Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Особенности церебральной гемодинамики и содержание некоторых эндотелийзависимых факторов ее регуляции у детей первого года жизни с перинатальным поражением центральной нервной системы

на правах рукописи

/

СТРОГУЛИН ВЛАДИМИР ВЛАДИМИРОВИЧ

ОСОБЕННОСТИ ЦЕРЕБРАЛЬНОЙ ГЕМОДИНАМИКИ И СОДЕРЖАНИЕ НЕКОТОРЫХ ЭНДОТЕЛИЙЗАВИСИМЫХ ФАКТОРОВ ЕЕ РЕГУЛЯЦИИ У ДЕТЕЙ ПЕРВОГО ГОДА ЖИЗНИ С ПЕРИНАТАЛЬНЫМ ПОРАЖЕНИЕМ ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ

14 00 09 - Педиатрия

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Научный руководитель: д.м.н., профессор А.А. Афонин

Научный консультант: д.б.н. Н.А. Друккер

г Ростов-на-2007 год

003066764

Работа выполнена в ФГУ «Ростовском научно-исследовательском институте акушерства и педиатрии Федерального агентства но высокотехнологичной медицинской помощи»

Научный руководитель:

Научный консультант Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

Афонин Александр Алексеевич

доктор биологических наук. Друккер Нина Александровна

доктор медицинских наук, профессор

Дудникова Элеонора Васильевна

доюор медицинских наук, профессор

Якушенко Михаил Никитович

Ведущая организация: ГОУ ВПО Кубанский

государственный медицинский университет

Защита состоится <£<^>> октября 2007г в часов на заседании

диссертационно! о совета Д208 082 05 при ГОУ ВПО Ростовском государственном медицинском университете (344022, г Ростов-на-Дону, пер Нахичеванский, 29)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Ростовского государственного медицинского университета

Автореферат разослан

Л » сентября 2007 I

Ученый секретарь диссертационного совета, доцент

В А Шовкун

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

Перинатальное поражение центральной нервной системы, занимающее лидирующее положение в структуре заболеваемости и детской смертности, является также наиболее частой причиной ранней инвалидизации детей, в связи с чем эта проблема выходит за рамки медико-биологической и приобретает социальное значение (Г В Яцык, 1998, А А Баранов и соавт, 2005, Ю И Барашнев, 2005, 2006, Е П Бомбардирова, Г В Яцык, 2005, А А Корсунский и соавт, 2005, О В Шарапова, 2005, Т В Яковлева, 2005, А Б Пальчик, H П Шабалов, 2006 и

др)

Несмотря на определённые успехи, достигнутые в этой области, сохраняются сложности как в диагностике перинатального поражения мозга (особенно на ранних этапах заболевания), так и в определении ближайшего и отдаленного прогноза течения церебральной патологии, что в итоге затрудняет выбор адекватной терапевтической тактики (H H Володин и соавт, 2001, Ю Е Вельтищев, 2003, С О Рогаткин и соавт, 2003, В П Чехонин и соавт, 2003, АСПетрухин, 2004, О В Гончарова и соавт, 2007, RAlmini et al, 2000, W Balduim et al, 2000, R Berger et al, 2002, M Herrmann, H Ehrenreich, 2003 и др ) В связи с этим, чрезвычайно важное значение имеет поиск маркеров ранней (доклинической) диагностики и прогнозирования исходов перинатального поражения центральной нервной системы у детей

Перспективным направлением является решение данной проблемы с позиции изучения церебральной гемодинамики, так как в настоящее время в патогенезе гипоксически-ишемических повреждений ЦНС у новорожденных доминирующая роль отводится сосудистым нарушениям (Н И Кудашев, H В Ивашова, 1992, H К Александрова, 1993, H В Дегтярева, 1993, H H Дмитриенкова, 1994, Е А Зубарева и соавт, 1999, JI В Козлова, В В Бекезин, 2000, А Б Су гак и соавт, 2002, Ю К Быкова и соавт, 2003, ЮАРосин, 2004, Т В Яцечко, 2004, Е А Зубарева, ЕАУлезко, 2005, А Б Пальчик, H П Шабалов, 2006, Р lives et al ,1998, CD'Orey et al, 1999, S Nishimaki et al, 2001 и др )

Учитывая, что в регуляции мозгового кровотока ведущее значение имеют эндотелийзависимые вазоактивные факторы (вазоконстрикторный пептид -эндотелии-1, вазодилататор - оксид азота и фермент, влияющий на генерацию оксида азота - NO-синтаза) (О А Гомазков, 1998, 2000, 2003, 2004, X M Марков, 2000, И С Северина, 2002, Е M Васильева, M И Баканов, 2005, Е Б Манухина и соавт, 2007, L Lind et al, 2000, M Van den Buuse, К M Webber, 2000, J С S Tsui et al, 2002, I В Wilkinson et al, 2004), чрезвычайно важным является их изучение у детей с перинатальным поражением центральной нервной системы

Сведения о характере изменений вышеуказанных вазоактивных факторов, характеризующих эндотелиальную дисфункцию, при перинатальной патологии мозга немногочисленны (А А Андреева и соавт, 1999, 2004, Р С Зайнидцинова, 2005,2006, Т Е Тропова и соавт, 2007)

Вышеизложенное явилось обоснованием к проведению настоящего ис-

следования

Цель исследования: на основании изучения мозгового кровотока и некоторых эндотелийзависимых факторов его регуляции у детей с перинатальным поражением центральной нервной системы разработать критерии ранней диагностики и прогноза течения заболевания к концу первого года жизни

Основные задачи исследования:

1 Изучить неврологический статус у детей с перинатальным поражением ЦНС в динамике на первом году жизни

2 Определить содержание нейронспецифической енолазы в сыворотке крови у наблюдаемого контингента больных

3 Оценить характер мозгового кровотока у детей первого года жизни с перинатальным поражением ЦНС в зависимости от сроков клинической манифестации, тяжести и исходов заболевания к концу года

4 Изучить содержание эндотелина-1, метаболитов оксида азота и N0-синтазы в сыворотке крови наблюдаемых детей

5 Разработать маркеры ранней диагностики перинатального поражения ЦНС и прогностические критерии исходов заболевания к концу первого года жизни

Научная новизна работы

В настоящей работе впервые

- проведено комплексное проспективное (в течение первого года жизни) изучение церебральной гемодинамики и содержания некоторых эндотелийзависимых факторов ее регуляции (эндотелина-1, оксида азота, ЫО-синтазы) в сыворотке крови детей с перинатальным поражением ЦНС с учетом сроков клинической манифестации заболевания, тяжести и исходов к концу года,

- выявлены разнонаправленные изменения величины индекса резистентности средних мозговых артерий у наблюдаемых детей в течение года, характеризующиеся в раннем неонатальном периоде преимущественно повышенными или пониженными его значениями, с последующим стойким повышением индекса резистентности (с 6-х суток жизни у детей с отсроченной манифестацией неврологической симптоматики и с 1-го месяца жизни у детей, имеющих церебральную патологию с рождения), особенно у больных с сохраняющейся клинической картиной поражения мозга к концу года,

- установлено нарушение выработки эндотелийзависимых факторов (эндотелина-1, метаболитов оксида азота, ЫО-синтазы), участвующих в регуляции мозгового кровотока, проявляющееся высоким уровнем эндотелина-1 (у всех наблюдаемых детей), снижением содержания оксида азота (у детей с легкой и средней степенью тяжести перинатальной церебральной патологии, диагностируемой с рождения) и снижением концентрации ЫО-синтазы (у детей со средней степенью тяжести заболевания), что свидетельствует об эндотелиальной дисфункции у детей с перинатальным поражением ЦНС, сохраняющейся в те-

чение года, с более выраженными изменениями у детей, имеющих неврологическую симптоматику к концу первого года жизни,

- разработаны критерии ранней диагностики перинатального поражения мозга содержание в пуповинной крови эндотелина-1 8,14 пг/мл и более, а величина индекса резистентности средних мозговых артерий на 6-е сутки жизни 0,73 и более у детей из группы риска по формированию церебральной патологии с отсутствием неврологической симптоматики при рождении являются объективными критериями поражения ЦНС на доклиническом этапе заболевания,

- разработан прогностический критерий исхода церебральной патологии к концу года (основанный на формуле, полученной с помощью метода логистической регрессии), рассчитываемый в 6-месячном возрасте по уровню индекса резистентности в средних мозговых артериях, содержанию нейронспецифиче-ской енолазы и эндотелина-1 в сыворотке крови, и при его значениях более 0,425 прогнозируют сохранение неврологической симптоматики к концу года

Практическая значимость

Разработанные критерии ранней диагностики перинатального поражения ЦНС на доклиническом этапе и прогностические критерии исхода заболевания к концу года позволят своевременно проводить адекватную патогенетическую терапию, что в итоге будет способствовать снижению частоты манифестации и тяжести течения церебральной патологии у данного контингента детей

Положения, выносимые на защиту:

1 У детей с перинатальным поражением ЦНС имеют место нарушения церебральной гемодинамики на протяжении первого года жизни, проявляющиеся в раннем неонатальном периоде преимущественно повышенными или пониженными значениями индекса резистентности в средних мозговых артериях с последующим стойким его повышением (у детей с отсроченной манифестацией церебральной патологии - с 6-х суток, а у детей с клиническими проявлениями заболевания с рождения - с 1-го месяца жизни), особенно у детей с сохраняющейся неврологической симптоматикой к концу года

2 Эндотелиальная дисфункция, развивающаяся у детей с перинатальным поражением ЦНС, характеризующаяся нарушением выработки эндотелийзави-симых вазоактивных факторов в виде повышения уровня эндотелина-1 в сыворотке крови (у всех детей с перинатальным поражением ЦНС), снижения содержания метаболитов оксида азота (у детей при легкой и средней степени тяжести церебральной патологии, диагностируемой с рождения) и снижения концентрации ЫО-синтазы (у детей при средней степени тяжести заболевания, клинически выявляемого с рождения), отмечается в течение первого года жизни, особенно у больных с сохранением неврологической симптоматики к концу периода наблюдения

3 Ранними (доклиническими) критериями перинатального поражения мозга являются повышенное содержание эндотелина-1 в пуповинной крови (8,14 пг/мл и более) и высокие значения индекса резистентности средних мозговых

артерий на 6-е сутки жизни (0,73 и более)

4 Разработанный прогностический критерий исходов перинатального поражения ЦНС к концу года, определяемый в 6 месяцев жизни по величине индекса резистентности средних мозговых артерий и по содержанию в сыворотке крови нейронспецифической енолазы и эндотелина-1, позволяет прогнозировать сохранение неврологической патологии к концу года, если предсказывающее выражение > 0,425, и, следовательно, определять объем терапевтических и реабилитационных мероприятий у данного контингента больных

Апробация работы

Материалы диссертации представлены на Российской научной конференции «Педиатрия из XIX в XXI век» (Санкт-Петербург, 2005), IV Российском конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2005), XI конгрессе педиатров России «Актуальные проблемы в педиатрии» (Москва, 2007), Первом Балтийском конгрессе по детской неврологии (Санкт-Петербург, 2007)

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 7 научных работ, в том числе решение о выдаче патента на изобретение «Способ прогнозирования патологии ЦНС у новорождённых» №2007101939/14 (002073) от 3 07 2007 г

Внедрение в практику здравоохранения

Материалы диссертации внедрены в работу родильного отделения, отделения патологии новорожденных и поликлинического отделения ФГУ «Ростовского научно-исследовательского института акушерства и педиатрии Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи», используются при проведении семинаров с учебными ординаторами и в лекциях на тематических семинарах для врачей-педиатров, неонатологов и невропатологов Южного Федерального Округа

Структура диссертации

Диссертация изложена на 196 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, трёх глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы Работа иллюстрирована 24 таблицами, 15 рисунками Библиографический указатель содержит 243 источника, из них 127 отечественных и 116 зарубежных авторов

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИОННОЙ РАБОТЫ Общая характеристика материалов и методов исследования

Под нашим наблюдением находились 167 детей с перинатальным поражением ЦНС, родившихся у женщин с отягощенным течением беременности и родов и 24 клинически здоровых ребенка (контрольная группа) Обследование

н наблюдение за детьми осуществлялось в динамике в течение года (в раннем неопатальном периоде, в 1, 3, 6, 9 и 12 месяцев).

С учётом сроков манифестации и тяжести церебральной патологии все дети были разделены на три группы (рис. 1). В ] группу вошли 90 детей (53,9%), у которых клинические проявления перинатального поражения ЦНС возникали через 1-3 месяца после рождения (отсроченная клиническая манифестация церебральной патологии). II и III группу составили дети с неврологической симптоматикой, клинически выявляемой с рождения; во II группе было 50 детей (29,9%) с лёгкой степенью тяжести (церебральной ишемией 1 степени), в III группе - 27 детей (16,2%) со средней степенью тяжести (церебральной ишемией II степени). С учётом исходов перинатального поражения ЦНС к концу первого года жизни дети к каждой группе были разделены па две подгруппы -А и Б. Подгруппа А (1А - 61 ребенок, НА - 36 и I НА - 9 детей) характеризовалась исчезновением клинических признаков церебральной патологии к концу года, в подгруппе Б (1Б - 29, ПБ - 16 и М1Б - ¡8 детей) к концу первого года жизни неврологическая симптоматика сохранялась.

53,9%

29,9% j г группа (отсроченная мшифгСтшия неврологически*

нарушений!

I 1 И группа

(неврологическая

смпштоыатнка с

рождений легкой степени тяжести)

□ II! группа

(неврологическая

симптоматика с рождения срелнсп

степени тяжести)

Рис. I. Распределение детей по группам с учётом сроков

манифестации и тяжести перинатального поражения ЦНС

физическое развитие новорождённых оценивалось комплексно с учётом длины и массы тела, окружности головы и груди, гестаиионного возраста и степени зрелости организма. 11рн этом использовался метод центильпых таблиц (Г.М. Дементьева, 2000). При оценке поражения ЦПС пользовались классификацией перинатальных поражений нервной системы, утверждённой М3 РФ (М., 2000) И классификацией Ю.А. Якунина (1979). Психомоторное развитие детей оценивалось методом Л.Т. Журба и Е.М. Мастюковой (1981).

Ультразвуковое исследование головного мозга (нейросонография) проводилось с помощью аппаратов Aioka 1400 (Япония), Toshiba (Сссосее) SSA-340A (Япония), Combison 320-5 (Австрия) со сферическим датчиком 5 МГ ц, Vivid-3 Pro (General Electric, США) с датчиком 5 МГц. Для оценки мозгового кровотока

использовалась допплерография среднемозговых артерий головного мозга, которая проводилась с помощью ультразвукового аппарата «Aloka - SSD - 1400» (Япония), снабженного допплеровским блоком пульсирующей волны с микро-конвексным датчиком частотой 5 МГц, а также с помощью аппарата «Multi-DopR Т2 версия DWL2 55а» (DWL Elektronishe Systeme GmbH, Германия)

Биохимические исследования, включающие определение содержания в сыворотке крови нейронспецифической енолазы, эндотелина-1, оксида азота и нитрооксидсинтазы проведены у 113 больных с перинатальным поражением ЦНС (1 группа - 38, II группа - 48, III группа - 27 человек) и у 20 детей контрольной группы Определение активности нейронспецифической енолазы осуществлялось иммуноферментным методом с помощью коммерческих наборов и аппаратуры фирмы "Roshe" (Швейцария) Содержание эндотелина-1 определяли наборами фирмы BIOMEDICA (Германия) Уровень оксида азота определяли, используя коммерческий реактив Грисса («Aldrich Chemical СО», USA) Активность нитрооксидсинтазы (NO-синтазы) оценивали по увеличению продукции оксида азота из L-аргинина в присутствии НАДФ-Н

Статистическая обработка полученных данных проводилась с использованием пакета прикладных программ Microsoft Excel 2000 и Statistica 6 0 Используемые экспериментальные данные имели распределение, отличное от нормального, и, вследствие этого, были использованы непараметрические методы анализа В сформированных подгруппах проводилось определение выборочных средних (Me) и интеркватрилыюго размаха Для оценки вероятности справедливости нулевой гипотезы использовался порог р<0,05 Для оценки различия выборочных средних в анализируемых подгруппах формировалась гипотеза о принадлежности сравниваемых независимых выборок к одной генеральной совокупности Эта гипотеза проверялась при помощи рангового критерия Манна-Уитни Для оценки наличия взаимосвязей отдельных факторов проводилось определение коэффициентов корреляции по Спирмену Для построения прогностического правила применялся метод логистической регрессии с оценкой точности, чувствительности и специфичности

Результаты исследования и их обсуждение

Анализ клинических данных выявил (табл 1), что у детей с церебральной патологией, диагностируемой с рождения, неврологическая симптоматика в раннем неонатальном периоде наиболее часто проявлялась при лёгкой степени тяжести заболевания (II группа) синдромом повышенной нервно-рефлекторной возбудимости (64,0%), а при средней степени тяжести (III группа) - синдромом пирамидной недостаточности (48,2%), гипертензионным синдромом (25,9%) и синдромом повышенной нервно-рефлекторной возбудимости (22,2%) У детей I группы (с отсроченной клинической манифестацией перинатального поражения ЦНС) в клинической симптоматике, возникающей через 1-3 месяца после рождения, ведущими были гипертензионный синдром (62,2%), синдромы пирамидной недостаточности (31,1%), повышенной нервно-рефлекторной возбудимости (18,9%) и синдром вегето-висцеральных нарушений (15,6%)

Таблица 1

Динамика неврологических синдромов на первом году жизни у детей с перинатальным поражением ЦНС __с учетом сроков манифестации и тяжести заболевания_

Сроки наблюдения Неврологические синдромы I группа (п=90) II группа (п=50) III группа (п=27)

ранний неона тальный период 1 мес 3 мес б мес 9 мес 1 год ранний неона-тальный период 1 мес 3 мес 6 мес 9 мес 1год ранний неона-тальный период 1 мес 3 мес б мес 9 мес 1 год

Гипертензионный - 54 60,0 56 62,2 41 45,6 27 30,0 15 16,7 6 12,0 33 66,0 32 64,0 26 52,0 12 24,0 7 14,0 7 25,9 16 59,3 15 55,6 л 40,7 13 48,2 9 33,3

Гипертензионно-гидроцефальный - 3 3,3 7 7,8 8 8,9 3 3,3 2 2,2 2 4,0 3 6,0 4 8,0 5 10,0 5 10,0 4 8,0 2 7,4 3 11,1 6 22,2 9 33,3 2 7,4 1 3,7

Повышенной нервно-рефлекторной возбудимости - 15 16,7 17 18,9 12 13,3 8 8,9 10 11,1 32 64,0 16 32,0 11 22,0 18 36,0 13 26,0 5 10,0 6 22,2 4 14,8 5 18,5 4 14,8 3 11,1 2 7,4

Пирамидной недостаточности - 28 31,1 28 31,1 36 40,0 II 18,9 8 8,9 6 12,0 15 30,0 24 48,0 24 48,0 10 20,0 4 8,0 13 48,2 9 33,3 10 37,0 И 40,7 И 40,7 6 22,2

Вегето- висцеральных нарушений - 12 18,9 И 15,6 7 7,8 6 6,7 3 3,3 2 4,0 6 12,0 9 18,0 4 8,0 3 6,0 2 4,0 4 14,8 6 22,2 12 44,4 - 2 7,4 2 7,4

Число детей с клиническими проявлениями церебральной патологии - 77 85,6 83 92,2 71 78,9 43 47,8 29 32,2 50 100,0 49 98,0 48 96,0 46 92,0 32 64,0 16 32,0 27 100,0 26 96,3 27 100,0 25 92,6 21 77,8 18 66,7

Примечание в числителе - абсолютные значения

в знаменателе - относительные значения (в %)

Наблюдение за детьми в течение года позволило установить (рис 2), что у большинства детей I группы неврологическая симптоматика сохранялась до 6 месяцев Начиная с 9-месячного возраста частота детей с церебральной патологией уменьшалась и составляла к концу первого года жизни 32,2% Во II группе клинические проявления перинатального поражения мозга также стойко сохранялись в течение первых 6 месяцев жизни, а к концу года (как и в 1 группе) выявлялись у 32,0% больных В III группе признаки церебральной патологии сохранялись более длительно и к концу первого года отмечались у 66,7% детей

На основании полученных данных в каждой группе были выделены две подгруппы в зависимости от исходов перинатального поражения ЦНС к концу первого года жизни - подгруппа А (с исчезновением) и подгруппа Б (с сохранением) неврологической симптоматики к концу года Сохраняющаяся неврологическая симптоматика к концу года проявлялась в I и II группах преимущественно гипертензионным синдромом (16,7% и 14,0% соответственно) и синдромом повышенной нервно-рефлекторной возбудимости (11,1% и 10,0% соответственно), а в III группе - преимущественно гипертензионным синдромом (33,3%) и синдромом пирамидной недостаточности (22,2%)

При проведении нейросонографии установлено (табл. 2), что в раннем неонатальном периоде эхографические изменения регистрировались у всех наблюдаемых детей, однако степень их выраженности зависела от сроков манифестации неврологических нарушений и тяжести заболевания Так, у детей с отсроченными клиническими проявлениями церебральной патологии (I группа) уже в раннем неонатальном периоде (на доклиническом этапе заболевания) отмечались повышенная пульсация сосудов (60,0%), расширение сосудистых сплетений и повышенная их эхогенность (54,4% и 60,0% соответственно), повышенная эхогенность паренхимы мозга (30,0%) У детей с легкой и средней степенью тяжести перинатального поражения мозга, диагностируемого с рождения (II и III группы), эти изменения регистрировались с большей частотой, особенно у больных III группы (64,0% и 81,5%, 58,0% и 70,4%, 64,0% и 81,5%, 60,0% и 85,2% соответственно), а также у них выявлялись перивентрикулярные кровоизлияния 1-Й степени в стадии резорбции (псевдокисты), расширение желудочков и расширение межполушарной щели (26,0% и 51,9%, 10,0% и 25,9%, 10,0% и 11,1% соответственно)

Максимальная частота патологических эхографических изменений отмечалась в первые 3 месяца во всех группах с последующим постепенным уменьшением их выявления к концу года К концу первого года жизни в I и II группах наиболее часто сохранялась повышенная пульсация сосудов (10,0% и 10,0% соответственно), в III группе - повышенная эхогенность паренхимы мозга и повышенная пульсация сосудов (22,2% и 22,2% соответственно), расширение сосудистых сплетений и повышенная их эхогенность (14,8% и 11,1% соответственно)

Определение содержания в сыворотке крови нейронспецифической ено-лазы (NSE), объективно отражающей повреждение нейронов мозга у детей с

I группа

II группа

III группа

Рис. 2. Частота сохранения неврологической симптоматики у наблюдаемых детей и течение года

Таблица 2

Динамика показателей нейросонографии у детей с перинатальным поражением ЦНС _с учётом сроков манифестации и тяжести заболевания_

Сроки наблюдения Показатель I группа (п=90) II группа (п=50) III группа (п=27)

ранний неона-тальный период 1 мес 3 мес б мес 9 мес 1 год ранний неона тальный период 1 мес 3 мес б мес 9 мес 1 год ранний неона тальный период 1 мес 3 мес б мес 9 мес 1 год

Повышение эхо-генности паренхимы мозга 27 30,0 44 44,4 18 20,0 12 13,3 5 5,6 2 2,2 30 60,0 33 66,0 26 52,0 15 30,0 8 16,0 4 8,0 23 85,2 21 77,8 И 59,3 п 40,7 7 25,9 6 22,2

ПВК1-2 степени 0 20 22,2 16 17,8 11 12,2 5 5,6 0 13 26,0 18 36,0 15 30,0 9 18,0 4 8,0 1 2,0 14 51,9 17 63,0 14 51,9 9 33,3 4 14,8 2 7,4

Расширение желудочков 0 10 11,1 И 12,2 7 7,8 4 4,4 3 3,3 5 10,0 10 20,0 8 16,0 6 12,0 3 6,0 1 2,0 7 25,9 12 44,4 13 48,2 10 37,0 3 11,1 1 3,7

Расширение меж-полуш арной щели 0 13 14,4 16 17,8 16 17,8 7 7,8 4 4,4 5 10,0 10 20,0 8 16,0 6 12,0 3 6,0 2 4,0 3 11Д П 40,7 12 44,4 9 33,3 3 11,1 2 7,4

Повышенная пульсация сосудов 54 60,0 58 64,4 58 64,4 49 54,4 19 21,1 9 10,0 32 64,0 33 66,0 1|о 24 48,0 П 22,0 5 10,0 22 81,5 20 74,1 20 74,1 11 40,7 9 33,3 6 22,2

Расширение сосудистых сплетений 49 54,4 63 70,0 57 63,3 36 40,0 14 15,6 5 5,6 29 58,0 35 70,0 30 60,0 22 44,0 10 20,0 3 6,0 19 70,4 19 70,4 15 55,6 9 33,3 7 25,9 4 14,8

Повышенная эхо-генность сплетений, неровный контур сплетений 54 60,0 58 64,4 56 62,2 36 40,0 11 12,2 6 6,7 32 64,0 32 64,0 29 58,0 20 40,0 9 18,0 3 6,0 22 81,5 20 74,1 15 55,6 11 44,4 6 22,2 3 11,1

Число детей с клиническими проявлениями церебральной патологии -- 77 -85,6 83 92,2 71 78,9 43 47,8 29 32,2 50 100,0 49 98,0 48 96,0 46 92,0 32 64,0 16 32,0 27 100,0 26 96,3 27 100,0 25 92,6 21 77,8 18 66,7

Примечание в числителе - абсолютные значения

в знаменателе - относительные значения (в %)

перинатальным поражением ЦНС, выявило (рис 3) достоверное повышение ее уровня у всех наблюдаемых больных на протяжении первого года жизни Наиболее высокая концентрация NSE отмечалась в течение первых 3-х месяцев, особенно у детей II и III групп (с неврологической симптоматикой, проявляющейся с рождения), у которых значения этого показателя имели статистически обоснованные различия не только по сравнению с контролем, но и относительно I группы Кроме того, более высокие значения NSE имели место у больных с сохраняющейся неврологической симптоматикой к концу года (подгруппа Б) у всех детей в I и II группах статистически значимые различия между подгруппами А и Б сохранялись до 9 месяцев, в III группе - до 12 месяцев

50 45 40 35 30

С

t 25 х

20 15 10 5 0

1 часы 1 месяц 3 месяца 6 месяцев 9 месяцев 12 месяцев

сроки наблюдения

группа - II группа III группа ■ Контрольная группа

Д - статистически обоснованные различия с контрольной группой

Рис. 3. Динамика активности нейронспецифической енолазы в сыворотке крови детей с перинатальным поражением ЦНС с учётом сроков возникновения и тяжести церебральных нарушений

Анализ динамики показателей мозгового кровотока в бассейнах средне-мозговых артерий показал (рис 4), что в целом у всех детей с перинатальным поражением мозга в первые часы после рождения, а также в конце 1-х суток и на 3 сутки, значения индекса резистентности (III) не отличались от контрольных данных, за исключением III группы, в которой в первые часы Ж достоверно превышал контрольные значения Однако, начиная с конца раннего неона-тального периода у больных I группы и с 1 месяца у больных II и III групп и до конца года показатели индекса резистентности достоверно превышали таковые в контрольной группе

В связи с тем, что у наблюдаемых детей с перинатальным поражением ЦНС в периоде ранней неонатальной адаптации были получены среднестатис-

\\

у //

*ч «. " "*ч

1 часы 1 сутки Зсутки 6 сутки 1 месяц Змесяца бмесяцев 3 месяцев 12месяцев

сроки наблюдения группа — - - II группа -III группа ~ « Контрольная группа

Д - статистически обоснованные различия с контрольной группой

Рис. 4. Динамика показателей IR у детей с перинатальным поражением ЦНС на первом году жизни

тические значения индекса резистентности в пределах возрастной нормы, нами проанализированы индивидуальные значения этого показателя При этом установлено (рис 5), что в раннем неонатальном периоде имели место разнонаправленные величины индекса резистентности — нормальные, низкие и высокие У большинства детей во всех группах, не зависимо от сроков манифестации и степени тяжести церебральной патологии, регистрировались повышенные или пониженные значения, что свидетельствует соответственно о конст-рикции или дилатации резистивных сосудов мозга При этом обращает на себя внимание, что у детей I группы с отсроченной манифестацией неврологической симптоматики к концу раннего неонатального периода (на 6-е сутки жизни) в 80% случаев отмечались высокие значения индекса резистентности

Анализируя динамику показателей мозгового кровотока в зависимости от исходов перинатального поражения ЦНС к концу первого года жизни установлено, что в подгруппе Б (у детей с сохраняющейся неврологической симптоматикой к концу года) индекс резистентности был выше, чем в подгруппе А (у детей с исчезновением неврологической симптоматики), при этом статистически значимые различия между подгруппами А и Б выявлялись в I группе начиная с 3-х месяцев, во II группе - с 1-го месяца, а в III группе - с 6 месяцев

Изучение содержания в сыворотке крови эндотелийзависимых вазоактив-ных факторов - эндотелина-1 (ЕТ-1), оксида азота (N0) и NO-синтазы (NOS), участвующих в регуляции мозгового кровотока, выявило эндотелиальную дисфункцию у наблюдаемых детей с перинатальным поражением центральной

1М% 90%

а» т»» Ю% % 5« 40%

г« 10» 0%

100%

90* 8« 7«

% 50% 40%

30% 20% 10%

I 0%

I

I группа I! группа

1 1

1 да ¡1 |

1 1 ЙЙ ш I

1 чась 1 сутки Э сутки 6 сутки.

сроки наблюдения

сроки наблюдении

III группа

выше контрольных значений

[К в пределах контрольные значений

Щ>ШШ ниже контрольных значений

1 часы >сут*и 5 С>т к к б сутки сроки наблюдения

Рис. 5. Распределение Детей с перинатальным поражением ЦНС н раннем неонятальном периоде с учётом величины индекса решстетIгости

нервной системы, характер и степень выраженности которой зависели от сроков клинической манифестации, тяжести и исходов заболевания к концу года

Так, концентрация эндотелина-1 (рис 6) была повышена у всех детей на протяжении всего периода наблюдения, при этом у детей I группы выявлялись наиболее высокие значения этого показателя, которые оставались достоверно выше контрольных данных даже в 12-месячном возрасте У детей II и III групп статистически значимое повышение уровня эндотелина-1, отмечающееся с рождения (за исключением детей III группы, у которых в первые часы после рождения имела место лишь тенденция к повышению этого показателя относительно контрольных данных - р=0,186686), сохранялось до 9 месяцев, а к году его значения не отличались от контроля

■Nr^ /Ч

* *

1 часы 1 месяц 3 месяца 6 месяцев 9 месяцев 12 месяцев

сроки наблкщения

«я*****®® I группа - II группа III группа " ™ " Контрольная группа

Л - статистически обоснованные различия с контрольной группой

Рис. 6. Динамика содержания эндотелина-1 в сыворотке крови детей

с перинатальным поражением ЦНС с учетом сроков возникновения и тяжести церебральных нарушений

Наряду с этим установлено, что во всех группах, начиная с 3-6 месяцев, концентрация эндотелина-1 была выше у детей подгруппы Б (с сохранением неврологической симптоматики к году), чем у детей подгруппы А (с исчезновением клинических проявлений церебральной патологии к концу года), однако статистически обоснованные различия между подгруппами выявлялись у детей I группы с 9 месяцев, во II группе - с 6 месяцев, в III группе — только в 12 месяцев Повышенное содержание ЕТ-1, по-видимому, связано с чрезмерной экспрессией сосудистого эндотелиального фактора роста в условиях гипоксии (А Matsura et al, 1997), контролирующего активность эндотелинпревращающего

фермента, обеспечивающего синтез эндотелина-1 Взаимодействие ЕТ-1 с экс-прессированными на гладкомышечных клетках сосудов рецепторами ЕТ-1 А приводит к вазоспазму (Е Ь ЗсЬйгт, 1998), который подтверждается ростом индекса резистентности, свидетельствующего о повышении сосудистого сопротивления

Анализ содержания метаболитов оксида азота (рис 7) выявил разнонаправленный характер этого показателя у наблюдаемых больных У всех детей при рождении и у детей I группы на протяжении первого года жизни значения метаболитов оксида азота не отличались от контрольных данных Во II группе в 1 месяц, в 9 и 12 месяцев уровень оксида азота был ниже, чем в контроле, а в 3 и 6 месяцев не отличался от контрольных значений Что касается детей III группы, то в возрасте 1 месяца у них отмечалось повышение этого показателя, а начиная с 3-х месяцев и до конца года имело место стойкое его снижение

Ял

У

^а'

1 часы 1 месяц 3 месяца 6 месяцев 9 месяцев 12 месяцев

сроки наблюдения ф^ппа — - и группа III фута * - Контрольная гр>лпа

А - статистически обоснованные различия с контрохъной группой

Рис. 7. Динамика содержания метаболитов оксида азота в сыворотке

крови детей с перинатальным поражением ЦНС с учетом сроков возникновения и тяжести церебральных нарушений

При сравнительном анализе содержания метаболитов оксида азота в сыворотке крови с учетом исходов перинатального поражения ЦНС к концу года установлено, что у детей с сохранением неврологической симптоматики (подгруппа Б) значения оксида азота были достоверно ниже, чем у детей подгруппы А в I и II группах, начиная с 6 месяцев, а в III группе - только в 9 месяцев

Активность NO-синтазы в сыворотке крови (рис 8) у больных I группы не отличалась от контрольных данных на протяжении всего первого года жизни Во II группе имело место достоверное снижение этого показателя только в возрасте 1 месяца, а в остальные сроки наблюдения его значения не отличались от контроля В то же время в III группе регистрировалось статистически значимое снижение уровня NO-синтазы в 3, 9 и 12 месяцев

уАг--»«,

•S/ *

* /

1 часы 1 месяц 3 месяца 6 месяцев 9 месяцев 12 месяцев

сроки наблюдения фуппа — - II группа III группа ** Контрольная группа

Д - статистически обоснованные различия с контрольной группой

Рис. 8. Динамика содержания NO-синтазы в сыворотке крови детей

с перинатальным поражением ЦНС с учётом сроков возникновения и тяжести церебральных нарушений

Установлено также, что у детей с сохранением неврологической симптоматики к концу года выявлялись более низкие значения NO-синтазы по сравнению с детьми, у которых неврологическая симптоматика к концу года исчезала Статистически достоверные различия между подгруппами А и Б у детей с отсроченной манифестацией перинатального поражения мозга регистрировались, начиная с 3-х месяцев и до конца года, во II группе - при рождении, в 3 и 9 месяцев, а в III группе - при рождении, в 9 и 12 месяцев

Низкая активность NOS, приводящая к уменьшению генерации оксида азота у наблюдаемых детей, вероятно, обусловлена гиперпродукцией стероидных гормонов надпочечников, контролирующих ее активность в условиях стрессовой ситуации на фоне гипоксии При этом немаловажное значение имеет ингибитор NOS - трансформирующий фактор роста бета, высокий уровень которого также выявляется при гипоксии (О H Бондаренко и соавт, 2004)

Учитывая, что у наблюдаемых больных выявлялось значительное преобладание генерации эндотелина-1 над оксидом азота, нами рассчитывался коэффициент соотношения NOx/ET-l Установлены низкие значения данного коэффициента у детей с перинатальным поражением ЦНС по сравнению с контрольной группой на протяжении всего первого года жизни, особенно у детей с сохраняющейся церебральной патологией к концу года

Таким образом, представленные данные свидетельствуют о том, что у детей с перинатальным поражением ЦНС, начиная с рождения и на протяжении

первого года жизни, имеет место нарушение выработки эндотелийзависимых вазоактивных факторов, участвующих в регуляции мозгового кровотока, что свидетельствует об эндотелиальной дисфункции, приводящей к нарушению церебральной гемодинамики у данного контингента больных Это подтверждается также и тем, что величина индекса резистентности у детей с перинатальным поражением мозга коррелировала с уровнем изучаемых эндотелийзависимых факторов (табл 3) начиная с 3-х месячного возраста и до конца года были выявлены прямые корреляционные связи с эндотелином-1, обратные - с оксидом азота и ИО-синтазой

Таблица 3

Коэффициент корреляции показателей индекса резистентности

с эндотелином-1, оксидом азота, 1ЧО-синтазой у детей __с перинатальным поражением ЦНС_

Сроки наблюдения Ю-ЕТ-1 Ш - N08

К Р К Р К Р

1 часы -0,045432 0,579629 0,051877 0,526992 0,020958 0,801074

1 месяц -0,059081 0,472657 -0,017835 0,828503 -0,052442 0,528147

3 месяца 0,229203 0,004121 -0,210917 0,008870 -0,181385 0,024842

6 месяцев 0,112274 0,174275 -0,242018 0,003042 -0,151126 0,066730

9 месяцев 0,465638 0,000000 -0,508772 0,000000 -0,547104 0,000000

12 месяцев 0,519060 0,000000 -0,408443 0,000000 -0,297095 0,000223

Примечание Я - коэффициент корреляции по Спирмену

знак (-) свидетельствует об обратной корреляционной связи, отсутствие знака — о прямой корреляционной связи, р - статистическая значимость корреляционной связи по Спирмену

Полученные в ходе исследования результаты позволили разработать критерии ранней диагностики перинатального поражения мозга и критерии исхода церебральной патологии к концу года

Для ранней диагностики перинатального поражения ЦНС у детей из группы риска по формированию церебральной патологии (при отсутствии клинических проявлений заболевания) необходимо (рис 9) в сыворотке крови пуповины определять содержание эндотелина-1 и на 6 сутки проводить допплерографию средних мозговых артерий с расчетом индекса резистентности если уровень эндотелина-1 составляет 8,14 пг/мл и более, а индекс резистентности равен 0,73 и более диагностируется перинатальное поражение мозга на доклиническом этапе заболевания

Рис. 9. Алгоритм ранней (доклинической) диагностики перинатального поражения ЦНС у детей из группы риска по формированию церебральной патологии

Для прогнозирования исходов перинатального поражения ЦНС к концу года рекомендуется использовать критерий, основанный на формуле, полученной с применением метода логистической регрессии В качестве исходных параметров используются значения индекса резистентности в среднемозговых артериях, а также уровень нейронспецифической енолазы и эндотелина-1 в сыворотке крови, полученные в сроке 6 месяцев

Если результат расчета по формуле > 0,425, то прогнозируется сохранение неврологической патологии к концу года

Точность метода составляет 76,97%, чувствительность - 70,97%, специфичность метода - 80,58%

Результаты проведенного исследования по изучению мозгового кровотока и факторов его регуляции у детей первого года жизни с перинатальным поражением ЦНС могут быть использованы в решении проблемы ранней (доклинической) диагностики этого заболевания у детей из группы перинатального риска по формированию церебральной патологии и разработки прогностических критериев исходов перинатального поражения мозга к концу года с целью оптимизации терапевтических и реабилитационных мероприятий у данного контингента больных

1 У детей с перинатальным поражением центральной нервной системы неврологическая симптоматика, проявляющаяся с рождения легкой и средней степенью тяжести и отсрочено (спустя 1-3 месяца после рождения), сохраняется на протяжении первого года жизни с различной частотой в зависимости от сроков манифестации и тяжести патологического процесса к концу года неврологические нарушения выявляются при отсроченной манифестации церебральной патологии у 32,2% больных, при клинических проявлениях перинатального поражения мозга с рождения -у 32,0% больных с легкой и у 66,7% больных со средней степенью тяжести заболевания

=-2,66-0,41 Ж + 0,18 НСЕ-0,06 ЕТ-1

Ж - индекс резистентности

ЫБЕ - нейронспецифическая енолаза

ЕТ-1 - эндотелии-1

ехр - экспоненциальная функция (экспонента)

ВЫВОДЫ

2 Повышенное содержание нейронспецифической енолазы, объективно отражающее повреждение нейронов мозга, отмечается у всех наблюдаемых больных на протяжении первого года жизни, особенно у детей с церебральной патологией средней степени тяжести, диагностируемой с рождения, и у детей с сохраняющейся неврологической симптоматикой к концу года

3 Церебральная гемодинамика, оцениваемая по величине индекса резистентности в средних мозговых артериях, у наблюдаемых детей характеризуется разнонаправленными изменениями в течение первого года жизни, зависящими от возраста, сроков клинической манифестации, тяжести и исходов заболевания к концу года

4 В раннем неонатальном периоде у большинства детей с перинатальным поражением ЦНС индекс резистентности имеет повышенные или пониженные значения, что свидетельствует соответственно о констрик-ции или дилатации резистивных сосудов мозга, при этом у детей с отсроченной манифестацией неврологической симптоматики к концу раннего неонатального периода (на 6-е сутки жизни) в 80% случаев отмечаются высокие значения индекса резистентности

5 Стойкое повышение индекса резистентности на протяжении первого года жизни (начиная с 6-х суток у детей с отсроченной клинической симптоматикой перинатального поражения ЦНС и с 1-го месяца жизни у детей с проявлениями церебральной патологии с рождения), более выраженное при средней степени тяжести заболевания и у больных с сохраняющейся неврологической симптоматикой к концу года, способствует развитию артериальной мозговой гипоперфузии, свидетельствующей об ишемическом характере церебральной гемодинамики у наблюдаемого контингента детей

6 У детей с перинатальным поражением ЦНС, начиная с рождения и на протяжении первого года жизни, имеет место нарушение выработки эн-дотелийзависимых вазоактивных факторов, участвующих в регуляции мозгового кровотока, проявляющееся повышением концентрации эндоте-лина-1 и разнонаправленными изменениями в содержании метаболитов оксида азота и Ж)-синтазы, что свидетельствует о развитии эндотелиаль-ной дисфункции, приводящей к нарушению церебральной гемодинамики

7 Эндотелиальная дисфункция у детей с отсроченной манифестацией перинатального поражения мозга характеризуется только высокими значениями эндотелина-1, тогда как у детей с церебральной патологией, диагностируемой с рождения, наряду с повышенным уровнем эндотелина-1, отмечается снижение содержания оксида азота на фоне нормальных показателей ЫО-синтазы при легкой степени тяжести и сниженных его значениях при средней степени тяжести заболевания Эндотелиальная дисфункция выявляется на протяжении всего периода наблюдения у детей с сохраняющейся неврологической симптоматикой к концу года

8 Высокие значения уровня эндотелина-1 в сыворотке крови пуповины и повышение индекса резистентности к концу раннего неонатального периода являются ранними (доклиническими) признаками поражения мозга у детей из группы перинатального риска по формированию церебральной патологии, а сохраняющиеся к 6 месяцам жизни высокие показатели индекса резистентности, нейронспецифической енолазы и эндотелина-1 позволяют прогнозировать сохранение неврологической симптоматики к концу первого года жизни

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Детям с клиническими проявлениями перинатального поражения ЦНС с рождения, а также детям из группы риска по формированию церебральной патологии целесообразно проводить допплерографию средних мозговых артерий с расчетом индекса резистентности, определять содержание нейронспецифической енолазы и эндотелина-1 в сыворотке крови

2 У детей из группы риска по формированию церебральной патологии (при отсутствии клинических проявлений заболевания) для ранней диагностики перинатального поражения ЦНС необходимо в сыворотке крови пуповины определять содержание эндотелина-1 и на 6 сутки проводить допплерографию средних мозговых артерий с расчетом индекса резистентности если уровень эндотелина-1 составляет 8,14 пг/мл и более, а индекс резистентности равен 0,73 и более диагностируется перинатальное поражение мозга на доклиническом этапе заболевания

3 Для прогнозирования исходов перинатального поражения ЦНС к концу года рекомендуется использовать критерий, основанный на формуле, полученной с применением метода логистической регрессии В качестве исходных параметров используются значения индекса резистентности в среднемозговых артериях, а также уровень нейронспецифической енолазы и эндотелина-1 в сыворотке крови, полученные в сроке 6 месяцев Если результат расчета по формуле

ехр(-2 66-0 41 Ш + 0 18 НСЕ - 0 06 ЕТ -1)

-—-— > 0 425

1 + ехр(-2 66-0 41 Ж + 0 18 НСЕ-0 06 ЕТ -1)

то прогнозируется сохранение неврологической патологии к концу года, что обосновывает проведение терапевтических и реабилитационных мероприятий у этих больных на протяжении всего первого года жизни

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1 Афонин А А , Строгулин В В , Бабиянц А Я Допплерометрический мониторинг показателей мозгового кровотока у детей с перинатальным поражением ЦНС на первом году жизни // Педиатрия из XIX в XXI век Материалы Россий-

ской научной конференции - СПб , 2005 -С 187

2 Строгулин В В , Афонин А А , Бабиянц А Я Некоторые особенности мозгового кровотока у детей с перинатальным поражением ЦНС // Современные технологии в педиатрии и детской хирургии Материалы IV Российского конгресса - М, 2005 - С 116-117

3 Строгулин В В , Бабиянц А Я , Вострых Н Н , Папшева Е А Динамика показателей мозгового кровотока у новорожденных с церебральной ишемией по данным допплерографического исследования // Изв вузов Сев -Кавк регион Естеств науки Спецвыпуск Актуальные проблемы акушерства и педиатрии - Ростов-на-Дону, 2006 - С 95-97

4 Строгулин В В , Афонин А А , Бабиянц А Я , Друккер Н А , Папшева Е А Особенности модификации оксида азота у детей первого года жизни с перинатальным поражением центральной нервной системы // Актуальные проблемы в педиатрии Сб материалов XI Конгресса педиатров России - М , 2007 - С 641642

5 Строгулин В В , Бабиянц А Я, Афонин А А , Папшева Е А, Друккер Н А Способ прогнозирования патологии ЦНС у новорожденных // Решение о выдаче патента на изобретение №2007101939/14 (002073) от 3 07 2007 г

6 Папшева Е А , Строгулин В В , Афонин А А , Бабиянц А Я Динамика показателей мозгового кровотока и уровня нейронспецифической енолазы у детей первого года жизни с отсроченной манифестацией перинатального поражения ЦНС // Материалы Первого Балтийского конгресса по детской неврологии -СПб, 2007-С 121-122

7 Строгулин В В , Бабиянц А Я Содержание эндотелина-1 в сыворотке крови пуповины у детей с отсроченной манифестацией перинатального поражения ЦНС // Материалы Первого Балтийского конгресса по детской неврологии-СПб, 2007-С 159-160

Печать цифровая Бумага офсетная Гарнитура «Тайме» Формат 60x84/16 Объем 1,0 уч -изд -л Заказ № 385 Тираж 100 экз Отпечатано в КМЦ «КОПИЦЕНТР» 344006, г Ростов-на-Дону, ул Суворова, 19, тел 247-34-88

Актуальность проблемы

Перинатальное поражение центральной нервной системы, занимающее лидирующее положение в структуре заболеваемости и детской смертности, является также наиболее частой причиной ранней инвалидизации детей, в связи с чем эта проблема выходит за рамки медико-биологической и приобретает социальное значение (Г.В.Яцык, 1998; А.А.Баранов и соавт., 2005; Ю.И.Барашнев, 2005, 2006; Е.П.Бомбардирова, Г.ВЛцык, 2005; А.А.Корсунский и соавт., 2005; О.В.Шарапова, 2005; Т.В.Яковлева, 2005;

A.Б.Пальчик, Н.П.Шабалов, 2006 и др.).

Несмотря на определённые успехи, достигнутые в этой области, сохраняются сложности как в диагностике перинатального поражения мозга (особенно на ранних этапах заболевания), так и в определении ближайшего и отдаленного прогноза течения церебральной патологии, что в итоге затрудняет выбор адекватной терапевтической тактики (Н.Н.Володин и соавт., 2001; Ю.Е.Вельтищев, 2003; С.О.Рогаткин и соавт., 2003; В.П.Чехонин и соавт., 2003; А.С.Петрухин, 2004; О.В.Гончарова и соавт., 2007; Ы.АЬшш й а1., 2000; ^\ВаЫшт ек а1., 2000; КВещег & а1., 2002; М.Неггтапп, Н.ЕЬгепге1сЬ, 2003 и др.). В связи с этим, чрезвычайно важное значение имеет поиск маркеров ранней (доклинической) диагностики и прогнозирования исходов перинатального поражения центральной нервной системы у детей.

Перспективным направлением является решение данной проблемы с позиции изучения церебральной гемодинамики, так как в настоящее время в патогенезе гипоксически-ишемических повреждений ЦНС у новорожденных доминирующая роль отводится сосудистым нарушениям (Н.И.Кудашев, Н.В.Иванова, 1992; Н.К.Александрова, 1993; Н.В. Дегтярева, 1993; Н.Н.Дмитриенкова, 1994; Е.А.Зубарева и соавт., 1999; Л.В.Козлова,

B.В.Бекезин, 2000; А.Б.Сугак и соавт., 2002; Ю.К.Быкова и соавт., 2003; Ю.А.Росин, 2006; Т.В.Яцечко, 2004; Е.А.Зубарева, Е.А.Улезко, 2005;

А.Б.Пальчик, Н.П.Шабалов, 2006; P.Ilves et al., 1998; C.D'Orey et al., 1999; S.Nishimaki et al., 2001 и др.).

Учитывая, что в регуляции мозгового кровотока ведущее значение имеют эндотелийзависимые вазоактивные факторы (вазоконстрикторный пептид - эндотелии-1, вазодилататор - оксид азота и фермент, влияющий на генерацию оксида азота - NO-синтаза) (О.А.Гомазков, 1998, 2000, 2004; Х.М.Марков, 2000; И.С.Северина, 2002; Е.М.Васильева, М.И.Баканов, 2005; Е.Б.Манухина и соавт., 2007; L.Lind et al., 2000; M.Van den Buuse, K.M.Webber, 2000; J.C.S.Tsui et al., 2002; I.B.Wilkinson et al., 2004), чрезвычайно важным является их изучение у детей с перинатальным поражением центральной нервной системы.

Сведения о характере изменений вышеуказанных вазоактивных факторов, характеризующих эндотелиальную дисфункцию, при перинатальной па- . тологии мозга немногочисленны (А.А.Андреева и соавт., 1999, 2004; Р.С.Зайнидцинова, 2005, 2006; Т.Е.Тропова и соавт., 2007).

Вышеизложенное явилось обоснованием к проведению настоящего исследования.

Цель исследования: на основании изучения мозгового кровотока и некоторых эндотелийзависимых факторов его регуляции у детей с перинатальным поражением центральной нервной системы разработать критерии ранней диагностики и прогноза течения заболевания к концу первого года жизни.

Основные задачи исследования:

1. Изучить неврологический статус у детей с перинатальным поражением ЦНС в динамике на первом году жизни.

2. Определить содержание нейронспецифической енолазы в сыворотке крови у наблюдаемого контингента больных.

3. Оценить характер мозгового кровотока у детей первого года жизни с перинатальным поражением ЦНС в зависимости от сроков клинической манифестации, тяжести и исходов заболевания к концу года.

4. Изучить содержание эндотелина-1, метаболитов оксида азота и N0-синтазы в сыворотке крови наблюдаемых детей.

5. Разработать маркеры ранней диагностики перинатального поражения ЦНС и прогностические критерии исходов заболевания к концу первого года жизни.

Научная новизна работы

В настоящей работе впервые:

- проведено комплексное проспективное (в течение первого года жизни) изучение церебральной гемодинамики и содержания некоторых эндоте-лийзависимых факторов ее регуляции (эндотелина-1, оксида азота, N0-синтазы) в сыворотке крови детей с перинатальным поражением ЦНС с учетом сроков клинической манифестации заболевания, тяжести и исходов к концу года;

- выявлены разнонаправленные изменения величины индекса резистентности средних мозговых артерий у наблюдаемых детей в течение года, характеризующиеся в раннем неонатальном периоде преимущественно повышенными или пониженными его значениями, с последующим стойким повышением индекса резистентности (с 6-х суток жизни у детей с отсроченной манифестацией неврологической симптоматики и с 1-го месяца жизни у детей, имеющих церебральную патологию с рождения), особенно у больных с сохраняющейся клинической картиной поражения мозга к концу года;

- установлено нарушение выработки эндотелийзависимых факторов (эндотелина-1, метаболитов оксида азота, Ж)-синтазы), участвующих в регуляции мозгового кровотока, проявляющееся высоким уровнем эндотелина-1 (у всех наблюдаемых детей), снижением содержания оксида азота (у детей с легкой и средней степенью тяжести перинатальной церебральной патологии, диагностируемой с рождения) и снижением концентрации N0-синтазы (у детей со средней степенью тяжести заболевания), что свидетельствует об эндотелиальной дисфункции у детей с перинатальным поражением ЦНС, сохраняющейся в течение года, с более выраженными изменениями у детей, имеющих неврологическую симптоматику к концу первого года жизни;

- разработаны критерии ранней диагностики перинатального поражения мозга: содержание в пуповинной крови эндотелина-1 8,14 пг/мл и более, а величина индекса резистентности средних мозговых артерий на 6-е сутки жизни 0,73 и более у детей из группы риска по формированию церебральной патологии с отсутствием неврологической симптоматики при рождении являются объективными критериями поражения ЦНС на доклиническом этапе . заболевания;

- разработан прогностический критерий исхода церебральной патологии к концу года (основанный на формуле, полученной с помощью метода логистической регрессии), рассчитываемый в 6-месячном возрасте по уровню индекса резистентности в средних мозговых артериях, содержанию нейронспе- 1 цифической енолазы и эндотелина-1 в сыворотке крови, и при его значениях более 0,425 прогнозируют сохранение неврологической симптоматики к концу года.

Практическая значимость

Разработанные критерии ранней диагностики перинатального поражения ЦНС на доклиническом этапе и прогностические критерии исхода заболевания к концу года позволят своевременно проводить адекватную патогенетическую терапию, что в итоге будет способствовать снижению частоты манифестации и тяжести течения церебральной патологии у данного контингента детей.

Положения, выносимые на защиту:

1. У детей с перинатальным поражением ЦНС имеют место нарушения церебральной гемодинамики на протяжении первого года жизни, проявляющиеся в раннем неонатальном периоде преимущественно повышенными или пониженными значениями индекса резистентности в средних мозговых артериях с последующим стойким его повышением (у детей с отсроченной манифестацией церебральной патологии - с 6-х суток, а у детей с клиническими проявлениями заболевания с рождения - с 1-го месяца жизни), особенно у детей с сохраняющейся неврологической симптоматикой к концу года.

2. Эндотелиальная дисфункция, развивающаяся у детей с перинатальным поражением ЦНС, характеризующаяся нарушением выработки эндотелийза-висимых вазоактивных факторов в виде повышения уровня эндотелина-1 в сыворотке крови (у всех детей с перинатальным поражением ЦНС), сниже- , ния содержания метаболитов оксида азота (у детей при легкой и средней степени тяжести церебральной патологии, диагностируемой с рождения) и снижения концентрации ЫО-синтазы (у детей при средней степени тяжести заболевания, клинически выявляемого с рождения), отмечается в течение первого года жизни, особенно у больных с сохранением неврологической симптоматики к концу периода наблюдения.

3. Ранними (доклиническими) критериями перинатального поражения мозга являются: повышенное содержание эндотелина-1 в пуповинной крови (8,14 пг/мл и более) и высокие значения индекса резистентности средних мозговых артерий на 6-е сутки жизни (0,73 и более).

4. Разработанный прогностический критерий исходов перинатального поражения ЦНС к концу года, определяемый в 6 месяцев жизни по величине индекса резистентности средних мозговых артерий и по содержанию в сыворотке крови нейронспецифической енолазы и эндотелина-1, позволяет прогнозировать сохранение неврологической патологии к концу года, если предсказывающее выражение больше 0,425, и, следовательно, определять объем терапевтических и реабилитационных мероприятий у данного контингента больных.

Апробация работы

Материалы диссертации представлены на Российской научной конференции «Педиатрия: из XIX в XXI век» (Санкт-Петербург, 2005), IV Российском конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2005), XI конгрессе педиатров России «Актуальные проблемы в педиатрии» (Москва, 2007), Первом Балтийском конгрессе по детской неврологии (Санкт-Петербург, 2007).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 7 научных работ, в том чис- -ле решение о выдаче патента на изобретение «Способ прогнозирования патологии ЦНС у новорождённых» №2007101939/14 (002073) от 3.07.2007 г.

Внедрение в практику здравоохранения

Материалы диссертации внедрены в работу родильного отделения, от- 1 деления патологии новорожденных и поликлинического отделения ФГУ «Ростовского научно-исследовательского института акушерства и педиатрии Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи», используются при проведении семинаров с учебными ординаторами и в лекциях на тематических семинарах для врачей-педиатров, неонатологов и невропатологов Южного Федерального Округа.

ВЫВОДЫ:

1. У детей с перинатальным поражением центральной нервной системы неврологическая симптоматика, проявляющаяся с рождения легкой и средней степенью тяжести и отсрочено (спустя 1-3 месяца после рождения), сохраняется на протяжении первого года жизни с различной частотой в зависимости от сроков манифестации и тяжести патологического процесса: к концу года неврологические нарушения выявляются при отсроченной манифестации церебральной патологии у 32,2% больных, при клинических проявлениях перинатального поражения мозга с рождения - у 32,0% больных с легкой и у 66,7% больных со средней степенью тяжести заболевания.

2. Повышенное содержание нейронспецифической енолазы, объективно отражающее повреждение нейронов мозга, отмечается у всех наблюдаемых больных на протяжении первого года жизни, особенно у детей с церебральной патологией средней степени тяжести, диагностируемой с рождения, и у детей с сохраняющейся неврологической симптоматикой к концу года.

3. Церебральная гемодинамика, оцениваемая по величине индекса резистентности в средних мозговых артериях, у наблюдаемых детей характеризуется разнонаправленными изменениями в течение первого года жизни, зависящими от возраста, сроков клинической манифестации, тяжести и исходов заболевания к концу года.

4. В раннем неонатальном периоде у большинства детей с перинатальным поражением ЦНС индекс резистентности имеет повышенные или пониженные значения, что свидетельствует соответственно о констрикции или дилатации резистивных сосудов мозга, при этом у детей с отсроченной манифестацией неврологической симптоматики к концу раннего не-онатального периода (на 6-е сутки жизни) в 80% случаев отмечаются высокие значения индекса резистентности.

5. Стойкое повышение индекса резистентности на протяжении первого года жизни (начиная с 6-х суток у детей с отсроченной клинической симптоматикой перинатального поражения ЦНС и с 1-го месяца жизни у детей с проявлениями церебральной патологии с рождения), более выраженное при средней степени тяжести заболевания и у больных с сохраняющейся неврологической симптоматикой к концу года, способствует развитию артериальной мозговой гипоперфузии, свидетельствующей об ишемическом характере церебральной гемодинамики у наблюдаемого контингента детей.

6. У детей с перинатальным поражением ЦНС, начиная с рождения и на протяжении первого года жизни, имеет место нарушение выработки эн-дотелийзависимых вазоактивных факторов, участвующих в регуляции мозгового кровотока, проявляющееся повышением концентрации эндо-телина-1 и разнонаправленными изменениями в содержании метаболитов оксида азота и NO-синтазы, что свидетельствует о развитии эндоте-лиальной дисфункции, приводящей к нарушению церебральной гемодинамики.

7. Эндотелиальная дисфункция у детей с отсроченной манифестацией перинатального поражения мозга характеризуется только высокими значениями эндотелина-1, тогда как у детей с церебральной патологией, диагностируемой с рождения, наряду с повышенным уровнем эндотелина-1, отмечается снижение содержания оксида азота на фоне нормальных показателей NO-синтазы при легкой степени тяжести и сниженных его значениях при средней степени тяжести заболевания. Эндотелиальная дисфункция выявляется на протяжении всего периода наблюдения у детей с сохраняющейся неврологической симптоматикой к концу года.

8. Высокие значения уровня эндотелина-1 в сыворотке крови пуповины и повышение индекса резистентности к концу раннего неонатального периода являются ранними (доклиническими) признаками поражения мозга у детей из группы перинатального риска по формированию церебральной патологии, а сохраняющиеся к 6 месяцам жизни высокие показатели индекса резистентности, нейронспецифической енолазы и эндо-телина-1 позволяют прогнозировать сохранение неврологической симптоматики к концу первого года жизни.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. Детям с клиническими проявлениями перинатального поражения ЦНС с рождения, а также детям из группы риска по формированию церебральной патологии целесообразно проводить допплерографию средних мозговых артерий с расчетом индекса резистентности, определять содержание нейронспецифической енолазы и эндотелина-1 в сыворотке крови.

2. У детей из группы риска по формированию церебральной патологии (при отсутствии клинических проявлений заболевания) для ранней диагностики перинатального поражения ЦНС необходимо в сыворотке крови пуповины определять содержание эндотелина-1 и на 6 сутки проводить допплерографию средних мозговых артерий с расчетом индекса резистентности: если уровень эндотелина-1 составляет 8,14 пг/мл и более, а индекс резистентности равен 0,73 и более диагностируется перинатальное поражение мозга на доклиническом этапе заболевания.

3. Для прогнозирования исходов перинатального поражения ЦНС к концу года рекомендуется использовать критерий, основанный на формуле, полученной с применением метода логистической регрессии. В качестве исходных параметров используются значения индекса резистентности в среднемозговых артериях, а также уровень нейронспецифической енолазы и эндотелина-1 в сыворотке крови, полученные в сроке 6 месяцев. Если результат расчёта по формуле: ехр(-2,66 - 0,41 ■ Ш + 0,18 • ЖЕ - 0,06 -ЕТ-1)

-——--'-----— > 0 425

1 + ехр(-2,66 - 0,41 • + 0,18 • №Е - 0,06 • ЕТ -1) ' ' то прогнозируется сохранение неврологической патологии к концу года, что обосновывает проведение терапевтических и реабилитационных мероприятий у этих больных на протяжении всего первого года жизни.