Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Коррекция вегетативной регуляции уровня АД и ремоделирования сердца комбинированной терапией больных с осложненным течением гипертонической болезни

На правах рукописи

БАРАНОВА АННА АНАТОЛЬЕВНА

КОРРЕКЦИЯ ВЕГЕТАТИВНОЙ РЕГУЛЯЦИИ УРОВНЯ АД И РЕМОДЕЛИРОВАНИЯ СЕРДЦА КОМБИНИРОВАННОЙ ТЕРАПИЕЙ БОЛЬНЫХ С ОСЛОЖНЕННЫМ ТЕЧЕНИЕМ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ

БОЛЕЗНИ

14.01.05. — Кардиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

5 ДЕК 2013

Москва-2013

005541462

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И.Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель: доктор медицинских наук,

профессор Струтынский Андрей Владиславович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Кисляк Оксана Андреевна

зав. кафедрой факультетской терапии лечебного факультета РНИМУ им.Н.И.Пирогова

доктор медицинских наук, профессор Подзолков Валерий Иванович

зав. кафедрой факультетской терапии № 2 1-го Московского Государственного Медицинского Университета им. И.М.Сеченова

Ведущая организация:

ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И.Евдокимова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

диссертационного совета Д 208.072.08 на базе Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И.Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации по адресу: 117997, г.Москва, ул. Островитянова, д.1

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И.Пирогова Минздрава России по адресу: 117997, г.Москва, ул. Островитянова, д. 1

Защита диссертации состоится

Автореферат разослан

Ученый секретарь

Диссертационного Совета Д 208.072.08 доктор медицинских наук, профессор

Рылова А.К.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность исследования

Гипертоническая болезнь (ГБ), являющаяся одним из .:, наиболее распространенных заболеваний сердечно-сосудистой системы (ССЗ), отличается высоким риском поражения органов-мишеней и значительной частотой тяжелых осложнений, нередко приводящих к инвалидизации и преждевременной смертности больных, что подчеркивает высокую социальную значимость этого заболевания. Известно, что сочетание АГ с абдоминальным ожирением существенно повышает риск поражения органов-мишеней, развития и прогрессирования ИБС, ИБМ, сахарного диабета (СД) 2-го типа и атеросклероза различной локализации, приводит к низкой эффективности медикаментозной терапии в связи с особенностями нарушений липидного и углеводного обмена у таких пациентов. Также у больных ГБ и абдоминальным ОЖ раньше развивается тенденция к формированию осложненного течения (с гипертоническими кризами).

Однако в литературе до сих пор практически отсутствуют работы, специально посвященные комплексному сравнительному анализу показателей СМАД, ЭхоКГ, липидного и углеводного обмена, вариабельности ритма сердца (ВРС) у пациентов с осложненным течением ГБ, частыми гипертоническими кризами и относительной рефрактерностью к медикаментозной терапии при наличии абдоминального ОЖ. Между тем вопросы взаимосвязи нарушений вегетативной регуляции уровня АД и эндотелиальной дисфункции с результатами СМАД, признаками ремоделирования ЛЖ и характером течения ГБ (неосложненным и осложненным) у таких пациетов изучены явно недостаточно [Задионченко В. С., 2001, Гапонова Н.И., 2011].

Особенности патогенеза ГБ у больных с абдоминальным ОЖ, связаны с активацией центральных и периферических отделов САС и , развитием эндотелиальной дисфункции при наличии инсулинорезистентности у таких больных, определяет необходимость изучения эффективности JIC, обладающих способностью коррекции этих нарушений [Бувальцев В.И., 2001, Небиеридзе Д.В. 2005] высокая эффективность ингибитора АПФ лизиноприла у больных АГ, в том числе у лиц с метаболическим синдромом и абдоминальным ОЖ показана в многочисленных клинических исследованиях (GISSI 3, ATLAS, EUCLID, ALLHAT). В ряде работ по лечению ГБ выявлена эффективность агониста I,-имидазолиновых рецепторов моксонидина, который обладает уникальной способностью снижать инсулинорезистентность, блокировать эффекты САС,

з

улучшать метаболизм липидов и способствовать снижению массы тела [Давыдова И.В. 2008, Neumann J. 2004].

Тем не менее, в литературе до сих пор отсутствуют прямые сопоставления эффективности длительной терапии больных с осложненным течением ГБ и абдоминальным ОЖ лизиноприлом и комбинацией лизиноприла с моксонидином.

Цель исследования.

Изучить особенности ремоделирования ЛЖ, нарушений вегетативной регуляции уровня АД и эндотелиальной дисфункции у больных с абдоминальным ОЖ и осложненным течением ГБ, а также оценить эффективность лечения этих больных ингибитором АПФ лизиноприлом и селективным агонистом I]-имидазолиновых рецепторов моксонидином (моксогаммой).

Задачи исследования:

1. Изучить особенности изменений показателей суточного мониторирования АД (СМАД) у больных с абдоминальным ОЖ и неблагоприятным течением ГБ, осложненным гипертоническими кризами и относительной «рефрактерностью» к медикаментозной терапии.

2. Изучить особенности процесса ремоделирования ЛЖ у больных с неосложненным и осложненным течением ГБ и абдоминальным ОЖ.

3. Изучить особенности изменений вегетативной регуляции уровня АД и эндотелиальной дисфункции у больных со неосложненным и осложненным течением ГБ и абдоминальным ОЖ.

4. В сравнительном аспекте оценить клиническую эффективность длительной терапии больных с осложненным течением ГБ и абдоминальным ОЖ ингибитором АПФ лизиноприлом и лизиноприлом в сочетании с приемом селективного агониста 1,-имидазолиновых рецепторов моксонидина (Моксогаммы).

5. Определить влияние длительной терапии больных с осложненным течением ГБ и абдоминальным ОЖ лизиноприлом и лизиноприлом в сочетании с приемом селективного агониста 1гимидазолиновых рецепторов моксонидина (Моксогаммы) на процесс ремоделирования ЛЖ, активность симпатического и парасимпатического звеньев ВНС и эндотелиальную функцию.

Научная новизна

Впервые проведено сравнительное изучение особенностей изменений показателей СМАД, ремоделирования ЛЖ, нарушений вегетативной регуляции уровня АД и эндотелиальной дисфункции у больных с абдоминальным ОЖ и осложненньш и неосложненным течением ГБ и определены дополнительные

предикторы высокого риска неблагоприятного течения заболевания у этих больных.

Показано, что нарушения функции эндотелия у больных ГБ и абдоминальным ОЖ являются важнейшим фактором высокого риска осложненного течения заболевания и относительной «рефрактерности» к антигипертензивной терапии. При этом степень эндотелиальной дисфункции достоверно коррелирует с изменением основных показателей СМАД, признаками ремоделирования ЛЖ, нарушениями углеводного и липидного обмена, а также с выраженностью гиперсимпатикотонии и снижением активности парасимпатического звена ВНС у этих больных.

Впервые продемонстрирована высокая эффективность длительной комбинированной терапии лизиноприлом в сочетании с селективным агонистом 11 -имидазолиновых рецепторов моксонидином (Моксогаммой) у больных с абдоминальным ОЖ и осложненным течением ГБ с частыми гипертоническими кризами и относительной «рефрактерностью» к медикаментозной терапии.

Практическая значимость

В результате исследования продемонстрировано прогностическое значение комплексного анализа результатов СМАД, ЭхоКГ, вариабельности ритма сердца (ВРС) и оценки степени эндотелиальной дисфункции у больных ГБ и абдоминальным который позволяет стратифицировать риск развития

неблагоприятного течения заболевания, осложненного частыми гипертоническими кризами и относительной «рефрактерностью» к медикаментозной терапии.

Выделены наиболее информативные количественные прогностические признаки осложненного течения ГБ у пациентов с абдоминальным ОЖ, положительная предсказательная ценность которых колеблется от 69% до 88%.

Доказаны преимущества длительного комбинированного лечения больных с абдоминальным ОЖ и осложненным течением ГБ ингибитором АПФ лизиноприлом (диротоном) и селективным агонистом центральных I,-имидазолиновых рецепторов моксонидином (моксогаммой), применение которых оказывает более быстрый и стойкий антигипертензивный эффект, способствует улучшению функции эндотелия и вегетативного контроля над уровнем АД и сопровождается уменьшением признаков ремоделирования ЛЖ и увеличением толерантности больных к физической нагрузке.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. У больных с абдоминальным ОЖ и ГБ осложненное течение заболевания с выраженной нестабильностью уровня АД, частыми гипертоническими кризами и

относительной «рефрактерностью» к антигипертензивной терапии ассоциировано с высокой степенью эндотелиальной дисфункции, выраженностью гиперсимпатикотонии в сочетании со снижением активности парасимпатического звена ВНС, признаками концентрического ремоделирования ЛЖ и концентрической ГЛЖ, а также с нарушениями углеводного и липидного обмена.

2. Комплексный анализ результатов СМАД, ЭхоКГ, вариабельности ритма сердца (ВРС) и оценки степени эндотелиальной дисфункции у больных ГБ и абдоминальным ОЖ позволяет стратифицировать риск развития осложненного течения заболевания и с достоверностью 69-88% выделить группу больных, нуждающихся в особо тщательном наблюдении и лечении.

3. Длительное комбинированное лечение больных с абдоминальным ОЖ и осложненным течением ГБ ингибитором АПФ лизиноприлом (диротоном) и селективным агонистом центральных 1,-имидазолиновых рецепторов моксонидином (моксогаммой) оказывает быстрый и стойкий антигипертензивный эффект, способствует значительному улучшению функции эндотелия и вегетативного контроля над уровнем АД и сопровождается уменьшением признаков ремоделирования ЛЖ и увеличением толерантности больных к физической нагрузке. Положительный эффект комбинированной терапии с использованием лизиноприла и моксогаммы наступает в более ранние сроки лечения и в целом превышает эффект монотерапии лизиноприлом.

Методология и методы исследования

В основу работы положены результаты динамического клинико-лабораторного и инструментального обследования 158 больных (62 мужчин и 96 женщин) ГБ I-II стадии и абдоминальным ОЖ.

В исследование включались пациенты с давностью заболевания не более 3 лет, не отягощенные другими заболеваниями, имеющими влияние на деятельность сердечно-сосудистой системы. Все больные были разделены на 2 группы. В первую группу были включены 78 пациентов с ГБ I-II стадии (средний возраст -51,4±1,5 года) с неосложненным (стабильным) течением заболевания. Из них мужчин - 41 человек (52,6%), женщин - 37 человек (47,4%). Отличительной особенностью пациентов 1-й группы явилось сравнительно умеренное повышение АД и отсутствие в анамнезе частых гипертонических кризов (не более 1 эпизода за последний год), а также относительно удовлетворительный эффект назначаемой ранее антигипертензивной терапии. Вторую группу составили 80 больных ГБ I-II стадии (средний возраст - 50,5±1,8 года) с осложненным течением заболевания: частые, более 3-4 раз в год, гипертонические кризы и относительной «рефрактерностью» к различным вариантам антигипертензивной

терапии, назначаемой в прошлом. Мужчин было 35 (43,7%), женщин - 45 человек (56,2%). Группы были сопоставимы по основным клиническим показателям.

Настоящее исследование проводилось в два этапа. На первом этапе были изучены в сравнительном аспекте особенности показателей СМАД,- суточного мониторирования ЭКГ по Холтеру, ВРС, ВЭП, ЭхоКГ, оценки эндотелиальной функции и метаболических расстройств у больных со стабильным неосложненным течением заболевания (1-я группа) и пациентов с осложненным течением ГБ, частыми гипертоническими кризами и относительной «рефрактерностью» к проводимой в прошлом терапии (2-я группа).

На втором этапе исследования, посвященном сравнительной оценке эффективности 2-х вариантов длительной комбинированной терапии больных с осложненным течением ГБ и абдоминальным ОЖ, большая часть больных 2-й группы (72 пациента из 80 человек) были разделены на 2 подгруппы. Первая подгруппа больных (35 человек) в течение 6 месяцев лечилась лизиноприлом (Диротоном®, фирмы Gedeon Richter, Венгрия) в дозе 10 мг/сутки в сочетании с селективными бета-адреноблокаторами, вторая подгруппа (37 человек) - иАПФ лизиноприлом (Диротоном®) в дозе 10 мг/сутки, бета-адреноблокаторами и селективным агонистом центральных 11-имидазолиновых рецепторов моксонидином (Моксогаммой®, фирмы Вёрваг Фарма, Германия) в дозе 2-4 мг/сутки (в среднем - 3,6±0,3 мг/сутки). Через 3 недели и 6 месяцев терапии оценивали влияние лечения на показатели СМАД, ЭхоКГ, ВРС и эндотелиальную функцию. Кроме того, через 6 месяцев лечения оценивали динамику показателей липидного и углеводного (пероральный глюкозотолерантный тест) обменов, а также результатов ■ холтеровского мониторирования и нагрузочного теста 6-мииутной ходьбы. '

Методы исследования

Исследование проводилось с использованием суточного мониторирования АД (СМАД) спомощью портативных регистраторов Schiller BR-102, версия V 2.4 от 2001 года и ЭКСПЕРТ МДП-НС-02 с программным комплексом «СОЮЗ» -«ДМС». Индекс времени САД и ДАД (ИВ) — процент времени, в течение которого артериальное давление превышает критический уровень за отдельные периоды времени (в данной работе выбраны значения за день - 140/90 мм.рт.ст., ночью 120/80 мм.рт.ст.). Вариабельность САД и ДАД - определялась по стандартному отклонению от средней величины.

Эхокардиографическое исследование проводили с помощью эхокардиографа фирмы «Acusón-128 ХР» (США), оценивали основные показатели ЭхоКГ по протоколу,-включающего 21 параметр расчетных данных.

Регистрация 12 отведений ЭКГ (ЭКГ12) осуществлялась в положении больного лежа на спине с помощью 6-канального электрокардиографа «Schiller

7

Cardiovit» AT-5 (Швейцария) и MAC-500 (General Electric, США).

Мониторирование ЭКГ по Холтеру проводилось при помощи аппарата SCHILLER МТ 200 HolterECG версии 1,81 и портативного регистратора МЭКГ— НС-02 с аппаратно — программным комплексом «СОЮЗ» - «ДМС». Исследование длилось в течение 24 часов. Регистрация ЭКГ осуществлялась по 1-3 модифицированным грудным отведениям (СМ-1, СМ-2, СМ-5).

Всем пациентам проводилось оценка вариабельности сердечного ритма во временной области на основе автоматического анализ интервала RR

Пробу с дозированной физической нагрузкой (ВЭП) проводили на велоэргометрах «СН-6340 BAAR» (Schiller, Швейцария) и «eBike» (General Electric, США) по общепринятой методике с нарастанием нагрузки от 25 — 50 Вт на 25 -50 Вт на каждой ступени, длительность каждой ступени - 3 мин.

Нагрузочный тест 6-минутной ходьбы использовали для оценки толерантности к физической нагрузке. Оценку результатов теста проводили по величине дистанции, пройденной пациентом за 6 минут, при этом использовали рекомендации Европейского общества кардиологов и ВНОК/ОССН

Степень эндотелиальной дисфункции (ЭД) определяли по методике D. Celermajer и соавт. с использованием ультразвукового линейного датчика с частотой 7 Мгц. Степень эндотелиальной дисфункции оценивали следующим образом. Прирост диаметра плечевой артерии в ответ на манжеточную пробу в пределах 9-7,5% относили к легкой степени эндотелиальной дисфункции (I степень), от 7,5 до 3,0% - к средней (II) степени тяжести, 2,0-3,0% - к тяжелой (III) степени тяжести и вазоспазм - к очень тяжелой (IV) степени тяжести.

Основные показатели липидного обмена определяли по содержанию в сыворотке крови общего ХС, ТГ, ХС ЛПНП и ХС ЛПВП (ммоль/л). Для характеристики нарушений углеводного обмена использовали пероральный глюкозотолерантный тест.

Статистическая обработка данных проводилась с помощью компьютерной программы «Statistica 6.0». Результаты представлены в виде среднего значения показателя ± средней ошибки (М±ш). Для определения статистической значимости различия независимых групп, имеющих нормальное распределение признака, использовали t-критерий Стьюдента. За статистически значимые принимали отличия при р<0,05. В качестве метода множественного сравнения вводили поправку Ньюмена-Кейлса. Для выявления связи между изучаемыми показателями применяли метод линейного корреляционного анализа с расчетом парных коэффициентов корреляции Пирсона (г).

пациентов обеих групп отличались в меньшей степени, что свидетельствовало о существенном преобладании у больных осложненным течением ГБ преимущественно ночного повышения симпатических влияний на сердечнососудистую систему по сравнению с дневными. В соответствии с этим выявлялись также достоверные отличия средних значений циркадного индекса (ЦИ), который у больных с гипертоническими кризами составил 1,13±0,02, а у пациентов с неосложненной стабильной ГБ - 1,19±0,02 (р <0,05).

Таким образом, неосложненное течение ГБ ассоциировалось со значительным и достоверным повышением парасимпатических влияний на ритм сердца, развивавшимся на фоне умеренной активации симпатического звена ВНС. В противоположность этому, у больных 2-й группы с осложненным течением болезни наблюдалась еще более выраженная гиперактивация симпатического звена ВНС, тогда как парасимпатический контроль за состоянием сердечнососудистой системы был резко нарушен.

В целом эти данные были подтверждены при анализе корреляционной зависимости между отдельными показателями ВРС и наиболее информативными показателями СМАД у больных 1-й и 2-й групп. Показатели ВРС наиболее тесно коррелировали с суточной нагрузкой систолическим и диастолическим АД (ИВ САД и ИВ ДАД). Более низкая корреляция обнаруживалась между SDNN и rMSSD и уровнем систолического АД и степенью ночного снижения АД, а также между pNN50 и циркадным индексом и суточной нагрузкой систолическим и диастолическим давлением (ИВ САД и ИВ ДАД). Эти данные в целом подтверждали результаты других исследований [Макаров Л.М., 2008]: чем меньше были средние значения SDNN, rMSSD, pNN50 и циркадного индекса, свидетельствующие о преобладании симпатической активации и недостаточном компенсаторном увеличении активности парасимпатического звена ВНС, тем более высокими оказывались значения систолического АД, индекса времени САД и ДАД и более низкой - степень ночного снижения АД. В частности, значительное снижение SDNN, а также маркеров парасимпатической активности (rMSSD, pNN50) и циркадного индекса ассоциировалось с высоким риском частого возникновения гипертонического криза. Наоборот, более высокие значения SDNN, rMSSD, pNN50 и циркадного индекса соответствовали менее выраженным изменениям показателей СМАД, характерными для пациентов с неосложненным стабильным течением ГБ.

Особенности ремоделирования левых отделов сердца у больных с осложненным и неосложненным течением ГБ и абдоминальным ожирением

Анализ результатов эхокардиографического исследования больных ГБ и абдоминальным ОЖ показал, что процесс ремоделирования левых отделов сердца

свидетельствуя, вероятно, о ложноположительных результатах нагрузочного теста и холтеровского мониторирования [6, 29, 52]. Это предположение косвенно подтверждалось относительно высокой частотой именно безболевой депрессии сегмента ЯБ-Т и отсутствием у значительной части этих больных типичных клинических признаков стенокардии напряжения [Ройтберг Г.Е., 2011].

Таким образом, для пациентов с осложненным течением ГБ и абдоминальным ОЖ более характерным было заметное снижение толерантности к физической нагрузке и более частое обнаружение нарушений функционального состояния ЛЖ, обусловленное наличием ГЛЖ, диастолической дисфункции ЛЖ и, вероятно, снижением коронарного резерва.

Эндотелиальная дисфункция и нарушения липидного и углеводного обмена у больных ГБ и абдоминальным ОЖ

Степень эндотелиальной дисфункции у 86 больных ГБ и абдоминальным ОЖ оценивали по изменениям диаметра плечевой артерии в ответ на увеличение потока крови при проведении пробы с реактивной гиперемией по методике Б. Се1егта]ег и соавт. Результаты представлены в таблице 5

Таблица 5

Изменение диаметра плечевой артерии (ДБ2) во время манжеточной пробы у больных ГБ и абдоминальным ожирением

Степень ЭД Число больных

(прирост AD2, %) 1-ягр. 2-я гр. Р

п = 44 п = 42

0 степень (AD2, > 10%) 6(13,6%) - <0,05

I степень (AD2, = 9-7,5%) 24 (54,6%) 5(11,9%) <0,01

II степень(Д02, = 7,5-3,0%) 10(22,7%) 15(35,7%) -

III степень(Д02, = 2,0-3,0%) 4 (9,1%) 17(40,5%) <0,01

IV степень (вазоспазм) - 5(11,9%) <0,05

AD2, % 7,98±0,6 4,74±0,5 <0,001

Как видно из таблицы, преобладающее количество больных 1 группы (34 человека или 77,3%) имели умеренные проявления (I - II степень) эндотелиальной дисфункции. А среди больных 2 группы с осложненным течение ГБ более чем у половины пациентов (22 человек, или 52,4%) выявлялась тяжелая степень нарушения функции эндотелия (III и IV степень). Эта закономерность была подтверждена при анализе корреляционной зависимости AD(%) с показателями СМАД, изменение которых было наиболее характерно для пациентов 2-й группы: индексом времени САД и ДАД и степенью ночного снижения САД и ДАД. Кроме того, была выявлена положительная корреляция между AD (%) и наиболее

информативными показателями ВРС: БОМЫ (г = +0,32±0,04; р <0,05), гМБЗБ (г = +0,30±0,03; р <0,05) и pNN50 (г = +0,29±0,03; р <0,05), что указывало на определенную взаимосвязь нарушений функции эндотелия с выраженностью гиперсимпатикотонии и снижением активности парасимпатического звена ВНС.

Информативность комплексной оценки показателей СМАД, ЭхоКГ, вегетативной и эндотелиальной дисфункции у больных с абдоминальным ожирением и осложненным течением гипертонической болезни

Нами проведен анализ чувствительности, специфичности и предсказательной ценности рассмотренных выше признаков для выделения группы больных с абдоминальным ОЖ и особенно высоким риском осложненного течения ГБ.

Таблица 6

Частота различных вариантов течения ГБ у больных с абдоминальным ожирением в зависимости от наличия тех или иных предикторов осложненного течения заболевания

Всего Вариант течения б-ни

Признаки больных Неосложн. п = 78 Осложн. п = 80 Р1-2

1 2

Данные СМАД

ИВ САД >45% или/и 69 16 53 <0,001

ИВ ДАД >40% (20,5%) (66,2%)

СИ САД <7,0% или/и 70 21 49 <0,001

СИ ДАД <6,0% (26,9%) (61,2%)

Данные ЭхоКГ

ИММЛЖ >116 г/м2 + 72 22 50 <0,001

+ 2Н/Т) >0,43 (28,2%) (62,5%)

Данные ВРС

8Б№*1 <95 мс + р>ПУГ50 <5,0 мс 70 18 52 <0,001

или/и (23,1%) (65,0%)

БОМИ <95 мс + гМБББ <25 мс.

Данные манжеточной пробы (ДЭ)

ДЭ 1П-1У степени (прирост ДЭ2 26 из 86 4 из 44 23 из 42 <0,001

2,0-3,0% или вазоспазм) (9,1%) (54,8%)

Анализ полученных результатов позволил сделать вывод о том, что признаки тяжелой эндотелиальной дисфункции Ш-1У степени (88,5-90,9%), некоторые результаты СМАД (76,8-79,5%) и нарушения вегетативной регуляции уровня АД (74,3-76,9%) отличаются достаточно высокой положительной предсказательной ценностью и специфичностью (таблица 7).

Таблица 7.

Чувствительность (Ч), специфичность (Сп) и положительная предсказательная ценность (ППЦ) некоторых предикторов осложненного течения заболевания

Признаки Ч,% Сп,% ППЦ,%

Данные СМАД

ИВ САД >45% или/и ИВ ДАД >40% 66,2 79,5 76,8

СИ САД <7,0% или/и СИ ДАД <6,0% 61,2 73,1 70,0

Данные ЭхоКГ

ИММЛЖ >116 г/м2 + + 2Н/Г) >0,43 62,5 71,8 69,4

Данные ВРС

80№4 <95 мс + р!ЧЫ50 <5,0 мс или/и 80ТчГЫ <95 мс + гМБЗО <25 мс. 65,0 76,9 74,3

Данные манжеточной пробы (ДЭ)

ДЭ Ш-1У степени (прирост Д02 2,0-3,0% или вазоспазм) 54,8 90,9 88,5

Частота обнаружения выделенных количественных признаков у пациентов с абдоминальным ОЖ и осложненным течением ГБ (чувствительность) колебалась от 54,8% до 66,2%.

Таким образом, комплексный анализ результатов СМАД, ЭхоКГ, вариабельности ритма сердца (ВРС) и оценки степени эндотелиальной дисфункции у больных ГБ и абдоминальным ОЖ в подавляющем большинстве случаев позволяет стратифицировать риск развития осложненного течения заболевания и с достоверностью 69-88% выделить группу больных, нуждающихся в особо тщательном наблюдении и лечении.

Эффективность длительной комбинированной терапии больных с осложненным течением ГБ и абдоминальным ожирением ингибитором АПФ лизиноприлом и агонистом 11-имидазолиновых рецепторов моксонидином (Моксогаммой)

Нами в сравнительном аспекте была изучена эффективность 2-х вариантов длительной комбинированной терапии 72 больных с осложненным течением ГБ и абдоминальным ОЖ (2-я группа). Первая подгруппа больных (35 человек) в

17

течение 6 месяцев лечилась иАПФ лизиноприлом (диротоном в дозе 10 мг/сут.), вторая подгруппа (37 человек) - иАПФ лизиноприлом (диротоном в дозе 10 мг/сут.) и селективным агонистом центральных 11-имидазолиновых рецепторов моксонидином (Моксогаммой®, фирмы Вёрваг Фарма, Германия) в дозе от 0,2 до 0,4 мг/сут. Последний препарат, как известно, эффективно снижает ИР и блокирует эффекты САС, почечной и тканевых РААС, а также улучшает метаболизм глюкозы, триглицеридов (ТГ), липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) и оказывает положительное влияние на функцию эндотелия [Шальнова С.А., 2001, Celermajer D., 1991]. Влияние лечения на исследуемые показатели оценивали через 3 недели и 6 месяцев терапии.

Динамика показателей СМАД.

Уже через 3 недели лечения у пациентов 1 -й подгруппы происходило небольшое, но достоверное уменьшение средних значений дневного, ночного и среднесуточного САД, средних значений суточного среднего АД, а также индекса времени. В то же время, у пациентов 2-й подгруппы, лечившихся Диротоном и Моксогаммой, наблюдалось ещё более выраженное улучшение практически всех основных показателей СМАД, особенно характеризующих уровень САД. Однако у части больных как в 1-й подгруппе (у 22 больных - 62,8%), так и во 2-й подгруппе (у 17 больных - 48,6%) достигнуть целевого уровня АД не удалось.

На фоне терапии число больных с неблагоприятными в прогностическом отношении типами суточного профиля АД (non-dipper и night picker) уменьшилось по сравнению с исходными данными — с 24 (68,6%) до 21 (60,0%) из 35 пациентов в 1-й подгруппе и с 27 (72,9%) до 16 (43,2%) из 37 больных во 2-й подгруппе.

В результате 6-месячной терапии наблюдалось дальнейшее снижение средних значений почти всех основных показателей СМАД.

Эффект большинства больных 1-й подгруппы оказался существенно выше, чем у тех же больных после 3-недельной терапии. Таким образом, к концу 6-месячного периода лечения в группе Диротона степень положительной динамики показателей СМАД по сравнению с исходным уровнем почти полностью соответствовала таковой, наблюдавшейся у пациентов 2-й подгруппы уже в конце 3-недельной терапии Диротоном и Моксогаммой.

У большинства пациентов 2-й подгруппы в противоположность результатам 3-недельной терапии достоверное отличие показателей СМАД от таковых у пациентов 1-й подгруппы было отмечено только для дневных значений САД, ночных и среднесуточных значений ИВ САД и дневных значений ИВ ДАД.

Значительно уменьшилось (р<0,01) число больных обеих подгрупп с неблагоприятными типами суточного профиля САД (non-dipper и night picker) - с 24 (68,6%) до 12 (34,3%) из 35 пациентов (табл. 17) и ДАД - с 22 (62,8%) до 11

18

(31,4%) в 1-й подгруппе. А также суточного профиля САД - с 27 (72,9%) до 11 (29,7%) из 37 пациентов и ДАД - с 23 (62,2%) до 10 (27,0%) во 2-й подгруппе.

Тем не менее, у 13 больных (37,1%) 1-й подгруппы и у 12 больных (32,4%) 2-й подгруппы АД не достигало полностью целевого уровня (менее 140/90 мм рт. ст.).

Иными словами, эффективность длительной антигипертензивной терапии в обеих подгруппах больных к концу 6-месячного лечения в конечном счете оказалась вполне сопоставимой, хотя при применении Диротона в сочетании с Моксогаммой положительный эффект был несколько выше и, главное, наступал гораздо раньше, чем при лечении Диротоном.

Динамика эхокардиографических показателей

На фоне 3-недельной терапии наблюдалась тенденция к уменьшению по сравнению с исходными данными средних значений ММЛЖ и ИММЛЖ и индекса сферичности (ИС) у пациентов обеих групп, при этом у пациентов 2-й подгруппы, лечившихся Диротоном и Моксогаммой, положительная динамика оказалась более выраженной (в среднем на 3,3 -3,6% в 1-й подгруппе и на 6,4 -7,8% во второй подгруппе). Эти данные свидетельствуют о начале процесса обратного развития ГЛЖ и уменьшении сферизации ЛЖ преимущественно у больных 2-й подгруппы (балица 8). Более существенные положительные сдвиги эхокардиографических показателей наблюдались через 6 месяцев лечения.

Таблица 8

Динамика показателей ЭхоКГ на фоне 6-месячной терапии ингибитором АПФ лизиноприлом и комбинированной терапии лизиноприлом и агонистом II-имидазолиновых рецепторов моксонидином (Моксогаммой)

Показатели Лечение Диротоном п = 35 Лечение Диротоном и Моксогаммой п = 37 Р 1-2 Р 3-4

Исходи, данные Через 3 недели лечения Исходи, данные Через 3 недели лечения

1 2 3 4

ММЛЖ г/м2 196±3,1 183,2±3,0 203±3,2 179,3±3,1 <0,01 <0,01

КДО, мл 123,1±3,2 116,9±2,6 125,4±3,3 112,9±2,4 - <0,05

КСО, мл 52,2±1,6 47,6±1,4 54,6±1,2 45,6±2,5 <0,05 <0,01

КДР, мм 51,9±1,7 49,3±1,2 52,6±1,4 48,6±0,9 - <0,05

КСР, мм 35,5±1,2 33,8±1,3 36,2±1,3 33,2±1,2 - -

УО, мл. 70,8±2,1 68,1±2,1 70,7±2,2 67,3±2,0 - -

ОПСС, динхсхсм-5 1603±18 1582±16 1634±16 1570±15 - <0,05

ФВ, % 57,6±2,3 59,4±1,4 56,7±2,4 60,4±1,2 - -

Д8% ЛЖ 31,6±2,2 31,3±2,7 30,3±2,1 32,2±2,1 - -

ТЗСЛЖ, мм 11,6±0,3 10,8±0,3 11,4±0,4 10,4±0,3 <0,05 <0,05

ТМЖП, мм 10,3±0,2 9,9±0,3 10,7±0,3 9,7±0,3 - <0,05

ЛП, мм 35,4±2,2 32,9±2,4 37,2±2,1 31,9±2,1 - -

ИС 0,82±0,02 0,76±0,02 0,83±0,02 0,76±0,02 <0,05 <0,05

МУ ОТ, мс 238±4,5 224±4,2 245±4,4 216±4,6 <0,05 <0,01

МУ 1УЯТ,мс 108±2,6 96±2,3 116±2,5 98±2,2 <0,01- <0,01

МУ РеакЕ, м/с 0,55±0,02 0,60±002 0,56±0,02 0,62±0,02 - <0,05

МУ РеакА,м/с 0,60±0,02 0,57±0,01 0,62±0,02 0,54±0,01 - <0,05

МУЕ/А 0,92±0,02 1,05±0,02 0,90±0,02 1,15±0,02 <0,001 <0,01

У пациентов 1 -й подгруппы выявлялось достоверное снижение по сравнению с исходными данными средних значений ММЛЖ, ИММЛЖ, ТЗСЛЖ и ИС, что указывало на обратное развитие ГЛЖ и заметное уменьшение сферизации ЛЖ. Значительно улучшилась также диастолическая функция левого желудочка.

Еще более выраженная положительная динамика основных показателей ЭхоКГ наблюдалась у пациентов 2-й подгруппы, лечившихся Диротоном и Моксогаммой. Так, степень изменения показателей, свидетельствующих об обратном развитии ГЛЖ, уменьшении признаков ремоделирования ЛЖ и улучшении диастолической функции ЛЖ оказалась несколько более выраженной, чем у пациентов 1-й подгруппы.

Таким образом, в обеих подгруппах больных с осложненным течением ГБ и абдоминальным ОЖ на фоне длительной 6-месячной терапии были выявлены признаки обратного развития ГЛЖ, уменьшение признаков ремоделирования ЛЖ и заметное улучшение диастолической функции желудочка, несколько более выраженное при включении в состав комбинированной терапии селективного агониста центральных 11 -имидазолиновых рецепторов Моксогаммы.

Динамика показателей суточного мониторирования ЭКГ по Холтеру и результатов теста 6-минутной ходьбы

Под влиянием длительной 6-месячной антигипертензивной терапии у пациентов 2-й подгруппы в результате лечения Диротоном и Моксогаммой достоверно уменьшалось число эпизодов с болевой и безболевой «ишемией» миокарда, средняя длительность этих эпизодов, а также число больных с частыми желудочковыми и наджелудочковыми эктрасистолами (р <0,05). Значительно уменьшилась также степень депрессии сегмента Я8-Т в момент возникновения «ишемии» с 1,4±0,08 мм до 0,86±0,08 мм (р <0,001).

Сходная динамика наблюдалась и у больных 1-й подгруппы, хотя статистически значимых отличий от результатов первичного обследования

20

достигали лишь три показателя: средняя длительность эпизодов болевой и безболевой «ишемии» миокарда, степень депрессии сегмента ЯБ-Т и число больных с частой наджелудочковой экстрасистолией (р <0,05). При этом положительная динамика почти всех показателей холтеровского мониторирования у пациентов 1-й подгруппы была менее выраженной, чем у больных 2-й подгруппы.

Результаты теста 6-минутной ходьбы под влиянием длительной 6-месячной антигипертензивной терапии продемонстрировали увеличение дистанции у больных 1-й подгруппы на 8,2% (р <0,05), а у пациентов 2-й подгруппы — на 18,7% (р <0,001). Средние значения дистанции 6-минутной ходьбы у пациентов обеих подгрупп в конце лечения достоверно отличались друг от друга (р <0,05). Динамика показателей ВРС, липидного и углеводного обменов и признаков эндотелиалыгой дисфункции под влиянием длительной комбинированной терапии лизиноприлом и агонистом 11-имидазолиновых рецепторов моксонидином (Моксогаммой)

Полученные данные указывали на некоторое снижение под влиянием 3-недельной терапии Диротоном (1-я подгруппа) активности симпатического звена ВНС и возрастание маркеров парасимпатической активности. Такой же, но существенно более выраженный эффект наблюдался у большинства пациентов 2-й подгруппы, лечившихся Диротоном и Моксогаммой. Достоверно возрастали по сравнению с исходными данными такие показатели как 80А1\ГМ, а также

маркеры парасимпатической активности - гМББО и рКГМ50.

Через 6 месяцев антигипертензивной терапии в обеих подгруппах больных выявлялись еще более существенные положительные сдвиги показателей ВРС. При этом, у пациентов 2-й подгруппы к концу 6-месячной терапии Диротоном и Моксогаммой средние значения показателей ВРС (за исключением 50Ы№пс1) достоверно отличались от таковых у пациентов 1-й подгруппы (р <0,05-0,01).

Полученные результаты свидетельствуют о заметном снижении признаков гиперактивации симпатического звена ВНС и компенсаторном увеличении парасимпатической активности, что было описано нами выше как один из характерных признаков неосложненного течения ГБ у лиц с абдоминальным ОЖ. При этом улучшение вегетативного контроля над функциями сердечнососудистой системы на фоне комбинированной терапии с использованием Моксогаммы наступало в более ранние сроки (уже через 3 недели лечения) и было достоверно более выраженным по окончании 6-месячной терапии. Эти данные ассоциировались со сходной динамикой показателей СМАД, ЭхоКГ и результатов теста 6-минутной ходьбы, что позволяет сделать вывод о том, что действие Моксогаммы на центральные 11-имидазолиновые рецепторы способствующее, вероятно, более быстрому и выраженному восстановлению

21

регуляторной функции ВНС, является одной из важнейших причин дополнительного антигипертензивного эффекта комбинированной терапии, а также более быстрого снижения признаков ремоделирования ЛЖ.

Динамика показателей эндотелиальной функции, липидного и углеводного обменов

Вторым фактором, обуславливающим более высокий и быстрый эффект комбинированной терапии с использованием Моксогаммы, является, по-видимому, способность препарата заметно улучшать функцию эндотелия, обусловленную развитием инсулинорезистентности, связанной с характерными для больных ГБ и абдоминальным ОЖ метаболическими расстройствами. Это предположение было подтверждено нами при анализе результатов повторной манжеточной пробы и динамики некоторых показателей липидного и углеводного обмена у больных сравниваемых подгрупп.

На фоне 3-недельной терапии Диротоном в 1-й подгруппе на 14,3% уменьшилось число больных с тяжелой III степенью дисфункции эндотелия (ДЭ) и на 12,5% увеличилась частота выявления I и II степени дисфункции, хотя эти изменения оказались статистически незначимыми (р >0,1). В целом степень дилатации плечевой артерии (AD%) у пациентов 1 -й подгруппы недостоверно возросла на 21,2% (с 3,49±0,4 до 4,23±0,3%; р >0,05).

Более выраженная положительная динамика наблюдалась у пациентов 2-й подгруппы, получавших комбинированную терапию с использованием Моксогаммы. Уже через 3 недели лечения число больных с III-IV степенью ДЭ достоверно уменьшилось на 35,0% (р <0,05) и на 35,3% увеличилось число пациентов с ДЭ I-II степени (р <0,05). Кроме того, у 3-х больных (8,1%) при проведении повторной манжеточной пробы признаки ДЭ не выявлялись. В целом степень дилатации плечевой артерии (AD%) у пациентов 2-й подгруппы достоверно возросла на 50,3% (с 3,56±0,4 до 5,35±0,4%; р <0,05).

Наиболее значимые отличия динамики эндотелиальной функции между двумя подгруппами больных выявлялись через 6 месяцев лечения. В целом степень дилатации плечевой артерии (AD%) у пациентов 1-й подгруппы достоверно возросла по сравнению с исходными данными на 36,1% (с 3,49±0,4 до 4,75±0,5%; р <0,05), а у больных 2-й подгруппы - на 114,8%, т.е. более чем в 2 раза (р <001). Отличия между обеими подгруппами была статистически достоверной (р <0,05).

Таким образом, длительная терапия Диротоном и Моксогаммой приводила к существенному улучшению функции эндотелия, степень которого значительно превышала аналогичный эффект традиционной терапии иАПФ и являлась одним из важных факторов, определяющих более выраженный клинический эффект комбинированной терапии.

Анализ показателей липидного и углеводного обмена на фоне лечения выявил отсутствие существенных изменений уровень общего ХС, ТГ, ЛПНП и ЛПВП, а также результаты перорального глюкозотолерантного теста у пациентов 1-й подгруппы как через 3 недели лечения, так и через 6 месяцев терапии. У больных 2-й подгруппы, напротив, уже после 3-недельной терапии наблюдалось достоверное снижение концентрации ТГ на 15,7% (с 2,16±0,08 до 1,82±0,09 ммоль/л; р <0,05). Через 6 месяцев лечения диротоном и моксогаммой отмечалась также тенденция к уменьшению уровня ХС ЛПНП с 4,98±0,3 до 4,21±0,5 ммоль/л (на 15,5%) и небольшому увеличению ХС ЛПВП с 1,02±0,5 до 1,16±0,8 ммоль/л (на 13,7%), хотя разница оказалась статистически незначимой (р >0,1).

Таким образом, только на фоне длительной комбинированной терапии с использованием Диротона и Моксогаммы наблюдалось некоторое уменьшение нарушений липидного и углеводного обмена, что ассоциировалось со снижением эндотелиальной дисфункции и более выраженным антигипертензивным эффектом. При этом ИМТ у больных обеих подгрупп практически не изменился.

ВЫВОДЫ

1. У больных с осложненным течением ГБ и абдоминальным ОЖ с частыми гипертоническими кризами и относительной «рефрактерностью» к медикаментозной терапии после купирования гипертонического криза сохраняются более высокие, чем при неосложненном (стабильном) течении заболевания, средние значения индекса времени и вариабельности САД и ДАД, более низкие значения степени ночного снижения АД и в 2-2,5 раза чаще выявляются неблагоприятные профили систолического и диастолического АД (Non dipper и Night picker).

2. У больных ГБ и абдоминальным ОЖ характер течения заболевания во многом определяется особенностями вегетативной регуляции функций ССС. Неосложненное стабильное течение ГБ, как правило, ассоциируется с умеренной активацией симпатического звена ВНС и значительным компенсаторным повышением парасимпатических влияний. В противоположность этому, у больных с осложненным течением болезни чаще наблюдается выраженная гиперактивация симпатического звена ВНС, тогда как парасимпатический контроль за состоянием сердечно-сосудистой системы резко нарушен.

3. У пациентов с абдоминальным ОЖ осложненное течение ГБ, сопровождающееся частыми гипертоническими кризами и относительной «рефрактерностью» к медикаментозной терапии, ассоциировано с более выраженными, чем у больных с неосложненным течением заболевания, признаками ремоделирования ЛЖ в виде значительного увеличения ИС,

23

формирования концентрической ГЛЖ и диастолической дисфункции ЛЖ, и сопровождается заметным снижением толерантности больных к физической нагрузке, более частым возникновением признаков болевой и безболевой ишемии миокарда и нарушений ритма сердца.

4. Нарушение функции эндотелия у больных ГБ и абдоминальным ОЖ является одним из важнейших факторов риска осложненного течения заболевания и относительной «рефрактерности» к медикаментозной терапии. При этом степень эндотелиальной дисфункции хорошо коррелирует с индексом времени и степенью ночного снижения САД и ДАД, нарушениями углеводного и липидного обмена, а также с выраженностью гиперсимпатикотонии и снижением активности парасимпатического звена ВНС у этих больных.

5. У большинства больных с осложненным течением ГБ и абдоминальным ОЖ длительная антигипертензивная терапия лизиноприлом (диротоном) и лизиноприлом в сочетании с моксонидином (моксогаммой) к концу 6-месячного лечения сопровождается значительной положительной динамикой показателей СМАД, обратным развитием ГЛЖ, уменьшением признаков ремоделирования ЛЖ, заметным улучшением диастолической функции желудочка, а также достоверным уменьшением «ишемических» изменений ЭКГ, частоты ЖЭС и НЖЭ и увеличением толерантности больных к физической нагрузке. В целом положительный эффект комбинированной терапии лизиноприлом и моксогаммой превышает таковой при монотерапии лизиноприлом и наступает в гораздо более ранние сроки.

6. У больных с осложненным течением ГБ и абдоминальным ОЖ под влиянием длительной терапии лизиноприлом и лизиноприлом в сочетании с моксогаммой происходит значительное снижение признаков гиперактивации симпатического звена ВНС и компенсаторное увеличение парасимпатической активности. При этом существенное улучшение вегетативного контроля над функциями ССС на фоне комбинированной терапии с использованием моксогаммы наступает в более ранние сроки и достоверно более выражено, чем при лечении лизиноприлом.

7. Длительная терапия больных с осложненным течением ГБ и абдоминальным ОЖ лизиноприлом в сочетании с моксогаммой приводит к существенному улучшению функции эндотелия, степень которого значительно превышает аналогичный эффект монотерапии лизиноприлом, что вместе со способностью моксогаммы восстанавливать баланс обоих звеньев ВНС является одним из важных факторов, определяющих более выраженный клинический эффект комбинированной терапии.

Практические рекомендации

1. Больным ГБ и абдоминальными ОЖ показано комплексное клинико-лабораторное и инструментальное обследование, включающее анализ результатов СМАД, ЭхоКГ, суточного мониторирования ЭКГ по Холтеру с оценкой вариабельности ритма сердца (ВРС), а также определение степени эндотелиальной дисфункции, что позволяет выявить у части обследуемых повышенный риск неблагоприятного течения заболевания, осложненного частым развитием гипертонических кризов и относительной «рефрактерностью» к медикаментозной терапии.

2. Наиболее информативными предикторами неблагоприятного осложненного течения ГБ у пациентов с абдоминальным ОЖ, положительная предсказательная ценность которых колеблется от 69,4% до 88,5%, являются:

• ИВ САД и ДАД >45-40%, соответственно.

• Суточный индекс САД <7,0 или/и ДАД <6,0%.

• Наличие признаков концентрической ГЛЖ с ИММЛЖ >116 г/м2 и индексом 2H/D >0,43.

• Снижение SDNN (<95 мс) и маркеров парасимпатической активности - rMSSD (<25 мс)

или/и pNN50 (<5,0 мс).

• Выявление III и IV степени эндотелиальной дисфункции (по D. Celermajer).

3. При выявлении у больных ГБ и абдоминальным ОЖ признаков высокого риска осложненного течения заболевания, особенно при выраженной активации САС в сочетании со снижением вагусного контроля над функцией ССС или/и при наличии эндотелиальной дисфункции III-IV степени по D. Celermajer, показано назначение длительной комбинированной терапии иАПФ лизиноприлом в дозе 10 мг/сутки и селективным агонистом центральных 11-имидазолиновых рецепторов моксонидином (моксогаммой) в дозе 4 мг/сутки.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ АВТОРОМ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Баранова A.A. Прогностическое значение вариабельности ритма сердца и СМАД у больных ГБ и ОНМК. / Струтынский A.B., Голубев Ю.Ю. и др. // В кн: Современные технологии функциональной диагностики и лечения сосудистых заболеваний. Тезисы IV Всероссийской научно-практич. конф. «Функциональная диагностика - 2011». - М., 2011. - С. 95-96.

2. Баранова A.A. Оценка риска кризового течения ГБ с помощью исследования вариабельности ритма сердца. / Струтынский A.B., Голубев Ю.Ю. и др. // В кн: Современные технологии функциональной диагностики и лечения сосудистых заболеваний. Тезисы IV Всероссийской научно-практич. конф. «Функциональная диагностика -2011».-М., 2011,- С. 97-98.

3. Баранова A.A. Эффективность длительного применения фиксированной комбинации лизиноприла и амлодипина (Экватор) у больных ГБ в сочетании с ИБС и ХСН. / Струтынский A.B., Богданова Е.Я., Баранова A.A., Глазунов А.Б. и др. // В кн: Современные технологии функциональной диагностики и лечения сосудистых заболеваний. Тезисы IV Всероссийской научно-практич. конф. «Функциональная диагностика — 2011». — М., 2011. - С. 99-101.

4. Баранова A.A. Результаты длительной терапии лизиноприлом (Диротоном®) женщин раннего постмепопаузального периода с артериальной гипертензией / Струтынский A.B., Баранова A.A., Бородин C.B. и др. // Лечебное дело 2012. №1. С. 63-68.

5. Баранова A.A. Длительная терапия моксонидином больных артериальной гипертензией и абдоминальным ожирением. / Струтынский A.B., Каракин A.A., Баранова A.A. и др. // Врач, 2012. - №1. - С. 46-50.

6. Баранова A.A. Вегетативная регуляция функций сердечно-сосудистой системы при гипертоническом кризе и остром мозговом инсульте. / Струтынский A.B., Баранова A.A., Бородин C.B., Борискипа Т.В. и др. // Врач, 2012. - №4. - С. 23-26.

Отпечатано в ЗАО «Издательство ИКАР» Москва, ул.Академика Волгина, д. 6 Тел.: (495) 936 -8328, тел./факс: (495) 330-8977 Формат 60x84/16. Гарнитура «Times» Бумага офсетная. Заказ №94. Объем-1,4 усл. печ. л. Тираж 100 экз.