Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:Клинико-патогенетические механизмы формирования патологии центральной нервной системы у детей из группы перинатального риска

На правах рукописи

ТОДОРОВА Ася Сааковна

КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ФОРМИРОВАНИЯ ПАТОЛОГИИ ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ У ДЕТЕЙ ИЗ ГРУППЫ ПЕРИНАТАЛЬНОГО РИСКА

14.01.08.-Педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

- 6 НАР 2014

Ростов-на-Дону 2014

005545845

005545845

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении

«Ростовский Научно-исследовательский институт акушерства и педиатрии»

Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор

Бережанская Софья Борисовна

Официальные оппоненты:

Безроднова Светлана Михайловна - доктор медицинских наук, профессор, Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Ставропольский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, заведующая кафедрой педиатрии

Никогосова Ольга Викторовна - доктор медицинских наук, Государственное бюджетное учреждение Ростовской области «Областная детская больница», заведующая отделением реабилитации

Ведущая организация:

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Кубанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Защита состоится «11 »_апреля_2014 г. в 10.00 ч. на заседании

диссертационного совета Д 208.082.05 на базе Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Ростовский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (344022, г. Ростов-на-Дону, пер. Нахи-чеванский, 29).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО РостГМУ Минздрава России.

Автореферат разослан « /Л "2014 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук, доцент

В.А. Шовкун

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования

Гипоксические повреждения мозга плода и новорожденного, обусловленные хронической внутриутробной гипоксией и острой асфиксией в родах, разработка эффективных методов их коррекции являются актуальными проблемами педиатрии и перинатальной неврологии (Вельтищев Ю.Е., 2003; Баранов A.A. и соавт. 2005; Барашнев Ю.И., 2006; Иванова H.A., 2009; Чутко Л.С, Пальчик А.Б., 2012; Volpe J.J, 2003, 2009).

Тяжесть и продолжительность гипоксии определяют значительный диапазон перинатальных гипоксически-ишемических поражений головного мозга: от незначительных дисгенезий до грубых аномалий развития ЦНС, приводящих, с одной стороны, к тяжелым неврологическим исходам, с другой - к функциональным нарушениям психомоторного развития. Этим объясняется многообразие клинической симптоматики в остром периоде, не всегда истинно определяющей степень и уровень поражения ЦНС, трудности в определении ближайшего и отдаленного прогноза течения заболевания (Бом-бардирова Е.П, Яцык Г.В, 2005; Яковлева Т.В, 2005; Чернеховский О.Б, 2008; Лебедев С.В, Карасев A.B., Рогаткин С.О, 2009; Пальчик А.Б, Шаба-лов Н.П, 2009; Зайниддинова P.C., Смирнова И.Е, Иванов В.А, 2011; Va-nucci S.J, Hagberg H, 2004, Johnson M.V, Hoon A.H, 2006; Anderson P.J. et al, 2011).

На сегодняшний день остается целый ряд нерешенных вопросов, в том числе - клинико-патогенетические аспекты формирования патологии ЦНС у детей из группы перинатального риска, что затрудняет прогноз заболевания и выбор адекватной терапевтической тактики.

При обсуждении данной проблемы следует учитывать, что гемодина-мические условия тока крови непосредственно влияют на величину порога активации внутрисосудистого свертывания.

Нарушение стабильности жидкого состояния крови и ее переход к свертыванию в просвете сосудов переменного сечения может быть порогово активирован за счет гемодинамических условий течения (типа гемодинамики, изменения давления, спазма сосуда) (Гузеватых А.П., 2000).

Уменьшение диаметра сосуда (спазм) влечет за собой повышение механического воздействия движущейся крови на стенку сосуда, что приводит к нарушению тромборезистентных свойств эндотелия, развитию процесса активации клеточного звена гемостаза, прежде всего тромбоцитов и лейкоцитов, с развитием адгезии и агрегации этих клеток (Петрухина Г.Н., Макаров Г.А., 1998).

Таким образом, встает вопрос о необходимости более углубленного изучения у новорожденных факторов, участвующих в регуляции мозгового кровотока и реализации клеточных и молекулярных механизмов ишемиче-ских, ишемически-геморрагических повреждений ЦНС. Решение этого вопроса возможно с учетом гемокоагуляционных нарушений в динамике нео-натального периода у изучаемого контингента детей.

Система гемостаза является одной из интегрирующих, отвечающих за сохранение постоянства внутренней среды организма новорожденного. В условиях постнатальной адаптации она претерпевает значительные изменения, которые на фоне гипоксии могут усугубляться и становиться важным патогенетическим звеном ишемически-геморрагических, тромбогеморраги-ческих и тромботических осложнений (Тоболин В.А., 2006; Шабалов Н.П., 2009; Смирнов И.Е., 2010; Кузьменко Г.Н., Назаров С.Б., Попова И.Г. и со-авт. 2013; Попова И.Г., Назаров С.Б., Филькина Е.В. и соавт. 2013).

Цель исследования: на основании изучения клинико-биохимических маркеров выявить информативные критерии тяжести поражения и формирования структурных дефектов головного мозга, определяющих прогноз церебрального дефицита у новорожденных из группы перинатального риска.

Задачи исследования

1. Провести анализ клинического состояния и неврологического статуса в период ранней неонатальной адаптации в сопоставлении с перинатальными факторами риска и характером неврологических нарушений к одному году жизни у обследованного контингента детей.

2. Оценить методом тромбоэластографии нарушения в системе гемостаза у новорожденных с различной тяжестью гипоксически-ишемического поражения ЦНС.

3. Изучить особенности церебрального кровотока в зависимости от тяжести ишемических и ишемически-геморрагических поражений головного мозга.

4. Провести сравнительный анализ тромбоэластографических показателей с уровнем изучаемых «локальных» маркеров гемостаза (простациклин, тромбоксан, 15-гидроксиэйкозатетраеновая кислота, тромбомодулин, комплекс тромбин - антитромбин, фактор Виллебранда) и оценить их влияние на церебральную гемодинамику у новорожденных из группы высокого перинатального риска в неонатальном периоде.

5. Выявить маркеры нарушений функции эндотелия и критерии возникновения тяжелых гипоксически-ишемических и геморрагических церебральных поражений.

6. Определить зависимость вазомоторной и коагуляционной функций эндотелия сосудов от уровня оксилипинов у новорожденных с различной тяжестью поражения ЦНС.

7. Разработать алгоритм для ранней диагностики неблагоприятных исходов перинатальных гипоксически-ишемических поражений головного мозга.

Научная новизна исследования

1. На основании предложенного комплекса биохимических параметров определены особенности гемостаза в неонатальном периоде, зависимость их от факторов риска перинатального периода и тяжести церебральной патологии. Установлены тромбоэластографические критерии характера и тяжести гемостазиологических нарушений в неонатальном периоде у детей из группы

высокого перинатального риска, предложен неинвазивный способ прогнозирования развития ДВС-синдрома в раннем неонатальном периоде у новорожденных с тяжелым гипоксически-ишемическим поражением ЦНС.

2. Впервые показано, что преобладание генерации тромбоксана и снижение простациклин / тромбоксанового коэффициента обусловливают снижение вазодилатирующего и повышение вазоконстрикторного влияния на церебральные сосуды с развитием ишемического характера нарушения мозгового кровообращения с риском геморрагических осложнений, что определяет тяжесть и отдаленный прогноз церебральной патологии у новорожденных из группы высокого перинатального риска.

3. Установлены корреляционные связи между показателями мозговой гемодинамики, «локальными» параметрами гемостаза и показателями тромбоэ-ластографического исследования, подтверждающие четкую зависимость между гемодинамическими и коагуляционными нарушениями у новорожденных с церебральной патологией гипоксически-ишемического генеза.

4. Показана зависимость вазомоторной и коагуляционной функций эндотелия церебральных сосудов от уровня оксилипинов у новорожденных с различной тяжестью поражения ЦНС.

Практическая значимость работы

1. На основании проведенных исследований разработаны референтные значения тромбоэластограммы у новорожденных и предложены критерии ее изменений в зависимости от тяжести церебральной патологии.

2. Предложенная формула: К = -23,2486+26,3960хЖ+1,3858хУз может быть использована для прогнозирования тяжести нарушений гемостаза, включая развитие подострого ДВС-синдрома в фазе гиперкоагуляции.

3. Для выявления тяжелого ишемически-геморрагического поражения ЦНС использовать простациклин / тромбоксановый коэффициент. Значение его 0,04 и менее свидетельствует о вероятности геморрагических осложнений.

4. Предложенный алгоритм, включающий комплексный анализ клинических, инструментальных, биохимических и тромбоэластографических данных может быть использован для ранней диагностики гипоксически-ишемического поражения ЦНС и прогноза формирования структурных дефектов головного мозга.

Положения, выносимые на защиту

1. Развитие ишемического характера нарушений мозгового кровообращения на протяжении всего неонатального периода обусловлено статистически значимым снижением простациклин / тромбоксанового соотношения за счет значительного преобладания генерации тромбоксана, что приводит к повышению вазоконстрикторного и снижению вазодилатирующего влияния на церебральные сосуды, в связи с чем коэффициент соотношения б-ке1о-РОР1а / ТХВ2 может быть использован как сигнальный маркер прогнозирования тяжести гипоксически-ишемического поражения ЦНС с вероятностью геморрагических осложнений.

2. Изменения простациклин / тромбоксановой системы, уровня 15-эйкозатетраеновой кислоты и тромбомодулина, выявленные в пуповинной крови и сохраняющиеся в неонатальном периоде на фоне церебрального дефицита у новорожденных из группы высокого перинатального риска свидетельствуют о формировании эндотелиальной дисфункции в антенатальном периоде, в последующем определяющей тяжесть церебральной патологии.

3. Установленные нарушения регуляции церебральной гемодинамики и внутрисосудистого гемостаза подтвердили наличие гипоксической эндотелиальной дисфункции, проявлением которой является снижение барьерной функции, что в условиях метаболических нарушений, обусловленных гипоксией, приводит к повышению проницаемости гемато-энцефалического барьера и является одним из патогенетических механизмов формирования внутричерепных кровоизлияний у новорожденных с тяжелым поражением ЦНС.

4. Состояние гемостаза определяет не только прогностические критерии, но и алгоритм интенсивности и продолжительности метаболической и сосудистой терапии с целью улучшения микроциркуляции и реологических свойств крови для нормализации церебральной гемодинамики.

Апробация результатов работы

Материалы диссертации представлены на VIII Ежегодном конгрессе специалистов перинатальной медицины (Москва, 2013), на XI Всемирном конгрессе по перинатальной медицине (Москва, 2013), на Юбилейной научно-практической конференции «85 лет на страже здоровья матери и ребенка. История, настоящее и будущее» (Ростов-на-Дону, 2013).

Публикации

По материалам диссертации опубликованы 4 научные работы, в том числе 2 статьи в рецензируемых журналах и изданиях; подана заявка на патент на изобретение «Способ диагностики ДВС-синдрома у новорожденных из группы перинатального риска» (приоритетная справка № 2013141095, от 06.09.2013).

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования внедрены в клиническую практику работы отделения новорожденных родильного стационара, отделения патологии новорожденных и недонощенных детей, детских реабилитационных отделений клиники ФГБУ «Ростовский научно-исследовательский институт акушерства и педиатрии» МЗ России.

Структура диссертации

Диссертация изложена на 155 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания объема и методов исследования, клинической характеристики обследованных детей, методов исследования, собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы. Работа содержит 33 таблицы, 16 рисунков, дополнена двумя приложениями. Библиографический указатель включает 227 источников, из них 102 отечественных и 125 зарубежных авторов.

Содержание работы

Материалы и методы исследования

Для выполнения поставленных задач проведено двухэтапное сравнительное открытое обследование детей периода новорожденности (первый этап) и первого года жизни (второй этап), родившихся у женщин с отягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом, осложненным течением геста-ции и родов в родильном доме ФГБУ «РНИИАП» МЗ РФ (директор - д.м.н., профессор Линде В.А.). Новорожденные с ЦИ II и Ш степени переводились в отделение патологии новорожденных, а в последующем, в динамике первого года жизни, наблюдались в условиях консультативной поликлиники и детских реабилитационных отделений института.

Из числа обследованных были исключены дети с врожденными пороками развития и наследственными заболеваниями, внутриутробными инфекциями, гнойно-воспалительными заболеваниями, геморрагической болезнью новорожденных, и родившиеся от женщин с вероятностью нарушений в системе гемостаза.

Обследовано 200 доношенных детей первого года жизни из группы высокого перинатального риска. В их число вошли: 66 детей без признаков поражения ЦНС в раннем неонатальном периоде (группа I), из них у 46 выявлена в возрасте 1-2 месяцев отсроченная манифестация неврологической патологии, в связи с чем дети I группы в неонатальном периоде представлены двумя подгруппами: IА - без изменений неврологического статуса на первом году жизни (20) и I Б - с манифестацией неврологической патологии после одного месяца жизни (46), вошедшие в последующем во П группу.

Группу П составили 90 детей с церебральной ишемией П степени и ее последствиями; группу Ш - 44 ребенка с церебральной ишемией Ш степени тяжести и ее последствиями на первом году жизни.

Анализ течения беременности и родов осуществляли по картам наблюдения за беременными в женских консультациях, историям родов.

Клиническое обследование включало сбор анамнестических данных, оценку жалоб, психоневрологического и соматического статуса от периода новорожденное™ до 1 года, осмотр окулиста, проведение ЭКГ и эхокардио-графии.

Физическое развитие новорожденных оценивалось с учетом длины и массы тела методом центильных таблиц (Дементьева Г.М., 2000).

Неврологический статус оценивали синдромологически с учетом физиологических особенностей новорожденных и детей первого года жизни. С целью унификации и максимальной объективизации оценка его проводилась по таблицам (Журба JI.T., Мастюкова Е.А., 1981).

Помимо клинической оценки неврологического статуса всем наблюдавшимся детям в выделенные декретированные сроки (при рождении, 7-14 дней, 1 месяц, 3,6, 12 месяцев жизни) проводили инструментальное обследование, включавшее НСГ, УЗДГ с определением индекса резистентности в средних мозговых артериях и скорости кровотока по вене Галена, ЭЭГ, по показаниям компьютерное ЭЭГ-видеомониторирование, МРТ церебральных структур.

Для комплексной оценки гемостаза в динамике неонатального периода проведено тромбоэластографическое исследование (с использованием аппарата TEG 5000), результаты которого сопоставлены с определением в сыворотке крови иммуноферментными методами отдельных параметров гемостаза: тромбомодулина, комплекса тромбин-антитромбин, фактора Виллебранда и оксилипинов (6- keto- PGF12, ТХВ2,15(S)- HETE).

Результаты исследования и их обсуждение

Изучение состояния здоровья детей обследованных групп, включавшее анализ неблагоприятных факторов антенатального периода, подтвердило результаты ранее проведенных клинических и экспериментальных исследова-

ний о прямой зависимости нарушений плода от вредных воздействий в период беременности.

Определено, что возраст матерей обследованных детей колебался от 17 до 42 лет, при этом во П и III группах возрастало число женщин старше 30 лет, одновременно со снижением числа матерей наиболее благоприятного детородного возраста. Большинство детей I группы родились от первой беременности и первых родов, в то время как во П и, особенно, Ш группе увеличивался процент матерей в возрасте после 25 и 30 лет.

Установлено, что более 40,0% женщин имели экстрагенитальную патологию с достоверно значимым повышением у матерей Ш группы детей, при этом соматическая патология имела сочетанный характер. Значительно меньший удельный вес имела генитальная патология, но и в этом случае у матерей П1 группы детей почти в 2 раза превышала таковую в I группе.

Выявлено у матерей всех групп достаточно большое число осложнений беременности, но четко в разы превышавшее у матерей П и особенно Ш группы детей по сравнению с I группой. В структуре осложнений беременности наиболее частыми явились анемии (30,3%, 54,4%, 86,3%), угроза прерывания (18,2%, 36,7%,59,0%) и гестозы, ранний (10,6%, 41,1%, 63,6%) и поздний (19,7%, 44,4%, 86,3%), что сочеталось с развитием фетоплацентарной недостаточности (15,2%, 38,9%, 88,6%), преждевременным созреванием плаценты (4,5%, 17,8%, 40,9%) и определило развитие хронической внутриутробной гипоксии плода (10,6%, 32,2%, 84,1%), а во II и Ш группах - задержку развития плода (7,8% и 13,6%), преимущественно по гипотрофическому типу.

Итогом указанных нарушений явились осложнения родов и рождение детей в тяжелом и среднетяжелом состоянии во второй и преимущественно третьей группах с низкими оценками по шкале Апгар.

Осложнения адаптационного периода характеризовались полиморфно-стью морфо-функциональных нарушений, что определило выявление синдрома вегето-висцеральных дисфункций у большинства новорожденных П и Ш групп (62,2%; 79,5%). Приведенные данные свидетельствовали о заинтересо-

ванности вегетативного отдела центральной нервной системы с вовлечением ее высших центров и сочеталось с рядом неврологических синдромов поражения ЦНС (табл. 1).

Таблица 1

Частота встречаемости основных неврологических симптомов

и синдромов у новорожденныхПиШ групп

Группы детей

Неврологические синдромы II группа, п=90 III группа, п=44

абс % абс %

Синдром угнетения, в т.ч. прекоматозное состо- 16 17,8 26 59,1*

яние

Синдром возбуждения 43 47,8 19 43,2

Судорожный синдром 7 7,8 11 25,0*

Страбизм 42 46,7 20 45,4

Нистагм 27 26,7 17 38,6

Синдром бульбарных и псевдобульбарных расстройств - - 14 31,8

Тремор конечностей 40 44,4 14 31,8

Гипертензионно-гидроцефальный синдром 18 20,0 12 27,2

Синдром мышечной гипотонии 33 36,7 26 59,1*

Синдром мышечной гипертонии 47 52,2 18 40,9

Синдром пирамидной недостаточности 51 56,7 34 77,3*

Синдром вегето-висцеральных дисфункций 56 62,2 35 79,5

Примечание: * — достоверность отличий р<0,05

О тяжести неврологической патологии у новорождённых Ш группы свидетельствовали выявление синдрома угнетения почти у 60,0%, в том числе в отдельных случаях прекоматозного состояния, у каждого четвертого выявлялся судорожный синдром, более чем у 40,0% детей имели место нарушения черепно-мозговой иннервации, включавшие наряду с нистагмом, страбизмом синдром бульбарных и псевдобульбарных расстройств. Практически каждый ребенок имел нарушения мышечного тонуса и синдром пирамидной недостаточности, что у 15,7% детей в динамике наблюдения трансформировалось в спастические или смешанные тетра-, гемипарезы.

В этой ситуации уместно обратить внимание, что наиболее высокий уровень нейроспецифического белка энолазы, определяемого нами в каче-

стве маркера поражения ЦНС, был у новорожденных Ш группы и сохранялся повышенным в наиболее неблагоприятных ситуациях в течение всего периода наблюдения.

Тяжесть церебрального поражения подтверждалась также данными нейросонографии, выявлявшей, в большинстве случаев, повышение эхоген-ности паренхимы, неровность контуров сосудистых сплетений желудочков головного мозга, перивентрикулярные, внутрижелудочковые и паренхиматозные кровоизлияния, преимущественно в Ш группе.

Допплерографическим исследованием выявлено повышение тонуса, а, следовательно - снижение скоростей кровотока в среднемозговых артериях, в пользу чего свидетельствовало достоверно значимое повышение индекса резистентности в средних мозговых артериях у новорожденных Ш группы уже в первые часы, а во П группе - после седьмого дня жизни и в возрасте одного месяца.

При оценке венозного кровотока во всех группах определена однонаправленная динамика, характеризующаяся повышением скорости кровотока по вене Галена к концу первого месяца и первого года жизни. Во все указанные возрастные периоды первого месяца жизни и к году скорость кровотока во П и Ш группах была достоверно выше таковой у детей I группы. Ме>вду параметрами у новорожденных П и Ш групп отличия были менее значимыми. Выявленные особенности церебральной гемодинамики были обусловлены разными механизмами, в числе которых, прежде всего, следует остановиться на особенностях простациклин / тромбоксановой системы. Как и другие оксилипины - простациклин и тромбоксан многофункциональны не только в процессах гемостаза, но и в плане их влияния на сосудистую стенку.

Установлен достоверно более высокий уровень обоих параметров в пу-повинной крови новорожденных I группы по сравнению с соответствующими значениями у детей, имевших проявления церебрального дефицита (табл. 2).

Таблица 2

Соотношение простациклина (6-keto-PGFla) и тромбоксана (ТХВ2) в пуповинной крови новорожденных

Группы 6-keto-PGFla (pg/ml) ТХВ2 (pg-'ml) К (б-keto-PGFla/ TXB2)

I 1013,3 8577,6 0,16

573,4-1357,0 4018,6-10254,5 0,136-0,18

II 224,7 3671,9 0,05*

111,4-520,4 2367,4-14392,6 0,037-0,06

III 248,4 110,1^154,0 5487,8 2291,6-12783,8 0,02** 0,02-0,03

Примечание: * - достоверность отличий между I и II группой (рьп <0,05);

** - достоверность отличий между I и III группой (рып <0,05); В динамике первого месяца жизни отмечено значительное нарастание уровня 6-KetoPGF-la в крови новорожденных Ш и, особенно, П группы, при значительно меньшем возрастном увеличении ТхВ2, что свидетельствовало о прогрессивно нараставшем влиянии 6-KetoPGF-la, не достигавшем, однако, такового в I группе.

Установленное значительное преобладание генерации тромбоксана над простациклином при большом разбросе индивидуальных показателей определяло целесообразность представления их разнонаправленного влияния на церебральный кровоток и гемостаз через коэффициент соотношения 6-Keto PGF la/ ТхВ2, низкие значения которого при тяжелом и среднетяжелом поражении ЦНС свидетельствовали о снижении вазодилатирующего и повышении вазоконстрикторного влияния на церебральные сосуды с развитием ишемического характера нарушения мозгового кровообращения на протяжении всего неонатального периода.

Выявление особенностей гемостаза шло по двум направлениям: - изучение в крови отдельных, наиболее значимых «локальных» тестов, в число которых включены метаболиты арахидоновой кислоты (простацик-лин, тромбоксан, 15-НЕТЕ), комплекс TAT, тромбомодулин, фактор Виллеб-ранда;

- проведение «глобального» коагулологического теста - тромбоэласто-графии, позволяющей оценить работу системы гемостаза в целом и дать интегральную картину совокупных изменений свертывающей системы крови новорожденных и детей раннего возраста.

Обсуждая состояние системы гемостаза у обследованных новорожденных, следует еще раз подчеркнуть значимость вазодилатирующей и вазоко-нстрикторной роли простациклина и тромбоксана, поскольку от величины просвета сосудов зависят гемодинамические условия течения крови, влияющие на величину порога активации внутрисосудистого свертывания.

В подтверждение этого впервые в неонатологической практике методом логистического регрессионного анализа определена чувствительность и специфичность простациклин / тромбоксанового коэффициента, подтвердившая возможности использования его в прогнозировании тяжелого гипо-ксически-геморрагического поражения ЦНС у новорожденных из группы высокого перинатального риска.

Установлены высокие показатели 15(S)-HETE у новорожденных II и Ш групп, что имеет неоднозначное толкование при сопоставлении с уровнем простациклина.

С одной стороны, 15(S)- HETE, как и другие многофункциональные гидроксиэйкозотетраеновые кислоты, конкурирует с простациклином за цик-лооксигеназу, липооксигеназу или за оба фермента одновременно, в результате являясь дополнительным фактором снижения уровня простациклина. В то же время, вполне логично говорить о компенсаторном характере повышения 15(S)- HETE в связи со способностью модулировать тонус сосудов и процессы коагуляции, снижая прокоагулянтную активность эндотелиоцитов и тромбогенность моноцитов. В пользу такого толкования выявленного повышения уровня 15(S)- HETE свидетельствуют корреляционные связи между параметрами простациклин / тромбоксановой системы и 15(S)- HETE у новорожденных II и Ш групп.

Установлено достоверно значимое повышение в первые сутки (часы) жизни уровня специфического мембранного белка тромбомодулина у новорожденных с тяжелой церебральной патологией. В норме тромбомодулин связан с мембраной эндотелиоцитов и практически отсутствует в циркуляции.

Значимое повышение его концентрации при рождении без отсутствия нормализации уровня в позднем неонатальном периоде свидетельствует о наличии дисфункции эндотелия и нарушении вклада эндотелия в поддержание церебрального внутрисосудистого гемостаза.

При сопоставлении тромбоэластографических данных, прежде всего, следует отметить отсутствие достоверно значимых отличий между показателями у новорожденных I и контрольной групп, что свидетельствует о правомочности оценивать детей, вошедших в группу I, как условно здоровых и использовать показатели этих детей, в частности, по тромбоэластографии, как контрольные, для сопоставления с таковыми у детей II и III групп (рис. 1).

*R

Рис. 1. Параметры тромбоэластограммы при рождении у новорожденных I группы Обращает на себя внимание укорочение времени свертывания, представленного временем, в течение которого образовались первые нити фибрина (К), временем образования сгустка (К) и одновременно увеличением угла а и максимальной амплитуды (МА), что свидетельствует в пользу гиперкоа-гуляционной направленности гемостаза, характерного для данного возрастного периода.

Установлены достоверно значимые отличия большинства параметров ТЭГ пуповинной крови у детей со средней и тяжелой степенью церебрального поражения по сравнению с таковыми в группе контроля. В то же время определены неоднозначность отличительных особенностей для II и III групп новорожденных по сравнению с контрольными показателями.

У новорожденных П группы удлинение времени образования тромбо-пластина (R) и тромбина (К) при снижении угла «а» и максимальной амплитуды (МА) создавали ситуацию достаточно специфического «биохимического синдрома», диагностически значимого, поскольку он может расцениваться как пограничное состояние гемостаза с тенденцией к гипокоагуляционной направленности, несмотря на относительно удовлетворительные параметры CI (рис. 2).

В течение первого месяца жизни у детей II группы отмечено значительное повышение большинства показателей ТЭГ при достоверно сниженном значении «МА», что свидетельствовало о дисгармоничности соотношений параметров ТЭГ и отсутствии полной компенсации своеобразного «коа-гуляционного синдрома».

Установлена с первых часов жизни четкая гиперкоагуляционная направленность гемостаза у новорожденных III группы, что подтверждалось

МА

Рис. 2. Параметры тромбоэластограммы при рождении у новорожденных II группы

значимым укорочением «Я» и «К», увеличением «угла а» и «МА», следствием чего явилось повышение С1 пуповинной крови (рис. 3).

■я

2>5

С1

К

Ы Группа контроля \ Группа II

МА

а

Рис. 3. Параметры тромбоэластограммы при рождении у новорожденных Ш группы

На протяжении первого месяца жизни у новорожденных с тяжелым ги-поксически-ишемически-геморрагическим поражением ЦНС сохранялась четкая гиперкоагуляционная направленность гемостаза в сочетании с повышенным фибринолизом.

Вышеуказанное легло в основу предполагаемого патента на изобретение, задачей которого явилась разработка неинвазивного способа диагностики нарушений в системе гемостаза у детей из группы перинатального риска путем исследования транскраниальных допплерометрических показателей.

Для определения степени выраженности гиперкоагуляционной направленности гемостаза и диагностики формирования ДВС-синдрома у новорожденных с клиническими проявлениями церебральной ишемии 3 степени было предложено использовать формулу, разработанную с применением множественной регрессии и позволяющую рассчитать значение коэффициента (К), который, согласно нашим исследованиям, сопоставим с коагуляционным индексом С1, что значимо, во-первых, при отсутствии возможности тромбоэла-стографического исследования, во-вторых, исключает инвазивную методику (забор крови из вены).

Поставленная задача решалась тем, что проводили допплерометрию сосудов головного мозга новорожденного, регистрировали показатели церебральной гемодинамики: индекс резистентности средних мозговых артерий (Ж) и скорость кровотока по вене Галена (Ув) методом транскраниальной допплерографии с набором датчиков, генерирующих ультразвуковые волны частотой 2, 4 и 8 МГц, рассчитывали коэффициент К по формуле: К = -23,2486+26,3960x111+1,3858хУ$,

где К - коэффициент,

Ж - индекс резистентности в средних мозговых артериях,

Ув - скорость кровотока в вене Галена.

При коэффициенте, полученном по указанной формуле, равном 4,62 и выше можно прогнозировать подострое течение ДВС-синдрома, стадию гиперкоагуляции.

Одновременно методом тромбоэластографии определялся коагуляци-онный индекс С1, характеризующий коагуляционный потенциал крови пациента в целом. Нормальные значения для коагуляционного индекса (С1) лежали в диапазоне между -0,6 и 4,0. Повышение коагуляционного индекса (С1) выше 4,87 характеризовали подострое течение ДВС-синдрома в фазе гиперкоагуляции, с угрозой последующей декомпенсации, которая представляет реальную частоту трансформации в манифестную форму с высоким риском развития тромбогеморрагических осложнений.

Комплексный корреляционный анализ позволил установить связи различного характера и интенсивности между отдельными параметрами, характеризующими гемостаз и церебральную гемодинамику. Установлена четкая прямая зависимость между показателями церебральной гемодинамики (индексом резистентности СМА и скоростью кровотока по вене Галена). Между этими показателями церебральной гемодинамики и большинством параметров, влияющих на тонус сосудов и внутрисосудистый гемостаз выявлены прямые и обратные связи различной интенсивности (рис. 4).

Прямая

Сильная — Средняя - -Слабая ■••■

Обратная

Сильная Средняя - -Слабая .....

Примечание:

1Я - Индекс резистентности Пр - Простэциклив (6-кек>-РСР1 а)

\/Б - Скорость кровотока в вене Галена Тр - Тромбомодулин

К - 6-кек>-РСР1а/ ТХВ2 ФВ - Фактор Виллебранда

Рис. 4. Корреляционные связи между исследуемыми параметрами Нарушение метаболической регуляции церебральной гемодинамики в условиях перинатальной гипоксии свидетельствует об участии эндотелия церебральных сосудов в регуляции мозгового кровообращения.

Вклад эндотелия в поддержании церебрального внутрисосудистого гемостаза связан с его участием в регуляции тромбогенеза, которое опосредуется изменениями темпов продукции оксида азота (N0), тканевого активатора плазминогена, простациклина, 15-гидроксиэйкозотетраеновой кислоты, тром-бомодулина и других факторов, подавляющих тромбогенный потенциал церебральных сосудов. Установленные нарушения в регуляции кровообращения и внутрисосудистого гемостаза свидетельствовали о гипоксической эндотели-альной дисфункции, возникшей у обследованных новорожденных в антенатальном периоде. Одним из основных ее проявлений явилось нарушение барьерной функции эндотелия за счет сокращения эндотелиальных клеток, формирования межклеточных контактов и появления межклеточных щелей, что способствовало резкому повышению проницаемости эндотелиального монослоя, патологическому повышению проницаемости гемато-энцефалического барь-

ера и могло привести к формированию отека мозга и внутричерепных кровоизлияний у новорожденных.

Клиническими маркерами тяжести гипоксически-ишемического поражения головного мозга и неблагоприятного отдаленного прогноза явились выраженная дезадаптация, в первую очередь - сердечно-сосудистой системы, синдром угнетения, выраженные двигательные нарушения, неонатальные судороги, признаки гипертензионно-гидроцефального синдрома с ликвороди-намическими изменениями, что подтверждено данными МРТ-исследований и формированием к концу первого года жизни тяжелых церебральных нарушений почти у 19% детей II группы и 38,6% детей III группы с формированием детского церебрального паралича (21), симптоматической эпилепсии (11), грубой задержки психо-речевого развития (27), которые имели преимущественно сочетанный характер.

На основании комплекса клинико-инструментальных, биохимических исследований и математических методов анализа полученных результатов предложены критерии тяжелого перинатального гипоксически-ишемического поражения и прогноза формирования органической инвалиди-зирующей неврологической патологии, что может быть рекомендовано для использования в отделениях интенсивной терапии и отделениях патологии новорожденных детей.

Выводы

1. Клиническими маркерами тяжести гипоксически - ишемического поражения головного мозга и неблагоприятного отдаленного прогноза явились выраженная дезадаптация, в первую очередь, сердечно-сосудистой системы, синдром угнетения, выраженные двигательные нарушения, неонатальные судороги, признаки гипертензионно-гидроцефального синдрома с ликвородинамическими изменениями, что подтверждено формированием к концу первого года жизни тяжелых церебральных нарушений у 17 (18,9%) детей II группы и 17 детей (38,6%) III группы с формированием ДЦП (21), симптоматической эпилепсии (11), грубой задержки психо-речевого развития (27).

2. Особенности гемостаза у новорожденных с церебральной патологией гипоксически-ишемического генеза обусловлены факторами риска перинатального периода и, начиная формироваться до рождения ребенка, постна-тально определяются тяжестью церебрального дефицита.

3. У новорожденных с церебральной патологией средней степени тяжести формируется «пограничное» состояние гемостаза с тенденцией к гипоко-агуляционной направленности.

4. У новорожденных с тяжелым церебральным поражением установлена выраженная гиперкоагуляционная направленность гемостаза при рождении, сохранявшаяся в неонатальном периоде и сочетавшаяся с тромбоэласто-графическими показателями повышенного фибринолиза, что расценивалось как ДВС-синдром, подострое течение в фазе гиперкоагуляции, четкие клинические симптомы которого проявлялись в раннем неонатальном периоде, иногда отсрочено, в различных сочетаниях, включая внутричерепные кровоизлияния.

5. При оценке артериального кровотока выявлено снижение скоростей кровотока в средних мозговых артериях, о чем свидетельствовало достоверно значимое повышение индекса резистентности в средних мозговых артериях у новорожденных III группы уже в первые часы, а во И- после 7 дня жизни и в возрасте 1 месяца. При оценке венозного кровотока определена однонаправленная возрастная динамика, характеризовавшаяся повышением скорости кровотока по вене Галена с достоверно более высоким уровнем у новорожденных II и III группы.

6. Установление корреляционных зависимостей различного характера и интенсивности между показателями церебральной гемодинамики, «локальными» параметрами гемостаза (б-keto-PGFla, ТХВ2, 15(S)-HETE, vWF, CD 141) и показателями тромбоэластографии (R, К, Ci, Ly30) подтвердило связь гемодинамических и коагуляционных нарушений и их комплексную роль в механизмах формирования церебральной патологии.

7. Достоверно значимые отличия простациклин - тромбоксанового коэффициента, уровня 15-гидроксиэйкозотетраеновой кислоты и тромбомоду-лина, впервые выявленные при рождении и сохранявшиеся в неонатальном периоде у новорожденных с церебральным дефицитом, являлись маркерами эндотелиальной дисфункции, формирующейся в антенатальном периоде и определяющей нарушения церебральной гемодинамики и гемостаза, способствующих развитию церебральной патологии различного характера и степени тяжести.

8. Статистически значимое снижение простациклин - тромбоксанового коэффициента у детей с перинатальным гипоксически-ишемическим поражением ЦНС средней и, особенно, тяжелой степени тяжести по сравнению с таковым в контрольной группе свидетельствует о снижении вазодилатирую-щего и повышении вазоконстрикторного влияния на церебральные сосуды с развитием ишемического характера нарушения мозгового кровообращения на протяжении всего неонатального периода, в связи с чем коэффициент соотношения 6-ке1о-РОР 1 а/ТХВ2 может быть использован как сигнальный маркер прогнозирования тяжести гипоксически - ишемического поражения ЦНС с вероятностью геморрагических осложнений.

9. На основании комплексного анализа неблагоприятных факторов риска перинатального периода, клинических показателей, методов этапной нейровизуализации, допплерометрического исследования церебрального кровотока, тромбоэластографических данных и «локальных» факторов гемостаза предложен алгоритм для ранней диагностики гипоксически- ишемического поражения и структурных дефектов головного мозга с прогнозом формирования инвалидизирующей патологии.

Практические рекомендации

1. Разработанные референтные значения тромбоэластограммы у новорожденных использовать для определения тяжести гемостазиологических нарушений в неонатальном периоде.

2. С целью раннего прогнозирования и диагностики ДВС-синдрома использовать формулу, полученную в результате множественного регрессионного анализа:

К = -23,2486+26,3960x111+1,3858хУв,

где К - коэффициент,

Ж — индекс резистентности в средних мозговых артериях,

Ув — скорость кровотока в вене Галена.

И если К равен 4,62 и более - диагностировать ДВС-синдром, подо-строе течение в фазе гиперкоагуляции.

3. Для прогнозирования тяжелого гипоксически-ишемического поражения ЦНС и вероятности геморрагических осложнений использовать про-стациклин / тромбоксановый коэффициент и при значении его 0,04 и менее -прогнозировать тяжелое ишемически-геморрагическое поражение головного мозга.

4. Использовать предложенную схему комплексного анализа клинических показателей, результатов этапной нейровизуализации, допплерометри-ческого исследования церебрального кровотока и тромбоэластографических данных для ранней диагностики гипоксически-ишемического поражения головного мозга, прогноза формирования структурных дефектов, включая ишемические и геморрагические инсульты, и отдаленных неблагоприятных исходов с формированием грубых двигательных нарушений, симптоматической эпилепсии, выраженной задержки психоречевого развития.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Бережанская С.Б., Тодорова A.C., Лукьянова Е,А. Роль оксилиии-нов в формировании эидотелиальной дисфункции и нарушений гемостаза при перинатальной патологии. - Педиатрия, 2011. — № 1. — С. 137-141.

2. Тодорова A.C., Бережанская С.Б, Лукьянова Е.А, Каушанская Е.Я, Черных А.Г. Тромбомодулин - маркер эндотелиальной дисфункции у новорожденных из группы высокого риска с гипоксически-ишемическим поражением мозга. - Материалы VIII Ежегодного конгресса специалистов перинатальной медицины «Современная перинатология: организация, технологии, качество», Москва, 23-24 сентября 2013. - С. 40^11.

3. Levkovich М,, Lukyanova Е, Berezhanskaya S, Kaushanskaya Е., Todo-rova A. Peculiaruties of metabolism of catecholamines and their function in the evaluation of adaptive capabilities of the newborns organisms. -J. Perinat. Med. 2013. Vol.41.P.2003.

4. Бережанская С.Б., Лукьянова E.A., Тодорова A.C., Каушанская ЕЛ. Роль ростовых и эндотелиальных факторов в нарушениях гемостаза у детей с синдромом задержки развития плода. - Медицинский вестник Юга России, 2013. - № 4. - С. 8-12.

Список сокращений:

ДВС - диссеминированное внутрисосудистое свертывание

НСГ - нейросонография

СМА - средняя мозговая артерия

ТЭГ - тромбоэластография

УЗДГ - ультразвуковая допплерография

ЦИ - церебральная ишемия

ЦНС - центральная нервная система

ЭЭГ - электроэнцефалография

IR - индекс резистентности

6-keto PGF - простациклин

15(S)-HETE- 15-гидроксиэйкозатетраеновая кислота TAT - комплекс тромбин - антитромбин ТхВ2 - тромбоксан

Vs - скорость кровотока по вене Галена

Печать цифровая. Бумага офсетная. Гарнитура «Тайме». Формат 60x84/16. Объем 1.0 уч.-изд.-л. Заказ № 3307. Тираж 100 экз. Отпечатано в КМЦ «КОПИЦЕНТР» 344006, г. Ростов-на-Дону, ул. Суворова, 19, тел. 247-34-88