Автореферат и диссертация по медицине (14.00.21) на тему:Клинико-лабораторное обоснование использования иммунокорригирующих препаратов в комплексном лечении пародонтита у больных с осложненной формой сахарного диабета

10-1 1016

На правах рукописи

Михайлова Юлия Александровна

КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНОЕ ОБОСНОВАНИЕ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ИММУНОКОРРИГИРУЮЩИХ ПРЕПАРАТОВ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ ПАРОДОНТИТА У БОЛЬНЫХ С ОСЛОЖНЕННОЙ ФОРМОЙ САХАРНОГО ДИАБЕТА

14.00.21 - Стоматология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2009

Работа выполнена в ФГУ «Центральный научно-исследовательский институт стоматологии и челюстно-лицевой хирургии Росмедтехнологий»

Научные руководители:

доктор медицинских наук,

Ведущая организация: ГОУ «Институт повышения квалификации медико-биологического агентства РФ».

Защита диссертации состоится «18» ноября 2009 г. в 10 час. на заседании Диссертационного совета Д. 208.111.01 в ФГУ «Центральный научно-исследовательский институт стоматологии и челюстно-лицевой хирургии Росмедтехнологий» по адресу: 119991, г. Москва, ул. Тимура Фрунзе, д.16.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «Центральный научно-исследовательский институт стоматологии и челюстно-лицевой хирургии Росмедтехнологий» по адресу: 119991, г. Москва, ул. Тимура Фрунзе, д. 16.

Автореферат разослан «16» октября 2009 г.

профессор

Грудянов Александр Иванович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор .......................

доктор медицинских наук ...

Дмитриева Лидия Александровна ......Иванова Елена Владимировна

И.Е.Гусева

ГОСУДлЛтВЕИНАЙ

ВИБЛИОТЬКА J

--------ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования

Диабет является одним из наиболее часто встречаемых заболеваний человечества и представляет собой важную медико-социальную проблему (Straka, 2002). Воспалительные поражения пародонта при сахарном диабете (СД) встречаются у 47-98% больных, отличаются тяжелым течением и резистентностью к традиционным методам лечения (Грудянов А.И., 2002).

Одной из причин недостаточной эффективности комплексной терапии пародонтита являются разноплановые нарушения местного и системного иммунитета у больных сахарным диабетом (Воложин А.И., 2002, Гречишников В.В.,2005, C.C.Tsai, H.S Chen et al, 2005, Sonoki К., et al, 2006).

Известно, что иммунная система полости рта - сложная многокомпонентная система, включающая клеточные компоненты полости рта и продуцируемые ими иммуноглобулины, а также клеточные и гуморальные факторы общей иммунной системы, поступающие в полость рта из кровотока через десневую борозду.

Однако в литературе до сих пор не находит отражение разграничение состояния локальных факторов защиты и представительства общего иммунитета в полости рта, которым принадлежит разная роль в процессах воспаления и местной защиты. Все это, естественно, не дает возможность получать достоверную информацию о взаимосвязях системного и местного иммунитета полости рта. Это, в свою очередь, не позволяет обосновать и разработать с патогенетических позиций коррекцию местных механизмов защиты, либо факторов общей иммунной системы, определяющих местный иммунитет полости рта.

Необходимо отметить, что информация о состоянии системного иммунитета при осложненном течении сахарного диабета (СД) представлена лишь единичными работами (Цепов JT.M. и соавт., 2005,2006). Исследования местного иммунитета полости рта у больных с сахарным диабетом проводились в незначительном объеме с освещением таких показателей, как

уровни А, лизодима и фагоцитоза нейтрофилов полости рта. Между тем популяция нейтрофилов гетерогенна и ранние, двойные или поздние нейтрофилы играют различную роль в процессах воспаления или иммунной защиты (Мингазов Г.Г., Файзуллина Д.Б., Аминова Э.Т., 2001, Цепов Л.М., Николаев А.И., 2003, Почтаренко В.А., Янушевич 0.0.,2005).

Таким образом, необходима всесторонняя оценка и правильная интерпретация иммунного гомеостаза при осложненном течении сахарного диабета, что позволит не только установить прогностические критерии течения и исхода заболевания, но и разработать новые более эффективные схемы иммунокоррекции. Это улучшит результаты лечения стоматологической патологии у больных с осложненной формой сахарного диабета.

Цель исследования

Повышение эффективности лечения пародонтита у больных с осложненной формой сахарного диабета путем разработки новых схем иммунокоррекции с учетом состояния системного и местного иммунитета полости рта.

Задачи исследования

1. Изучить взаимозависимость клинического состояния пародонта у больных СД с различной степенью компенсации углеводного обмена.

2. Изучить состояние показателей системного и местного иммунитета полости рта у пациентов с пародонтитом средней и тяжелой степеней на фоне осложненной формы сахарного диабета в разной степени компенсации.

3. Проследить динамику продукции провоспалительных и иммунорегуляторных цитокинов ИЛ-1, ИЛ-1р и ИЛ-2 и ИЛ-2р по мере изменения состояния пародонта и углеводного обмена у пациентов с осложненной формой сахарного диабета.

4. Провести анализ взаимосвязей показателей активности местного иммунитета в полости рта, системного иммунитета и интерлейкиновой регуляторной системы у больных с пародонтитом разных степеней тяжести на фоне осложненной формы сахарного диабета.

5. Оценить эффективность комплексного консервативного лечения пародонтита у обследуемого контингента без и с использованием иммунокорректоров: Т-активина и полиоксидония и разработать рекомендации по проведению лечения пародонтита у больных с осложненной формой СД.

Научная новизна исследования

Впервые обоснована целесообразность определения нарушения состояния иммунологических интерлейкиновых и неспецифических местных и общих показателей не по мере отклонения одиночных параметров от нормальных значений, а на основании типов иммуно-цитокиновых взаимосвязей (ИЦВ).

Впервые установлены критерии взаимосвязей местного иммунитета полости рта, системного иммунитета и интерлейкиновой регуляторной системы, которые позволили выделить 3 типа иммуноцитокиновых взаимосвязей, существенно различающихся у пациентов с разными степенями тяжести пародонтита и СД. Установлено, что 1-й тип ИЦВ выявлен только у больных со средней степенью пародонтита и компенсированным углеводным обменом, П-й тип ИЦВ определялся у 8,4% больных со средней степенью и у 91,б°/о- с тяжелой степенью пародонтита, Ш-й тип ИЦВ выявлен только у больных с пародонтитом тяжелой степени и декомпенсацией углеводного обмена.

Впервые выявлено не строго прямолинейное изменение продукции провоспалительных цитокинов ИЛ-1 по мере нарастания тяжести процесса в пародонте, а их первоначальное нарастание с последующим снижением, что следует рассматривать не как улучшение течения процесса, а как истощение возможностей реактивного ответа при трактовке прогноза заболевания и

5

эффективности лечения. При этом специалисты должны ориентироваться не на конкретные показатели цитокинов, а соотношение ИЛ-1/ИЛ-2.

Впервые предложена оценка эффективности иммунокоррегирующей терапии в комплексном консервативном лечении пародонтита у лиц с осложненной формой СД на основании оценки ее суммарного воздействия на местный, системный иммунитет и интерлейкиновую систему.

Впервые предложено использование типов иммуно-цитокиновых взаимосвязей (ИЦВ) в целях прогнозирования течения пародонтита у лиц с осложненной формой СД и определения эффективности комплексного консервативного лечения.

Практическая значимость работы

Определены критерии возможности нормализации ИЦВ без использования иммунокорректоров и с обязательным применением иммуно-коррегирующих препаратов при лечении пародонтита у лиц с сахарным диабетом, осложненного ангиопатией.

Обосновано применение иммунокорректоров Т-активина и полиоксидония в зависимости от типа ИЦВ и уровня активности Т-звена иммунитета или фагоцитарного потенциала нейтрофилов в полости рта и периферической крови и от степени нарушения углеводного обмена. Применение Т-активина наиболее эффективно у пациентов со II типом ИЦВ, тогда как полиоксидоний обеспечивает эффект при лечении пародонтита у лиц с III типом ИЦВ в стадии компенсации.

Показана возможность успешного лечения пародонтита средней и тяжелой степеней на фоне осложненного течения СД при правильном выборе лечебной тактики и использовании иммунокорректоров в соответствии с конкретным клиническим случаем.

Научные положения, выносимые на защиту

1.На основании иммунологических исследований установлены типы иммуноцитокиновых взаимосвязей (ИЦВ), которые могут служить

б

иммунологическими критериями течения и исхода пародонтита у больных с разными степенями поражения пародонта, протекающего на фоне осложненного течения СД и определяют выбор иммунокоррекции.

2. Иммунотропные препараты - Т-активин и полиоксидоний - в комплексе с традиционной терапией по-разному влияют на иммунный статус, что необходимо учитывать при назначении иммунокорректоров. Т-активин способствует повышению активности Т-звена иммунитета, продукции иммунорегуляторного ИЛ-2, синтеза защитного Б-^А; Полиоксидоний способствует стимуляции фагоцитарной способности нейтрофилов, снижению гиперпродукции провосполительного ИЛ-1.

3. Разработанный алгоритм лечения больных с пародонтитом на фоне осложненного течения СД с использованием иммунокорректоров является патогенетически обоснованным и позволяет повысить эффективность лечения.

Внедрение результатов в практику

Результаты исследований внедрены в работу отделения пародонтологии и цикл лекций для аспирантов и ординаторов в ФГУ «Центральный научно-исследовательский институт стоматологии и челюстно-лицевой хирургии Росмедтехнологий» и кафедры стоматологии ФППОВ (факультета послевузовского профессионального образования врачей) ММА им. И.М.Сеченова.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на XXVI итоговой научной конференции молодых ученых МГМСУ (Москва, 2004 г.); II научно-практической конференции, посвященной памяти профессора Е.Е.Платонова (Москва, 2004г.); I Национальной научно-практической конференции с международным участием (Смоленск, 2004 г.); II Национальной научно-практической конференции с международным участием (Ижевск, 2005 г.).

Предзащитное обсуждение диссертационной работы проведено на совместном заседании сотрудников отделений пародонтологии, кариесологии и эндодонтии ФГУ «ЦНИИС и ЧЛХ Росмедтехнологий».

Объём и структура диссертации

Диссертация изложена на 145 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, 2 глав собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций. Работа содержит 13 таблиц, иллюстрирована 17 рисунками. Указатель литературы включает 222 источника, в том числе 120 отечественных и 102 зарубежных авторов.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 12 печатных работ, в том числе 4 - в изданиях, рекомендованном ВАК Министерства образования и науки РФ.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы

В исследовании участвовали 72 больных с осложненным течением СД в состоянии компенсации, субкомпенсации и декомпенсации углеводного обмена в возрасте от 30 до 65 лет. Воспалительные заболевания пародонта диагностировали у всех пациентов: пародонтит средней степени тяжести - у 12 больных, тяжелой - у 60. Консервативное лечение сахарного диабета и патологии пародонта получали 35 пациентов (группа сравнения), консервативную терапию в сочетании с иммунокоррекцией - 37. Из них: 18 больным (группа 1) в качестве иммуномодулятора назначали Т-активин, 19 больным (группа 2) - полиоксидоний (табл. 1).

Табл.1

Распределение больных с СД в зависимости от проводимого лечения

Характер лечения Тяжесть пародонтита Количество больных

средняя тяжелая

Традиционная комплексная терапия (группа сравнения). 12 23 35

Традиционная комплексная терапия в сочетании с Т-активином (группа 1). 0 18 18

Традиционная комплексная терапия в сочетании с полиоксидонием (группа 2). 0 19 19

Итого 12 60 72

Все пациенты с осложненной формой СД получали комплексное консервативное лечение, которое в дополнение к профессиональной гигиене полости рта, обучению и контролю качества гигиены, включало общее лечение, назначенное врачами эндокринологами в соответствии с принятыми в лечебных учереждениях схемами.

Пациенты первой группы дополнительно получали иммунокоррегирующий препарат Т-активин по 100 мкг п/к ежедневно в течение 5 дней, затем 5 внутримышечных инъекций через день.

Пациентам второй группы в качестве иммунокорректора назначали полиоксидоний в виде внутримышечных инъекций по 6 мг 1 раз в сутки через день в количестве 5.

Удаление зубных отложений проводили ультразвуковым аппаратом «Piezon master 400» с последующей антисептической обработкой пародонтальных карманов 0,06% раствором хлоргексидина.

Обследование пациентов проводили в следующие сроки: до лечения, на 5-й и 15-й дни от начала лечения.

Клиническое обследование проводили по общепринятой схеме. Выясняли жалобы пациента, анамнез жизни, развитие настоящего заболевания, перенесенные и сопутствующие заболевания.

После внешнего осмотра приступали к осмотру и инструментальному обследованию полости рта.

Состояние гигиены полости рта определяли с помощью упрощенного индекса зубного налета на апроксимальных поверхностях (API) по Lange (1977).

Степень кровоточивости десны определяли с помощью индекса кровоточивости десневых сосочков FBI по Saxer и Muhlemann (1971).

Глубину пародонтальных карманов и обнажение поверхности корней зубов определяли градуированным пародонтальным зондом в четырех точках у каждого зуба, регистрируя наибольшее из полученных измерений.

Для определения тяжести деструктивных изменений в тканях пародонта пользовались пародонтальным индексом (ПИ) по Расселу (Rüssel А., 1956).

Подвижность зубов оценивали по шкале Miller в модификации Fleszar (1980) с помощью пинцета.

Для оценки состояния костной ткани использовали внутриротовую контактную рентгенографию и ортопантомографию на аппарате Palomiex DY (Финляндия, 1980).

Наряду с традиционными общеклиническими и стоматологическими методами обследования проводили лабораторные исследования иммунологического статуса.

Для исследования системного иммунитета использовались как цельная лейкоцитарная суспензия венозной крови, так и выделенные лимфоциты.

Иммунологические исследования системного иммунитета включали:

1. определение общего количества Т-лимфоцитов и В-лимфоцитов (Червонский A.B., 1987).

2. изучение функциональной активности B-лимфоцитов (Mancini, Garbonare, 1965).

3. исследование фагоцитарной функции нейтрофилов (Серебрийский И.Я., Антонова М.А., 1950).

4. оценку интерлейкинового статуса (Ковальчук J1.B и соавт.1986).

Определение общего количества лимфоцитов и их субпопуляционный

анализ проводили с использованием моноклональных антител (МКАТ)

фирмы "Dacopatts" (Германия) в тесте непрямой иммунофлюоресценции -НИФ.

Функция В-лимфоцитов характеризуется уровнем секретируемых ими иммуноглобулинов. Содержание иммуноглобулинов определяли общепринятым методом иммунодиффузии в агар с использованием моноспецифических антисывороток к сывороточным IgA, IgM, IgG производства Московского НИИ вакцин и сывороток им. И.И.Мечникова.

Фагоцитарную функцию нейтрофилов изучали с тест-культурой стафилококка 209.

Исследование интерлейкинового статуса включало несколько этапов. Сначала проводили разделение мононуклеаров крови на клетки-продуценты интерлейкина-1 (моноцитов, прилипающих к поверхности пластиковых чашек Петри) и интерлейкина-2 (лимфоцитов, не прилипающих к поверхности пластиковых чашек Петри).

Следующий этап состоял в изучении митогенного действия на моноциты донора супернатантов из культур клеток, содержащих интерлейкин-1 (ИЛ-1) или интерлейкин-2 (ИЛ-2) в реакции бластной трансформации (РБ'ГЛ) на ФГА "Difko" (Дания) (1 мкг на 1 мл культур).

Иммунологические исследования местного иммунитета полости рта включали:

1. определение уровней S-IgA, IgA, IgG в слюне; (Mancini, Garbonare 1965).

2. изучение фагоцитарной функции нейтрофилов полости рта; (Серебрийский ИЛ., Антонова М.А., 1950).

3. оценку субпопуляционного состава нейтрофилов ротовой жидкости (Робустова Т.Г., Лебедев К.А. и др., 1990).

Для анализа содержания иммуноглобулинов слюну центрифугировали при 2000-3000 об./мин. в течение 30 мин, использовали большие разведения стандартной сыворотки (до 1:516).

Для изучения фагоцитарной функции нейтрофилов получали отмытую взвесь смыва из полости рта. К осадку добавляли взвесь микробных тел музейного штамма стафилококка 209. Готовую смесь окрашивали по Романовскому-Гимза.

В субпопуляционном составе нейтрофилов выделяли поздние нейтрофилы, экспрессирующие ЭБ-рецепторы и ранние, «двойные», экспрессирующие кроме ЭБ- и ЕАС-рецепторы.

Выявление поздних нейтрофилов (EN-PO) основано на реакции спонтанного розеткообразования.

Определение количества ранних («двойных») нейтрофилов (ЕАС-РО) основано на реакции комплементарного розеткообразования.

Результаты исследований были обработаны с применением традиционных методов вариационной статистики и корреляционного анализа. Для статистического анализа использовали пакет программ Microsoft Excel 2003.

Результаты исследования

Воспалительные поражения пародонта наиболее тяжело протекают у больных сахарным диабетом. В связи с повреждающим воздействием гипергликемии на ткани пародонта, состояние пародонтального комплекса у больных СД оценивали в зависимости от степени компенсации углеводного обмена. Необходимо отметить, что у больных пародонтитом средней степени отмечалась компенсация углеводного обмена, в то время как у пациентов пародонтитом тяжелой степени - стадии субкомпенсации и декомпенсации.

Наиболее резко выраженные изменения в тканях пародонта происходили у пациентов при декомпенсации углеводного обмена. Так, индекс кровоточивости межзубных сосочков (PBI) при компенсации углеводного обмена соответствовал 2 степени, при субкомпенсации - 3 степени и при декомпенсации - 4 степени (табл. 2). Значения пародонтального индекса свидетельствовали о глубоком поражении тканей

пародонта, особенно при декомпенсации углеводного обмена. Вместе с тем, индекс налета апроксимальных поверхностей (API) у всех пациентов практически не зависел от степени компенсации углеводного обмена и отражал удовлетворительное состояние гигиены полости рта.

Табл.2

Показатели состояния пародонта у больных СД с разной степенью компенсации углеводного обмена

Индексы Степень компенсации углеводного обмена Норма

Компенсация Субкомпенсация Декомпенсация

PI 6,1+0,1** б,7± 0,12** 7,7+0,2** 0,04±0,012

PBI 2 степень 3 степень 4 степень 0

API, % 51,0+3,0** 48,0+3,1** 57,0+4,0** 20,0+2,0

Достоверность различий по отношению к норме: * - р<0,05; ** - р<0,01.

Анализ показателей местного иммунитета полости рта показал, что при пародонтите средней степени у больных с осложненной формой СД содержание Б-1§А составляло 18,5±1,1 мг%, соотношение Б-^А/ДО достигало 1,4±0,1, а 8-1§А/^А - 1,7±0,1, интенсивность фагоцитоза (ФЧ) составляла 6,0±0,3 (табл. 3).

При пародонтите тяжелой степени у больных с субкомпенсацией углеводного обмена содержание Б-^А составляло 13,0±1,0мг%, соотношения Б-^А/^О и Б-^А/^А были равны 0,8±0,05, а ФЧ - 5,0±0,2.

При пародонтите тяжелой степени у больных с декомпенсацией углеводного обмена исследуемые показатели местного иммунитета составляли: 8-1еА - 5,0±0,2 мг%, Б-^А/ДО - 0,2±0,01; Э-^вА - 0,25±0,01; ФЧ - 4,1±0,1.

При субкомпенсации углеводного обмена у больных с тяжелой степенью пародонтита снижение активности секреторных механизмов (8-1§А) компенсируется повышением активности клеточных факторов. Это выражается увеличением числа двойных нейтрофилов (ДРОН) -предшественников поздних нейтрофилов.

13

При декомпенсации углеводного обмена наблюдается истощение секреторных механизмов иммунитета, которое не компенсируется клеточными факторами защиты, о чем свидетельствует снижение количества не только поздних (EN-PO), но и двойных (ДРОН) нейтрофилов. Фагоцитарная функция нейтрофилов значительно угнетается за счет снижения активности (ФИ) и интенсивности (ФЧ) фагоцитарного процесса.

Табл. 3

Местная иммунограмма полости рта больных СД с различной степенью компенсации углеводного обмена и пародонтитом

Параметры Степень компенсации углеводного обмена Норма

Компенсация Субкомпенсация Декомпенсация

S-IgA, мг% 18,5 ± 1,1** 13,0 ± 1,0** 5,0 ±0,2** 25,5 ±2,6

IgA, мг% 11,0 ±0,9 16,0 ±1,0** 19,8 ± 1,8** 10,2 ±1,0

IgG, мг% 13,6± 1,0 16,8 ± 1,2 28,3 ± 2,0** 13,1 ± 1,1

S-IgA/IgG 1,4±0,1** 0,8 ±0,05** 0,2 ±0,01** 2,0 ±0,1

S-IgA/IgA 1,7 ± 0,1** 0,8 ±0,05** 0,25 ±0,01** 2,6 ±0,2

Количество нейтрофилов, % 57,1 ±3,0 60,0 ±3,6 67,0 ±4,1** 55,0 ± 1,0

Количество поздних нейтрофилов (EN-PO),% 23,0 ± 1,5 20,1 ± 1,0 18,3 ± 1,1 22,5 ± 1,7

Количество двойных нейтрофилов (ДРОН),% 61,0 ±4,0 66,4 ± 5,0 50,1 ±3,0 58,2 ± 1,0

ФИ,% 69,3 ± 3,0 63,0 ± 2,0* 52,0 ±2,0** 76,0 ±5,1

ФЧ 6,2 ± 0,3** 5,0 ±0,2** 4,1 ±0,1** 8,1 ±0,5

Достоверность различий по отношению к норме: * - р<0,05; ** - р<0,01.

Анализ результатов исследований системного иммунитета больных СД позволил выявить у больных с разной степенью пародонтита зависимость снижения активности Т-клеточного, В-гуморального звеньев иммунитета и фагоцитарной функции нейтрофилов от степени нарушений углеводного обмена. Так, активность Т-звена у больных со средней степенью пародонтита и компенсацией углеводного обмена снижена в 1,07 раза, при тяжелой

степени пародонтита с субкомпенсацией - в 1,25 раза, а при декомпенсации -в 1,40 раза. Синтез антител ^в) соответственно снижен в 1,01 раза, в 1,20 и в 1,30 раза. Снижение уровней и сопровождалось компенсаторным увеличением содержания ^М.

Помимо Т- и В-лимфоцитов обычно в крови содержится 5-20% «нулевых» лимфоцитов, не несущих на своей поверхности маркеров Т- и В-клеток. Это предшественники Т- и В-лимфоцитов - «резерв», на базе которого формируются иммунокомпетентные клетки. Увеличение количества 0-лимфоцитов трактуется как появление незрелых лимфоцитов и снижение иммунокомпетентности организма.

По нашим данным, у больных СД количество недифференцированных 0-лимфоцитов достоверно превышало норму (16,0+1,6%) и составляло 26,5±2,1% у больных с пародонтитом средней степени и компенсированным углеводным обменом, 32,7±2,5% - с пародонтитом тяжелой степени и субкомпенсированным углеводным обменом и 3б,8±3,0% при декомпенсации углеводного обмена (р<0,01 по сравнению с нормой). Увеличение содержания 0-лимфоцитов у больных со средней степенью пародонтита обусловлено только снижением числа полноценных Т-лимфоцитов, так как число В-лимфоцитов у них соответствовало норме. При тяжелой степени пародонтита с субкомпенсацией и декомпенсацией углеводного обмена увеличение у больных СД количества недифференцированных 0-лимфоцитов обусловлено снижением числа полноценных как Т-, так и В-лимфоцитов.

Интенсивность фагоцитарного процесса (ФЧ) была снижена при средней степени пародонтита и компенсации углеводного обмена в 1,6 раза, при тяжелой степени пародонтита с субкомпенсацией углеводного обмена -в 2,1 раза и с декомпенсацией - в 2,4 раза (рис. 1). Следовательно, фагоцитарный потенциал нейтрофилов снижен у всех больных СД, особенно с тяжелой степенью пародонтита при декомпенсации углеводного обмена.

юп/шв^

ИЛШЛ2 J^

,А

¿JgA S-IgA/lgA

IgG'

Иммуиограмма больных пародонтитом средней степени и СД с компенсированным углеводным обменом

пародонтитом тяжелой

Иммуногралша больных

Иммуиограмма больных пародонтитом тяжелой

степени и СД с

степени и СД с субкомпенсированным

субкомпенсированным

углеводным обменом EN-PO - поздние нейтрофилы ДРОН - двойные нейтрофилы ФЧ - нейтрофилы периферической крови ФЧ* - нейтрофилы смывов полости рта IgG - в сыворотее IgG* - в слюне

углеводным обменом

Рис. 1. Системные иммунограммы больных пародонтитом и СД с различной степенью нарушений углеводного обмена.

Результаты изучения иммуноцитокинового статуса больных СД позволили установить у них не только истинный иммунодефицит (который характеризуется снижением числа и функции Т- и В-лимфоцитов), но и наличие интерлейкинзависимого иммунодефицита с угнетением преимущественно ИЛ-2 зависимого звена.

Итак, лабораторное исследование показало, что показатели параметров местного иммунитета в полости рта, системного иммунитета и интерлейкинового статуса у больных пародонтитом и СД зависят от степени нарушений углеводного обмена и создают свои «иммунологические образы» при компенсации, субкомпенсации и декомпенсации углеводного обмена.

По результатам оценки активности местного иммунитета, системного иммунитета и интерлейкиновой регуляторной системы с помощью многофакторного регрессионного анализа были выявлены 10 основных коэффициентов взаимосвязей (КВ), которые наиболее существенно различались у больных с разными степенями пародонтита (в частности, со вредней и тяжелой). В свою очередь анализ этих КВ позволил установить 3 типа иммуноцитокиновых взаимосвязей (ИЦВ).

I тип ИЦВ выявлен только у больных пародонтитом средней степени и компенсированным углеводным обменом. Этот тип ИЦВ констатирован у больных со снижением в полости рта активности секреторных механизмов защиты (S-IgA) в 1,3 раза при нормальном состоянии клеточных факторов защиты. Высокая активность провоспалительной системы ИЛ-1 - НЛ-2р означает адекватную защитную реакцию на воспаление и сочетается со снижением продукции иммунорегуляторного ИЛ-2 в 1,4 раза. В результате снижение показателей системного иммунитета составляет в среднем в 1,1-1,3 раза (рис. 2).

II тип ИЦВ диагностирован у 8,4% больных пародонтитом средней степени и у 91,6% - тяжелой степени. Данный тип ИЦВ характеризуется снижением активности секреторных механизмов в полости рта (S-IgA) уже в 2 раза, что компенсируется повышением активности клеточных факторов. Состояние провоспалительной системы ИЛ-1 - ИЛ-1р незначительно превышает норму и сочетается с угнетением продукции иммунорегуляторного ИЛ-2 в 2 раза и снижением показателей системного иммунитета в 1,6-3,2 раза.

III тип ИЦВ выявлен только у больных пародонтитом тяжелой степени и декомпенсацией углеводного обмена. Этот тип характеризуется угнетением защитных секреторных механизмов в полости рта (S-IgA) в 5 раз и не компенсируется клеточными факторами местной защиты. Активность провоспалительной системы ИЛ-1 - ИЛ-2р соответствует или несколько ниже нормы, что сочетается с угнетением продукции иммунорегуляторного ИЛ-2 в 2,4 раза и снижением показателей системного иммунитета в 2,3-10,4 раза.

Необходимо отметить, что пародонтальные и гигиенический индексы отклоняются от нормы при I типе ИЦВ в меньшей степени, чем при II и, особенно, III типе ИЦВ.

КВ1 KB2 КВЗ KB4 KB5 KB6 KB7 KB8 KB9 KB10 I тип —— И тип — Ш тип

Рис. 2. Типы ИЦВ у больных СД и пародонтитом.

Обобщение результатов исследований позволило установить, что у 83,3% больных пародонтитом средней степени имелся I тип ИЦВ и лишь у 16,4% - II тип. Между тем, у больных пародонтитом тяжелой степени в 63,3% случаев констатирован III тип ИЦВ, в 36,7% - II тип, а I тип ИЦВ не выявлен (рис. 3). Следовательно, типы ИЦВ раскрывают влияние нарушений углеводного обмена на механизмы иммунодефицита и степень повреждения тканей пародонта, определяя течение и исход, как пародонтита, так и СД.

СП I тип ИЦВ ИМ Птнп ИЦВ ЩШ Ш тнп ИЦВ

Рис. 3. Распределение больных пародонтитом по типам ИЦВ.

Выявленные нарушения иммуноцитокиновых взаимосвязей позволили обосновать тактику иммунокорригирующей терапии пародонтита у больных с осложненной формой СД и пародонтитом тяжелой степени с учетом ее суммарного воздействия на местный, системный иммунитет и интерлейкиновую систему.

В первой группе в сочетании с традиционной комплексной терапией применяли Т-активин. Выбор данного иммунокоррегирующего препарата обусловлен тем, что гормоны тимуса воздействуют на все звенья иммунитета и улучшают функцию поджелудочной железы.

Результаты исследования показали, что применение Т-активина у пациентов с осложненной формой СД и пародонтитом тяжелой степени способствует значительному улучшению состояния тканей пародонта. Так, за период лечения снижение пародонтального индекса в среднем составило 16,4+0,71% у пациентов с субкомпенсацией углеводного обмена и 15,5+0,84% - с декомпенсацией углеводного обмена. У пациентов группы сравнения, где иммунокоррекция не проводилась, пародонтальный индекс у больных СД уменьшился лишь на 9,0+0,91%.

Комплексное лечение в сочетании с иммунокоррегирующим препаратом Т-активином способствовало повышению содержания защитного 8-1цА у больных СД как с субкомпенсацией, так и с декомпенсацией углеводного обмена, в среднем в 6,2 раза, а фагоцитарной способности нейтрофилов в полости рта в среднем в 1,4 раза. У больных без иммунокоррекции содержание 8-1§А повысилось только в 1,4 раза, а фагоцитарная функция нейтрофилов в полости рта - в 1,1 раза.

Включение Т-активина в комплексное лечение больных СД с субкомпенсацией углеводного обмена способствовало нормализации активности Т- и В-звеньев иммунитета и интенсивности фагоцитарного процесса. У однотипных больных после традиционного комплексного лечения без назначения иммунокорригируюших препаратов, показатели системного иммунитета так и не достигали нормальных величин.

Иммунокоррекция Т-активином больных с декомпенсацией углеводного обмена способствовала нормализации показателей Т-звена, неполной нормализации показателей В-звена иммунитета, повышению активности фагоцитарного процесса в 1,4 раза, его интенсивности в 2 раза. У больных, не получавших иммунокорригирующих препаратов, показатели гуморального иммунитета и активность фагоцитоза оставались низкими.

Т-активин способствовал увеличению продукции иммунорегуляторного ИЛ-2 у больных СД как с субкомпенсацией, так и с декомпенсацией углеводного обмена, в среднем в 2,5 раза и снижению гиперпродукции провоспалительного ИЛ-1 в 1,4 раза. В результате дисбаланс продукции интерлейкинов уменьшился в 3 раза в основном за счет увеличения продукции иммунорегуляторного ИЛ-2. У больных группы сравнения, не получавших иммунокорригирующих препаратов, синтез

иммунорегуляторного ИЛ-2 увеличился только в 1,4 раза, продукция провоспалительного ИЛ-1 уменьшилась в 1,2 раза, а дисбаланс продукции интерлейкинов (ИЛ-1/ИЛ-2) уменьшился в 1,8 раза.

Следует отметить, что при рациональной инсулинотерапии на фоне Т-активина содержание сахара в крови у больных уменьшалось в среднем на 9,42±1,78 ммоль/л, а у больных, не получавших иммунокорригирующих препаратов, только на 4,1±0,3 ммоль/л.

Во второй группе в сочетании с традиционной комплексной терапией применяли иммуномодулятор полиоксидоний -отечественный синтетический препарат с широким спектром фармакологического действия, не имеющий аналогов в мире. Препарат показал высокую эффективность при лечении не только бактериальных и вирусных инфекций, но и аутоиммунных заболеваний, что имеет большое значение для больных СД.

По нашим данным, применение полиоксидония в сочетании с традиционной терапией способствовало положительной динамике в лечении пародонтита. У пациентов СД с субкомпенсаций углеводного обмена снижение пародонтального индекса после лечения в среднем составило

23,8+0,8%, у больных с декомпенсацией углеводного обмена - 22,0+0,7%, в то время как у больных, не получавших иммунокорригирующих препаратов, пародонтальный индекс уменьшился лишь на 9,0+0,91%.

Иммунокоррекция с использованием полиоксидония способствовала повышению содержания защитного Б-^А у больных СД как с субкомпенсацией, так и с декомпенсацией углеводного обмена, в среднем в 3,8 раза, а фагоцитарной способности нейтрофилов в полости рта в 2 раза. У больных, не принимавших иммунокорригирующих препаратов, содержание З-^А повысилось в 1,4 раза, фагоцитарная способность нейтрофилов в 1,1 раза.

Применение полиоксидония у больных с субкомпенсацией углеводного обмена способствовало нормализации активности Т-звена, неполной нормализации показателей В-звена иммунитета и стимуляции фагоцитарной функции нейтрофилов в 2,5 раза, показатели которой превысили нормальные величины.

У больных с декомпенсацией углеводного обмена применение полиоксидония в составе комплексной терапии приводило к неполной нормализации показателей Т- и В-звеньев иммунитета, но способствовало стимуляции фагоцитарной функции нейтрофилов, показатели которой после лечения возрастали в 2 раза превышали норму.

Включение в комплексное лечение полиоксидония способствовало снижению содержания провоспалительного ИЛ-1 в среднем в 1,7 раза и увеличению продукции иммунорегуляторного ИЛ-2 также в среднем в 1,7 раза у больных СД как с субкомпенсацией, так и с декомпенсацией углеводного обмена. В результате дисбаланс продукции интерлейкинов уменьшался в 2,2 раза.

Рациональная инсулинотерапия на фоне применения полиоксидония способствовала уменьшению содержания сахара в крови на 6,24±0,8 ммоль/л, в то время как у больных, не получавших иммунокорригирующих препаратов, содержание сахара снижалось лишь на4,1±0,3 ммоль/л.

Анализ результатов исследований влияния иммунокорригирующих препаратов на иммунный статус больных с осложненной формой СД позволил сделать вывод о том, что Т-активин и полиоксидоний - это препараты, которые разнопланово воздействуют на все компоненты иммунной системы, а также способствуют снижению уровня сахара в крови. Помимо противовоспалительного эффекта, которым обладают оба иммуномодулятора, для полиоксидония характерна способность стимулировать регенерационные процессы.

Всесторонний анализ полученных результатов дал возможность разработать схемы иммунокоррекции в зависимости от типов ИЦВ, повышающие эффект лечения пародонтита у больных с осложненным течением СД.

При I типе ИЦВ традиционное комплексное лечение восстанавливает иммунологические показатели даже с превышением нормы некоторых из них. Следовательно, больные с I типом ИЦВ не нуждаются в специальной коррекции иммунотропными препаратами.

Больным с осложненной формой СД, имеющим II тип ИЦВ, может быть рекомендована иммунокоррекция с использованием Т-активина или полиоксидония. Т-активин предпочтителен для больных с преобладанием у них низкой активности Т-звена иммунитета и декомпенсацией углеводного обмена. Полиоксидоний - для больных с низким фагоцитарным потенциалом нейтрофилов в полости рта и периферической крови, а также с субкомпенсацией углеводного обмена.

Больным с III типом ИЦВ, учитывая резко выраженные иммунологические нарушения, наряду с традиционной комплексной терапией пародонтита, необходима иммунокоррекция сочетанием Т-активина и полиоксидония.

Выводы

1 ■ У пациентов с сахарным диабетом клинические и рентгенологические показатели пародонта существенно зависели от степени компенсации углеводного обмена. При компенсированной форме в 83% случаев диагностирован пародонтит средней степени и лишь в 16% - тяжелой степени. При субкомпенсированной и декомпенсированной форме в 84% отмечался пародонтит тяжелой степени.

2. Показатели местной защиты - 8-1§А, ^А и ^С и их соотношения - изменялись по мере утяжеления процесса в пародонте и усиления декомпенсации СД от 1,2 до 5 раз. По мере утяжеления процесса в пародонте и нарушения компенсации углеводного обмена выявлено прогрессивное изменение показателей системы иммунитета по динамике количества Т и В-лимфоцитов, что выражалось в разнонаправленном изменении содержания как их общего количества и их субпопуляций - СД4, СД8, СД4/СД8, - так и функциональной активности при различных степенях пародонтита и состояния углеводного обмена.

3. Выявлено повышение продукции провоспалительных ИЛ-1 и ИЛ-1р и незначительное снижение иммунорегуляторных ИЛ-2 и ИЛ-2р при пародонтите средней степени и последующее неравномерное снижение обеих групп интерлейкинов и их соотношений по мере утяжеления СД к тяжести пародонтита.

4. В связи с разнонаправленными изменениями иммунологических показателей оценку функциональной активности иммунной системы следует проводить не по числовым значениям ее отдельных компонентов, которые могут существенно различаться и при нормальном клиническом состоянии пародонта, а по взаимосвязи параметров, которые изменяются только при патологии.

На основании особенностей иммуноцитокиновых взаимосвязей (ИЦВ) обследованных пациентов выделенно 3 группы с различными изменениями

клеточных, гуморальных факторов защиты, провоспалительных и противовоспалительных цитокинов, тяжестью пародонтита и СД.

5. Полученные цифровые значения этих взаимосвязей и их динамика позволяют объективизировать тяжесть местных и общих нарушений, определять характер лечебных воздействий и обосновать целесообразность, дифференцированность выбора иммунокорригирующих средств и прогнозировать течение процесса.

6. Включение Т-активина в комплексное консервативное лечение пародонтита у лиц с осложненной формой СД более эффективно для лиц с декомпенсацией СД и низкой активностью Т-звена иммунитета. Применение полиоксидония обосновано для пациентов с субкомпенсированной формой СД и с исходно низким фагоцитарным потенциалом нейтрофилов в полости рта и в периферической крови. При лечении пациентов с пародонтитом тяжелой степени на фоне осложненной формы сахарного диабета и с III типом ИЦВ целесообразно проводить иммунокоррекцию на основе сочетания Т-активина и полиоксидония.

Практические рекомендации

1. Больным с пародонтитом различных степеней тяжести на фоне осложненной формы сахарного диабета планирование лечения следует проводить с обязательным учетом состояния местного иммунитета полости рта, системного иммунитета и интерлейкиновой регуляторной системы, в целях установления типа иммуноцитокиновых взаимосвязей (ИЦВ) и последующего корректного выбора схемы иммунокоррекции и составления прогноза эффективности лечения.

2. Т-активин предпочтительно назначать больным с преобладанием низкой активности Т-звена иммунитета и декомпенсацией углеводного обмена. Т-активин назначали по 100 мкг п/к ежедневно в течение 5 дней, затем 5 внутримышечных инъекций через день.

3. Полиоксидоний рекомендован больным с низким фагоцитарным потенциалом нейтрофилов в полости рта и периферической крови, и субкомпенсацией углеводного обмена. Полиоксидоний в виде внутримышечных инъекций по 6 мг 1 раз в сутки через день в количестве 5.

4. В дополнение к консервативному лечению больным с пародонтитом тяжелой степени, протекающим на фоне СД с сосудистыми осложнениями, следует использовать иммунокоррекцию на основе сочетанного применения Т-активина и полиоксидония.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Михайлова Ю.А., Климова А.Ю. Системный и местный иммунитет полости рта больных с осложненной формой сахарного диабета до и после хирургического лечения. // Сборник трудов XXVI итоговой научной конференции молодых ученых МГМСУ. - 2004.- С.79-80.

2. Михайлова Ю.А.. К вопросу о состоянии местного иммунитета полости рта у больных с осложненной формой сахарного диабета.//Материалы II научно-практической конференции, посвященной памяти профессора Е.Е.Платонова.- 2004,- С.96-97.

3. Михайлова Ю.А., Климова А.Ю. Разработка критериев и принципов иммунокоррекции в комплексном лечении заболеваний пародонта с учетом послеоперационной иммуносупрессии у больных с осложненной формой сахарного диабета.// Материалы II Национальной научно-практической конференции с международным участием,- Ижевск-2005.-С.121-123.

4. Михайлова Ю.А. Иммунокоррегирующая терапия у больных пародонтитом и сахарным диабетом.// Материалы I Национальной научно-практической конференции с международным участием.- Смоленск.- 2004,-С.137-139.

5. Михайлова Ю.А. Воспалительные поражения пародонта у больных сахарным диабетом.// Материалы II Национальной научно-практической конференции с международным участием.- Смоленск,- 2004.- С. 139.

6. Барер Г.М., Евстифеева О.В., Климова А.Ю., Михайлова Ю.А.Состояиие пародонта и местного иммунитета полости рта у больных с осложненным течением сахарного диабета Л Кафедра.-2005.-№3.- С.30-36.

7. Михайлова Ю.А. Состояние системного и местного иммунитета полости рта у больных пародонтитом и сахарным диабетом. //Материалы Л Национальной научно-практической конференции с международным участием,- Ижевск.-2005,- С.174-176.

8. Климова А.Ю., Михайлова Ю.А. Состояние иммунной системы у больных пародонтитом, страдающих осложненной формой сахарного диабета.// Материалы II Национальной научно-практической конференции с международным участием.- Ижевск.-2005.- С.178-179.

9. Барер Г.М., Евстифеева О.В., Климова А.Ю., Михайлова Ю.А. Состояние пародонта у больных сахарным диабетом при нарушениях межсистемной и внутрисистемной регуляции иммунитета.// Дентал форум.-2008.-№2.-С.27-33.

10. Барер Г.М., Евстифеева О.В., Климова А.Ю., Михайлова Ю.А. Влияние стрессорного иммунодефицита на состояние пародонта при хирургическом лечении диабетической ангнопатни нижних конечностей.// Кафедра.-2008.- №1.-С.29-33.

11. Савченко З.И., Евстифеева О.В., Климова А.Ю., Сидельникова Г.М., Горбачева Е.А.,Михайлова Ю.А. Особенности иммунно-эндокринного статуса больных с пародонтитом при хирургическом лечении осложненных форм сахарного диабета.// Стоматолог.-2008.- №12.-С.27-38.

12. Савченко З.И., Евстифеева О.В., Климова А.Ю., Михайлова Ю.А. Влияние нарушений межсистемиой и внутрисистемной регуляции иммунитета на эффективность лечения пародонтита у больных с осложненной формой сахарного диабета.// Дентал форум.- 2009.- №1.-С.31-37.

2007246335

Заказ № 631. Объем 1 п.л. Тираж 1 ()(Ькч. Отпечатано н ООО «Петроруш» г.Москпа.ул.Палнха 2а.тел.250-92-06 www.poslator.ru

2007246335