Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Особенности циркадианных ритмов гемодинамики у больных гипертонической болезнью II стадии, проживающих в Южном Казахстане, и их хронокоррекция ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (рамиприлом, эналаприлом) и мелатонином

11а правах рукописи

0<Э &

НАРМЛНОВА Орышуль Жаксыбасвпа

УДК 616.12 - 008.331.1 - 085.225.2 - 087

ОСОБЕННОСТИ ЦИРКАДИАННЫХ РИТМОВ ГЕМОДИНАМИКИ У БОЛЬНЫХ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ II СТАДИИ, ПРОЖИВАЮЩИХ В ЮЖНОМ КАЗАХСТАНЕ, И ИХ

ХРОНОКОРРЕКЦИЯ ИНГИБИТОРАМИ АНГИОТЕНЗИНПРЕВРАЩАЮЩЕГО ФЕРМЕНТА ( РАМИПРИЛОМ, ЭНАЛАПРИЛОМ) И МЕЛАТОНИНОМ

Специальность: 14.00.06 - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва-1999

Работа выполнена на кафедре внуфенних болезнен медицинского факультета Международного казахско-турецкого университета им. X. Л. Яссаун

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Р.М.Заславская, кандидат медицинских наук, доцент Б.С.Калимурзина

Официальные оппоненты:

д.м.н., профессор М.И.Кечкер д.м.н., профессор Ю.Б.Белоусов

Ведущая организация: Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф.Владимирского

Защита состоится ......1999 г. в ,^т?...час. на заседании

диссертационного совета Д 084.08.01 в Московском государственном медико-стоматологическом университете по адресу: 103437, Москва, Долгоруковская ул., 4.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Московского государственного медико-стоматологического университета (ул. Вучетича,

10А).

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медициснких наук, профессор

Л.Л.Кириченко

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РА КОТЫ

Актуальность проблемы. Несмотря на серьезные успехи, достигнутые в лечении гипертонической болезни (ГБ), она остается одной из основных причин смертности и "инвалидизации населения. Около 15 % населения Республики Казахстана проживает в южном регионе, климатические условия которого приближаются к аридным. Из страдающих сердечно- сосудистыми заболеваниями, 47 % составляют больные с гипертонической болезнью. В связи с этим изучение особенностей хроноструктуры гемодина-мических показателей у данной категории лиц и разработка новых методических подходов в лечении ГБ являются актуальными. Следует отметить, что больные ГБ без осложнений, как правило, наблюдаются и лечатся в амбулаторно- поликлинических условиях.

В настоящее время в лечении ГБ ведущее место принадлежит ингибиторам ангиотензинпревращающего фермента (АПФ ) пролонгированного действия. Среди них наше внимание привлекли рамиприл (тритаце,"Hoechst", Германия) и эналаприл (" Zdravle", Югославия) . В литературе имеется достаточный объем информации об эффективности данных препаратов и безопасности их применения у больных. Однако вопрос об оптимальном времени приема рамиприла и эналаприла в лечении больных ГБ остается открытым. Кроме того, последние годы ознаменованы изучением и разработками к применению гормона эпифиза-мелатонина - в лечебной практике. Впервые сообщения о применении данного преперата у больных ГБ имеются в работах Р.М.Заславской. Однако данные о влиянии комбинированного воздействия ИАПФ с мелатонином на хронострук-туру гемодинамических показателей у больных ГБ в литературе освещены в единичных сообщениях (Р.М.Заславская, А.Н.Шакирова, Л.А.Макарова, 1998- 1999 гг.).

В связи с вышеизложенным, представляет специальный интерес изучение хроноструктуры биоритмов показателей гемодинамики у здоровых лиц и у больных ГБ, проживающих в Южном Казахстане,в амбулаторно-

поликлинических условиях, а также время-зависимых эффектов ИАПФ-рамиприла и эиалаприла - и результатов применения одного из них (эналаприла) с мелатошшом у больных ГБ.

Цель работы : изучить хроноструктуру циркадианных ритмов показателей гемодинамики у здоровых и больных ГБ II стадии, проживающих в Южном Казахстане , определить время-зависимые эффекты рамиприла и эналаприла в амбулаторно- поликлинических условиях, а также хронокор-ригирующий эффект мелатонина в отношении хроноструктуры циркадианных ритмов показателей гемодинамики у больных ГБ II стадии на фоне применения эналаприла и на этой основе установить оптимальное время применения названных препаратов. Задачи исследования:

1.Изучить хроноструктуру циркадианных ритмов систолического артериального давления (САД),диастолического артериального давления (ДАД), среднего артериального давления (Адср),числа сердечных сокращений (ЧСС), двойного произведения (ДП), а также показатели центральной гемодинамики (ЦГ) у здоровых лиц, проживающих в Южном Казахстане.

2. Изучить хроноструктуру циркадианных ритмов САД, ДАД, АДср, ЧСС, ДП, а также показатели ЦГ у больных ГБ II стадии , проживающих в Южном Казахстане, а также проанализировать изучаемые показатели в зависимости от типа кровообращения (гипер-, эу- и гипокинетический).

3. Изучить влияние рамиприла на клиническую симптоматику, показатели центральной гемодинамики и хроноструктуру САД, ДАД, АДср, ЧСС, ДП при применении данного препарата в разное время суток в амбу-латорно-поликлинических условиях.

4.Изучить влияние эналаприла на клиническую симптоматику, показатели центральной гемодинамики и хроноструктуру САД, ДАД, АДср, ЧСС, ДП при применении данн ого препарата в разное время суток в ам-булаторно-поликлинических условиях.

5. Оценить сравнительную эффективность рамиприла и эналаприла у больных ГБ II стадии в зависимости от времени назначения данных препаратов в амбулаторно-поликлинических условиях.

6. Изучить влияние мелатошша на характеристики циркадианных ритмов параметров гемодинамики на фоне гипотензивной терапии энала-прилом.

Научная новизна работы:

- выявлены особенности временной организации показателей гемодинамики у здоровых жителей Южного Казахстана;

- установлены сложные нарушения циркадианного ритма показателей гемодинамики у больных ГБ II стадии, проживающих в Южном Казахстане , характер и степень выраженности которых зависит от типа кровообращения;

- выявлены время-зависимые гемодинамические эффекты тритаце и эналаприла у больных ГБ II стадии;

- показано, что применение рамиприла и эналаприла в вечернее время оказывает более благоприятное воздействие на хроноструктуру циркадианных ритмов показателей гемодинамики;

- впервые установлен хронокорригирующий эффект мелатонина на цир-кадианную организацию гемодинамики на фоне лечения эналаприлом больных ГБ II стадии.

Практическая значимость работы:

- выявлены особенности хроноструктуры гемодинамических показателей у здоровых лиц, проживающих в Южном регионе Казахстана,

- представлены доказательства о выраженном десинхронозе в функционировании сердечно-сосудистой системы у больных ГБ II, проживающих в условиях климата, приближенного к аридному;

- установлена зависимость выраженностн гемодинамических эффектов рамиприла и эналаприла от времени их приема в течение суток;

- проведенные исследования обосновывают необходимость дифференци-

рованного подхода ко времени назначения ИАПФ пролонгированного действия , в частности , рамиприла и эналаприла, в зависимости от особенностей нарушений циркадианной организации гемодинамики;

- доказано, что для достижения более выраженного гипотензивного эффекта эналаприл следует назначать в утренние часы;

- в отличие от эналаприла, гипотензивный эффект рамиприла не зависит от времени приема препарата;

- получены доказательства ,что рамиприл и эналаприл , назначаемые в вечерние часы ( в 20.00 ),более благоприятно воздействуют на показатели гемодинамики, связанные с сократительной функцией левого желудочка, а при приеме утром способствуют уменьшению энергетических затрат миокарда левого желудочка за счет более выраженного снижения общего и удельного периферического сопротивления;

- установлено, что для оптимальной хронокоррекции биоритмов показателей гемодинамики необходим прием рамиприла и эналаприла в вечернее время суток или включение в терапию ИАПФ мелатонина в качестве пищевой добавки ( 6 мг на ночь).

Внедрение результатов работы в практику здравоохранения.

Результаты проведенных исследований используются в практической работе врачей кардиологического отделения , а также участковых врачей-терапевтов поликлиники и клиники Международного Казахско- Турецкого Университета (МКТУ).Основные положения диссертации используются в процессе преподавания на кафедре внутренних болезней медицинского факультета МКТУ Апробация работы.

Основные результаты работы по материалам диссертации были доложены и обсуждены на:У1 Российском национальном конгрессе " Человек и лекарство", Москва, апрель, 1999г.; VIII Объединенной Международной конференции по хронофармакологии и хронотерапии и Американской Ассоциации медицинской хронобиологии и хронотерапии, Виллиамсбург,

США, август, 1999г., Международном Конг рессе по хронобиологии, Вашингтон, США, сентябрь, 1999г., Научно- производственной конференции " Пожилой больной . Качество жизни", сентябрь, 1999г., 11 Конгрессе кардиологов СНГ, сентябрь, 1999г., заседании секции клинической гериатрии и геронтологии Московского городского общества терапевтов, май, 1999г. Апробация диссертации состоялась на межкафедральном заседании кафедр внутренних болезней .поликлинической терапии, профессиональных болезней, неврологии и сотрудников клиники медицинского факультета Международного Казахско- Турецкого Университета 17 июня 1999года. Публикации: по материалам диссертации опубликовано 7 работ, в том числе: в материалах VIII Международной конференции по хронофармако-логии и хронотерапии, США, август, 1999, Международного Конгресса по хронобиологии, США, сентябрь, 1999.VI Российского национального конгресса" Человек и лекарство", Москва, апрель , 1999; Научно- производственной конференции " Пожилой больной . Качество жизни", сентябрь, 1999, II Конгресса кардиологов СНГ, сентябрь, 1999. Структура н объем диссертации.

Диссертация представлена 1 томом объемом 148 страниц машинописного текста и включает введение, 5 глав ( обзор литературы, материалы и методы исследования, 3 главы результатов собственных исследований ), обсуждение и заключение, выводы, практические рекомендации и список литературы. Диссертация иллюстрирована 28 таблицами,21 рисунком. Список литературы содержит 195 работ, из которых 101 принадлежат авторам СНГ и 94 - иностранным авторам.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ Общая характеристика больных и методов исследования

Для решения поставленных задач обследовали 30 здоровых лиц и 70 больных ГБ II ст. Группа здоровых состояла из 12 мужчин и 18 женщин в возрасте от 48 до 70 лет .Все больные ГБ II стадии были разделены на три группы ( таблица 1). В первую группу вошли 30 больных, получавших лечение тритаце (рамиприлом). Во вторую были включены 30 больных ГБ II стадии, получавших монотерапию эналаприлом. Третья группа ( из 10 человек) получала мелатонин на фоне терапии эналаприлом. Первая и вторая группы были разделены, в свою очередь, каждая на три рандомизированные подгруппы в зависимости от времени назначения препарата, однократно в сутки. Первая подгруппа получала препарат один раз в день утром в 08.00,вторая - днем ( в 15.00),третья - вечером в 20.00. Время приема препарата было определено слепым методом (методом жеребьевки).За 2 -3 суток до исследования всем больным отменяли все антигипертензивные средства, мочегонные.

Доза рамиприла составила 5 мг в сутки. Длительность лечения составила 14 дней .Средняя суточная доза эналаприла составила 8.6 ± 2.5 мг. Курс лечения эналаприлом составил 14 дней. Третья группа получала эна-лаприл в 08.00 в средней суточной дозе 8.5 ±2.1 мг и мелатонин в дозе 6 мг на ночь в течение 14 дней.

В работе были использованы неинвазивные методы исследования параметров гемодинамики : метод ультразвуковой визуализации структур сердца (ЭХОКГ) аппаратом «А1ока»,Япония , определение АД и ЧСС полуавтоматическим аппаратом ( модель и&А - 767 ,Япония), а также аппаратом суточного мониторирования АД и ЧСС ( СМАД)( "АСТРАКАРД", Россия) . Измеряли систолическое артериальное давление ( САД), диасто-лическое артериальное давление ( ДАД), конечно-систолический размер и объем сердца ( КСР, КСО ), конечно-диастолический размер и объем серд-

ца ( КДР, КДО), ударный объем (УО), фракцию выброса (ФВ),процент сокращения циркулярных волокон миокарда левого желудочка ( Д 8 ). Определяли среднее артериальное давление (АДср), ударный и сердечный индексы ( УИ, СИ), минутный объем сердца ( МОС), общее й удельное периферическое сопротивление (ОПС и УПСС), полезную работу левого желудочка (А) н двойное произведение (ДП) по общепринятым формулам. Все эти показатели регистрировали до и после курса лечения. Измерения проводили у здоровых 8 раз в сутки ( в 09.00, 12.00, 15.00, 18.00, 21.00, 24.00, 03.00), а у больных ГБ II ст. - 6 раз в сутки (в 08.00, 12.00, 16.00, 20.00, 24.00, 04.00). Больным третьей группы проведено СМАД. Определяли среднесуточные уровни САД , ДАД, ЧСС, нагрузку давлением, вариабельность САД и ДАД, степень ночного снижения САД и ДАД, величины утреннего подъема САД и ДАД. Полученные данные анализировали с помощью метода вариационной статистики и разностным методом. Полученная хро-нобиологическая информация обрабатывалась методом усредненно-группового "Косинор-анализа" (по Р. На1Ье^ ). Данная часть работы проведена нами совместно с к. б. н., старшим научным сотрудником Московского НИИ диагностики и хирургии МЗ РФ М.М. Тейбтомом.Кроме того, проводили корреляционный анализ для установления степени корреляции между показателями СМАД и результатами измерений АД и ЧСС полуавтоматическим аппаратом. Всего было проведено 9880 исследований тринадцати параметров гемодинамики.

Показатели гемодинамики и их хроноструктура у здоровых лиц . проживающих в условиях Южного Казахстана.

Анализ результатов исследований выявил у здоровых лиц, проживающих в южном Казахстане, некоторое снижение УО (64.2 ± 1.9 мл), СИ (2.667 ± 0.1 л/мин/м2), УИ (36.093 ±1.0 мл/ м2). Наряду с этим отмечается относительно высокий уровень ФВ (68.5 ± 0.9 %) и ДБ( 38.2%). Выявленные особенности состояния кровообращения являются, по-видимому, одной из

форм компенсаторно-приспособительных реакций организма в условиях климата, приближенного к аридному. Причем данные адаптивные реакции сердечно- сосудистой системы у здоровых лиц происходят на фоне экономичного расхода энергии миокардом левого желудочка , о чем свидетельствуют относительно низкие значения ДП и полезной работы А (87.624 ±2.3 усл. ед. и 0.076 кгм соответственно).

Результаты "Косинор-анализа" позволили установить факт наличия внешней и внутренней синхронизации всех изученных параметров гемодинамики. Это проявилось наличием циркадианных ритмов данных показателей с акрофазами в дневные часы, т.е. в часы наибольшей активности организма (таблица 2).Следует отметить, что амплитуды данных ритмов у обследуемых были повышены в 2-2.5 раза по сравнению с таковыми по результатам исследований С.Г.Дуды. Наряду с наличием циркадианных ритмов показателей кровообращения, у здоровых лиц, проживающих в условиях южного региона Казахстана, выявлены и ультрадианные ритмы с той же внутренней синхронизацией. Об этом свидетельствует установление акрофаз исследуемых параметров почти в одно и то же время - в пределах от 09.56 до 10.43 и от 21.56 до 22.43.

Особенности показателей гемодинамики и её временной организации у больных ГБ II стадии, проживающих в Южном Казахстане.

До лечения среднесуточный уровень (МЕЗОР) САД у обследуемых больных составил 171,11 мм.рт.ст., ДАД - 101,54 мм.рт.ст., ЧСС - 78,67 уд/мин , АДср - 123,89 мм.рт.ст., ДП - 132,91 усл.ед.Средние показатели систоло-диастолической функции левого желудочка были представлены следующими параметрами: КСР-3,16см, КДР - 4,88 см, КСО - 41,32± 2,9 мл, КДО-113,38 ± 4,8 мл при УО, равном 72,06 ± 2,8 мл, УИ - 38,7 ± 1,3 мл/2. Сократительная функция миокарда больных ГБ II стадии характеризовалась ФВ, равной в среднем 64,37 ± 1,4 %, а также ДБ, равной 35,5 %. МОС составил в среднем 5,605 ± 0,2 л/мин, ОПС - 1908,35+ 81,0 дин/с/см-5, УПСС

- 1042,76 ± 56,5 дин/с/см-5/м2. Результаты исследования ЦГ позволили разделить больных ГБ II стадии по значению СИ на три группы с гипо-( ГТК), эу-(ЭТК) и гиперкинетическими (ГрТК) типами кровообращения .

Анализ биоритмологических данных показателей гемодинамики свидетельствовал о значительных нарушениях хроноструктуры циркадианных ритмов САД, ДАД, АДср, ДП в группе больных в целом. При рассмотрении хроноструктуры показателей кровообращения в зависимости от типа гемодинамики было установлено, что у больных с ГТК и ЭТК ритмы показателей гемодинамики не обнаруживались, а у больных с ГрТК выявился циркадианный ритм САД, АДср и ДП. Следует отметить, что акрофазы всех трех показателей гемодинамики приходятся на ранние утренние часы (в 06.16, 06.11 и в 07.26 соответственно), что свидетельствует о наличии внешнего десинхроноза. Кроме того, можно сделать заключение, что у наблюдаемых больных имеет место МЕЗОР-гипертензия по Р.На1Ъе^ , что проявляется высоким среднесуточным уровнем САД, ДАД, АДср при относительно небольшой амплитуде колебаний этих показателей.

Время-зависимые эффекты рамиприла (тритаце) у больных гипертонической

болезнью II стадии.

Изменения гемодинамических показателей, их хроноструктуры и клинической симптоматики при приеме рамиприла в утренние часы

(в 08.00)

Анализ биоритмологических данных, проведенных в данной подгруппе больных до лечения, не выявил суточных ритмов параметров кровообращения.

Под влиянием проведённого курса лечения рамиприлом был обнаружен отчетливый гипотензивный эффект ( таблица 3), что проявилось снижением среднесуточного уровня САД на 13.9%, ДАД на 14.8% и АДср на 14.5% при Р разности<0,01. Этот гипотензивный эффект реализовался за счет уменьшения ОПС и УПСС без существенной динамики фракции вы-

броса и ударного объема. Так, ОПС снизилось на 12.2%, УПСС - на 12.8% . У данных больных отмечалось некоторое улучшение функции левого желудочка . Это проявлялось в уменьшении КДО - со 112,47±1,1 до 106,37±8,9 мл. Отмечалась тенденция к увеличению процента укорочения циркулярных волокон миокарда левого желудочка( А Б) с 35% до 37 %.Одновременно отмечалось снижение двойного произведения со 131,81 ± 2,2 до 107,69 ± 2,0 (Р< 0,001 ) и полезной работы левого желудочка (А) с 0,126 до 0,102 к гм , что свидетельствует об уменьшении энергетических затрат миокарда.

По окончании курса лечения было проведено измерение суточного профиля САД, ДАД, АД ср, ЧСС ,ДП с анализом этих данных по программе " Косинор" .В результате проведенного курса лечения появлялся циркадианный ритм лишь ЧСС со средней акрофазой в 16.42 и амплитудой ритма - 2,71 уд. в минуту.

Влияние тритаце на показатели гемодинамики . их хроноструктуру и клиническую симптоматику при приеме препарата в дневные часы суток

(в 15.001.

"Косинор - анализ", проведенный в данной подгруппе больных до лечения, свидетельствовал о внутреннем и внешнем десинхронозе у обследуемых (таблица 5).Анализ результатов лечения представлен в таблице 4 .Как видно из представленных данных,под влиянием лечения рамиприлом в течение 14 дней при приеме препарата днем был получен отчетливый гипотензивный эффект со снижением САД на 16.8%, ДАД -на 15.5%, АД ср. -на 16.9%при Р разности < 0.001(таблица 4). Гипотензивный эффект в данной группе больных реализовался преимущественно за счет снижения ОПС и УПСС (соответственно на 14.9 % и 15 %) .Фракция выброса достоверно увеличилась на 4.9 %, Д8 - на 7.4% (Р < 0.05). Причем, отмечалось уменьшение КСР, КСО и КДО при небольшой динамике КДР. Значимо не изменились УО, МОС, СИ и УИ. Наряду с этим отмечалось снижение ДП

со 137.48 ±2.1 до 121.91 ± 2.0 усл. ед. и полезной работы Л с 0.123 до 0.101 кгм. Улучшение клинической симптоматики уи данном группе больных наступило на 7.5±0.34 сутки. Анализ биоритмологических данных по окончании курса лечения свидетельствовал о благоприятном влиянии тритаце при его приеме в дневные часы на хроноструктуру показателей гемодинамики в целом. После лечения рампприлом появляются суточные ритмы САД, ДАД и АД ср., которые не обнаруживались при ритмологическом исследовании до лечения (таблица 5). Акрофазы данных ритмов устанавливались в утренние и дневные часы, т.е. в часы наибольшей активности организма . Однако ритмы ЧСС и ДП после лечения тритаце не появились.

Влияние тритаце на показатели гемодинамики , их хроноструктуру и клиническую симптоматику при приеме препарата в вечерние часы суток

(в 20.00).

"Косинор-анализ" суточного профиля показателей кровообращения свидетельствовал о значительном нарушении циркадианной организации гемодинамики. Это проявилось отсутствием закономерного суточного ритма САД, ДАД и АД ср. Лишь ЧСС обнаруживало суточную ритмичность с акрофазой в 16.52 и амплитудой - 3.09 уд. в 1 минуту.

В результате проведенного лечения у больных на 5.1 ±0.2 сутки отмечалась положительная динамика в клинической симптоматике, а именно -исчезли головные боли, головокружения. Улучшилось качество сна, настроение,чего не отмечалось у больных , получавших препарат утром и днем. Результаты лечения свидетельствуют о существенном гипотензивном эффекте вечернего приема тритаце. Этот гипотензивный эффект был обусловлен статистически достоверным снижением ОПС на 10.1% и УПСС на 10% при неизменной ЧСС ( таблица 6). Одновременно отмечалось снижение МОС и СИ (соответственно на 6.4 % и 6.5 %). Тритаце при приеме его в вечернее время вызывал более выраженное по сравнению с другими подгруппами больных улучшение насосно- сократительной функции левого

желудочка, что выражалось в повышении ФВ на 6.2 % н Д Б на 8.7 % н уменьшении КСР и КСО (на 8.4 % и 19.3 % соответственно), КДР и КДО (на 3.6 % и 8.5 % соответственно). УО практически не изменился. Данные изменения ЦГ сопровождались переходом миокарда на более экономичный режим работы, что проявлялось уменьшением ДП на 13.4 % и А на 17.3%.

Биоритмологическое исследование показало оптимальное влияние рамиприла на хроноструктуру АД и ЧСС при его вечернем приеме . В результате приема тритаце вечером появилась суточная ритмичность САД с акрофазой в 13.23, ДАД с акрофазой - в 13.14, АД ср. - в 13.59, ЧСС - в 13.54 и ДП - в 13.54, т.е. наблюдалось полное восстановление нарушенной хроноструктуры ряда показателей гемодинамики .

Таким образом,анализ результатов лечения в трех группах больных, принимавших препарат в разное время суток, свидетельствует о примерно одинаковом гипотензивном эффекте .В то же время, наши данные убедительно показывают наличие время- зависимых эффектов рамиприла. Обнаруженные время-зависимые эффекты тритаце, по-видимому, обусловлены его воздействием в разные фазы ритма чувствительности рецепторов органов-мишеней: сердца, сосудов, головного мозга. Можно полагать, что АПФ обладает суточным ритмом активности, что играет роль в неодинаковой реакции периферических сосудов на воздействие тритаце. Кроме того, нельзя исключать наличие временно'й организации биодоступности и элиминации этого препарата и его метаболитов.

Хроноэффективность эналаприла у больных гипертонической болезнью II

стадии.

Влияние эналаприла на показатели гемодинамики, их хроноструктуру и клиническую симптоматику при приеме прапарата в утренние часы суток

(в 08.00)

Анализ хроноструктуры гемодинамических показателей до лечения в

данном группе больных ( таблица 7), показал наличие суточных ритмов САД, ДАД, АДср и ДП. Однако акрофазы данных ритмов устанавливались в ранние утренние и ночные часы. Под влиянием эпалаприла произошло достоверное снижение САД со 175,9 ± 4,3 мм.рт.ст. до 144,7 ± 4,2 мм.рт.ст.,ДАД- со 104,1 ± 1,3м мм.рт.ст. до 91,6 ± 2,1 мм.рт.ст., А Дер - со 128,2 ± 2,2 мм.рт.ст. до 112,4 ± 1,7 мм.ртст. (р < 0.05 для всех показателей).ЧСС изменилось недостоверно.Снижение артериального давления в данной подгруппе больных обеспечивалось снижением ОПС и УПСС соответственно на 15.2 и 15.1%. Наряду с этим, УО и МОС имели тенденцию к снижению.Уменьшение КСО и КДО свидетельствовало о снижении пред-и постнагрузки сердца.Это обеспечивало выраженное уменьшение энергетических затрат миокарда левого желудочка, доказательством чего является снижение ДП на 24.6% и полезной работы А на 17.7%."Косинор-анализ" биоритмологических данных после лечения показал, что в результате лечения эналаприлом ритмы САД, ДАД и ДП , имевшие место до лечения,сохраняются, и лишь акрофазы их смещаются на предутренние и ночные часы. Так, акрофаза ДАД сместилась с 01.06 к 05.13.ДП-С 05.43 к 02.58. Ритм ЧСС не появился, а ритм АДср после лечения эналаприлом исчез.

Влияние эналаприла на показатели гемодинамики, их хроноструктуру и клиническую симптоматику при приеме прапарата в дневные часы суток

(в 15.00)

Анализ полученной информации до лечения, проведенный методом /средненно-группового "Косинор-анализа" , выявил наличие суточных эитмов лишь ЧСС и ДП с акрофазами в 19.03 и 19.24, что свидетельствует ) временной рассогласованности в функционировании сердечно- сосудистой системы. Под влияниием лечения эналаприлом при приеме препарата щем (в 15.00) был получен отчетливый гипотензивный эффект( таблица 8). "ак, САД снизилось на 12.4%, ДАД- на 7.1%, АДср - на 9.6%. Лечение эна-

лаприлом в данной группе больных не привело к рефлекторной тахикардии.Гипотензивный эффект был обусловлен снижением ОПС и УПСС на 9.1% для обоих показателей. О благоприятном воздействии эналаприла на показатели центральной гемодинамики свидетельствует положительная динамика насосной и сократительной функций левого желудочка в виде уменьшения КСО с 33.04 ± 3.6 до 26.8 ± 3.5 мл (Р < 0.05 ); AS повысился с 38.5 до 42.9 %;фракция выброса имела тенденцию к повышению, в то время как КДР, КСР, УО, МОС, СИ и УИ изменились недостоверно. Изменения гемодинамики происходили при умеренном снижении энергетических затрат миокарда левого желудочка,о чем свидетельствовало снижение ДП со 132.1 ± 3.8 до 115.7 ± 4.3 усл.ед. и А с 0.110 до 0.102 кгм (р разности < 0.05 для обоих показателей ). Анализ хроноструктуры показателей гемодинамики с помощью усредненно-группового " Косинор-анализа" в группе больных,получавших эналаприл днем, не выявил закономерных циркади-анных ритмов исследуемых параметров.Так, если до лечения выявлялись циркадианные ритмы ЧСС и ДП ,то после лечения эти ритмы исчезали.

Эффекты эналаприла на показатели гемодинамики, их хроноструктуру и клиническую симптоматику при приеме прапарата в вечерние часы суток

(в 20.00)

Анализ хроноструктуры гемодинамических показателей до лечения в данной подгруппе больных (таблица 9), выявил наличие циркадианных ритмов ДАД, АДср и ЧСС. Обращает на себя внимание внутренняя десин-хронизация данных ритмов,на что указывает установление акрофаз биоритмов в различное время суток. Назначение эналаприла в вечерние часы привело к достоверному снижению САД со 167.1+ 5.2 мм.рт.ст. до 150.0 ± 33 мм.рт.ст. ,ДАД-с 96.5 ± 2.8 мм.рт.ст. до 88 ± 2.5 мм.рт.ст.,АДср - со120. ± 3.1 мм.рт.ст. до 103.5 ± 1.9 мм.рт.ст. Данные изменения гемодинамики происходили как за счет незначительного урежения ЧСС с 73.6 ± 3.3 уд. в мин. до 69.3 ± 2.7 уд.в мин. (р <0.05), так и за счет снижения ОПС с 2262,4 ±

223.9 до 1940.5 ± 162.1 дин/ с/ см-5 (р < 0.01) и У11СС - с 1269.8 ± 116.0. дин/с/см-5/м2 до 1086.4 ± 79.2 дин/с/см-5/м2 (р < 0.05) .Следует отметить, что объемы левого желудочка не претерпевали существенных изменений. Это можно отчасти объяснить исходно невысокими значениями КСР, КДР, КСО и КДО у больных данной подгруппы. Однако, несмотря на отсутствие динамики со стороны размеров и объемов левого желудочка , улучшилась сократительная функция миокарда, о чем свидетельствует повышение фракции выброса с 60.3 ± 1.1 % до 62.7 ± 2.0 % (р < 0.05), ДБ - с 32.2% до 34.1 % (р < 0.05).

Наряду с этим, о положительном влиянии эналаприла на функцию левого желудочка свидетельствует снижение энергетических затрат миокарда левого желудочка,что проявилось снижением ДП на 20%. Анализ биоритмологических данных показателей гемодинамики у больных, принимавших эналаприл вечером, свидетельствует о благоприятном влиянии данного препарата на их хроноструктуру. Это выражалось в восстановлении не существовавших до лечения циркадианных ритмов САД и ДП, а также смещением акрофаз ДАД и ЧСС на дневные часы .Обращает на себя внимание внутренняя синхронизация всех исследумых ритмов, что проявилось установлением акрофаз в часы наибольшей активности организма (с 13.31 до 15.30).

Следует отметить, что больные, принимавшие эналаприл в 20.00, отмечали значительное улучшение общего самочувствия, что выражалось в исчезновении головных болей, улучшении сна и настроения.

Таким образом, нами выявлены время-зависимые эффекты эналаприла, которые выражались в различной степени выраженности гемодинами-ческих эффектов в зависимости от времени приема препарата. Эти эффекты связаны, по-видимому, с наличием фаз циркадианного ритма чувствительности органов и систем- мишеней ( сердце,сосуды,почки, ЦНС), к эна-лаприлу.

Влияние комбинированной терапии эналаприлом и мелатонином на клиническую симптоматику . динамику показателей кровообращения и их хроноструктуру у больных ГБII стадии.

Анализ хроноструктуры до лечения выявил наличие внешнего и внутреннего десинхроноза у данных больных, что проявилось отсутствием достоверных ритмов всех показателей гемодинамики, кроме ЧСС.В результате проведенного лечения отмечалась выраженная положительная динамика в отношении клинических симптомов заболевания у данных больных, а именно больные отмечали улучшение качества сна, повышение настроения, исчезновение головных болей.

Динамика показателей кровообращения ( таблица 10) под влиянием лечения эналаприлом и мелатонином свидетельствовала о существенном снижении среднесуточного уровня САД, среднесуточного уровня ДАД. При этом нагрузка давлением снизилась с 86 % до 63%. Вариабельность ДАД уменьшилась с 11.65 ± 0.9 мм.рт.ст. до 9.4 ± 0.4 мм.рт.ст. (р < 0.04 ) ,в то время как вариабельность САД существенно не изменилась. Наряду с этим, у данных больных в результате лечения отмечалась тенденция к нормализации степени ночного снижения САД и ДАД. Корреляционный анализ измерений, произведенных аппаратом СМАД и показаниями полуавтоматического аппарата для измерения АД и ЧСС показал высокую степень корреляции между данными методами измерения (г= 0.65).

Анализ биоритмологических данных показателей гемодинамики указывал на благоприятное воздействии эналаприла с мелатонином на хроноструктуру циркадианных ритмов параметров кровообращения (таблица 11). Это выражалось в появлении не существовавших до лечения суточных ритмов САД, ДАД , АДср, ЧСС и ДП . Следует отметить, что акрофазы данных ритмов устанавливались в часы наибольшей активности организма , а именно с 10.03 до 13.12 .

Таким образом, включение мелатонина в терапию ингибиторами

АПФ , в частности эналаприлом ( при приеме препарата в 08.00 ), приводит к оптимальной хронокоррекции структуры биоритмов показателей гемодинамики у больных ГБII стадии.

ВЫВОДЫ:

1.У здоровых лиц, проживающих в Южном Казахстане, имеется "иерархия" биоритмов, заключающаяся в существовании как циркадиан-ных, так и ультрадианных ритмов параметров гемодинамики.

2.Для больных ГБ II ст. характерны явления внешнего и внутреннего десинхроноза, характер и степень выраженности которых зависит от типа кровообращения;

3.Обнаружены время-зависимые эффекты рамиприла и эналаприла в зависимости от времени приема препарата

4.0птимальная хронокоррекция достигается при назначении рамиприла и эналаприла в вечернее время суток ( в 20.00).

5.Вклгочение мелатонина в терапию на фоне приема эналаприла оказывает благоприятное воздействие на хроноструктуру циркадианных ритмов параметры гемодинамики.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1.Для получения более выраженного гипотензивного эффекта рекомендуется назначение эналаприла в утреннее время суток, в то время как рамиприл эффективен в любое время суток.

2.Для улучшения насосно-сократительной функции сердца рекомендуется назначение тритаце и эналаприла вечером ( в 20.00), а с целыо уменьшения энергетических затрат миокарда левого желудочка - утром.

3.Для оптимальной хронокоррекции биоритмов показателей гемоди-гамики рекомендуется прием рамиприла и эналаприла в вечернее время суток или включение в терапию ингибиторами АПФ мелатонина в дозе 6 мг т ночь.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1 .Хроноэффективность рамиприла у больных гипертонической болезнью II стадии. // VI Российский национальный конгресс "Человек и лекарство", тез,-М.-1999.- с. 207. (соавторы: P.M. Заславская, Б.С. Калимурзина)

2.Хроноэффективность эналаприла у больных гипертонической болезнью II стадии.// VI Российский национальный конгресс "Человек и лекарство", тез.- М,- 1999.-е. 207 (соавторы: P.M. Заславская, Б.С. Калимурзина)

3.Хронокорректирующий эффект мелатонина на фоне монотерапии эна-лаприлом у больных гипертонической болезнью II стадии пожилого возрас-та.//Научно - практическая конференция" Пожилой больной. Качество жизни"// «Клиническая геронтология» -М.-1999. - №3 с. (соавторы: P.M. Заславская, Б.С. Калимурзина, Л.Б. Шютц).

4.Эффективность рамиприла у больных гипертонической болезнью II стадии в зависимости от времени приема препарата.// II Конгресс кардиологов СНГ, тез. - Бишкек.- 1999год (соавторы: P.M. Заславская, Б.С. Калимурзина, И.О. Байдаулет)

5.Time- dependet effect of tri tace (Ramipril) in hypertensive patients/ЛЗосьмая объединенная Международная конференция по хронофармакологии и хронотерапии и Американской Ассоциации медицинской хронобиологии и хронотерапии, Вильамсбург, Вирджиния, США, // Chronobiology international, 1999 V. 16,

Suppl. - 1 - P. 1 19. (coauthors: R. /.aslavskaja.15. Kalimur/ina)

6.Chronopliarmacodynamics of enakipril in hypertensive patients // Восьмая объединенная Международная конференции по хронобиологии и хронотерапии и Американской Ассоциации медицинском хронобиологии и хронотерапии, Впльямсбург, Вирджиния, США, // Chronobiology international, 1999 V. 16, Suppl. - 1 - P. 118 , (coauthors:R. Zaslavskaja)

7-Time- dependet effect of ingibitors of angiotensin converting enzyme of long-acting action (Tritace and enalapryl) in hypertensive patients// Internat-Congress on Chronobiology, Washington, USA, 1999 - H. 93 (coauthors:R. Zaslavskaja,M.Teibloom).

1 аб.|иц.1 1. ОС тая характеристика п 0 обс.чсдоианиыч

Гачинрпл Эна.ширил ')наланрпл

> 1|>о ЛСШ. вечер у т ро лень Иечер Мелашнпн

Количесл во обслелонлнпых Мужчины Женщнпм По{рас 1 (лет) Длительность заболевания (лег) Количество исследований 10 3 7 56.1±1,0 14.1±1,1 10 3 7 55.U1.3 10,7±1,2 10 3 7 50,0±1,4 14,5±1,2 10 4 6 53,8±2.7 9,16±1,1 10 3 7 54,2±2,8 10.14±1.7 10 4 6 5У.4±2.3 12.2±2.1 10 5 5 59.1 ±2,1 12.1±1,9

8290

Таблица 2. Характеристики циркадианных ритмов показателей кровообращения > здоровых лиц. проживающих в Южном Казахстане, по данным усредненного группового «Косинор-анализа»

Показатели МЕЗОР Амплитуда Акрофаза

САД, мм рт.ст. 118,88 (115,33-122,43) 8,66 16.20

ДАД, мм рт.ст. 71,85 (69,40-74,31) 3,91 14.42

АДср., мм рт.ст. 87,53 (85,18-89,88) 5,37 15.30

ЧСС, уд. в I мин 73,50 (70,54-76,45) 3,22 15.22

ДП, усл. ед. 87,56 (83,09-92,02) 10,02 15.56

Таблица У. Показатели гемодинамики до и после лечения рамиприлом утром (в 08.00).

Показатели В абсолютных числах в%

До лечения После лечения

САД, мм. рт. ст. 170,22±2,3 146,41 ±2 -13,9*

ДАД мм. рт. ст. 103,76±2,0 8836±2,1 -14,8*

ЧСС, уд. в мин. 76,93±2,3 73,79±2,4 -4

Адср, мм. рт. ст. 124,95±6,4 106,8±2,0 -14,5*

КСР, см 3,12±0,1 3,00±0,1 -3,8**

КДР.см 4,84 ±0,2 4,74±0,1 -2,1

КСО, мл 40,37±5,4 36,55±4,5 -9,5**

К'ДО, мл 112,47±Н 106,37±8 -5,4

Продолжение lafviimu 3. I loKauue.ni рамиирилом y i ром (i! OS.00).

I еМОДПИаМПКИ .Ill II HOC.le 1СЧС1ШЯ

>'(), M.I 72,09±5,9 09,Ni 4,5 -3.1

ФИ, % 65.14±1.4 ()(i,7±l,(i +2,4

Д S. % 35,8±<>,0 37.01 ».« +3.3

мое, .ч/чнп 5,569±0,4 5.156+0,3 -7.4

СИ,.|/мпн/м~ 3,028±0,2 2,81 ¿(1,1 -7.2

УИ, м.-1/м: 39,2±2.3 38,11±1,6 -2.8

ОПС, лип/с/см -5 1982.3+178,1 I739±I32 -12.2**

УПСС, .пш/с/см-5/м2 1125,9±129,2 981,9±100 -12.8*

ДП, vc.-i.cj. 131,81+2,2 107,6'Ш -18.3*

Л,кгм 0,126±0,00 0,102+0,0 -19.1*

Таблица 4. Показатели гемодинамики до и после лечения рампири.юм в .шейные часы

Показатели До лечения М+111 После лечении М+т 1' разности %

KCl', см 3,13±0,1 2,95±0,1 < 0,003 -5,8

КД1\ см 4,8±0,1 4,7±0,1 <0,05 _2

КСО, мл 40,14+4,3 3 5,14+4,2 <0,001 -12,5

КДО, мл 108,6±6,6 103,2±5,5 <0,02 -5

У0,мл 68,5±4,4 68,1±3,6 - -0,6

<1>В, % 63,68±2,7 бб,85±3,1 <0,03 +4,9

Л S, % 35±0,0 37,6+0,0 <0,04 +7,4

мое, л/мпп 5,398±0,2 5,294±0,2 -1,9

СИ,л/мпн/м" 2,935+0,1 2,875±0,1 -2

УИ, мл/ м2 ОПС, ;iiin/c/cM-s УПСС, ,пш/с/см--/лГ 37,1±2,б 2003,8±110,5 1083,9+78,4 Зб,8±2,4 1703,39+97,2 920,9±67,4 < 0,002 <0,001 <0,05 < 0,002 -0,8 -14,9 -10

ДП, усл. сд Л, кгм 137,48±2,1 0,123+0,0 121,91+2,0 0,101 ±0,0 -11,3 -17,3

Таблица 5. Среднесуточные (МЕЗОР) показатели гемодинамики ;и> н после лечения

рамимрплом

и дневные часы (в 15.00)

Показатели До лечения После лечения 1' рази. Суточный ри 1 м

М±т M+II1 до лечении после .ючен II и

САД,мм рт.ст. 181,89±3,9 151,3+2,6 <0,001 - +

ДАД,мм рт.ст. 107.53±3.1 90.87±2.4 <0,001 — +

АДср.,мм рт.ст. 132.32±3.7 109.91±2.2 <0,001 — +

ЧСС,уд. в мин 74.94±4.0 80.46+3.2 — — —

Таблица 6. Показатели гемодинамики до и после лечения тритаце в вечерние часы(20.00)

Показатели До лечения М±т После лечення М+ш Р разнос!п %

КСР, см 3,23±0,1 2,96±0,1 < 0,006 -8,4

КДР, см 5,0±0,1 4,82+0,0 < 0,006 -3,6

КСО, мл 43,44±5,2 35,04+4,0 <0,01 -19,3

КДО, мл 119,04±6,0 108,9±3,6 <0,09 -8,5

У0,мл 75,6±3,8 73,8+2,4 - -3.4

ФВ, % 64,3±2,9 68,3+2,9 <0,07 +6,2

Д S % 35,7±0,0 38,8±0,0 <0,05 +8,7

МОС, л/мин 5,848±0,3 5,632+74,6 -6,4

СИ,л/мнн/м! 1 3,081±0,1 2,882±0,1 - -6,5

УИ, ил/и1 39,8±2,0 38,9±1,4 - -2,3

ОПС, дин/с/см-5 1738,9±103,7 1563,2+74,6 <0,02 -10,1

УПСС,Д111|/с/см5/м! 918,42±59,1 826,2±4,8 <0,02 -10

ДП, усл. ед. 125,17±2,0 108,32+2,0 <0,001 -13,4

А, кгм 0,127±0,0 0,105+0,0 <0,006 -173

Таблица 7. «Косинор-анализ» биоритмологических данных до лечения эналаприлом в утренние

часы (в 08.00)

Показатели МЕЗОР Акрофаза Гчасм.мин) Амплитуда

САД, мм рт.ст. 177,32(167,73-186,70) 8,03 4.57

ДАД, мм рт.ст. 104,45(101,66-107,24) 2,85 1.06

АД ср., мм рт.ст. 128,71 (123,92-133,50) 4,02 3.23

ЧСС уд. в 1 мин 83,90 (79,45-88,35) - -

ДП, j сл. ед. 149,16(136,08-162,24) 10,05 5.43

Таблица X. Показатели гемодинамики до п поело лечения шллаирилом и лмеиные маем (и

15.00

Показатели До ЛеЧСПИН После лечении 1' раш.

КСР, см 2,88±0,1 2,63±0,1 -

КДР, см 4,66±0,1 4.56±0,| -

1ССО, мл 33,04±3,6 26,8±3,5 <0.05

1СДО, мл 101,9±7.0 9й,8±6,5 -

У0,мл Й8,9±3,5 70,02±3,0 -

ФВ, % 68,6±1,7 17,4±2.1 <0,0(1

Д Б, % 38,5±0,0 42,9±0,0 <0.05

МОС, л/мин/л 5,38±0,2 5,44±0,3 -

СИ, л/мпн/мг 3,00±0,0 3,03±0,1 -

УИ, мл/мг 38,6±1,9 . 39,3±1,6 -

ОПС, дпн/с/см-5 1801,9±130,3 1636,6±130,1 <0,05

УПСС»'Шн/с/с«1-!/м2 1025,4±103,8 931,9^98,9 <0,05

ДП, усл. сд. 132,1±3.8 115,7+4,3 <0,01

Л, кгм 0,110±0,0 0,102±0,0 <0,05

Таблица 9. Показатели гемодинамики до и после лечения опалаприлом в вечерние часы (в 20.00)__

Показатели До лечения После лечении Р рази.

САД, мм рт.ст. 167,1±5,2 150,0±3,3 <0,05

ДАД, мм рт.ст. 96,5±2,8 88±2,5 <0,05

АД ср., мм рт.ст. 120,0±3,1 103,5±1,9 < 0,001

ЧСС, уд. в мин 73,б±3,3 69,3±2,7 <0,05

ДП, усл. сд. 122,0±3,1 97,4±3,5 < 0,001

КСР, см 3,2±0,1 2,9±0,1 -

КДР, см 4,7±0,1 3,85±5,3 <0,02

КСО, мл 41,9±5,0 41,7±5,1 -

КДО, мл 104,6±10,1 102,7±7,0 -

УО.мл 62,6±5,2 64,3±2,1 -

ФВ, % 60,3±1,1 62,7±2,0 <0,05

Д 5„ % 32,2 34,1 < 0,05

МОС, л/мин 4,6±0,3 4,5±0,2 -

СИ, л/мии/м2 25,8±0,1 2,53±0,1

УИ, мл/.м2 35,1 ±2,5 36,2±1,2 _

ОПС, дин/с/см-5 2262,4±223 1940,5±162,1 <0,01

УПСС, днн/с/см-5 /м2 269,8±115 1086,4±79,2 <0,05

А, кгм 0,1 0,09 <0,03

Таблица 10. Динамика показателсй гемодинамики у больных , пол) чашних чпалаирил с мелатоннном.

Показатели До лечения Поело лечения Р раш.

Среднесуточным уровень САД 176,7±7,0 154,4±4,0 <0.05

мм. рт. ст.

Среднесуточный уровень ДА Д 97,9±3,9 87,9±2,9 <0,02

мм. рт, ст. Среднесуточный уровень ЧСС 70,Ш,8 67,5±2,9 <0,1

уд. в мин. 86 63,3 < 0,004

Нагрузка давлением, %

Вариабельность САД ми рт. ст. 15,57±1,7 12,85±0,7 <0,07

Вариабельность ДАД мм рт. ст. <0,04

Степень ночного снижения П,65±0,9 9,41 ±0,4

САД, % 6,5±2,4 10,2±0,9 <0,2

Степень ночного снижения

ДАД,мм.рт.ст. 9,4±3,0 12,2±1,2 <0,3

% Величина утреннего 23,5±3,8

повышения САД, мм. рт.ст. 33,1±5,1 <0,05

Величина утреннего, повышения ДАД, мм.рт.ст. 23,6±3,6 15,1±2,9 <0.07

ТАБЛИЦА 11. «Косинор-анализ» биоритмологических данных после лечения эналлприлом и мелатоннном у больных ГБ II стадии.

Показатели МЕЗОР Амплитуда Акрофаза

САД, мм.рт.ст 151^3 (143,67-159,00) 6,04 10,03

ДАД мм.рт.ст 89,11(82,62-95,61) 4,69 1132

АДСР, мм.рт.ст 108,61 (102,86-114,36) 634 12,28

ЧСС, уд в мин. 66,45(61^2-72,58) 6,7 14,21

ДП,усл.ед 101,57 (90,83-17231) 12,51 13,12