Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Оценка течения и возможностей фармакологической коррекции вегетативной дисфункции у больных с клиническими проявлениями метаболического синдрома

На правах рукописи

Кудаева Людмила Александровна

ОЦЕНКА ТЕЧЕНИЯ И ВОЗМОЖНОЕ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ КОРРЕКЦИИ ВЕГЕТАТИВНОЙ ДИСФУНКЦИИ У БОЛЬНЫХ С КЛИНИЧЕСКИМИ ПРОЯВЛЕНИЯМИ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА

14.01.04 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 8 АПР 2011

Воронеж - 2011

4844689

Работа выполнена в государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Воронежская государственная медицинская академия им. H.H. Бурденко» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (ГОУ ВПО ВГМА им. H.H. Бурденко Минздравсоцразвития России).

Научный руководитель: Заслуженный деятель науки РФ,

доктор медицинских наук, профессор Минаков Эдуард Васильевич

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Золоедов Владимир Иванович

доктор медицинских наук У сков Валентин Михайлович

Ведущая организация:

Государственное образовательное учреждение высшего

профессионального образования «Курский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Защита диссертации состоится «/£ » JU&X 2011 года в 1Q.00 в конференц-зале на заседании диссертационного совета Д 208.009.02 ГОУ ВПО ВГМА им. H.H. Бурденко Минздравсоцразвития России по адресу: 394036, г. Воронеж, ул. Студенческая, 10.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГОУ ВПО ВГМА им. H.H. Бурденко Минздравсоцразвития России

Автореферат разослан »CLUfuLJA 2011 года.

Ученый секретарь диссертационного совета

Будневский A.B.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Проблема лечения метаболического синдрома (MC) является одной из актуальных в современном здравоохранении. Это обусловлено, в первую очередь, высокой распространенностью указанного состояния, а также данными о том, что сочетание компонентов MC определяет значительное увеличение риска развития сердечно-сосудистой патологии и сахарного диабета 2 типа, то есть заболеваний, которые в настоящее время являются основными причинами повышенной смертности населения (Н.В. Перова и соавт., 2001; А.Я. Ивлева, 2005; Е.И. Соколова, 2005; А. Adler, 2002; К. Esposito et al., 2004; S. Furukava et al., 2004; S.E. Feldeisen, 2007).

Известно также, что на этапе метаболического синдрома начинают действовать основные факторы патогенеза поздних осложнений сахарного диабета 2 типа (СД-2), в частности, кардиальной формы автономной нейропатии, наличие которой значительно увеличивает риск развития фатальных сердечно-сосудистых событий (А.Я. Ивлева, 2005; М.Н. Мамедов, 2006: J.L. Petersen et. al., 2005; G.M. Reaven, 2006; R. Kahn, 2008).

Диабетическая кардиальная нейропатия (ДКН) представляет собой раннее и прогностически неблагоприятное осложнение сахарного диабета. При этом важно отметить высокую частоту развития данной патологии у больных с СД-2, которая по разным данным составляет от 73 до 93% (О.В. Занозина и соавт., 2006; Г.Н. Гороховская и соавт., 2007; P. Kempler, 2002; A.I. Vinik, 2003). Однако, отсутствие выраженных жалоб у пациентов, а также недостаточная чувствительность существующих диагностических методик в отношении ранних признаков вегетативной дисфункции определяют позднее выявление указанной патологии и, как следствие, несвоевременное назначение адекватной фармакотерапии (Г.Н. Гороховская и соавт, 2007; D. Ziegler et al., 2004; R. Donnelly, 2005).

В этом аспекте перспективным является более детальное изучение состояния вегетативной нервной системы не только на этапе сахарного диабета 2 типа, но и на стадии «преддиабета», а именно метаболического синдрома в сочетании с нарушением толерантности к глюкозе (НТГ), когда теоретически возможно развитие начальных стадий кардиальной нейропатии, но при этом минимальным является как действие патогенетических факторов, так и вызываемые ими изменения и, следовательно, эффективность лечебных мероприятий будет максимальной

(Н.И. Громнацкий, 2002; Х.М. Торшхоева и соавт., 2004; И.Е. Чазова и соавт., 2005; N. Sattar et al., 2008).

Не менее актуальным можно считать изучение новых возможностей повышения качества диагностики ранних признаков ДКН, в частности, путем включения в комплексный анализ вариабельности сердечного ритма (ВСР) параметров, базирующихся на оценке вариаций коротких участков ритмограммы (ВКРМ) и средневзвешенной вариации ритмограммы (СВВР) (Г.В. Рябыкина и соавт., 2005; А.В. Соболев, 2009; G.R.H. Sandercock et al., 2006).

Исходя из известных данных о том, что гипертриглицеридемия принимает участие в патогенезе диабетической полинейропатии, представляется интересным оценить значимость ее влияния на течение вегетативной дисфункции с помощью анализа ВСР. Применение современных гиполипидемических средств, в частности из группы фибратов, позволяет проводить эффективную коррекцию данного вида дислипидемии, что, теоретически, может способствовать улучшению вегетативного баланса у больных с диабетической нейропатией (А.В. Сусеков и соавт., 2001; Н.В. Перова, 2002; М.Н. Мамедов, 2006).

Цель исследования

Определить характер вегетативной дисфункции с учетом особенностей нарушения углеводного обмена у пациентов с клиническими признаками метаболического синдрома и оценить возможности фармакологической коррекции выявляемых изменений вегетативного статуса.

Задачи исследования

1. Изучить особенности вегетативной регуляции сердечного ритма у пациентов с МС и НТГ (по данным анализа вариабельности сердечного ритма (ВСР) с определением традиционных показателей временной области - SDNN, SDSD, pNN50 и др., а также дополнительных показателей - ВКРМ, СВВР).

2. Оценить информативность комплексного анализа ВСР с определением традиционных показателей временной области и показателей СВВР, ВКРМ при диагностике начальных признаков вегетативной нейропатии у пациентов с МС и НТГ.

3. Изучить влияние гипертриглицеридемии на течение вегетативной дисфункции у пациентов с метаболическим синдромом и нарушением углеводного обмена разной степени выраженности.

4. Исследовать влияние терапии препаратом альфа-липоевой (тиоктовой) кислоты (берлитион, тиоктацид) на вегетативную регуляцию сердечного ритма у пациентов с МС и НТГ.

5. Оценить эффективность комбинированной терапии препаратом альфа-липоевой кислоты (берлитион, тиоктацид) и препаратом из группы фибратов (липантил 200М - фенофибрат в микронизированной форме) при коррекции нарушений вегетативной иннервации сердечнососудистой системы у пациентов с МС и нарушением углеводного обмена разной степени выраженности.

Научная новизна

Впервые показана диагностическая ценность комплексного анализа ВСР с определением традиционных показателей временной области и показателей ВКРМ, СВВР для выявления ранних признаков вегетативной дисфункции на этапе МС и НТГ.

Выявлено, что наличие гипертриглицеридемии у пациентов с МС и СД-2 определяет развитие более выраженных нарушений вегетативной регуляции сердечного ритма.

Установлено, что применение препарата альфа-липоевой кислоты в качестве монотерапии у пациентов с МС и НТГ не оказывает значимого влияния на вегетативный статус обследуемых.

Научно обосновано, что комплексное лечение вегетативной нейропатии с назначением альфа-липоевой кислоты и микронизированного фенофибрата оказывает положительное влияние на показатели вегетативной регуляции сердечного ритма у пациентов с МС при наличии гипертриглицеридемии, вне зависимости от степени нарушений углеводного обмена.

Практическая значимость работы

Результаты работы могут послужить основой для разработки дополнительных диагностических алгоритмов с включением в программу обследования больных с клиническими проявлениями МС обязательной оценки состояния вегетативной нервной системы.

Определен наиболее простой и информативный скрининг-тест для диагностики ранних признаков вегетативной дисфункции у пациентов с MC и НТГ.

Предложен эффективный вариант патогенетической терапии вегетативной дисфункции - комбинация альфа-липоевой кислоты (a-JIK) и микронизированного фенофибрата, позволяющий улучшить результаты лечения пациентов с клиническими проявлениями метаболического синдрома, вне зависимости от степени нарушения углеводного обмена.

Внедрение результатов работы

Результаты исследования используются в практической деятельности кафедры госпитальной терапии с курсом ревматологии и профпатологии ГОУ ВПО «ВГМА им. H.H. Бурденко» Минздравсоцразвития России, кардиологического отделения ГУЗ «Воронежская областная клиническая больница №1», кардиологического отделения МУЗ «Городская клиническая больница №20».

Апробация работы

Работа апробирована на совместной конференции сотрудников кафедры госпитальной терапии с курсом ревматологии и профпатологии ИПМО, кафедры эндокринологии, кафедры общей врачебной практики (семейной медицины), кафедры терапии с трансфузиологией ИПМО ГОУ ВПО «ВГМА им. H.H. Бурденко» Минздравсоцразвития России и врачей ГУЗ «Воронежская областная клиническая больница №1».

Основные положения диссертационной работы изложены на Всероссийской Бурденковской научно-практической конференции с международным участием (Воронеж, 2006); межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы медицинской реабилитации на современном этапе» (Воронеж, 2007); на Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2008); IV всероссийском симпозиуме «Вариабельность сердечного ритма: теоретические аспекты и практическое применение» (Ижевск, 2008).

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 121 странице и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследований, результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, содержащего 119 отечественных и

75 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 26 таблицами и 12 рисунками.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, из которых 3 -в ведущих рецензируемых журналах, определенных Высшей аттестационной комиссией.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Комплексный анализ ВСР с определением традиционных показателей временной области (БОКИ, 80АЫЫ, КМЗБО, рЫЫ50 и др.), а также показателей ВКРМ, СВВР позволяет выявлять ранние признаки вегетативной дисфункции на этапе МС и НТГ.

2. У больных с МС и СД-2 гипертриглицеридемия способствует развитию более выраженных нарушений вегетативной регуляции сердечного ритма, связанных с уровнем триглицеридов крови, в то время как у пациентов с МС и НТГ гипертриглицеридемия не оказывает значимого влияния на вегетативный статус обследуемых.

3. Применение комбинации альфа-липоевой кислоты и микронизированного фенофибрата у пациентов с МС и НТГ с уровнем триглицеридов крови выше 1,7 ммоль/л приводит к улучшению показателей вегетативной регуляции сердечного ритма, коррекции отдельных метаболических составляющих патогенеза нейропатии, что определяет возможность применения указанной терапии в целях профилактики дальнейшего развития вегетативной дисфункции с формированием необратимых изменений в структуре нервных волокон.

4. Применение комбинации альфа-липоевой кислоты и микронизированного фенофибрата в комплексной терапии диабетической вегетативной нейропатии у больных с МС и СД-2 с уровнем триглицеридов (ТГ) крови выше 1,7 ммоль/л позволяет повысить эффективность традиционной схемы лечения описанной патологии.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Клиническая характеристика больных и методы исследования

Материалом для решения поставленных задач послужили результаты обследования 124 больных с клиническими признаками метаболического синдрома, поступивших для обследования и лечения в

эндокринологическое отделение ГУЗ «Воронежская областная клиническая больница №1» в период с 2007 по 2010 г.г. и предъявляющих жалобы на частые сердцебиения, перебои в работе сердца, появление одышки при физической нагрузке.

Критериями включения пациентов в исследование являлись следующие клинико-диагностические критерии МС: наличие у пациентов сочетания ожирения, дислипидемии, нарушенной толерантности к глюкозе или сахарного диабета второго типа.

Метаболический синдром верифицировали согласно Российским рекомендациям по диагностике и лечению метаболического синдрома 2008 года.

В пределах доступного исключали пациентов с тяжелой соматической патологией, онкологическими заболеваниями, грубыми органическими поражениями сердца, нарушением сердечного ритма по типу мерцательной аритмии или частой экстрасистолии.

Большинство пациентов с МС на догоспитальном этапе получали липидкорригирующую терапию в соответствии с Российскими рекомендациями по диагностике и лечению нарушений липидного обмена 2007 года.

Решение поставленных в диссертации задач предусматривало проведение исследований по нескольким направлениям, основные этапы которых отражены на рис. 1.

При поступлении в стационар всем пациентам было проведено комплексное обследование, включающее в себя анализ жалоб, данных анамнеза жизни, анамнеза заболевания, объективный осмотр с определением антропометрических показателей (индекс массы тела, окружность талии), измерением артериального давления, исследование общего анализа крови и мочи, биохимическое исследование крови с обязательным определением уровня глюкозы, липидного спектра, АсАт, АлАт. В целях первичной диагностики нарушений углеводного обмена проводили пероральный тест толерантности к глюкозе (И.И. Дедов, 2000). Пациентам с СД-2 определяли гликемический и глюкозурический профили.

В соответствие с полученными результатами клинико-лабораторного исследования репрезентативная выборка была разделена на 2 группы с учетом степени нарушения углеводного обмена:

1-ю группу составили 60 пациентов (средний возраст 48,6±1,3 лет) с клиническими признаками метаболического синдрома и нарушением толерантности к глюкозе;

Во 2-ю группу вошли 64 больных (средний возраст 50,8±1,4 лет) с клиническими признаками метаболического синдрома и сахарным диабетом 2 типа.

Группу контроля (24 человека) составили практически здоровые люди с нормальными показателями жирового и углеводного обмена, нормальной массой тела, без патологии сердечно-сосудистой системы. Средний возраст 48,4±2,5 лет.

148 обследуемых пациентов и здоровых лиц Клинико-лабораторное и инструментальное обследование

1 группа (МС+НТГ) п=60

2 группа (МС+СД-2) п=64

Анализ данных клинико-лабораторного исследования + ВСР в зависимости от уровня триглицеридов крови

мс+нтг

норм.ТГ (п-20)

мс+нтг

выс.ТГ (п=40)

И

МС+СД-2 норм.ТГ (п=23)

1X1

Группа контроля

п=24 (здоровые лица)

МС+СД-2 выс.ТГ (п=41)

Препарат а-ЛК (п=20)

Препарат а-ЛК+ фенофибрат (п—20)

Препарат а-ЛК (п=20)

Препарат а-ЛК + фенофибрат

(п=21)

1

Клинико-лабораторное и инструментальное обследование через 10 дней,

через 2 месяца

Рис. 1. Схема исследования На основании изучения показателей липидного обмена у пациентов с МС и НТГ, с МС и СД-2, в зависимости от уровня у них триглицеридов (ТГ) крови, все больные были разделены на следующие подгруппы:

- подгруппа 1А (20 человек) - больные с клиническими признаками МС и НТГ с уровнем ТГ крови <1,7 ммоль/л;

- подгруппа 1Б (40 человек) - пациенты с клиническими признаками МС и НТГ с уровнем ТГ крови 5:1,7 ммоль/л;

- подгруппа 2А (23 человека) - больные с клиническими признаками МС и СД-2 с уровнем ТГ крови < 1,7 ммоль/л;

- подгруппа 2Б (41 человек) - больные с клиническими признаками МС и СД-2 с высоким уровнем ТГ крови ^1,7 ммоль/л.

При сравнительной оценке больных в подгруппах 1А и 1Б достоверных отличий между ними по основным клинико-лабораторным показателям (исключая уровень ТГ крови) выявлено не было. Они также были сопоставимы между собой по возрастному и половому признакам. Аналогичные результаты получили при сравнении больных подгрупп 2А и 2Б. Общая характеристика исследуемых подгрупп представлена в табл. 1.

Табл. 1

Показатели исходного состояния исследуемых групп

Параметры 1 группа (МС+НТГ) п=60 2 группа (МС+СД-2) п=64

1А 1Б 2А 2Б

подгруппа (п=20) подгруппа (п=40) подгруппа (п=23) подгруппа (п=41)

Возраст 49,65+2,68 48,03+1,55 50,61+2,54 50,83+1,76

мужчин/женщин 3/17 8/32 6/17 8/33

ИМТ (кг/м2) 33,49+0,65 34,19+0,38 32,55+0,60 32,69+1,29

Глюкоза 5,27+0,18 5,23+0,11 6,66+0,38 6,98+0,23

(ммоль/л)

Общ.холестерин (ммоль/л) 5,04+0,17 5,32+0,13 5,51+0,17 5,80+0,13

Триглицериды (ммоль/л) 1,31+0,07 2,37+0,11* 1,52+0,05 2,73+0,16*

ЛПНП(ммоль/л) 3,10+0,19 2,92+0,12 3,32+0,14 3,01+0,18

ЛПВП (ммоль/л) 0,91+0,04 0,89+0,02 0,87+0,03 0,84+0,02

АсАт (Ед/л) 18,87+0,65 18,21+0,60 19,05+1,01 19,56+0,78

АлАт (Ед/л) 17,27+0,47 17,84+0,61 19,77+0,80 19,35+0,80

Примечание: * - достоверность различий между показателями в подгруппах 1А и 1Б, а также в подгруппах 2А и 2Б при р<0,05.

Затем, всем пациентам было проведено инструментальное исследование, которое включало в себя запись электрокардиограммы

(ЭКГ), суточное холтеровское мониторирование ЭКГ с последующей оценкой вариабельности сердечного ритма.

Анализ ВСР осуществлялся с помощью аппаратно-программного комплекса «Холтер-ДМС» (производство г. Москва). Определяли традиционные параметры временной области, такие как SDNN, SDANN, SDNNind, nn50count, RMSSD, pNN50, SDSD. Кроме того, применяли разработанный НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова подход к изучению ВСР, базирующийся на оценке вариаций коротких участков ритмограммы (ВКРМ), средневзвешенной вариации ритмограммы (СВВР) (A.B. Соболев с соавт., 2005; Г.В. Рябыкина с соавт., 2005). Мониторирование ЭКГ проходило в условиях повседневной активности пациентов. Анализ ВСР проводился в 3-х вариантах: за 24 часа, в утренние часы (8:00:00-12:00:00), в ночные часы (1:00:00-5:00:00).

Соответствие норме суточных значений традиционных показателей временной области определяли согласно классификации J.T. Bigger (1995). При анализе утренних и ночных значений традиционных показателей ВСР ориентировались на данные Фремингеймского эпидемиологического исследования за 1996 год (Н. Tsuji, 1996).

При оценке величины параметра СВВР вариабельность сердечного ритма считалась не сниженной при СВВР > 900 мс, признавалась средне сниженной при СВВР в диапазоне 750 - 900 мс и сильно сниженной - при СВВР< 750 мс.

Все расчеты производились с использованием электронного программного обеспечения, разработанного и сертифицированного научно-производственным объединением «Холтер-ДМС», г. Москва (программный пакет приложений к кардиокомплексам «МЭКГ-НС-02№3044», «МЭКГ-НС-01№ 185»).

С учетом лабораторных показателей, особенностей регуляции сердечного ритма, варианта нарушения углеводного обмена (НТГ, СД-2) и уровня триглицеридов крови была определена тактика терапии пациентов.

Клинический мониторинг проводили трижды - исходно, через 10 дней и спустя 2 месяца от начала лечения. Определяли основные клинико-лабораторные показатели, проводили суточное холтеровское мониторирование ЭКГ с последующим анализом ВСР.

Для выяснения практической и научной ценности полученных результатов использовались статистические методы их оценки с применением корреляционного анализа, метода определения достоверности средних значений на основе критерия Стьюдента для зависимых и независимых выборок, статистического метода ХИ-квадрата Пирсона при помощи пакета программ «Statistica» - версия 7 (В.И. Сергиенко, 2006). Различия сравниваемых значений показателей считались достоверными при степени вероятности безошибочного прогноза 95% и более (р<0,05).

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ С целью изучения особенностей вегетативного статуса у пациентов с МС в зависимости от выраженности нарушений углеводного обмена был проведен сравнительный анализ ВСР в трех исследуемых группах лиц -группа 1 (пациенты с МС и НТГ), группа 2 (пациенты с МС и СД-2), группа контроля (здоровые лица).

На первом этапе исследования состояние вегетативной регуляции сердечного ритма оценивали при помощи традиционных показателей временного анализа ВСР.

В результате (табл. 2), было выявлено, что во всех группах наблюдения в ночные часы отмечается достоверно значимое увеличение значений таких показателей ВСР, как pNN50, nn50count, RMSSD и SDSD, что свидетельствует о физиологической активации парасимпатического отдела вегетативной нервной системы (ВНС) в период сна (P.M. Баевский, 2001). При этом значения традиционных показателей ВСР в группе здоровых лиц, определенные за 24 часа, а также в утренние и ночные часы, естественно, попадают в диапазон нормы и достоверно отличаются от таковых у пациентов с МС и НТГ, а также пациентов с МС и СД-2. У больных с МС и СД-2 отмечается значительное снижение исследуемых показателей ВСР во все периоды мониторирования, что свидетельствует о наличии у обследуемых данной группы диабетической кардиальной нейропатии с выраженным преобладанием симпатических регулирующих влияний на ритм сердца.

При анализе показателей временной области в группе пациентов с МС и НТГ было выявлено, что значения данных показателей занимают некоторое промежуточное положение между результатами, полученными у

здоровых лиц и больных с МС и СД-2, но при этом численно попадают в диапазон нормы (табл. 2). Однако, нельзя не отметить, что у пациентов с МС и НТГ суточные значения показателя рЫЫ50, а также утренние значения показателей рИЫ50 и ГШЯЗО находятся около нижней границы нормы. Кроме того, по результатам сравнения значений традиционных временных показателей, полученных в группе с МС и НТГ с таковыми у пациентов с МС и СД-2 было выявлено отсутствие достоверных отличий между указанными группами по большинству показателей в утренние часы, а также по ночным величинам показателей ББЫК и ЗОАЫЫ.

Таблица 2

Значения параметров временного анализа ВСР в исследуемых группах

Показатели Период наблюдения Группа контроля п=24 1 группа (МС+НТГ) п=40 2 группа (МС+СД-2) п=64

БОЫЫ 24 ч 145,00±6,85 120,57±3,05* 100,19±3,31 *#

01:00-05:00 102,83±5,87 70,70±2,31 * 64,19±3,12 *

08:00-12:00 109,00±6,66 83,10±3,02 * 74,81±3,85 *

БЭАШ 24 ч 147,00±7,30 121,03±3,17 * 101,44±2,96 *#

01:00-05:00 102,50±5,89 70,07±2,27 * 61,41±3,08 *

08:00-12:00 110,00±6,73 83,23±3,04 * 75,75±3,67 *

БОШтс! 24 ч 61,33±3,58 44,20±1,03 * 33,73±1,20 * #

01:00-05:00 70,50±4,75 48,40±1,61 * 38,19±1,58 * #

08:00-12:00 60,33±4,04 43,10±2,02 * 35,38±1,60*#

пп50соигЦ 24 ч 11031,1±1567,6 4440,7±523,5 * 1649,4± 190,0 *#

01:00-05:00 2696,04±356,09 1404,20±125,9* 479,58±61,75*#

08:00-12:00 1391,17±239,44 276,43±40,76* 196,98±42,37 *

24 ч 11,92±1,84 3,11±0,29 * 1,51±0,13 * #

01:00-05:00 19,20±2,69 8,75±1,06 * 3,23±0,38 * #

08:00-12:00 9,67±1,97 2,06±0,33 * 1,43±0,23 *

ЯМЗБО 24 ч 36,75±3,00 21,47±0,90 * 13,31±0,60*#

01:00-05:00 49,33±6,12 29,70±1,26 * 21,13±1,28 * #

08:00-12:00 31,92±3,02 16,50±1,16 * 12,45±0,74 * #

ЯОБО 24 ч 25,17± 1,93 19,07±0,75 * 13,34±0,63 * #

01:00-05:00 28,33±1,72 19,80±1,11 * 15,69±0,97 * #

08:00-12:00 20,67±2,25 15,93±0,95 * 13,34±0,63*#

Примечание: * - достоверность различий показателей 1-й и 2-й группы по сравнению с группой контроля - при р<0,05; # - достоверность различий показателей у пациентов 1 и 2 групп - при р<0,05.

Таким образом, несмотря на то, что численно значения всех традиционных показателей ВСР у пациентов с МС и НТГ попали в

13

диапазон нормы, динамика их в течение суток имеет большее сходство с таковой у больных с МС и СД-2 и существенно отличается от значений соответствующих параметров у здоровых лиц.

В результате, мы получили определенный разброс данных, затрудняющий объективную оценку вегетативного статуса у лиц с МС и НТГ. В целях получения дополнительной, более точной информации об особенностях ВСР у пациентов с МС и НТГ был применен метод анализа ритмограммы, базирующийся на определении показателей ВКРМ и СВВР.

При исследовании наборов ВКРМ оценивали характер монотонности изменения величин ВКРМ в зависимости от частоты сердечных сокращений (ЧСС), а также СВВР, как усредненную величину дыхательной аритмии на определенном промежутке времени.

Анализ данных показал, что в группе здоровых лиц при снижении ЧСС значения показателя ВКРМ монотонно возрастают. У пациентов же с МС и НТГ, с МС и СД-2 эта зависимость часто нарушается, что является признаком существенного ухудшения функционального состояния обследуемого (А.В. Соболев, 2009).

Результаты исследования параметра СВВР, представленные в табл. 3, свидетельствуют о том, что во всех группах наблюдения отмечается снижение значений показателя СВВР в утренние часы, по сравнению с ночным периодом, что аналогично изменениям традиционных показателей и отражает физиологический процесс повышения активности симпатического отдела ВНС в дневное время. Однако, у здоровых лиц средние значения показателя СВВР, определенные за сутки, в утренние и ночные часы, естественно, попадают в диапазон нормы. У пациентов же с МС и СД-2 значения показателя СВВР остаются патологически низкими на протяжении всех этапов мониторирования, что, также как и динамические изменения традиционных показателей ВСР, свидетельствует о значительном нарушении вегетативной регуляции сердечного ритма и ухудшении функционального состояния.

В группе пациентов с МС и НТГ ночные значения показателя СВВР оказались нормальными, в то время как в утренние часы они заметно снижены по сравнению с нормой. Кроме того, у лиц с МС и НТГ отмечается снижение показателя СВВР, определенного за 24 ч мониторирования.

Таблица 3

Период наблюдения Группа контроля п=24 1 группа (МС+НТГ) п=40 2 группа (МС+СД-2) п=64

24 часа 1184,04+77,17 857,97+18,47* 610,77+17,54 *#

01:00:00-05:00:00 1297,00+73,87 1038,90+28,01* 687,34+22,74 *#

08:00:00-12:00:00 1173,83+64,39 740,70+23,72 * 583,88+21,92 *#

Примечание: * - достоверность различий показателей 1-й и 2-й группы по сравнению с группой контроля - при ¿><0,05; # - достоверность различий показателен у пациентов 1 и 2 групп - при/><0,05.

Таким образом, результаты изучения показателей ВКРМ, СВВР в группе пациентов с МС и НТГ, также как и данные анализа традиционных параметров ВСР, свидетельствуют о наличии у данной категории больных вегетативного дисбаланса с повышением влияний на ритм сердца симпатического и уменьшением влияния парасимпатического отделов ВНС. Однако, определение у этих больных низких значений показателя СВВР (не попадающих в диапазон нормы), в отличие от традиционных показателей, позволяет сделать вывод о том, что указанные изменения вегетативного статуса не укладываются в понятие нормы, а являются начальными признаками кардиоваскулярной формы автономной нейропатии. При этом важно отметить, что проявления вегетативной дисфункции у пациентов с МС и НТГ носят обратимый характер и, соответственно, именно в этот период возможно проведение эффективных лечебных мероприятий для восстановления нормального вегетативного баланса, профилактики дальнейшего развития нейропатии.

С целью изучения влияния гипертриглицеридемии (ГТГ) на течение вегетативной дисфункции в группах пациентов с МС и НТГ, с МС и СД-2 были выделены подгруппы больных с высоким и нормальным уровнем триглицеридов (ТГ) крови, а далее проведен сравнительный анализ изучаемых показателей ВСР в каждой подгруппе.

В результате, у пациентов с МС и СД-2 в сочетании с ГТГ было выявлено статистически значимое (р<0,05) снижение суточных значений показателей БОШ, БЭАШ, БОШЫех, рШ50, ЯМ580 и СВВР, по сравнению с подгруппой больных с МС и СД-2 на фоне нормального уровня ТГ крови. Кроме того, у пациентов с МС и СД-2 в сочетании с ГТГ

достоверно ниже (р<0,05) оказались утренние значения показателей RMSSD, pNN50, nn50count, SDNNindex, СВВР и ночные величины показателей RMSSD, SDNN, SDANN.

Для оценки зависимости между степенью ГТГ и изменением основных параметров ВСР в группе пациентов с МС и СД-2 был применен статистический метод ХИ-квадрата Пирсона. С этой целью обследуемые больные, в зависимости от уровня ГТГ, были разделены на две подгруппы. В первую вошли пациенты с уровнем триглицеридов крови от 1,7 до 3,1 ммоль/л включительно. Во второй подгруппе больных уровень ТГ был выше 3,1 ммоль/л.

По результатам проведенного анализа была установлена достоверная отрицательная зависимость между ГТГ выше 3,1 ммоль/л и суточной величиной показателя SDNN (г = -0,58 при р<0,05), утренним значением показателя SDNNind (г = 0,70 при р<0,05) и ночным значением показателя SDSD (г = -0,57 при р<0,05). Корреляционной зависимости между ГТГ в пределах от 1,7 до 3,1 ммоль/л и изучаемыми параметрами ВСР не было выявлено, не зависимо от продолжительности анализируемого периода.

Таким образом, на основании полученных данных можно сделать вывод о том, что ГТГ играет важную роль в патогенезе диабетической кардиальной нейропатии, способствуя развитию более выраженных нарушений вегетативной регуляции сердечного ритма у больных с МС и СД-2.

Анализ ВСР в подгруппах пациентов с МС и НТГ в сочетании с нормальным или высоким уровнем ТГ крови показал отсутствие достоверных отличий между указанными подгруппами больных по всем изучаемым показателям ВСР. Исследование возможной корреляционной связи между повышением уровня ТГ и изменением показателей ВСР также не выявило наличия значимых ассоциативных связей. На основании полученных данных можно сделать вывод о том, что на этапе МС и НТГ влияние ГТГ, как одного из факторов патогенеза кардиальной нейропатии, не вызывает значимого изменения вегетативной регуляции сердечного ритма. Однако, учитывая результаты, полученные у пациентов с МС и СД-2, в целях исключения возможности негативного влияния ГТГ на состояние ВНС, можно считать целесообразным назначение адекватной

гиполипидемической терапии уже на стадии «преддиабета», то есть у лиц с МС и НТГ.

Далее была проведена оценка динамических изменений изучаемых показателей ВСР в зависимости от выбранного варианта лечения пациентов с МС и НТГ, пациентов с МС и СД-2.

Выявление у пациентов с МС и НТГ начальных признаков кардиальной нейропагии в ходе проведенного анализа ВСР позволило предположить необходимость назначения медикаментозной терапии именно на этом этапе развития заболевания, в целях профилактики прогрессирования вегетативной дисфункции с формированием необратимых изменений в структуре нервных волокон. Для изучения вопроса о целесообразности такого подхода обследуемые пациенты с МС и НТГ с уровнем ТГ выше 1,7 ммоль/л были разделены на 2 подгруппы, сопоставимые по возрасту, полу и основным клинико-лабораторным характеристикам, но отличающиеся схемой проводимого лечения:

1-я подгруппа - 20 больных, которым традиционно давали подробные рекомендации по питанию, физической активности, необходимости отказа от вредных привычек (курение, алкоголь) и назначали перорапьную форму препарата альфа-липоевой (тиоктовой) кислоты (берлитион, тиоктацид) в дозе 600 мг в сутки;

2-я подгруппа - 20 человек, которым, кроме перечисленного выше лечения, был рекомендован прием гиполипидемического препарата из группы фибратов (фенофибрат в микронизированной форме) - липантил 200М в дозе 200 мг в сутки.

По результатам анализа данных через 10 дней от начала терапии достоверных изменений показателей ВСР, а также клинико-лабораторных характеристик, по сравнению с исходными значениями, ни в одной из исследуемых подгрупп больных выявлено не было.

Оценивая результаты лечения пациентов с МС и НТГ через 2 месяца от начала лечения, можно сделать вывод о том, что в обеих подгруппах определялась тенденция к положительным изменениям вегетативного статуса. Так, у больных 1-й подгруппы было выявлено достоверно значимое (р<0,05) увеличение ночных значений показателей SDNN, SDANN. Однако, отсутствие достоверной динамики других исследуемых параметров ВСР и, прежде всего таких, как pNN50, RMSSD

(специфических маркеров активности парасимпатического отдела ВНС) и СВВР позволяет сделать вывод о том, что проведенный курс лечения с применением альфа-липоевой кислоты (a-JIK) оказался недостаточно эффективным в отношении коррекции вегетативного статуса обследуемых.

В то же время, у пациентов 2-й подгруппы, наряду с изменениями ночных величин показателей SDNN, SDANN, отмечалось статистически значимое (р<0,05) увеличение утренних значений показателей RMSSD и СВВР, что косвенно свидетельствует о наличии тенденции к восстановлению нормального вегетативного баланса с усилением парасимпатических регулирующих влияний на ритм сердца. При этом важно отметить, что указанные изменения вегетативного статуса проходили на фоне улучшения показателей липидного обмена, стабилизации уровня глюкозы крови. Так, на фоне проведенного комплексного лечения с применением препарата а-ЛК и микронизированного фенофибрата было выявлено достоверно значимое (р<0,05) снижение уровня ТГ крови с 2,39 ± 0,18 до 1,6 ± 0,09 ммоль/л, а также отмечалось незначительное снижение уровня общего холестерина крови и повышение холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП). Кроме того, большинство пациентов из 2-й подгруппы при обследовании через 2 месяца отмечали некоторое улучшение общего самочувствия, уменьшение частоты сердцебиений и перебоев в работе сердца. Таким образом, полученные данные свидетельствуют о том, что проведенный курс лечения с назначением а-ЛК и микронизированного фенофибрата оказался достаточно эффективным в плане улучшения показателей вегетативного статуса, коррекции отдельных составляющих патогенеза нейропатии и, следовательно, можно считать обоснованным его применение у лиц с МС и НТГ с ГТГ в целях профилактики развития вегетативной нейропатии не только на этапе НТГ, но и в случае СД-2.

С целью изучения возможности повышения эффективности традиционной схемы лечения диабетической вегетативной нейропатии на этапе сахарного диабета 2 типа был обследован 41 больной с МС и СД-2 в сочетании с гипертриглицеридемией (ГТГ). Указанные пациенты случайным образом были разделены на 2 подгруппы, сопоставимые по полу, возрасту и основным клинико-лабораторным показателям.

Пациенты 1-й подгруппы (20 человек) получали традиционное лечение диабетической полинейропатии, включающее гипогликемическую терапию (пероральные гипогликемические препараты или инсулинотерапию), витамины группы В, Е и препарат альфа-липоевой (тиоктовой) кислоты (берлитион, тиоктацид) в дозе 600 мг в сутки.

Больным из 2-й подгруппы, исходя из результатов изучения влияния гипертриглицеридемии на течение вегетативной дисфункции, на фоне указанной терапии диабетической полинейропатии был рекомендован прием микронизированного фенофибрата (липантил 200М) в дозе 200 мг в сутки.

Данные о динамических изменениях показателей ВСР в обеих подгруппах больных представлены в таблице 4.

Через 10 дней от начала терапии достоверных изменений показателей ВСР, по сравнению с исходными значениями, ни в одной из исследуемых подгрупп больных выявлено не было.

В то же время, при изучении вегетативного статуса у пациентов 1-й подгруппы через 2 месяца от начала терапии, отмечена положительная динамика по увеличению доли парасимпатических регулирующих влияний на ритм сердца и улучшению функционального состояния обследуемых. Так, отмечено достоверно значимое увеличение суточных величин таких параметров, как СВВР и nn50count, а также ночного значения показателя SDSD (р<0,05).

Во второй подгруппе анализ динамических изменений ВСР через 2 месяца также свидетельствует о положительном влиянии проводимой терапии на вегетативный статус обследуемых. Так, статистически значимо увеличились значения показателей СВВР, RMSSD, SDSD, pNN50 и nn50count, определенные за 24 часа (р<0,05). Кроме того, у пациентов этой подгруппы в утренние часы было отмечено значимое повышение таких показателей, как RMSSD, СВВР (р<0,05). В ночное же время достоверно выше оказались показатели SDNN, SDANN, SDNNind и SDSD (р<0,05).

Нельзя также не отметить, что в ходе исследования динамических изменений параметров ВСР у пациентов 2-й подгруппы статистически значимых положительных результатов выявлено заметно больше, чем у пациентов 1-й подгруппы. Кроме того, у пациентов 2-й подгруппы достоверно выше (р<0,05) в сравнении с пациентами 1-й подгруппы

оказались суточные значения показателей рЫШО и а также

ночное значение показателя

Таблица 4

Динамика показателей ВСР в исследуемых подгруппах

1 н и ^ я Период наблюдения Подгруппа 1 (а-ЛК) Подгруппа 2 (а-ЛК + фенофибрат)

а & я с ВСР исходно Через 2 месяца ВСР исходно Через 2 месяца

24 ч 101,20±5,72 99,80±4,21 93,90±6,13 106,86±6,83

2 а 01:00-05:00 61,80±6,63 65,30±5,81 53,71±3,98 71,43±5,04#*

сп 08:00-12:00 69,20±5,72 78,20±6,25 68,19±5,05 77,33±6,31

24 ч 101,00±5,95 100,60±4,09 93,62±6,36 107,24±7,05

$ 01:00-05:00 59,00±6,16 66,40±5,26 52,95±3,77 67,05±5,60 #

О ся 08:00-12:00 72,80±5,04 78,20±6,05 68,38±5,04 79,71±7,20

24 ч 32,00±2,28 35,60±2,07 31,24±2,34 37,43±2,19

О -5 С/5 01:00-05:00 36,20±3,09 44,50±3,02 34,67±2,99 44,57±3,59 #

08:00-12:00 32,00±2,19 36,80±2,49 32,57±2,33 37,33±2,68

о с т 5 24 ч 1278,75± 257,13 2186,65± 360,21# 1200,00± 286,67 2377,71± 421,55 #

3 О С о 01:00-05:00 330,35±95,42 548,0±107,8 412,7±119,9 859,52±168,7

08:00-12:00 108,95±24,26 222,70±54,9 89,71±25,89 224,00±80,89

О 24 ч 1,35±0,22 1,42±0,17 1,34±0,19 2,35±0,37 #*

г 01:00-05:00 2,69±0,65 3,63±0,73 3,00±0,80 5,35±1,25

г а. 08:00-12:00 0,97±0,05 1,14±0,12 1,06±0,11 1,18±0,12

а 24 ч 13,00±1,36 14,45±1,30 13,14±1,24 18,57±1,89#*

ся 01:00-05:00 17,00±2,07 21,50±1,66 18,86±2,49 25,14±2,52

08:00-12:00 11,20±1,07 13,50±1,49 10,48±1,15 15,43±1,33 #

о- 24 ч 13,80±1,07 15,90±1,07 13,33±0,97 17,71±1,31 #

сл о 01:00-05:00 15,20±1,61 20,30±1,92# 12,95±1,38 19,05±1,65 #

С/3 08:00-12:00 12,80±0,90 14,30±1,24 12,57±0,93 13,90±1,53

а, 24 ч 560,30±28,02 645,3±31,0# 599,24±36,2 706,0±38,2 #

т ю-' 01:00-05:00 645,20±42,67 707,40±38,3 691,62±49,4 821,14±51,18

и 08:00-12:00 542,60±32,27 581,80±39,3 544,38±38,1 681,9±44,4#

Примечание: достоверность различий: * - р<0,05 при сравнении с соответствующими результатами 1-й подгруппы; # - р<0,05 по сравнению с исходным значением в соответствующей подгруппе.

Важным также является тот факт, что применение комбинации а-ЛК и микронизированного фенофибрата в комплексном лечении диабетической вегетативной нейропатии в течение 2-х месяцев привело к

20

значительной коррекции диелипидемии. Уровень ТГ крови статистически значимо (р<0,05) снизился от исходных величин с 2,93 + 0,28 до 1,74 ± 0,11 ммоль/л. Достоверно значимо (р<0,05) снизилось содержание общего холестерина крови (с 5,76±0,24 до 4,95±0,16 ммоль/л). Уровень ХС ЛПВП также имел тенденцию к повышению, но оставался в пределах статистически незначимых величин.

Таким образом, полученные данные свидетельствуют о том, что у пациентов с МС и СД-2 в сочетании с ГТГ более эффективным методом коррекции проявлений диабетической вегетативной нейропатии (и её кардиоваскулярной формы, в частности) можно считать курс лечения, проведенный во второй подгруппе, то есть с применением а-ЛК и микронизированного фенофибрата. Кроме того, достоверное улучшение вегетативной регуляции сердечного ритма на фоне снижения уровня триглицеридов крови косвенно подтверждает значимую роль ГТГ в формировании и прогрессировании вегетативной дисфункции, вероятность развития которой можно снизить, своевременно назначив лечение. Выводы:

1. У пациентов с метаболическим синдромом и нарушением толерантности к глюкозе при проведении суточного мониторирования ЭКГ с последующим комплексным анализом ВСР в подавляющем большинстве случаев обнаруживаются признаки нарушения вегетативной регуляции сердечного ритма со значительным снижением активности парасимпатических, увеличением доли симпатических регулирующих влияний, свидетельствующие о наличии начальных проявлений кардиоваскулярной формы автономной нейропатии в отсутствие СД-2.

2. Комплексный анализ ВСР с определением традиционных показателей временной области и, дополнительно, показателей ВКРМ, СВВР у пациентов с МС и НТГ является более информативным в отношении диагностики первых признаков вегетативной дисфункции, чем изолированное применение традиционных параметров анализа ритмограммы.

3. Наличие гипертриглицеридемии у пациентов с МС и СД-2 определяет развитие более выраженных нарушений вегетативной регуляции сердечного ритма, с тенденцией к усугублению вегетативного

дисбаланса при уровне триглицеридов выше 3,1 ммоль/л, в то время, как на этапе МС и НТГ её влияние не приводит к развитию значимых изменений вегетативного статуса. При этом у больных с МС и СД-2 наиболее чувствительными в отношении изменения уровня триглицеридов крови оказались традиционные показатели временного анализа ВСР - БОШ, БОШпк! и БОБО.

4. Применение альфа-липоевой кислоты в качестве монотерапии у лиц с МС и НТГ с уровнем триглицеридов крови выше 1,7 ммоль/л значимо не влияет на вегетативную регуляцию сердечного ритма.

5. Применение комбинации альфа-липоевой кислоты и микронизированного фенофибрата в целях коррекции проявлений вегетативной дисфункции у больных с МС и НТГ с уровнем триглицеридов крови выше 1,7 ммоль/л приводит к положительным изменениям вегетативного статуса, а также способствует улучшению клинической симптоматики, нормализации показателей липидного обмена.

6. Применение комбинации альфа-липоевой кислоты и микронизированного фенофибрата в комплексной терапии диабетической вегетативной нейропатии у больных с метаболическим синдромом и сахарным диабетом 2 типа при уровне триглицеридов крови выше 1,7 ммоль/л способствует значительному повышению эффективности проводимого лечения с положительной динамикой вегетативного баланса на фоне снижения уровня триглицеридов крови.

Практические рекомендации:

1. Пациентам с МС и НТГ рекомендуется проведение суточного мониторирования ЭКГ с последующим анализом вариабельности сердечного ритма для выявления ранних признаков вегетативной дисфункции.

2. В целях ранней диагностики вегетативной дисфункции на этапе МС и НТГ рекомендуется включение в комплексный анализ ВСР наряду с традиционными показателями временной области (БОЫМ, ВОАЫЫ, БОШМ, пп50соип1, ЯМЯБО, рШ50, БОБО), таких показателей, как -ВКРМ, СВВР.

3. У пациентов с МС и НТГ значения показателя ТШЗБО менее 18 мс, показателя рЫ№0 менее 4%, в сочетании со снижением величины

показателя СВВР менее 900мс и нарушением монотонности нарастания показателя ВКРМ, рекомендуется рассматривать в качестве ранних признаков вегетативной нейропатии с уменьшением доли парасимпатических, усилением симпатических регулирующих влияний на ритм сердца.

4. У пациентов с клиническими проявлениями МС целесообразно определение полного липидного спектра для подбора адекватной гиполипидемической терапии.

5. Пациентам с МС и НТГ с уровнем триглицеридов выше 1,7 ммоль/л рекомендуется курсовое назначение комбинации пероральной формы альфа-липоевой кислоты и микронизированного фенофибрата в течение 2 месяцев.

6. У пациентов с МС и СД-2 при наличии гипертриглицеридемии целесообразно включение в комплексную терапию диабетической полинейропатии препарата альфа-липоевой кислоты и микронизированного фенофибрата с обязательным контролем липидограммы крови через 2 месяца в целях дальнейшей коррекции гиполипидемической терапии

Список печатных работ по теме диссертации.

1. Черных Л.А. Особенности клинико-метаболических показателей и вегетативного статуса у больных с нейроэндокринной формой гипоталамического синдрома / Л.А. Черных, Э.В. Минаков, Т.Н. Петрова // Современные направления теоретической и практической медицины: сб. материалов Всероссийской Бурденковской науч,-практической конференции с международным участием. - Воронеж, 2006.-С. 33-34.

2. Черных Л.А. Коррекция дислипидемии у больных сахарным диабетом 2-го типа на фоне ожирения / Э.В. Минаков, Л.А. Черных, Т.Н. Петрова, Г.М. Панюшкина // Материалы юбилейной межрегиональной научно-практической конференции: «Актуальные вопросы медицинской реабилитации на современном этапе». - Воронеж: «Кварта», 2007. - С. 213-216.

3. Кудаева Л.А. Доклиническая диагностика диабетической автономной нейропатии (на основании анализа вариабельности ритма сердца) / Э.В. Минаков, Л.А. Кудаева, Г.Н. Стрелецкая, // Материалы IV всеросс.

сими. «Вариабельность сердечного ритма: Теоретические аспекты и практическое применение». - Ижевск, 2008. - С. 202-204.

4. Кудаева Л.А. Особенности вариабельности сердечного ритма у пациентов с сахарным диабетом 2 типа в зависимости от выраженности нарушений липидного обмена / Э.В. Минаков, Л.А. Кудаева, Г.Н. Стрелецкая, Т.Н. Петрова// Материалы IV всеросс. симп. «Вариабельность сердечного ритма: Теоретические аспекты и практическое применение». - Ижевск, 2008. - С. 204-205.

5. Кудаева Л.А. Анализ суточной вариабельности сердечного ритма у пациентов с метаболическим синдромом и нарушением углеводного обмена / Э.В. Минаков Л.А. Кудаева// Материалы Российского съезда кардиологов. - Кардиоваскулярная терапия и профилактика. Приложение 1. - 2008. - №7(6). - С. 241-242.

6. Кудаева Л.А. Вопросы формирования кардиальной нейропатии у лиц с метаболическим синдромом и нарушением углеводного обмена (по данным анализа вариабельности сердечного ритма / Э.В. Минаков, Л.А. Кудаева // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2010. - №3. -С. 63-67.

7. Кудаева Л.А. Возможности анализа вариабельности сердечного ритма в ранней диагностике кардиальной нейропатии у лиц с метаболическим синдромом и нарушением углеводного обмена / Э.В. Минаков, Л.А. Кудаева // Вестник новых медицинских технологий. - 2010. - Т. 17, №2. -С. 131-135.

8. Кудаева Л.А. Изучение особенностей формирования кардиальной нейропатии у лиц с метаболическим синдромом и нарушением углеводного обмена (по данным анализа вариабельности сердечного ритма) / Э.В. Минаков, Л.А. Кудаева II Саратовский научно-медицинский журнал. - 2010. -Т.6, №3. - С. 582-585.

Подписано в печать 08.04.11. Формат 60*84 'Л6. Усл. печ. л. 1,4. Тираж 100 экз. Заказ 470.

Отпечатано с готового оригинал-макета в типографии Издатсльско-полиграфического центра Воронежского государственного университета. 394000, Воронеж, ул. Пушкинская, 3