87,4 ± 7,2

дшталчвге (ударов/мин.) 23,5 ± 16,3 17,8 ±14,7 22,7 ± 1,4 12 ±10,8

ДСАД (мм.рт.ст) -10,2± 18,3 -9,6 ± 19 -9,6 ±16,7 -15 ± 123

АД АД (мм.рт.ст) -2,1 ±8,7 -0,9 ±11 3±25 -3 ± 4,5

Большинство больных во всех 4 группах имело продолжительность диабета до 15 лет.

По степени компенсации диабета большинство пациентов находились в декомпенсации (рисунок №1). Следует отметить, что в 3 группе 96% больных имели более высокие значения НвА1с (12,3+-3,3%), чем в остальных группах, т.е. они исходно имели худшие метаболические условия.

Рис. №1. Распределение больных в группах по степени компенсации.

Обозначения: 1 - компенсация, НвА1с до 6,5%, 2 - субкомпенсация, НвА1с 6,5-8%,

3 - декомпенсация, НвА1с более 8%.

1

Пациенты 4 группы были старше и имели меньшую продолжительность СД, чем в других группах. У них также был более высокий ИМТ, говоривший об имеющемся ожирении, и более выраженная ортостатическая гипотония. Введенный нами показатель

ДтПШ^И также оказался самым низким (в 2 раз ниже) в 4 группе, хотя продолжительность болезни у них была меньшей.

Из всех 4 групп более 70% пациентов по совокупности осложнений имели тяжелую форму сахарного диабета.

Далее нами оценивался вегетативный статус (ВС) пациентов в зависимости от длительности диабета. Для этого все пациенты были разделены на группы по 5-летним интервалам.

Следует отметить, что из всех 183 пациентов нормальные показатели вариабельности сердечного ритма были лишь у 7 пациентов с ИЗСД и ни у одного с ИНСД.

При изучении ритмограмм отмечено, что уже в течение первых 5 лет отмечается значительное угнетение ВНС (более чем в 2 раза по сравнению с контрольными), особенно парасимпатического отдела. Снижается мощность колебаний К-К-илтерватов -сначала мощность ОТ, затем и и ТР, т.е. уменьшается вариабельность сердечного ритма (ВСР). Поэтому признаком улучшения состояния ВНС системы будет увеличение перечисленных параметров, что и отслеживается при проводимых видах терапии. Таким образом, чем больше прирост мощности колебаний Г1-11-интервалов на фоне лечения, тем больше ВСР, тем выше терапевтический эффект.

ВСР прогрессивно снижается по мере увеличения длительности заболевания (см. рис.

Обращает на себя внимание и параметр ДСАД. Хотя он не относится к параметрам ВСР, но отражает выраженность ортостатической гипотонии, характерной для ДВН. Этот параметр также ухудшался по мере увеличения продолжительности СД (см. рис.№3).

№2).

-30 -25 -20 -15 -10

-5

0

Снижение САД при ортопробе (мм рт ст)

Рис. №3. Динамика Л САД при увеличении длительности сахарного диабета.

Рис. №2. СНИЖЕНИЕ СПЕКТРАЛЬНЫХ МОЩНОСТЕЙ ПРИ УВЕЛИЧЕНИИ ДЛИТЕЛЬНОСТИ САХАРНОГО ДИАБЕТА И ПРИ СИНДРОМЕ МОРИАКА

Обозначения: Ряд 1-значения мощности HF (мс2), Ряд 2-значения мощности LF (мс2), Ряд 3-значения общей мощности ТР (мс = ). Столбики: 1- показатели у здоровых, 2-показатели пациентов, болеющих до 5 лет, 3- показатели пациентов, болеющих 6-10 лет, 4-показатели пациентов, болеющих 11-15 лет, 5-показатели пациентов, болеющих 16-20 лет, 6-показатели пациентов, болеющих 2125 лет, 7-показатели пациентов, болеющих более 35 лет, 8-показатели пациентов с синдромом Мориака.

Приведенные графики демонстрируют, как с течением времени все больше угнетается ВНС, снижается вариабельность сердечного ритма, т.е. прогрессирует диабетическая вегетативная нейропатия сердца.

У пациентов 4 группы (ИНСД) исходные параметры имели ту же тенденцию, что и у пациентов первых 3 групп, но по некоторым параметрам эти изменения были более выражены, несмотря на меньшую длительность сахарного диабета в этой группе. Так спектральные показатели были более, чем в 2 раза нпже, чем у больных ИЗСД.

Таким образом, у пациентов с ИНСД при меньшей продолжительности сахарного диабета имелось более выраженное угнетение обоих отделов ВНС. Об этом же свидетельствовали показатели изменения систолического АД при ортопробе и Д ЮТИШЗК, приведенные ранее (см. табл. .Х°2). Возможно это объясняется длительным доклиническим периодом заболевания, имеющемся при ИНСД.

Особого внимания заслуживает группа больных с синдромом Мориака (ряд 8 на рисунке №2), для которых характерны задержка роста, полового развития, увеличение печени. Считается, что этот синдром связан с генетическими особенностями и стойкой декомпенсацией. Таких больных было всего 6 человек. Хотя длительность диабета составляла 10-11 лет, у них уже отмечалось тяжелое поражение вегетативной нервной системы, даже более выраженное, чем у болеющих более 35 лет (см. рисунок №2).

У этих же пациентов были худшими показатели ДСАД (более чем -20 мм рт ст) и Д ЮТЫИЗ^ (менее 10 уд в мин), который у некоторых больных имел отрицательные значения, что говорило о выраженной тахикардии. Очевидно, что для формирования диабетической вегетативной нейропатии имеет значение не только длительность заболевания, но и наличие синдрома Мориака.

Далее по динамике параметров ВСР оценивался эффект проводимой терапии.

Для этого мы сначала оценили в каком проценте случаев имелась отрицательная динамика, не имелось никакой динамики, был получен положительный результат и на сколько он был выражен в каждой группе. По большинству параметров получены идентичные данные. Мы демонстрируем их на примере динамики общей мощности спектра колебаний (ТР), как одного из наиболее значимых параметров (см. рисунок №4).

ТРЗ группа

ТР 4 группа

Рис. M4. Динамика значащи ТР m фоне лечения в процентном отношении по группам

Обозначения: 1-уменьшение ТР, 2-без динамики, З-увеличеиие значений ТР до 25% от исходных, 4-увеличеннЕ ТР m 25-50%, 5-увелияение ТР на 50-75%, 6-увсличение ТР на 75100%, 7-увеличенив ТР ш 100-200%, 8-увешиешге ТР более, чем на 200% от исходны? значений.

Проведенное сравнение продемонстрировало, что традиционное лечение в значительном проценте случаев не только не улучшает состояние вегетативной нервной системы, но и дает отрицательную динамику у больных ИЗСД. Применение в комплексе с традиционным лечением токоферола в дозе 600 мг в сутки позволяет уменьшить долю отрицательных результатов. Наибольший положительный эффект отмечен от применения вместе с традиционным лечением никотинамида в дозе 150 мг в сутки. Поскольку его назначение позволило не только значительно снизить процент отрицательных результатов, но и увеличить долю тех, кто повысил вариабельность сердечного ритма более, чем в 2 раза (прирост мощностей Н?, и, ТР более, чем на 100% от исходных).

В 4 группе (пациенты ИНСД, получавших традиционное лечение) процент неудач был ниже, чем у больных 1 группы (традиционное лечение ИЗСД), но выраженность положительных результатов была меньше, чем при комплексном лечении.

Интересно отметить, что наибольший терапевтический эффект (увеличение параметров в 2 раза и более по сравнению с исходными), отмечен при ИЗСД у пациентов, болеющих не более 15 лет, при ИНСД-до 10 лет. Таким образом, активно применять предлагаемое комплексное лечение целесообразно при сроке ИЗСД до 15 лет, ИНСД - до 10 лет.

Далее сравнивалась динамика параметров вариабельности сердечного ритма по средним значениям в группе в зависимости от варианта лечения (данные приведены в приложении).

3500,

3000- здоровые

2500 ■ : ■ .!

о 2000-

й. 1500. 1 группа 3 группа'

Р -2группа------.

1000- £ >—/ 4 группа

5°:и 1 -

1 2 3 4 5

ГРУППЫ ОБСЛЕДУЕМЫХ

Рис. №5. Динамика значений общей мощности колебаний (ТР) в зависимости от

варианта лечения.

Обозначения: Ряд 1 - значения до лечения, Ряд 2 - значения после лечения, "-достоверность отличия значений до и после лечения (р<0,05).

1 группа з туппа* --1_2 группа

ТШШ ^^ <1 группа

.01 тга

4 группа

!ПРя вр!

1 2 3 4 5

ГРУППЫ ОБСЛЕДУЕМЫХ

ГРУППЫ ОБСЛЕДУЕМЫХ

Рис. Мб. Динамика значений мощности высокочастотных колебаний (НР) в зависимости от варианта лечения.

Обозначения: Ряд 1 - значения НР до лечения, Ряд 2 - значения НР после лечения, "-достоверность отличия значений до и после лечения (р<0,05).

ГРУППЫ ОБСЛЕДУЕМЫХ

Рис. Х°7. Динамика значений мощности низкочастотных колебаний (ЬР) в зависимости от варианта лечения.

Обозначения: Ряд 1 - значения ЬР до лечения, Ряд 2 - значения после лечения, *- достоверность отличия значений ЬИ до и после лечения.

Пациенты 1 группы, получавшие только традиционное лечение, по средним значениям отдельных параметров имели отрицательную тенденцию, хотя и недостоверную: общая

мощность колебаний (ТР) снизилась почти на 30% от исходного, снижение мощности высокочастотных колебаний (НБ), характеризующих парасимпатическую обеспеченность, составляло около 20%, снижение мощности низкочастотных колебаний (ЬР), отражающих симпатический тонус, составляло 22%. Анализ динамики параметров ВСР показал, что традиционное лечение не способствовало нормализации функции вегетативной нервной системы.

Во 2 группе отмечена положительная динамика по средним значениям некоторых показателей. В отличие от пациентов 1 группы, во 2 группе не было снижения общей мощности (ТР), а мощность высокочастотных колебаний (Ш-) достоверно увеличилась на 27%. Мощность низкочастотных колебаний (ЪР) также не уменьшилась, а по значениям медианы отмечен прирост на 35%.

Таким образом, применение антиоксиданта токоферола в комплексе с традиционным лечением позволило не только не ухудшить состояние вегетативной нервной системы, но и по некоторым параметрам дало положительную динамику. Следует отметить, что эта тенденция была более выражена у пациентов, имевших исходно состояние компенсации.

Пациенты 3 группы по большинству параметров имели достоверную положительную динамику. Отмечено существенное увеличение общей мощности колебаний (ТР)-на 50% (по средним значениям в группе). Мощность высокочастотных колебаний (№) достоверно возросла на 43% от исходной. Прирост мощности низкочастотных колебаний (Ы7) составил 70% и также был достоверным. Всё эти изменения продемонстрировали, что применение патогенетически обоснованного никотинамида способствует улучшению состояния обоих отделов вегетативной нервной системы.

В 4 группе имелась тенденция к улучшению временных и спектральных параметров, в частности: общая мощность колебаний (ТР) возросла на 30%, мощность высокочастотных колебаний (ЭТ)- на 60%, мощность низкочастотных колебаний (ЬР) колебаний увеличилась в среднем на 57%. Таким образом, традиционное лечение при инсулиннезависимом сахарном диабете формирует некоторую положительную тенденцию показателей вегетативной нервной системы, в отличие от традиционного лечения, применяемого при инсулинозависимом диабете.

При анализе показателей системы ПОЛ-АОЗ отмечены признаки оксидативного стресса во всех группах. У пациентов 1 группы исходный уровень МДА по средним значениям превышал контрольные на 153%, хотя и недостоверно, и в процессе лечения не изменился, уровень СОД был достоверно ниже контрольных на 41% и в процессе традиционного лечения также не изменился. ПГЭ недостоверно был выше контрольных на 70%, и в процессе лечения также не изменился. Таким образом, традиционное лечение не повлияло на оксидативный стресс, имевшийся у этих пациентов.

Во 2 группе также отмечено, что уровень МДА превышал контрольные значения в среднем на 89%, в процессе лечения имелась некоторая тенденция к его снижению, хотя и недостоверная. Уровень СОД был ниже контрольного на 28%, в процессе лечения остался без динамики. Значения ПГЭ были по средним значениям выше контрольных на 70% и на фоне лечения токоферолом имели недостоверную тенденцию к снижению. Таким образом, включение в комплексное лечение токоферола формирует некоторую положительную тенденцию, хотя и недостоверную.

В 3 группе также были явные признаки активации ПОЛ и снижения АОЗ. Уровень МДА по средним значениям был выше контрольных на 163%, уровень СОД достоверно ниже контрольных на 39%, а ПГЭ недостоверно превышал контрольные значения на 68%. Несмотря на исходно худшие метаболические условия, соответствовавшие декомпенсации, имевшейся у 96% больных этой группы, на фоне комплексного лечения с никотинамидом отмечена положительная тенденция, хотя и не носившая достоверный характер. Отмечено снижение МДА на 24% от исходного, тенденция к повышению активности СОД. ПГЭ остался без динамики.

Более выраженное снижение МДА и незначительное повышение СОД, вероятно связаны с гликозилиролванием белков, в том числе белкового фермента СОД. Вследствие этого, существенное повышение активности СОД возможно ожидать через несколько недель при продолжении приема никотинамида, т.к. связанные с глюкозой фракции «живут» до 4-8 недель.

В 4 группе исходно также были признаки активации ПОЛ (повышение МДА и ПГЭ) и подавление АОЗ (снижение СОД) . В процессе традиционного лечения, применяемого в этой группе существенной динамики параметров не отмечено.

При оценке корреляционных взаимосвязей обнаружены хотя и невыраженные, но достоверные зависимости между параметрами ВСР и показателями системы ПОЛ-АОЗ (см. рисунок №8).

р<0,05

Рис. №8. Корреляционные взаимосвязи между показателями системы ПОЛ-АОЗ и

параметрами ВСР.

Обозначения: в двойном контуре приведены параметры, отражающие парасимпатическую активность, в одинарном контуре-параметры, отражающие симпатическую активность.

Таким образом, можно сделать вывод, что чем больше выраженность оксидативного стресса, тем хуже вариабельность сердечного ритма. Следовательно, при коррекции дисбаланса в системе ПОЛ-АОЗ (например с помощью антиоксидантов) можно ожидать улучшения состояния вегетативной нервной системы.

Также несомненный практический интерес представляют выявленные достоверные корреляционные взаимосвязи Л1ШТ(1Ы315 и параметров ВСР (см. рисунок №9).

рис. мя. корреляционные взаимосвязи между л ттштк и

параметрами вср.

Эти связи продемонстрировали, что чем выше АЮТШКЗГБ, тем лучше парасимпатическая обеспеченность и тем меньше симпатическая активность. Выявленные взаимосвязи позволяют использовать ДШПИИЗК для предварительной оценки состояния ВНС.

Выводы:

1. Наличие сахарного диабета значительно ухудшает состояние вегетативной нервной системы. При ИНСД это поражение развивается раньше и более выражено, чем при ИЗСД. Прогностически значимыми эти изменения становятся после 15 лет при ИЗСД и после 10 лет при ИНСД.

2. При синдроме Мориака, независимо от длительности СД, имеется тяжелое поражение вегетативной нервной системы - выраженная диабетическая вегетативная нейропатия.

3. При ИЗСД традиционно применяемое лечение (инсулинотерапия, витамины гр В, никотиновая кислота,»ангиопротекгоры») в 43% случаев не улучшает вегетативный статус, в 36% случаев формирует отрицательную динамику. Таким образом, при ИЗСД достижение компенсации не гарантирует улучшение состояния вегетативной нервной системы.

При ИНСД традиционное лечение (таблетированные сахароснижающие препараты, витамины группы В, никотиновая кислота, «ангиопротекгоры») по некоторым параметрам (ТР, ОТ, Ц?) не только не дает ухудшения, но и формирует положительную тенденцию.

4. Выявленные корреляционные взаимосвязи между показателями системы ПОЛ-АОЗ и параметрами вариабельности сердечного ритма подтверждают патогенетическую роль оксидативного стресса в формировании патологии вегетативной нервной системы.

5.Показано, что применение при ИЗСД антиоксиданта токоферола улучшает состояние вегетативной нервной системы у пациентов, находящихся в состоянии компенсации сахарного диабета. Применение патогенетически обусловленного никотинамида, являющегося и антиокевдаятиым и антисорбитоловым препаратом, оказывает значимое положительное воздействие на вегетативный статус даже у лиц, находящихся в состоянии декомпенсации.

6. Использование таких параметров как ДЮТШИБК и ДСАД можегт быть полезным для предварительного выявления диабетической вегетативной (автономной) нейропатии. При этом значения ДГЬГПИМЗК менее 10 уд/мин, а ДСАД -20 и более мм.рт.ст., будут говорить о выраженной диабетической вегетативной нейропатии.

Практические рекомендации.

1. Стандартное обследование больных сахарным диабетом, как инсулинозависимым, так и инсулиннезависимым, должно включать в себя проведение ритмографии для объективной оценки состояния вегетативной нервной системы и раннего выявления ее поражения, в частности таких параметров как TP,HF, LF, LF/HF.

2. При недоступности оценки параметров вариабельности сердечного ритма с помощью ритмографии (отсутствие компьютерного обеспечения), следует проводить определение степени выраженности ортостатической гипотонии (измерение артериального давления в положении лежа и при переходе в вертикальное положение)-ДСАД, а также INTRINSIS, рассчитанный по формуле 117,2-0,54 х возраст, и Д INTRINSIS (INTRINSIS-ЧСС), косвенно указывающие на степень поражения вегетативной нервной системы.

3. Для предотвращения развития диабетической вегетативной нейропатии следует осуществлять тщательный метаболический контроль, т.е. добиваться стойкой компенсации сахарного диабета.

4. Для улучшения показателей вегетативного статуса целесообразно при наличии удовлетворительной компенсации (НвА1с не более 7%) добавлять к традиционному лечению токоферол в дозе 600 мг в сутки.

5. Применение в комплексе с традиционным лечением никотинамида в дозе 150 мг в сутки способно улучшить состояние вегетативной нервной системы даже при плохом метаболическом контроле.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1. Клинико-инструмептальная оценка динамики диабетической автономной кардиальной нейропатии в прогнозе сердечной недостаточности // Современные аспекты кардиологии.-Нальчик, Воронеж, 1996.-С.50-51.(соавт. Минаков Э.В.).

2. Динамическая оценка вегетативного гомеостаза у больных сахарным диабетом в зависимости от длительности заболевания // Материалы конференции «Прогресс и проблемы в лечении заболеваний сердца и сосудов».-Санкт-Пегербург, 1997.-2 стр. (соавт. Минаков Э.В.).

3. Динамическая оценка вегетативного гомеостаза у больных сахарным диабетом 1 типа на фоне традиционного лечения // Материалы 5 Всероссийского съезда кзрднологов.-Челябинск,1997-2стр.(соавт. Минаков Э.В.).

4. Комплексная оценка параметров ритма сердца и перекисного окисления липидов у больных инсулинозависимым сахарным диабетом в зависимости от длительности заболевания и уровня гликозилированного гемоглобина // 1 съезд кардиологов Юга России: Тезисы докладов.-Ростов-на-Дону, 1997.-С.54-55. (соавт. Минаков Э.В.).

5. Новые методы диагностики и лечения в клинике госпитальной терапии // «Актуальные проблемы онкологии».-Воронеж,1997.-С.205-206. (соавт. Минаков Э.В., Романова М.М., Шкодкина Е.Н., Соболев Ю.А.).

6. Динамическая оценка показателей вариабельности сердечного ритма (ВСР) и перекисного окисления липидов (ПОЛ) у больных сахарным диабетом на фоне комплексной терапии а антиоксидантами // Вестник аритмологии.-Санкт-Петербург.-1998, №8.-С.426. (соавт. Минаков Э.В.).

7. Оценка вегетативного гомеостаза у больных сахарным диабетом 1 типа по данным временного и спектрального анализа ритмограмм // «Патпиативная медицина и реабилитация» - 1998, С.147. (соавт. Минаков Э.В.).

8. Использование современных технологий в диагностике и терапии сердечнососудистых и других заболеваний // Новое в диагностике и лечении заболеваний: Сборник научных трудов студентов, посвященный 80 - летаю Воронежской государственной академии имени Н.Н. Бурденко. - Воронеж, 1998. - С.83 - 86. (соавт.

Черноусенко А.Г., Хибарина В.В., Щербакова Е.А., Шкодкина E.H., Романова М.М.., Лышова О. В).

9. Possibility of employment of antioxidant for the correction of vegetative pathology among the insulin-dependence diabetes patients // International Journal of Immunorehabilitation.-1998, №8.-P.147.

10. Комплексная оценка и возможности коррекции вегетативного гомеостаза у больных инсулинозависимым сахарным диабетом // Материалы Первого Российского диабетологического конгресса.-Москва, 1998.-С.219. (соавт Минаков Э.В.).

11. Факторы риска ИБС и оптимизация подхода к лечению больных сахарным диабетом // Актуальные вопросы эндокринологии: Материалы Воронежской областной конференции эндокринологов.-Воронеж, 1998.-С.59-62. (соавт. Бабкин А.П.).

12. Некоторые аспекты поражения сердечно-сосудистой системы при сахарном диабете // Актуальные вопросы эндокринологии: Материалы Воронежской областной конференции эндокринологов.-Воронеж, 1998.-С.63-66. (соавт. Деева Т.С., Панюшкина Г.М.).

13. Использование новых технологий для оптимизации диагностики сердечнососудистой патологии у больных сахарным диабетом // Региональное здравоохранение (управление, структура, кадры, новые технологии): Материалы одиннадцатой областной научно-практической конференции «ДЕНЬ НАУКИ».-Липецк,1999.-С.84-85. (соавт. Минаков Э.В.).

14. Сравнительная эффективность коррекции вегетативных нарушений у больных инсулинозависимым сахарным диабетом // Материалы VI Съезд кардиологов России.-Москва, 1999.-С.34. (соавт. Минаков Э.В., Судаков О.В.).

По материалам диссертации оформлена заявка на изобретение «Способ коррекции диабетической вегетативной нейропатии», приоритетная справка №

99116203/14(016928) от 22.07.1999г.

Приложение №1.

Основные показатели вариабельности сердечного ритма.

№ п/п Обозначение Ед. изм Характеристика параметра

1. аНИ уд/ МИН средняя ЧСС

2. Мо мс Мода или значение наиболее часто встречающейся длительности ГШ-интервалов данного фрагмента ритмограммы.

3. АМо % Амплитуда моды или доля модальных интервалов среди выбранных для анализа.

4. мс Стандартное отклонение длительности выбранных для анализа ЛЛ-интервалов.

5. лмвво мс Среднеквадратичное различие между продолжительностью соседпих ЛЛ-иптервалов среди выбранных для анализа.

6. рШ50 % Доля соседних ГШ-ннтервалов, различающихся более чем на 50 мс среди выбранных для анализа.

7. ТР мс2 Общая мощность спектра колебаний длительности ЛЛ-ннтервалов в диапазоне до 0,4 Гц.

8. ДО мс2 Мощность высокочастотных колебаппй длительности ЛЛ-ннтервалов в диапазоне 0,15-0,4 Гц.

9. ЬР мс2 Мощность низкочастотных колебаний длительности ЛЛ-нптервалов в диапазоне 0,04-0,15 Гц.

10. уи мс2 Мощность сверхннзкочастотных колебаний длительности ЛЛ-ннтервалов в диапазоне до 0,04 Гц.

11. ОТ пи Мощность высокочастотных колебаний, выраженная в нормализованных единицах, где НРни=НР/(ТР-УЬР) х 100

12. или Мощность низкочастотных колебаний, выраженная в нормализованных единицах, где ЬРпи=ЬР/(ТР-УЬЕ>100

13. ЬР/НР Отношение мощности низкочастотных колебаний к высокочастотным.

Приложение № 2.

ДИНАМИКА ПАРАМЕТРОВ ВСР В ПРОЦЕССЕ ЛЕЧЕНИЯ.

ПАРАМЕТРЫ ВСР СТАНДАРТ!!. ЗНАЧЕНИЯ 1 ГРУППА 2 ГРУППА 3 ГРУППА 4 ГРУППА

ср.ЧСС 75 ±15 76,2±14 => 77,8±12,5 (74,7 =>78) 79±13,6 => 76,6±12 (77,6 =>74) 75 ± 11,6 => 73 ±11 (76 =>72) 75,3±7 => 75,319,5 (75 =>73,4)

Мо, мс 935± 128 839±160=>819±129 (820 => 795) 8081143 => 824±126 (770 => 820) 846 ±144 =>866 ±122 ( 820 => 880 ) 829173 =>841±106 (820 =>820)

Amo, % 44,1 ± 15 60 ±19 =>63 ±20 ( 56 => 62 ) 66±19,5 =>67120 ( 63,5 => 67 ) 68 ±21 => 63 ± 22 ( 72 => 61) 71115 =>66 ±18 (69 =>63,4)

SDNN, ме 141 ± 39 29±2=>27±2 ( 30 => 20 ) 26 ± 2 => 25,5±2 (20 => 20) 24 ±16 =>29 ±2 (20 =>30) 21,4 ± 8 => 22,4 ± 12 (20 => 20 )

RMSSD, мс 27 ±12 22 ± 20,2=> 19 ± 19 (17 =>12) 16,7 ± 14=> 17,2±20 (11=> 12) 18,6±18 => 22,6 ± 21* (11 =>12,3) 13 ± 7 => 16 ± 15 (11 =>13)

Индекс напряжения: 513 ± 6SS=>543 ± 650 (248 =.310) 630±736=> 614±770 (336 => 414) 573 ±493 =>4541476* (469 =>269) 4411260 => 5441540 (403 => 376 )

pNN50,% 18,4 ±21,1 6,9 ± 13 => 5,8 ± 13 (0,48 =>0,11) 3,7 ± 93 => 3,9±12,4 (0=»0) 6 ±12 =>9 ±16 (0 => 0,3) 1 ± 3,6 => 3 14,7 (0=>0)

Приложение № 2 (продолжение)

ДИНАМИКА ПАРАМЕТРОВ ВСР В ПРОЦЕССЕ ЛЕЧЕНИЯ

ПАРАМЕТРЫ ВСР СТАНДАРП1 ЗНАЧЕНИЯ 1 ГРУППА 2 ГРУППА 3 ГРУППА 4 ГРУППА

ТР.мс* 34661 1018 115912204=» 84511230 (566=» 384) 7771 1086=» 78111503 (382 =» 347) 650 1 760=» 7611332* (260=» 630) 4131303=» 5361470 (402 =* 407)

1», мс» 9754 203 2181 379=» 1751331 (70=* 41) 144 1 263 Л 1831540* (39,5=» 26) 160 1 259=» 2301410* (37 =» 56) 55159 =» 881150 (34 =» 40)

11701416 3711 558=» 3091505* (193=» 127) 294 1 418 =» 2861580 (127 => 123) 2311 280=» 3931670* ( 99 =» 178) 129192=» 2031203 (108=» 116)

6111589 413 1 922=» 348 1 558 (214 =» 171) 340 1 453 =» 3091562* (174=» 157) 260 1 278=* 3511306 (123=» 312) 2361199=» 2451178 (175=» 241)

НРпа 29 ± 3 33,9118 =» 34,8144 (31,6 =» 27,8) 31Д± 16=» 29114* (29 =» 25,4) 331 15=» 33119 (31 => 31,5) 32118 =» 271 16 (26=> 20)

ЬРпа 54±4 35 1 39=1 65 1 20* (20=» 70) 52 1 80=» 70116* (24=» 74) 57166=» 68119* (33=» 70) 78121=» 721 16* (23=» 77)

ЬР/НР 1,5-2,0 2,912,3=» 312/4 (2,1 =>2,5) 31 1,9=» 311,9 (3=> 3) 2,81 2 =» 3,614* (2 =» 2,3) 3,914=» 4,21 3 (2,8 =»3,7 )

ОБОЗНАЧЕНИЯ: => - изменения параметров в процессе лечения, * -достоверность различий параметров до и после печения ( р< 0,05), в скобках приведены значения медианы данного параметра.