Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Особенности центральной гемодинамики на фоне функциональных нагрузок, фармакологических проб и курсового лечения у больных гипертонической болезнью

|21 I2

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ УССР

КИЕВСКИЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИП ИНСТИТУТ КАРДИОЛОГИИ имени АКАДЕМИКА Н. Д. СТРАЖЕСКО

На правах рукописи

КУРЯТА Александр Викторович

ОСОБЕННОСТИ ЦЕНТРАЛЬНОЙ ГЕМОДИНАМИКИ НА ФОНЕ ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ НАГРУЗОК,

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИХ ПРОБ И КУРСОВОГО ЛЕЧЕНИЯ У БОЛЬНЫХ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ

14.00.06 — кардиология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Киев 1992

Работа выполнена в Днепропетровском ордена Трудовог.о Красного Знамени медицинском институте .

доктор медицинских наук, профессор С. С. Короленко

ИаучниЙ руководитель Официальные оппоненты

Ведущее учреждение

доктор медицинских наук, профессор В. Н. Коваленко

доктор медицинских наук, профессор Н. С. Заноздра

ВД РАЖ

Защита состоится (Ъ 199&Г. на заседании

специализированного совета Д CB8.03.0I по специальности 14.00.06-кардиология при Украинском квучно-исследоватсльсгсом институте кардиологии имени академика Н.Д.Стражеско С 252151,г.Киев,ул.Народного ополчения,5) в_7хчас.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Киевского научно-исследовательского института кардиологии имени академика Н.Д.Стражесхо. У

Автореферат разослан " -У щ ¿<#¿¿>£^1992 г.

Ученый секретарь специализированного совета доктор мед.науя

Л. Г. Воронков

! Ь 'ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. На протяжении пооледних десятилетий гипертоническая болезнь (ГБ) как причина заболеваемости, инвзлиди-зауки и смертности занимает одно из ведущих мест в мире ( С. С. Го-гин, 1988; ,1981).

Широкое распространение.данной патологии и осложнение ее инфарктом миокарда, мозговыми катастрофами, хронической недостаточностью кровообращения, приводящих к потере трудоспособности, инвалидности и смертности в работоспособном возрасте делает актуальной и ооциально значимой дальне(1шую научную разработку этой проблемы С А. С. Никулин, 1990; /А'^ч 1 1988. 1979; Д981|

,7989).

В работах Г. Ф. Ланга (1954) , А. Л. Млониково (1965), М. С. Кушаковсксго (1983), Л. Т. Малой (1982) изложены различные аспекты особенностей нейро-гуморояьной системы, сосудистой регуляции, клиники заболевания, однако несмотря на-достигнутыо нопехи для клиницистов вопрос об этиопатогенетических вааимоотношениях при ГБ и адекватном выборе гипотензивной терапии остается открытым. Н. М. Савицкий (1974), И. К. Шхвацабая (1981) значительное внимание уделяли ооотоянию центральной гемодинамики (ЦГД ) при гипертонической болезни, выделено три ооновных типа ЦГД. По мнению Е. В. Майот-раха (1988), В. П. Гейченко (1992) тип ЦГД имеет специфичный гормональный профиль, что подтверждается некоторым своеобразием реагирования на функциональные тесты.

Вопроо о состоянии ЦГД приобретает особый интерео в овязи о рекомендациями Н. С. Заноздры (1982), И. К. Шсвацабая (1982), М. С. Кушаковокого (1583), Е. В. Эркной(19В1), Е. В. Андрушенко(1985, 1986). о построении гипотензивной терапии на оонове соответствия фармакодинамики гипотензивных препаратов особенностям ЦГД при различных типах, В связи о этим актуальна проблема комплексного изучения функционального оостоянш и условий адаптации оердечно-оооудистой системы в условиях динамических нагрузок и воздействия отреосогвнных факторов в зависимости от походного гемодинамичеокого варианта течения ГБ.

Несмотря на имеющийся в настоящее время широкий арсенал препаратов, литературные данные ( > 1976;1988;

^еь- , 1989) свидетельствуют о недостаточной эффективности проводимой гипотензивной терапии, следствием чего является отсутствие обратной'динамики в частоте возникновения острого инфаркта миокарда

у лиц с ГБ.

Причинами данного феномена выступают: недостатвчная дозировка гипотензивных оредотв, скачкообразные подъемы АД ( Л. Т. Малая,/--'. 1992; 1987), осложнения медикаментозной терапии ( ЧС'чЭтсг^ ■ •

1988; ^•i'^L' , 1989), раннее развитие пшертрофйи

левого желудочка ( "Мс- ,19895 В. А. Бобров, 1992; ¿rw ,1983).

Предложенная А. И. Изотовым (1984), В. П. Гейченко(1992), Л. А. 0рынчак(1989) методика острых фармакологических проб позволяет оценить характер изменений ЦГД, гипотензивный эффокт препаратов, выявить ранние осложнения в течение первых суток, а введение коэффициентов прогнозирования дает возможность проспективно оценить эффективность курсовой терапии.

В условиях социальной активности, человек подвержен физическим и психическим нагрузкам, которые по мнению (1989) стабили-

зируют проявление гипертеаэионного синдрома.

В доступной литературе мы не встретили данных о комплексном изучении реакций ЦГД и симпато-адреналовой системы (САС) на фармакологические пробы, функциональные тесты о физической и психоэмоциональной нагрузкой и на основании этого построения выбора гипотензивной терапии о целью предотвращения скачкообразных подъемов АД,

1Гель и задачи исследования. Цель исследования- выяснение общих закномерностей и индивидуальных особвнсстой состояния центральной гемодинамики, симпато-адреналовой системы, психологического статуса, а также реагирования на функциональные тесты с физической и . психоэмоциональной нагрузками, однократное пароральное введение гипотензивных препаратов у больных гипертонической болезнью П стадии.

На основе выявленных вариантов ответных реакций центральной гемодинамики на фармакологические пробы, функциональные тесты и . курсовую терапии, разработать варианты оптимизации и прогнозирования гипотензивной терапии у больных гипертонической болезнью.

Основные задачи:

1. Изучить варианты реагирования ЦГД и симпато-адреналовой оиотемы на фармакологические пробы и функциональные тесты с физической и психоэмоциональной нагрузками и сопоставить о изменениями . ЦГД в конце курсовой терапии.

2. Сопоставить варианты реакций ЦГД и САС на функциональные тесты с исходным типом ЦГД. .

3. Предложить методику определения степени подверженности стрессогенным факторам больных ГБ и разработать индивидуальные

показания к дифференцированному выбору гестов о физической и психоэмоциональной нагрузками в зависимости от осостояния психологического статуса пациентов.

4. Изучить состояние ЦГД, CAO, миокарда в ходо курсовой дифференцированной гипотензивной терапии в сравнении о проводимой эмпирическим путем.

5. Предложить некотопые варианты оптимизации гипотензивной терапии и прогнозирования ее эффективности при курсовом приеме у .больных ГБ П стадия.

Научная нопкзнп. В работа впервые проведено комплексное исследование показателей ЦГД, реакции на фармакологические пробы, функциональные тесты о физической и психоэмоциональной нагрузками, состояние САС, психологического стптуоа у большие ГБ П стадии в зависимости от иоходного типа ЦГД и показано овоеобразие гемодинэ-мических вариантов реагирования и экскреции катехоламинов.

Выявлены особенности фпрмакодинамики( по влиянию на ЦГД и САС) капотена, празозшш и обзидзна в уоловкях динамических нагрузок и психоэмоционального напряжения. Предложен» показания к выбору и оценке результатов функциональных тестов в зависимости от исход/ ного состояния психологического статуса личности.

. На ооновании реагирования кардиогемодинамики на однократное пероральное введение гипотензивных препаратов разработана методика прогнозирования эффективности курсовой гипотензивной терапии . о введением индекса прогнозирования. Продемонстрирована возможность предотвращения скачкообразных подъемов АД в ответ на фи~ зичеокую нагрузку путем оценки адекватности дозировки препаратов на фоне велоэргомзтрик.

Показана эффективность поэтапной методики выбора гипотензивной терапии для курсового лечения.

Матёриал исследования составил основу для разработки двух изобретений:

1. A.c. 1709903 МКИ СССР A.6IB 5/02 Способ прогнозирования эффективности лечения гипертонической болезни ( соявт.: В. П. Гей-чэнко, И. И. Кршсановокая, С. С с Короленко, К. Г. Карапетян).

2. Заявка 5041644 ( 14/006091) Приоритет 06.02.91. Способ прогнозирования эффективности гипотензивной терапии у больных 1Б)(соавт.: С. С. Короленко, В. II. Гейченко).

Практическая ценность. Полученные результаты позволяют оптимизировать подход к выбору гипотензивной терапии у больных гиперто-

ничеокой болезнью II отадии о учетом иоходного состояния ЦГД, реакция на физические и психоэмоциональные нагрузки, ооотояние ; САС и психологического отятуса личнооти и в конечном итоге повы^ ; .. сить эффективность куроовой терапии. Предложена методика поотанов-г ' ; ки психоэмоциональных нагрузок, отличающаяся простотой и легкой".' воспроизводимостью, которая оформлена и внедрена в виде информационного пиоша.

Основные положения, выноошыо на защиту:

1. Шеется определенная зависимость между изучаемыми гемоди-намическими и гормональными показателями при гипертонической болезни. При гиперкинетическом типе ЦГД более характерно гемодинами-ческое обеспечение реакции за счет экскреции А, гипокинетическом-НА и ДО&Амина.

2. При однократном пероральном введении в капотена, празозина, обзидана наблюдается два вида гемодинамических реакций. В зависимости от этого рекомендуется назначение празозина, капотена при первом, капотена, обзидана - при втором. '

3. Применение капотена, празозина и обзидана ( при гиперкинетическом типе ЦГД) на фоне функциональных теотов с физической и психовмоциональнсй нагрузками способствует нормализации реакций АД, повышению адаптационных возможностей организма.

4. Использование выявленных особенностей ЦГД, гуморальных . показателей и их реакций на фармакологические и дозированные физические, психоэмоциональные нагрузки в разработке дифференцированных вариантов гипотензивной терапии повышает эффективность лечения гипертонической болезни.

5. Прогнозирование эффективности гипотензивной терапии ТВ

о помощью фармакологических проб и Функциональных теотов повышает положительный результат лечения.

Апробация работы. Материалы работы доложены на ХШ съезде терапевтов Украины ( Г.Тернополь, 1992), Пленуме правления общеотва геронтологов "Актуальные вопросы гериатрии в клинике внутренних болезней" ( г. .Ростов-на-Дону, T99I), на совместном заседании Днепропетровского областного научного общества терапевтов и кардиологов, вошли в качестве фрагмента в отчете о НИР кафедры внутренних болезней № I,

Реализация работы. Исследования проводилиоь на кафедре внутренних болезней Л I (зав.-проф. С. С. Короленко) Днепропетровского

медицинского института ( ректор -член-корреспондент АМН Украины, проф. Л. В. Новшишя-Усенко), отделении кардиологии Днепропетровской областной клинической больницы игл. И. И. Мечникова ( гл.врач -заслуженный врач Украины, канд.мед.иаук В. А. Павлов).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ, в т.ч. два изобретения и одно информационное письмо.

Объем и структура диссертации. Диосертация оостоит из введения, 6 глав, заключения, общих выводов, практических рекомендаций и описка литературы. Робота изложена на 176 страницах машинописного текота, содержит II таблиц, 19 рисунков, В библиографическом списке приведены 7.76 названий отечественных и иностранных иоточников.

МАТЕРИАЛЫ И ЫЕГОЛН ИССЛЕДОВАНИЯ

Обследовано 122 больных гипертонической болозиьп П стадии в возрасте от 35 до 50 лет, среди них 40 женщин и 82 мужчин.Клиническая верификация диагноза осуществлялась на основании рекомендаций 0. Г. Арабидзе (1977) путем отключения симптоматического характера гипертензионного оиндрома, стадийность процесса но клаосиФикации ВОЗ (1978). Из оболедования исклйчалисьбольные ИБС, сахарным диабетом, ожирением Ш-1У, изменениями в моче. У воех больных была диагностирована П стадия гипертонической болезни (ГБ) без проявлений сердечной недостаточности. Выбор данного контингента лиц обуоловлен необходимостью подбора медикаментозной гипотензивной терапии для длительного лечения в условиях социальной активнооти личности.

У 98 больных'Г*5 Пет. выбор медикаментозной терапии осуществлялся на ооновании исследования показателей центральной гемодинамики (ЦГД), постановки фармакологических проб и проведения функциональных тестов о физической и психоэмоциональной нагрузками. В качестве, гипотензивных оредотв были выбраны капотен, празозин, об-зидан, что обусловлено достаточным гипотензивным эффектом данных препаратов ( Л. Т. Малая, 1982), специфическим гемодинамичаоким . эффектом( С. В. Эрина, 1986; ,1990), малым шелом побочных

действий (£^,1988; , хдад. , 1989).

Группа больных с дифференцированным подходом к лечению была разделена в зависимости от исходного, состояние гемодинамики на две подгруппы: 32 больных с гиперкинетическим типом ЦГД, 33 - эуки-нетическим и 33- гипокинетическим.

Группу сравнения составили 24 больных гипертоничеокой болезнью П стадии, сопостиьишх о группой обследуемых пациентов по возрастному состыву, половому признаку и гемодинамическому профилю, у'. '"'. которых терапия проводилась традиционным эмпирическш путем с ь^лю- ' чением диетического режима, приема оалуретиков, вазодилятаторов,'-JS нЗлокаторов, антагонистов кальция. .•-..•

В качеотве контрольной группы обследовано 10 практически адоровых лиц, сопоставимых по полу и возрасту.

Учитывая поставленные задачи и многоплановость изменений функционального статуса сердечно-сосудистой системы, САС, психологического профиля личности, выбор гипотензивной терапии осуществлялся путем комплексного исследования показателей ЛГД в покое и на высоте фармакологичеоких проб и функциональных тестов о физической и психоэмоциональной нагрузками, определения активности САС и соотношения о психологическим профилем пациента.

Показатели центральной гемодинамики определялись с помощью метода тетраполярной грудной реогрвфии по -ku4ïùÂs в модификации Ю. Т. Пушкаря и соавт.(1977) о последующим вычислением результатов по номограмме и формуле, предложенной И. А. Гундаровым и соавт.(1983). Запись реогроммы проводилась о помощью реографа РПГ2-02, в качеотве регистрирующего устройства использовали 6НЕК-4. Параллельно проводилооь исследование кардиогемодинамики в двухмерном режиме на аппарате "Узкар-3".

Для оценки функциональное соотояния сердечно-сосудистой системы использовали тест о физической нагрузкой путем велоэргомет-рии по общепринятой методике и пробу с психоэмоциональной нагрузкой, представляющую собой сочетание счета в уме по Крепелину и работу о таблицами Шульте, о регистрацией показателей ЦГД и ЭКГ.

Напряжение адаптационных возможностей организма оценивали на основе реакции САС путем изучения экскреции катехоламинов(КА) в моче и определения содержания адреналина(А), норадреналина(НА), ДОФА и ДОФАмина. Сбор мочи осуществлялся свободным способом на протяжении трех часов в темную посуду. Предварительно за. двое-трое суток отменялись препараты, активно воздействующие на симпа-то-адреналовую активность, а также исключались из рациона кофе, какао, шоколад. Определение КА проводилось по методике Э. Ш. Мат-линой (1963).

Психологический профиль личности характеризовался на основании результатов теста ШР1 (1976), Дя.Тейлора и отношения к болезни, разработанного в инотитуте психоневрологии им. акад.В.М.Бех-

терева (1987).

С целью оптимизации гипотензивной терапии, сокращения оро-ков подбора адекватной в условиях социальной активности личности дозировки гипотензивных препаратов, предупреждения скачкообразных подъемов артериального давления (АД), выявления ранних осложнений медикаментозной терапии была предложена поэтапная мптодикп, включающая:

- изучение показателей ИГД в условиях покоя и выбор препарата по типу ЦГД: эу-, гипокинвтичеокий-празозин, капотен; гинеркине-тический- обзидвн, капотен;

- проведение острых фармакологических проб о предварительно подобранными препаратами в ореднеторапевтической дозировко}

- при положительной реакции на фармакологическую пробу, на высоте эффекта препарата проведение велоэргомчрии;

- при подтверждении эффективности выбранной дозировки в условиях физического отрессэ, на следутоий день постановке теста о психоэмоциональной нагрузкой при той же дозировке препарата.

Параллельно оценквалооь реакция САС.по экскреции КА в почооо-вом диурезе: первая порция мочи ( 6°°-900) - исходное состояние (утренняя порция в расчет не принималась), вторая ( 900-1200) -реакция на нагрузку, третья ( .I200- I500) - восстановительный период. До и после проведения функциональных тестов и фармакологических проб больной находился в уоловкях относительного физического и психического покоя.

Фармакологические пробы проводшшоь после предварительной отмены препаратов, в условиях покоя, о регистрацией ЦГД в исходном ооотоянии и через 2 часа, что согласно большинству авторов ( В. П. Метелица, Р. Г. Огониев, 1988; Н. Л. Мазур,1Э88) соответствует пику концентрации названных препаратов в крови и оовпадает о максимумом фармакологического эффекта.

Исследование ЦГД, толерантности к физической нагрузке и реакции ЦГД при выполнении велоэргометрии, клиническую картину заболевания изучали в начале и конце курсовой.терапии через 14-16 дней.

Критерием эффективности был принят уровень колебаний СрГД, при этом эффект терапии считался полным при достижении пограничных цифр - 102-103 мм рт.ст.; частичным- уменьшение СрГД на 10% по оравнению о исходным уровнем и отрицательным- отсутствие обратной динамики.

Полученные данные обрабатывались статистически, различия признавались достоверными при Р«0,05 и оценивались по критериям

о

Стыодента-Фишера. Проводился корреляционный анализ исследуемых величин.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ . " . . •

Гомодинамичоокиэ реакции при проведении Фармакологических - ■•• проб с капотвном, празозином и обзиданом. У 98 больных гипертонической болезнью П от. были проведены фармакологические пробы о капотоном, обзиданом и празозином. Выбор препарата был обусловлен фармакодинамичвскш воздействием на показатели ЦГД: при гиперкине-тичеоком типе ЦГД применяли- обзидан, капотен; эу- , гипокинетическом- лразозин и также капотен. Фармакологическая проба о ка-потеном была проведена у 33 больных, празозином-33, обзиданом-26.

Дозировка гипотензивных средств подбиралась индивидуально: капотен 0,34-0,38 мг/кг, празозин 12-16 мкг/кг, обзидан-0,55-0,6 мг/кг. Показатели ЦГД регистрировали в исходном состоянии, через 2 чаоа и в конце курсовой терапии.

Выявлено два типа реакций на пробу: первый- понижение ОПСС и повышение показателей насосной функции оердца( УОС, МОК, УИ, СИ ), второй- пониыение показателей насосной функции сердца и компенсаторный рост ОПСС. Для гиперкинетического типа ЦГД на фоне приема обзадана и капотена характерен второй тип реакций, для гипокинетического под воздействием празозина, капотена- первый. Эукинетичеокий тип ЦГД- неоднороден по овоей структуре, вследствие чего выявлено два типа реакций как на введение празозина, капотена, так и обзидана.

При оравнении гемодинамичеоких сдвигов на фоне фармакологической пробы и куроового лечения данными гипотензивными средствами установлена корреляционная связь (е*=0,60), что позволяет говорить о прогноотическом значении методики" для выбора гипотензивной терапии. Прогнозирование эффективности становится реальным в случае соответствия фармакодинамики препарата, тем гемода»атческим сдов-гем, которые он вызнвает, то есть при гипокинетическом типе ЦГД рекомендован празозин, капотен , гиперкинетическсм- обзидан и капотен. Корреляционные взаимоотношения в этом случае возрастает доь=0,81. У больных о эукинетическим типом ЦГД наибольший эффект отмечен при выборе лекарственной формы в зависимости от реакции ЦГД на пробу с празозином, при первом типе показан празозин, вто-ром-капотен.

Типы реакций центральной гемодинамики т функциональные теотц с Физической и психоэмоциональной нагрузками. С целью верификации функционального состояния больных и гипертонической болезнью П ст. и определения особонностей формшшдинамики препаратов в условиях нагрузочных тестов у 76 пациентов бнля проводона волоэргометрия и 72 - проба о психоэмоциональной нагрузкой.

Для больных ГБ П от. в отлично от здоровых лиц характерно снижение толерантности к физической нагрузке 668,2 ¿6,2 кгм/мин ( здоровые 863,1 £ 8,3 кил/мин , Р«Ю,05), удлинение восотаповитель-ного периода, повышение энергозатрат на единицу выполненной мощиоо-ти. Направление реакций ЦГД у пзционтов но отличалось от здорового контингента : понижение ОПСС и повышение насосной функции оердца, однако, для различных типов ЦГД хпрг: орно своеобразие реакций. Гшеркинетический тип- выраженное повышение насосной функции оердца о элементами скрытого вазоопазма, гипокинетический- энергетически низкий режим функционирования сердечио-сооуднстой системы, меньшая динамика параметров ЦГД.

С целью определения степени изменения гомодинамичеоких показателей использовали коэффициент относительного прироста показателей д(%) , которые составили при гиперкинотичеоком типе ЦГД ¿СрГД 22$,ЧСИ 64,5,1,4ППСС 22,&%,аЧСС 27^ ( Р<0,0В), гипокинетическом -¿СрГД-ЮЖ Р«-0,05),¿ЧСС-13$ ( Р<0,'05),дСИ-21,7$ и^ОПСС-( Р<0,05). В качестве критерия уровня адаптации и энергозатрат попользовали показатель относительного изменения двойного произведения. (ДП) и сердечного нагрузочного индекоэ(СНИ), соответственно равныедДП~74$, СНИ-14,7Я в первой группе,лЩ12-53,8£, СНЙ-П,9$~ во второй, при Р<0,05, что подтверждает положение о меньшей интенсивности- энергозатрат и ответных реакций на физическую нагрузку при гипокинетическом типе ЦГД.

В повседневной жизни помимо физических нагрузок человек подвержен отрессогеннкм воздействиям, которыч отводится значительная роль в потенцировании и развитии гипертонической болезни ( Г. Ф. Ланг, 1954), М. С, Кушаковскйй (1983). Моделирование стрессогенных ситуаций возможно путем постановки психоэмоциональных проб в условиях ограничения во времени, помех из вне и положительной мотивации.

Предложенная проба считалась положительной при увеличении СрГД более, чем. на 10,% по сравнению о исходным уровнем. У 76^ пациентов проба оказались положительной. Направление гемодинамических . реакций при различных типах ЦГД было одинаковым и не отличалось от

здоровых лиц и вырялсолооь в повьааонии показателей периферического попротивления и понижении наоооной функции оердца. Ответная реакция на теот не зовиоела от типа ЦГД, однако более выраженная реакция...; ореди группы о позитивным ответом на пробу, наблюдалась при гиз1о-. кинетическом типе ЦГД.

У пациентов о отрицательной реакцией на психоэмоциональную нагрузку динамика ЦГД при эу- и гипокинетическом типах ЦГД носила несколько иной характер: повышенна насосной функции сердца и понижение ОПСС, хотя уменьшение ОПОС было выражено значительно в меньшей степени по сравнению оо здоров™ контингентом лиц и отатистически мало Значимо ( В^0|05).

С целью изучения особенностей фармаколинамикя капотена, пра-зозина, обзидана в уоловиях функциональных тестов, а также возможности предотвращения окачкоообразных подъемов АД на фоне их приема, у 76 больных ГБ П стадии проведена велоэргометрия на высоте эффекта препаратов ( через 2 часа) при условии нормализации АД и ' у 72 пациентов проба с психоэмоциональной нагрузкой в тех же условиях.

Установлено, что в условиях физической нагрузки препараты не изменяют направление гемодинамических сдвигов, при этом способствует уменьшению выраженности гипертензионного синдрома, энергозатрат на единицу выполненной мощности, повышению толерантности к физической нагрузке.

При назначении капотена на фоне велоэргометрии/дСрГД составила -2256, Л УОС-192, л ЧСС-27£, д М0К-66£, Д ОПСС-16,6^ в исходном состоя-нии^соответственно:- 14$, \2${ Р<0,05); 22,1, 61,1 ( Р>0,05);-32^ ( Р«0,05), величины ДП и СШ1: 75$ и 14,7/1, "осле повторной велоэсго-метрии- 42,3/2 , 6,3$ ( Р<0,05). На фоне гипокинетического типа . указанные параметры составили:йСрГД-10|( Р<-0,05), л ЧСС-13/,,а СК-17%,

й ДП-50,8$ к СНИ-Ю,8#( Р<п,05). После приема капотена определяется достоверное уменьшение прмросталСрГД - 6,2". , а ОЛСС-18,45? ( Р<0,05) и повышение насосной функции сердца СИг-17% , СИ2-46^ ( Р<0,05) ( рис. 1,2).

Наиболее благоприятное влияние празозина на показатели ЦГД отмечено при гипокинетическом тиее ЦГДмСрЦ~10$ ( Р<0,05), ¿ЧСС-16%, ¿СИ-1?/э, лОиСС-&$( Р<0,05) -до приема преперага к соответственно - 4,5/2( Р'0,05), аЧСС-185? ( Р<0,05), л СИ-55,6$, а 0ПСС-23.Т;» (Р 0,05) после приема, что отражает уменьшение постнэгрузки(рис.З),

Обзкдан обладает от риште льни,; ино-хоонотропным эффектами, поэтому был применен в группе пациентов с исходным гкперкинети-

Показатели ЦГД при дозированной физической нагрузке на фоне приема капотенз (гипокинетический тип ИГД)

ш рт.ст. СрГД

мл

120

nol '

100

90

S0 7-0

чсс

т

120

УОС

¿ О : 2 3 12 3

-- -без препарата; — - после приема капотена .

I- исходные данные, 2- на высоте нагрузки, З-рестнтуция Ю меауг

да .фа 'опсс

2000

1*00 1ЭСС1

¿ о

Рпс.1

ММ РТ.СТ. СрГД 120 '

110 100

л

S

I 2 Я

100 90 80 70

( при гаперкинетическсы типе ЦГД )

ЧСС

12 3

ил

160 140 120 100

.л' 700 ' \

' \ I2O0

' :.-s

Рис.2

ДНН.С.СУ

1400

ШСС

1000

12 3

12 3

* - достоверность различая показателей ЦГД ыеаду дзуыя группааа/Р<0,05)

*

ч *

95 85

Показатели ЦГД при дозированной физической нагруззе на фоне приема обзгдэва рис.з

чсс

сргд

90 80 •7о

мл 160

140

120

100

УОС

-■'"ОПСС ин.с.см

1200 1000

I' 2 3

----без препарата;

I 2

2 3

х г о

—: - после приема обзидана

I- исходные данные, 2~ на высоте нагрузки, 3 -реституция 10 минут

Показатели ЦГД при дозированной физической нагрузке ва фоне приема празозина

ЧСС м^^т

НО 100

12 3

ст. д* СрГД

мл 100 90

80

70

у» УОС

V__->"

1

2000 1ПОО

ОПСС

12 3

12 3

----без препарата; — -после приема празозина

* - достоверность различия показателей ЦГД мееду двумя группами С р<0,05)

7

/

ческим типомЦГД. Величины оцениваемых показателей н; фоне велоэрго-метрии ооотавили:4СрГДт22^ иЛИ -64#( Р<0,05), ¿ЧСС-27Ж Ес0,05), лОПСС-16,Р%, на высоте действия препарата- л СрГД-10,<$( Р<0,05), А0ПСС-28,^( Р<0,05), дСК-50,3^( Р<0,05) пЛЧСС-П%( Р<0,05) при достоверном уменьшения СрГД, ЧПС, СИ(рис. 3). Прирост ДЛ в исходного оостоянии составил 81,7$ при сочетанной нагрузке 22, ( р<0,05). Отрицательный хронотропный эффект обзидана при выполнении физичеояой нагрузки более выражен, чем инотропкнй, что выражается в преимущественном влиянии на показатели ЧСС, МОК, а не УОС, УИ.

Следовательно, наибольшим гипотензивным эффектом обладал ка- ■ потен, обеспечивая меньший прирост СрГД за счет содружественного снижения показателей ОПСС и насосной функции сердца, Празозин обеспечивал предупреждающий гипотензивный эффект, уменьшая показа' тели постнагрузки. Обзидан оказался достаточно эффективным при гиперкинетическом типе ЦГД в случае адаптации к физической нагрузке за очет прироста ЧСС и соответственно МОК.

По силе влияния на показатели ЦГД, применяемые препараты / можно расположить в следующей последовательности: ШСС- празозин капотен обзидан; УОС- капотен обзидан празозин; МОК- обзидан празозин капотен.

В уоловиях психоэмоциональной нагрузки капоте" и обзидан не изменяли направление гемодкнамичеоких реакций наблюдаемых без применения данных препаратов ( рост ОПСС и понижение УОС, УИ), однако рост ОПСС происходил в достоверно меньшей степени. Празозин осуществлял гипотензивный эффект, преимущественно влияя на показатель ОПСС ( Р*0,0Р), т.е. изменяя вариант реагирования.ЦГД) ( рис. 4 ).

Для подтверждения стойкости гемодинамических реакций и гипотензивного эффекта препаратов при сочетании фармакологический проб и велоэргометрии, через 14-16 днай( в конце курсового лечения) повторно проводили тест о физической нагрузкой в тех же условиях. Наблюдалось достоверное уменьшение прироста показателей>АД сист., ¿АДдиаст.,лСрГД,¿УОС,¿ОПСС , которые в начале лечения составили 31,1$, +16.7$, 12,1%, 48,347»,-13,6$ в конце: соответственно -• 25,3,1, -6,7%, 6,85%, 39,2%,-19,9/>( рис.5). На основании аналогичности гемодинамических сдвигов и выявленных корреляционных взаимоотношений в динамике СрГД, УОС, СИ, ШСС в начале и конце лечения (г=0,86, ъ=0,62, г=0,68, 2-=0,52), сделан вывод о прогностическом значении проведения тест;) о физической нагрузкой на высоте фармако-

ш рт.ет. СрГд

130 120 ПО

Показатели ЦГД при положительной реакции на психоэмоциональную нагрузку на фоне пряеиа

празознаа

Й&.-4.

90 80

70

ЧСС

100 90 80 70

V--

200Л

1*00 юоо

3

3

3

2 3

----без препарата;

—:—после приема праэозина

I- исходные данные, 2 - на высоте нагрузки, 3- реституция 10 мнут

Показатели ЦГД при положительной реакции на психоэмоциональную нагрузку ва фоне приема

обзидана

130 120

мм рт.ст. СрГД

Л*

' \

ПО

90 80 70

ЧСС

УОС

1400 Т300

ОПСС

Т 2 3

12 3

--- -без препарата, — -после приема обзидана

* - достоверность раздичия показателей ЦГД ( Р<0,05)

15 .

Изменения 11ГД на Фоне физической нагрузка а начале курсвого лечения ( по показателям прироста л % ) и з конпе (14-16 дней)

Рис.5

12 10 8

СрГД #

ЧСС

УОС

50 40

30

"20

10

40

30

20 10

*

6

2

ЗП 20 10

АД сист. *

АДдиаст.

20 10

_ О -10

в начале курсового лечения

О -10 -20

*

опсс

| ") - в конце курсового лечения

# - достоверность различия показателей ( Р<0,05)

динамических эффектов препаратов для сценки эффективности куроовой терапии. Предложен коэффициент прогнозирования, отражающий количественную строну процесса.

Психологическое состояние и гемодинэмичеокие взаимоотношения. у больных гипертонической болезнью . У 86$ больных гипертонической болезнью П стадии в холе исследования психологического состояния личности тестом ММР1 выявлены изменения по шкалам 1,2,3 и 7, что свидетельствует о неоправданном беспокойстве за овое здоровье, фиксации внимания на своем субъективном статусе, вынужденной напряженности, раздражительности, страхе смерти, демонстративности, стремлении привлечь к себе внимание.

Ведущее место в структуре занимает ипохондрический- 58$, тре-вожный~24$, истерический-!^» и кардиофобический-10$ синдромы. Тест Тейлора оказался положительным у 96,2$, из них значительное повышение отмечено у 167», умеренно—38$, незначительное-46$.

У 25$ больных выявлен гармоничный тип отношения к болезни, 6$-эргопанический, 12#-тревог.ный, 12$-шохондричеокий, 30$-невре-отенический, 15$-сепситивныД. Наиболее распространенный неврастенический тип, для которого характерно поведение по- типу раздражительной олабости со вспышками гнева во время обострения заболевания, нетерпеливость, конфликтность.

Проведенный корреляционный анализ между психологическим профилем пациентов и уровнем реагирования на функциональные теоты выявил стойкую овязь между повышением показателей по I, 2 и 3 шкалам оо степенью ответной реакции на психоэмоциональную нагрузку (г=0,£8) и обратную - о величиной толерантности к физической нагрузке(ъ=0,62). Поэтому у больных ГВ с проявлением ипохондрии, тревожности, неврастении рекомендуется а комплекс исследования включать пробу о психоэмоциональной нагрузкой, а при анализе результатов велоэргомотрии учитывать возможность снижения тплерант- • ности к физической нагрузке за счет невратизации личности и негативного отношения к исследованию. Степень выраженности изменений психологического статуоа не зависит от исходного состяяния ЦГД.

Реакции симпато-адреналовой системы при выполнении Фармакологических проб и функциональных тестов . Исследование показателей активности САС по экскреции катехоламинов в моче было проведено 46 больным гипертонической болезнью П стадии, среди них с гиперкинетическим типом ЦГД-18 пациентов, эу - и гипокинети-

чзоким - 28. Изучалась почасовая экскреция КА в 3 ч ь;оаоИ порции мочи, собранной овободным споообом нз высоте фар-тагологических проб и функциональных тестов.

В условиях покоя уровень экореции КА больных ИЗ П ст. практически не отличался от здоровых лиц, при этом выявлено своеобразие экскреции при различных типах ЦГД: при гшеркинатическом типе ЦГД исходно высокий уровень, адреналина (А) коррелировал о проявлениями гипердинамического синдрома ( УОС, МОК, УИ, СИ) £-=0,51; при гипокинетическом типе ЦГД норадреналин(НА) и ДОФАмин о повышением сосудистого сопротивления (^=г0,58).

Проведение функциональных теотов позволило выявить различия в адаптационных процессах: достоверно большая экскреция КА и ДОФАмина в ответ на пробу о физической и психоэмоциональной нагрузками у пациентов о гипокинетическим типом ЦГД ( Р^0,05) и А - при гиперкинетическом ( Р<0,05).

При сопоставлении с гемодинамическими реакциями при гипокинетическом типе ЦГД выявлена корреляционная связь между повышением экскреции НА и ДОФАмина и приростом ОПСС =0,68).

На фоне проведения фармакологической пробы с капотеном на отмечалось усиления экскреции НА; отмечено потенцирование экскреции НА и ДОФАмина на фоне действия обзидана и экскреции А- празозина ( Р^О.05), что обуславливает частичное нивелирование гипотензивного' эффекта данных препаратов ( рост ОПСС' в первом случае и ЧСС, МОК во втором).

При выполнении велоэргометрии в условиях фррмакодинамического эффекта капотена отмечена уменьшение экскреции КА ( Ей0,05) по сравнению о нагрузкой, проводимой без препарата. Цразозин вызывал в восстановительный период усиление экскреции НА и Д05Амина на фона положительной гемодинамической реакции ( уменьшение ОПСС ( РО,05Ь Обзидон потенцировал экскрецию А на фоне четкого уменьшения ЧСС ( ?*0,05) и УОС (Р<0,05). Дзннй феномен можно объяснить не усилением синтеза КА, а их выделения, вследствие уменьшения тропностя к ¿С и^-эдренорецепторам, предварительно заблокированных празозином и обзиданом.

.Применение гипотензивных средств в условиях выполнения психоэмоциональной нагрузки способствовало уменьшению экскреции КА с мочой : на фоне обзидана снижение А ( Р<0.,05), капотена - НА и ДСФАмина ( Рг0,05).

С целью определения стойкости адаптационных процессов при

проведении курсовой гипотен ивной терапии выбранными препаратами исследование экскреции КА с мочой изучали во время выполнения теста с физической нагрузкой через 14-16 дней. Установлено, что на фоне стойкого гипотензивного эффекта препаратов отмечается во время теота уменьшение экскреции КА ( КгО,05), свидетельствующее о повышении адаптационных возможностей организма, энергетически экономном режиме функционирования сердечно-сосудистой системы.

Методика выбора Фармакологических средств, их дозиоовкц и прогнозирования эффективности лечани^. С целью оптимизации гипотензивной терапии у больных гипертонической болезнью П стадии нами предложена 'этапная методика, включающая в себя:

Определение типа ЦГД и выбор гипотензивного препарата/

з:

[проведение фармакологической пробы)

......." / н

отрицательный результата положительная

коррекция дозы и повторение пробы

реакция АД 160/55-170/100

отрицательный реузльтат (АД более 21^100)

проведение функциональных тестов с физической и психоэмоциональной нагрузкаш-на фоне ранее подобранной дозировки

у!

увеличение дозировки и повторение тестов

отсутствие прироста АД или ортостатические

явления _

положительный результат

уменьшение дозировки

назначение

курсовой

терапии

В олучае отрицательного результата на какой-либо из этапов, т.е. отоутствие обратной динамики СрГД, дозу препарата увеличивали и тест повторяли. "

С целью отражения количественной стороны процеоса были предложены коэффициенты прогнозирования для фармакологических проб и парных проб о динамической нагрузкой.

ь

Для фармакологических проб при гипокинетическом типе ЦГД

он ооставил К = -А — , где 2

А =■ . СРГД2~ СрГД][-хТОО^, СрГД|- в начале проба,

СрГД^ СрГД2- в конце пробы

ОПСС 2 — 0IICC j '' OIlCCj- в начале пробы, в 4-;—-х ' ппсс2- в конце пробы

А + С

Ддя гипокинетического типа ЦГД К --, где

2

С = " х joo^ си1~ в начале пробы,

СИ^ СИ2~ в конца пробы

При значении коэффициента прогнозирования более 15% выбранная дозировка считалась адекватной.

Для парный проб о динамической нагрузкой : СрГД, - СрГДт ■ К ------х 100% , где СрГД|- до нагрузки,

v ' СрГД2- на высоте нагрузки

и при величине К от 3 до XI доза гипотензивного препарата была эффективной, 12- и более недостаточной, менее 3- избыточной.

Сравнительный анализ аекотдпих подходов к выбору гипотензивной терапии при гипертонической болезни. Эффективность курсовой гипотензивной терапии проводимой- путам последовательного применения фармакологической пробы и тестов о физической и психоэмоциональной нагрузкой составила 88,7$, при эмпирическом подходе- 60,( Р<0,05). Повышение эффективности наблвдалооь на каждом из этапов: приведение гемодинамического варианта течения заболевания фармакодинамическому эффекту препарата способствовало повышению эффективности терапии на 12,835 динамика СрГД составила - 12%( Р<0,05), проведение фармакологической пробы с выбранным средством- на 15,8$ ( при динамике СрГД-Ю,8$( Р<0,05),'применение сочетания функционального теста о физической нагрузкой и фармакологической пробой на- 23,6$, психоэмо-циаялььной и фармакологической- 18,9^» Параллельно отмечалось уменьшение побочных проявлений лекарственной терапии за счет выявления ранних осложнений: ортоотатические реакции, аллергические проявления ( II%).

Проба с капотсном оказалась эффективной в 70,6$,из них полный эффект достигнут у 56,9$ больных. При курсовой терапии капотеном эффективность отмечена в 84,полный эффект-58,3^; динамика

уровня СрГД составила - 13$ ( Р<0,05). Прогностическая ценность . оотрой пробы составила 78,5$, корреляционная связь между динамикой СрГД на фойе пробы и в конце курсовой терапии составила т= 0,64.

Эффективность пробы о празозином составила 79,5$, полный эф- ■ фект - 64,3$ при курсовой терапии - 81,7$, 61,7$, при динамике СрГД- 13,1 (Р«0,05). Прогностичоокая ценность пробы равнялась 92,8$ на фоне корреляции динамики СрГД "£=0,72.

Обзидан после фармакологичеокой пробы обеспечивал полный гипотензивный эффект у 63,8$ больных, частичный-34,4$, в конце куроовой терапии у 74% , 33,3$ и 74,2$, при динамике СрГД-8,7$ ( Р«0,о5). Прогностическая ценность пробы составила 84,22, г.=0,56.

Проводимая медикаментозная терапия способствовала трансформации гемодинамичвских вариантов заболевания 76$ и керехолу гиперкинетического типа ЦГД в эу-гипокинепгческий под воздействием обзи-дана, капотене и, наоборот, эу- гипокинетического в.гипаркинети-ческий под влиянием празоэина и капотена. Наиболее стабилен гипокинетический тип ЦГД- fi6$.

Предупревдавдпй эффект ранее подобранной в условиях покоя дозировки был подтвержден на фоне физической нагрузки у 78,8$ больных, принимавших капотен, 71$ празозин и 86$ обзидан. В конце курсовой терапии соответственно 73$, 72,8$, 73$ при наличии корреляционных овязей по динамике СрГД (*=0,78, 7=0,8,^=0,66). Прогностическая ценность теста составила 82,4$. У 11$ выявлены осложнения медикаментозной терапии в виде ортостатцчеоких реакций.

При использовании психоэмоциональной нагрузки эффект острой фармакологической пробы был подтвержден в условиях использования капотена в 72,8$ случаев, празозина- 83,3$ , обзвдана-81,8$, в конце куроовой.терапии - 84,3$, 80,1$, 76,4$. Прогностическая ценнооть пробы составила 78,6$, побочные явления препаратов выявлены у 4,9$ больных.

Использование методики поэтапного выбора гипотензивной терапии повылает эффективность последней, сокращает сроки выбора дозировки и позволяет прогнозировать результат курсового лечения выбранным препаратом.

Выводы: • "

I. У больных ЕБ П стадии характер и интенсивность реакции ЦГД и САС на функциональные тесты при различных типах ЦГД имеет особенности. При гиперкинетическом -гиперергическая реакция на тест с физической нагрузкой на фоне повышения экскреции адреналина, гипо-

кинетическом- на пробу о психоэмоциональной нагрузкой и экскреции норадреналинэ. . ■■','"'...

2. Уровень реакции на функциональные тесты оавпсит от исходного психологического статуса пациента. Выявлена положительная корреляционная связь между изменением психологического статуса

и степенью реагирования на стреосогенные факторы, отрицательная корреляционная связь о толерантноотью к физической нагрузке.

3. Проведением острых фармакологических проб о капотеном, празозином, обзиданом выделено два направления гемодинамячеоких реакций: первый- понижение ОПСС и повышение показателей насосной функции сердца и второй- повышение ОПСС и понижение насосной функции оердца, подтверждена сопостазимооть газодинамических сдвигов на фоне проб и в конце курсового лечения.

4.' Эукинетический тип ЦГД неоднороден по своей структуре:

для него'характерно два типа реакций , в связи с чем выбор терапии рекомендуется осуществлять на основании результатов фармакологической пробы с празозином.

5. Применение ;капотена, празозина' , обзидана позволяет уменьшить проявление гипертензивных реакций и обеспечить энергетически выгодный режим функционирования ССС без напряжения адаптационных процессов в условиях физической активности личности и воздействия стрэсооганных факторов.

6. Использование преддоженной поэтапной методики подбора гипотензивной терапии на основе проведения -фармакологических проб и функциональных тестов с физической и психоэмоциональной нагрузками повышает эффективность гипотензивной терапии и позволяет прогнозировать результаты курсового лечения. .

Практические рекомендации: .

1. Для адекватной оценки функционального соотояния сердечнососудистой системы у больных гипертонической болезнью П стадии

в комплекс исследований рекомендовано включать теоты о физической й психоэмоциональной нагрузками. При оценке результатов необходимо учитывать психологический прсфиль личности пациента.

2. Для определения адекватности дозировки гипотензивных препаратов в условиях социальной активности личности и предупреждения скачкообразных подъемов АД рекомендуется проведение велоэргометрни и пробы о психоэмоциональной нагрузкой на высоте фармакодинами-ческого эффекта выбранной дозы.

3. При эукинетическом типе ЦГД во время выбора гипотензивных средств предпочтительно ориентироваться на результаты фармакологической пробы с праэозином: при первом типе реакций .показан празо-зин, втором-кзпотен.

4. С целью оптимизации и индивидуализации гпотензивной терапии, сокращения сроков выбора,и проспективной оценки результатов курсового лечения предлагается поэтапная методика подбора гипотензивных препаратов, позволяющая повысить эффективность'терапии на 20$.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО TH.ffi ДИССЕРТАЦИИ

1. Возрастные.особенности психологического состояния и кавдиогемодинамики у больных гипертонической болезнью пожилого возраста //Пленум правления геронтологов: Тез.докл. Ростов-на -Дону, 28-30 апреля 1992, С.75-77 (соавт.:С.С.Короленко, И. И. Крьпсановокэя).

2. Дифференцированный подход к гипотензивной терапии при гипертонической болезни и ИБС, контроль ее эффективности // MKS "Сердечно-оосудистые заболевания"-1990.Ш1.-С.17(соавт.: И, И. Кры-жановская, В. П. Гейченко, К, Г. Карапетян).

3. Значение фармакологических проб для выбора гипотензивной терапии у больных гипертонической болезнью( задопонирована в НПО "Союзмединформ" JS Д21521 от 08.07.91 ( соавт.: С. С. Короленко, В. П. Гейченко).

4. 0птимальн1 варХанти л1кування хаорих на г!пертон1чну хворобу з урахуванням оообливостей гемодином1ки I нейрогуморально1 регуляцП //XÜI з*1зд терапевт1в Укра1ни: Тез.докл. Терн6п1ль,

7-9 жовтня, 1992, С.51(сп1вавт.: I. I. Кршюн1вська, С. С. Короленко,

B. П. Гейченко, I. В. Куделя, Л. А. Л1твекова).

5. Оценка эффективности лечения гипертонической болезни

в сочетании о ИБС, осложненной хронической недостаточностью кровооб- -ращвния / 5-ая обл. научн^-практ.конф. по регион, кот, пиши он о-це левой программе "Здоровье": Тез.докл., в.22, Днепропетровск, 1989, 4.1.

C.23-24. (соавт.: В. П. Гейченко, К. Г. Карапетян).

6. Проба с психоэмоциональной нагрузкой у больных гипертони- , ческой болезнью: Информ.письмо,Киев, 1992 (соавт.: С. С. Короленко, Н. С. Заноздра, С. М. Скупый., В. Н. Серкова, Ю. И. Монастырский,

А. А. Клинацкий). ..'•

7. Пути оптимизации гипотензивной терапии больных гипертонической болезнью. Задепонировано в НПО "Союзмединформ" 23.12.91., й Д 22013.

8. Способ прогнозирования эффективности лечения гипертонической болезни A.c. ß 1709993 МКИ СССР А 61 d 5/02 ( со^т.: В. П. Гей-

ченко, С. С. Короленко, К. Г. Карапетян).

9, Способ прогнозирована эффективности гкпотексивной терапии у больных гипертонической болезнью. Заявка на изобг:тенпо 5041644 (14/006094). Приоритет от 06.02.92 ( ооавт.: С. С. Короленко, В. П. Гейченко).

Ю.Способы оптимизации гипотензивной терапии у больних гипертонической болезнью о учетом центральной гемодинамики и функциональной пробы с использованием обзидана и празозина //Врачебн. дело- 1992.-№3.-С.17-19 (соавт.: И. И. Крыжановская, С. С Короленко, В, П. Гейченко).

КУРЯТА АЛЕКСАВДР ВИКТОРОВИЧ'

0С0БЕН1Сста ЦЕНТРАЛЬНОЙ ГЕМ0ДО1АПШ !1А ФОНЕ . ©КЩЮНАЛЬШХ НАГРУЗОК, ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИХ ПРОБ И КУРСВОГО ЛЕЧЕНИЯ У БОЛЬ'ШХ П1ПЕРТ0¡ОЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ

" I4.00.C6 - кардиология .

Автореферат •

диссертации на соискание ученой стелрни кандицатп маципинскич наук

АВТОРЕФЕРАТ

Особенности центральной гемодинамики на фойе функциональных нагрузок... .

Ответственный за вкпуск : ВОРОНКОВ Л. Г. Подписано к печати 20.11.92. догмат 60 х64/1б Бумага офсетная . Офсетная печать .Уол.печ. л.. J ,39 Усл.кр.отт.1,39.Тираж 100. Закат Г7029 Иэдательско- полиграфическое арендное предприятие "Днипро" ШАП "Днипро" 320.070 г.Днепропетровск .,;/л. Серова,? ■