Автореферат и диссертация по медицине (14.00.42) на тему:Выбор гипотензивной терапии с помощью фармакологических и функциональных нагрузочных проб

^ с

^ V

Л1книстерсгво здравоохранения РСФСР Ростовский ордена Дружбы народов медицинский институт

На правах рукописи

СУЛЕЙМАНОВ Самиджон Сайфигдинович

ВЫБОР ГИПОТЕНЗИВНОЙ ТЕРАПИИ С ПОМОЩЬЮ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИХ И ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ НАГРУЗОЧНЫХ ПРОБ

14.00.42 — клиническая фармакология 14.00.06 — кардиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Ростов-на-Дону 1990

Работа выполнена в Ростовском ордена Дружбы народо! медицинском 'институте.

Научные руководители: доктор медицинских наук, про

фессор Э. Д. Бровкович, кандидат медицинских наук, до дент 10. С. Макляков.

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, про

фессор, Заслуженный деятел1 науки РСФСР Б. И. Воробьев доктор медицинских наук, про фессор, лауреат цремчш Ленин ского комсомола В. И. Петров

Ведущая организация — Московская медицинская академия им. И- М. Сеченова.

оащнга состоится «

ЛУ>} . 9ема^ьл 1990 г. в

. /.О- часов на заседании специализированного совета К 074.20.01 при Ростовском ордена Дружбы народов медицинском институте (344700, г. Ростов-на-Дону, пер. Нахиче-ванский, 29^.

С днссерг.иней можно ознакомиться <в библиотеке медицинского института.

Автореферат разослан » . . 1990 г.

Ученый секретарь специализированного совета

профессор А. д. БЕЛЯЕВСКИИ

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Большая распространенность гипертонической болезни (ГБ) среди трудоспособного населения, вызываемые ею значительные социальные и экономические потери, которые несет общество, ставят перед здравоохранением необходимости повышения эффективности лечения и профилактики этого заболевания (Эрипа Е. В., 1980; Шхчза-цабая И. К-, 1983; Метелица В. И., 1984; Мер зон В. К., 1985; Гогин Е. Е„ 1987; Colucci et al„ 1983; Abraham et al., 1986).

Длительность проведения лекарственной терапии при артериальной шпертензии (АГ) делает индивидуальный подбор япгпгипертеизнвпых препаратов особенно актуальным. Добиться максимального гипотензивного эффекта при минимальном количестве принимаемых антипшертензнтных средств — такую задачу ставит каждый врач при определении тактики лечения больного. Известно, что своевременно начатая терапия дает возможность вмешаться в динамику развития патологического процесса, приостановить его течение, снизить число осложенений в 2—3 раза и удлинить трудоспособность на 5—7 лет (Ковалев Г. В., 1982; Ту-фнк Ю. М., 1983; Голиков А. П., 1987) ■

В настоящее время, чрезвычайно актуальным стал выбор наиболее эффективного препарата, разработка тактических схем лечения для вторичной профилактики ГБ (Метелица В. И., Огапов Р. Г., 1988).

Существующие методы индивидуального подбора антигн-пертензпвпых средств (метод «проб и ошибок», ступенчатая схема) обычно носит чисто эмпирический характер и для выбора наиболее рационального подбора лекарственных препаратов требуют значительного 'времени. В конечном итоге это приводит как к удлинению срока лечения н периода нетрудоспособности больного, так и не всегда адекватно подбираемым лекарственным перплратам. Другие методы подбор:: антигнпсртепзпвпых средств (острая фармакологическая проба, подбор по ведущим патогенетическим 'вариантам и др.) недостаточно разработаны, трудоемки, что ограничивает их применение в практической медицине- Поэтому совершенст-

вования методов подбора антигипертензивных средств в прс ведении вторичной профилактики АГ является одной и актуальных задач в клинической кардиологии.

На наш 'взгляд фармакодииамические исследовани действия однократных доз (острые фармакологические ирс бы) антигипертензивных препаратов — один «з мало изучен ных вопросов, и для индивидуального подбора наиболее опти мальных лекарственных средств они являются перспектив

51ЫМИ.

По результатам острых фармакологических проб (ОФП) коринфаром и празозином, проводимых ¡в поиое (Бобров В. А 1988; Сидоренко Г. И. с соавг., 1988; Чарыев X. Э. с соавт 1988; ЬеопеШ е! а!., 1984; Ни-аэа'^а е1 а1., 1985), можн ожидать в 60—70% случаев хорошего эффекта лечения. Ол нако авторы не приводят наблюдение за больными с огрнцг тельными результатами острой пробы в покое.

По данным одних авторов (Стародуб В- Б., 1980; Сине пальников А. И., Е.никеева Н. Б., 1982; Скутелис А. П., 1987 результаты ОФП с обзиданом в покое, позволяют прогноз« ровать эффективность длительной терапии в 100% случае! другие (Изотов А. И. с соавт., 1984; Метелица В. И. с соавт 1985) считают, что прогнозирование эффективности длител! ной терапии по разовым пробам невозможно.

Функциональные нагрузочные (ФН) пробы (дозированпа велозргометрнческая (ВЭМ) нагрузка, изометрические ¡и грузки и др.) широко применяются в клинической кардиолс ги,и для оценки эффективности проводимой терапии. Однакс если у больных ишемической болезнью сердца они широк используются и для подбора антиангинальных средств, то нацистов, страдающих ГБ, значение нагрузочных тесто ■в сочетании с ОФП с антигипертензивными препаратами дл подбора и прогнозирования эффективности курсовой терапи мало изучено.

Цель работы. Целью исследований являлся выбор наибе лее информативных критериев индивидуального подбора ач тишпертензивных препаратов и прогнозирование эффект терапии у больных ГБ путем анализа изменений кардиогемс динамики под влиянием основных антигипертензивных среди (антагонист кальция — коренфар, бега-адреноблокатор -обзидан, альфа-адреноблокатор — празознн) в покое и и фоне выполнения функцио« альных нагрузочных тестов в с с иоставлении с концентрацией препаратов в крови и результ; тами ионотерапии ими.

Для достижения этой цели решались следующие задач1

— изучить изменение показателей артериального давл<

¡ия (АД) п кардиогемодинамики при проведении ОФП с :орипфаром, обзиданом и с празозшшм в покое;

— провести курсовую ионотерапию выбранными антиги-сртепзнвпими препаратами л сопоставить ее результаты с :аипыми ОФП в покое;

— определить концентрацию ¡¡ифвдшмша и про^раполола плазме крови больных ГБ при однократном приеме и сойота вить их с результатами острых фармакологических шроб;

— изучить изменение показателей АД и кардиогамодина-шкп при дозированной ВЭМ нагрузке, ручной изометриче-кой нагрузке (ИН) л холодовой пробе (ХП) на фоне плацебо

приема ангигипергензивных препаратов (коринфар, обзидан, ¡разозин);

— сопоставить результаты курсового лечения с данными роведеиных ФН тестов на фоне однократного приема корин-)ара, обзидана и прозозина, и определить фоль ФН тестов в одборе и прогнозировании эффективности монотерапии;

— на основании полученных данных разработать прогно-тические критерии эффективности терапии антнгипертензив-ымп препаратами.

Научная новизна. Влервые проводилось изучение показа-елей АД и кардиогемодинамики при фармакологических про-ах с антппшертензивныши препаратами (корипфаром, обзи-апом и иразозином) 'В сочетании с дозированной ВЭМ иа-рузкой, ручной ИН и холодовой пробои (у одного и того же ольного), а также определялась концентрация нифидипина обзидана в крови при этих пробах у больных ГБ.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

— при проведении ОФП с основными антиптертензнвны-ш препаратами (коринфар, обзидан, ггразозин) в покое, ыявлены неоднозначные изменения АД и кардиотемодина-!ики, которые имели разнонаправленное значение в прогнози-ованни эффективности при ионотерапии "выбранными анти-ипертепзивпыми препаратами;

— установлено, что сочетанпое проведение ФН тестов и )ФГ1 с антагонистами кальция (коринфар) значительно по-ышаст прогнозирование эффективности .чопотеранин этим ренаратом. Выполнение ФН тестов па фойе приема пренара-о'в адрепоблокдрующего действия (обзидан, празознп) не меют существенного значения в прогнозировании эффектив-ости курсового лечения ими;

— обнаружена прямая корреляционная связь между снижением АД и концентрацией нифидипина в сыворотке крови и тсутетвие связи между содержанием пропранолола в плазме рови и его гипотензивным эффектом.

Практическая значимость. Разработанные новые подхо; -к подбору антигипертензивных препаратов дают возможное проведения дальнейших исследований по ряду направлений углубленных знаний по индивидуальному выбору « прогног рованию эффекта длительного лечения гипотензивными ср( ствами разных групп действия.

Проведенные клинико-фарм экологические и ннструмс тальиые исследования однократных доз гипотензивных п{ паратов и их сопоставление с результатами курсового лечен позволяют выявить различное значение острых тестов д подбора индивидуальной терапии у больных АГ.

Использование ОФП в сочетании с ФН тестам« (дозир ванная ВЭМ нагрузка ,и ручная ИН) значительно повыша: результаты прогнозирования эффективности лечения подС раемыми препаратами. Проведение холодовой пробы на фо однократного приема антигипертензивных препаратов не г ¡вышает прогнозирования эффективности курсового лечеш

Диссертационная работа выполнена в рамках Всесоюзн проблемы «Клиническая фармакология» (10.05), «Артериа; пая гипертония, атеросклероз, иш&мическая (коронарна болезнь сердца» (17-02) и связана с комплексной «аучно-i следовательской программой «Научная основа охраны 3J ровья сельского населения и рабочих промышленности» Рс товского ордена Дружбы народов медицинского института Северо-Кавказского научного центра Высшей школы. Ном государственной регистрации 01.84.0086827.

Реализация работы. Разработанные методы подбора ант гипертензивных средств с ломощью фармакологических ФН тестов внедрены в научно-консультативном центре «Api риаль'ные шлертензии» областной клинической больницы и городском консультативно-диагностическом центре г. Ростот на-Дону при лечении больных ГБ с 1989 года. Полученн! в диссертационной работе данаше используются в лекциях практических занятиях, со студентами РОДНМИ.

Апробация работы. Основные положения диссертации с суждены на Дне науки студентов, молодых ученых и специ л и сто,в Ростовского мединститута (Ростов-на-Дону, 19Í 1989); та обществе терапевтов Ростовской области (Роете иа-До«у, 1989); на Республиканской научно-практическ конференции молодых ученых и специалистов Тадж1 ской ССР (Душанбе, 1989); на научно-практической koh(J ренции молодых ученых Северного Кавказа (Ставроио^ 1989); иа научно-практической конференции терапевтов «А туальные проблемы терапии» (Ростов-ла-Дону, 1989); на В< союзном совещании «Методические подходы в клинико-фг

экологических исследованиях антигипертензивных средств» Лосква, 1989); на научно-практической конференции терактов «Новое в диагностике и лечении внутренних болезней» ^остов-на-Дону, 1990).

Публикации- По теме диссертации опубликовано 9 работ получены удостоверения на 2 рацпредложения.

Структура и объем работы. Диссертация 'Изложена на >3 страницах машинописи, иллюстрирована 27 рисунками и таблицей. Состоит из введения, обзора литературы, мето-[ческой части, главы с изложением результатов собственных следований, заключения, выводов, практических рекоменда-1Й н списка литературы, включающего 288 работ отечествен->1х и зарубежных авторов.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В основу работы легли результаты исследований, про>ве-:нных у 108 больных гипертонической болезнью второй ста-ш по классификации ВОЗ. Возраст обследуемых составлял —65 лет. Средняя длительность заболевания составила 39 года.

У всех больных использован комплекс клинико-инструмен-льных методов исследования сердечно-сосудистой системы, 1рмакологических и биохимических тестов. Все применяемые 1тоды исследования могут быть разделены на следующие уппы:

— методы исследования кардиогемодинамики;

— методы проведения острых фармакологических проб;

— методы проведения функциональных нагрузочных тестов;

— методы определения концентрации нифидипина пропра-■иолола в -крови.

Для изучения показателей кардиогемодинамики при про-дении ОФП и ФН тестов был использован метод тетрапо-рной прудной реографии по методике Кубичен в модифика-ри Ю. Г. Пушкарь с соавт., (1977). С этой целью использо-ны реолраф отечественного производства (Р4-02) с син-онной регистрацией объемной и дифференцированной ограммы и ЭКГ в отведениях по Нэбу на шестиканальном СГ 6 NEK-4 (ГДР) и ЭК6Т-02 (СССР).

Артериальное давление измеряли по методу Короткова, и этом учитывали результаты второго измерения. Показа-ль среднединамического АД (АДср) рассчитывали по меду Воцлера-Богера (Брил В. Б., Зонис Б. Я., 1984).

ОФП с антигипертензивными препаратами в покое прс водились по стандартным (методикам (Зонис Б. Я., 198£ Некрасова А. А., 1987). При этом за 3—5 дней до лроведени фармакологических проб больным отменялись все пришшс емые ранее антигипертензивные препараты. ОФП ироводилис утром натощак или после легкого завтрака и при строго пс стоянных условиях. Обзидан во всех случаях назначали дозе 0,75 мг на кг »веса больного, коринфар — 20 мг и празс знн — 2 мг однократно, перорально.

Результаты ОФП с антигипертензивными препаратам оценивали следующим образом: снижение АД на 10% и боле от исходного уровня оценивалось как положительная проб; снижение АД менее 10% — отрицательная проба (Зс ■лис Б. Я., 1986).

Функциональные нагрузочные пробы проводились в исхо; ном состоянии, после приема плацебо и на фоне максимал! ного действия антигипертенз'ивных препаратов. ФН тест: проводились'® следующей последовательности: сначала ру1 «ая ИН, затем после восстановления АД и показателей теме динамики до исходного уровня, проводилась ХП и ВЭМ ш грузка. Ручная ИН проводилась с использованием динамс метра Розенблата (Аронов Д. А. с соавт., 1987), ХП — п стандартной методике (Новикова Р. А-, 1971) и дозироваина ВЭМ нагрузка (50—75 Вт) — на отечественном велоэргомет ре ВЭ-02.

После проведения ОФП и ФН тестов больным проводил монотерапию коринфаром, обзиданом или празозином в мнд! 1ВИ.дуально .подобранных дозах. Курс лечения составлял с 1 до 4—6 месяцев. Контроль за клиническим состояние больных осуществляли через каждые 10—15 дней.

Оценку эффективности проводимой -гипотензивной терали проводили по общепринятым критериям. Больными с хоре ши.м клиническим эффектом считали тех, у которых наблюд; лось при повторных многократных наблюдениях стойкое .сш жение АД до 140/90 мм рт. ст. и ниже,или отмечалось ониж< ние диастолического АД более 10% от исходного (Ог; >н01В Р. Г., Бритов А. Н., 1983; Метелица В. И. в соавт., 1989 Больными с неудовлегво1рительным (или с отрицательным результатом лечения считали тех, у которых в течение всег срока наблюдения существенного снижения АД .не наблюд; лось.

Количественное определение пропранолола в плазме крот осуществлялось по методу ЗИапс! (1970) в модификации Р. Р. Красновой (1982) па спектрофлюориметре «НйасЬ МРР» (Япония).

Концентрацию нифидипина в сыворотке крови определяли ювместно с кандидатом биологических наук Д. О. Румянцевым но разработанному им методу в лаборатории фармако-шнегическнх 'исследований НИИ профилактики неинфекцион-1ых заболеваний Всесоюзного научно-исследовательского гентра профилактической медицины МЗ СССР.

Статистическая обработка результатов исследований про-юднлась с использованием критерия Стыодента на ЭВМ <Искра-226» 'по специально разработанным программам.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

До проведения фармакологических проб нами исследована изменения показателей АД и гемодинамики с плацебо у 32 больных. Полученные результаты показали, что изменение <ак систолического, так и диастолического АД были незначительными (р>0,05). При анализе средних '.величин центральной гемодинамики также достоверных различий до и после тлацебо не выявили.

В амбулаторных условиях ОФП с коринфаром в покое проведена у 74 больных. В зависимости от полученных результатов ОФП больные были' разделены на две грунты. В первую группу включили 55 больных (74,32%) с положительными результатами пробы, вторую группу составили 19 лиц (25,67%) с отрицательными результатами пробы.

У больных первой группы в покое наблюдалось достоверное (р<0,001) снижение как систолического, так и диастолического АД. Пипотензлшный эффект после однократного приема коринфара был обусловлен в основном за счет достоверного (р<0,001) снижения удельного периферического сопротивления сосудов (УПСС) от исходного уровня. Во второй группе больных с отрицательной цробой с коринфаром, снижение АД было незначительным (р>0,05), что очевидно было обусловлено меньшей реакцией УПСС (р>0,05).

При анализе средних величин показателей центральной гемодинамики в обеих группах больных отмечалась тенденция к увеличению ударного индекса (УИ). Сердечный индекс (СИ) ,в первой группе больных повышался достоверно (р<Х),001) в основном за счет учащения частоты сердечных сокращений (ЧСС) на 16,48±4,26% (р<0,01). Это, вероятно, было связано с рефлекторной активацией симпатической нервной системы. У больных второй группы после приема корин-фара ЧСС практически не менялась, и, соответственно, не увеличился СИ.

В целом больные хорошо переносили ОФП с коринфаром в покое, однако мы, как и .ряд других авторов (Сидоренко Г. И. с созвт., 1987; Бобров В- Н. с соавт., 1988; Mcallister, 1986; Schnapp, 1987), отметили .некоторые побочные действия этого препарата. У 18,91% больных появилась головная боль, не типичная для больных этой группы, у 12,16% ■— чувство жара и покраснения лица.

Результаты курсового лечения коринфаром. В дальнейшем шсем больным, независимо от результатов ОФП в покое, был •проведен курс монотерапии коринфаром. Суточная доза ко-ринфара колебалась от 20—60 мг, л среднем составляя 38,5+9,87 мг. По анализу эффективности курсовой ионотерапии нами .выделены две группы больных. К первой группе отнесли 44 больных с хорошим гипотензивным эффектом, вторую группу составили 30 человек с неудовлетворительным результатом лечения.

При сопоставлении положительных результатов ОФП с коринфаром в покое с результатам« мототерапии выяонилось, что хороший гипотензивный эффект отмечен у 37 пациентов (67,27%; р<0,05), неудовлетворительный — 18 больных (32,72%). -

При сопоставлении отрицательных результатов ОФП с коринфаром в покое с результатами лечения, неудовлетворительный результат терапии отмечался у 12 больных (63,15%), .хороший эффект лечения наблюдался у 7 пациентов (36,84%).

К.ак »видно, из полученных данных прогнозирование эффективности курсовой терапии при положительных результатах ОФП с коринфаром в покое составляет 67,27%, а прогноз неудовлетворительного лечения при отрицательных результатах ОФП с коринфаром в по.кое — 63,15% случаев.

Острая фармакологическая проба с коринфаром в сочетании с функциональными нагрузочными тестами. ФН тесты на фойе приема плацебо и приема коринфара проведены 59 больным ГБ. Анализ результатов с использованием плацебо показали, что изменения ¡показателен АД и кардиогемодинамики имеют однонаправленные значения. Надо отметить, что отличительной особенностью являлось то, что при руиной ИН повышение диастолнческого АД было в два раза больше, чем при динамической нагрузке- Полученные нами данные свидетельствуют о том, что при ВЭМ нагрузке и ХП прирост АД происходил в основном за счет увеличения сердечного выброса, обусловленного как учащением сердечного ритма, так и увеличением ударшого объема (УО) крови, что, видимо, связано с активацией симпатической нервно» системы. При ручной ИН прирост АД бил обусловлен повышением УПСС.

а

Пр,и проведении ФН тесто.в на фоне приема корпнфара выявлены различнон степени выраженности изменения показателей АД и гемодинамики. При этом у 30 больных с положительными и у б пациентов с отрицательными результатами ОФП в покое, при ВЭМ нагрузке прирост систолического АД составлял 10,56±2,48% против 22,18+4,97% при нагрузке на фоне плацебо. Более того выявлялось снижение днастоли-ческого АД (на 8,53±2,08%), в то время на фоне плацебо у этих же больных наблюдалось повышение диастолнческого АД. Интересные результаты получены при рассчете АДср. Если до приема корпнфара при ВЭМ нагрузке повышение АДср составляло 15,22+3,89% то на фоне приема корпнфара при ВЭМ нагрузке АДср существенно не изменялось.

Иная картина наблюдалась у остальных 23 больных, из которых у 14 пациентов ОФП в покое была положительной и у 9 больных — отрицательной. При ВЭМ .нагрузке на фоне корпнфара прирост АД был таким же, что и на фоне плацебо.

С учетом вышеизложенного, результаты изменения показателей АДср при повторной ВЭМ нагрузке на фоне приема корпнфара послужили основанием для. разделения больных ;11а две подгруппы. Подгруппа «А» составила 36 больных, у которых при ВЭМ нагрузке па фоне корпнфара прирост АДср составлял менее 10% от исходного уровня, а подгруппу «В» — 23 больных с повышением АДср более 10%.

В подгруппе «А» при ВЭМ нагрузке на фоне приема корпнфара практически повышения АДср не наблюдалось (всего на 1,30+0,34%), в то время на фоне плацебо оно повышалось на 15,22+3,89%. Значит можно полагать, что однократный шрие.м корпнфара у этих больных привел к так называемому эффекту «сдерживания» повышения АДср при ВЭМ нагрузке. В подгруппе «В» при ВЭМ нагрузке на фоне корпнфара прирост АДср составил 14,30±3,64%, т. е. практически не отличался от его повышения при ВЭМ нагрузке, проводимой на фоне плацебо. Следовательно, .в этой группе больных «сдерживающий» повышение АДср эффект корпнфара отсутствовал. Аналогичные данные получены при проведении ручной ЙН на фоне коринфара. Анализ результатов ХП в обеих подгруппах больных показал однотипные изменения, что и при проведении этого исследования на фоне плацебо.

Сопоставление результатов ФН проб в сочетании с ОФП с коринфаром с результатами курсового лечения. При анализе эффекта ионотерапии коринфаром в сопоставлении с результатами ФН проб, проводимых на фоне однократного приема препарата установлено, что из 36 больных подгруппы «А», у 33 больных (91,66%; р<0,01) наблюдалась нормализация АД,

4¡ лишь у 3 больных отсутствовал клинический эффект терапии. Среди больных подгруппы «В» (23 чел.) — у 19 пациентов (82,60%; р<0,01) не отмечена нормализация АД, и лишь у 4 наблюдался хороший эффект ионотерапии коринфаром.

Полученные нами данные свидетельствуют о том, что нормализация АД происходила в основном у тех больных, у которых прирост АДср при ВЭМ нагрузке и ручной ИН на фоне коринфара составлял менее 10% от исходного уровня. Отрицательный результат лечения наблюдался у больных, у которых при ВЭА1 нагрузке и ручной ИН на фоне коринфара повышение АДср составляло более 10% от исходного уровня.

У большинства больных с хорошим клиническим эффектом монотерашгн корпнфаром при ВЭМ нагрузке и ручной ИН на

Ío-не препарата наблюдался «сдерживающий» повышение Дер эффект коринфара, а у больных с неудовлетворительным результатом лечения такой эффект отсутствовал.

При сопоставлении результатов ХП, проводимой на фоне приема керинфара, с результатами курсового лечения существенных особенностей в обеих группах больных не выявлено.

С учетом вышеизложенного, можно отметить, что ФН тесты (дозированная ВЭМ нагрузка и ручная ИН) значительно повышают прогностическое значение ОФП для коринфара. При наличии «сдерживающего» повышение АДср эффекта препарата в ответ на нагрузжу, прогностическое значение хорошей курсовой терашш повышается до 91,66% проти-в 67,27% при пробе в покое. При отсутствии этого эффекта, в 82,60% можно ожидать неудовлетворительный результат лечения против 63,15% при пробе в покое.

Концентрация нифидипина в сыворотке крови при однократном и при длительном приеме у больных ГБ. Для сопоставления гемодинамического эффекта однократного приема коринфара в покое и при ФН тестах с его содержимым в сыворотке крови исследовали 38 больных- Надо отметить, что •максимум концентрации нифидипина при приеме внутрь достигает через 1,5—2,0 часа (Румянцев Д. О., 1987: Aoki, 1983; Schnapp, 1987), в связи с этим мы брали пробы в этот интервал времени и полагали, что это позволяет достичь определенной стандартизации получаемого статистического материала- В дальнейшем анализ содержания препарата в сыворотке крови проводили в целом в обследуемой группе больных.

В группе бальных с положительными результатами ОФП в покое концентрация нифиципнпа iß сыворотке крови в среднем составляла 81,58±9,96 нг/мл. При проведении корреляционного анализа установлена взаимосвязь между содержанием

коринфара в сыворотке крови и снижением систолического (R—0,46; р<0,05) и особенно, диастолического АД (R—0,51; р<С0.01). Максимальное снижение систолического АД при острой пробе на 22,5% и диастолического АД на 16,3% со-зпадало с концентрацией коринфара равной 100 нг/.мл. Анализ результатов нагрузочных тестов показал, что при ручной ИН и ВЭМ нагрузке отмечался меньший прирост систолического АД, а диастолическое АД снизилось.

Иная картина наблюдалась в группе больных с отрицательными результатами ОФП в покое. Концентрация нифидипина в сыворотке кро,ви у них, в среднем составляла 24,52±6,82 иг/мл. Коэффициент корреляции между концентрацией препарата и снижением систолического АД составлял 0,36 (р>0,05), диастолического АД 0,28 (,р>0,05). Анализ результатов нагрузочных тестов показал, что прирост АД при всех ФН тестах был таким же, что и на фане плацебо.

Индивидуальные значения концентраций нифидипина в группе больных с положительными результатами ОФП существенно не различались. Это может быть связано с высокой эиодоступнсстыо коринфара после приема внутрь, а также тем, что межннднвн,дуальные колебания активности окислительного метаболизма в печени меньше отражаются на его фармакокннетпке (Румянцев Д. О., 1987).

В дальнейшем для выявления связи гипотензивного эффекта коринфара при курсовом приеме и его содержанием в сыворотке крови осуществляли забор крови через два месяца после начала терапии. При этом выявили, что у больных с хорошим клиническим эффектом монотерапии концентрация шфндппина в сыворотке крови составляла в среднем Э2,56±8,34 нг/шл. Коэффициент корреляции со снижением систолического АД составлял 0,72 (р<Т),01) против 0,46 при эстрой пробе, и диастолического АД 0,63 (р<0,01) против ),51 при ОФП, что свидетельствует о высокой .корреляцион-юй связи препарата при длительной терапии. Надо отметить, ito у некоторых больных при высоких концентрациях ннфи-щппна в крови отменено ослабление гипотензивного эффекта три курсовом лечении. Возможно это связано с развитием -олерангности к антигипертензтвному действию препарата, зыраженное в разной степени у разных больных:

В группе больных с неудовлетворительным результатом герапин содержание нифидипина в сыворотке было в более шзких концентрациях, в среднем 18,92±4,12 нг/.мл. По видимому этим можно объяснить отсутствие гипотензивного эффекта коринфара у этой группы.

Выявляемая в большинстве случаев взаимосвязь между содержанием иифидишша в крови н результатами курсового лечения позволяет использовать определение концентрации иифидишша при ОФП как показатель прогнозирования эффективности лечения данным препаратом. К сожалению .методические трудности определения концентрации ннфндилина пока значительно ограничиваюг его .использование в практике здр авоохраиеиия.

Результаты острой фармакологической пробы с обзиданом в покое. ОФП с обзиданом в покое проведена у 62 больных ГБ. По результатам ОФП выделены две группы больных. Лер<вую группу составили 44 человек (70,96%) с положительными результатами, вторую группу — 18 лиц (29,03%) с отрицательными результатами пробы. У больных пер;вой группы наблюдалось достоверное (р<0,001) снижение систолического АД и отчетливая тенденция к снижению диастолического АД (р£(0,05)- Гипотензивный эффект обзидана был обусловлен в 'основном за счет достоверного (р<0,01) снижения УО крови. Во второй группе больных систолическое и диастолическое АД 'Практически не менялись. Отсутствие гипотензивного эффекта обзидана у данной группы больных очевидно было связано с недостоверным (р^0,05) снижением ударного объема кроля.

Сердечный выброс >в первой группе больных достоверно (р<0,001) уменьшился. Это снижение было обусловлено не только достоверным уменьшением УО крови, но и урежением ЧСС (р<0,001). Во второй группе больных отмечалась тенденция к уменьшению сердечного выброса.

Однократный прием обзидана ,в первой группе больных сопровождался снижением инотропной функции миокарда, насосной функции сердца, а также уменьшением потребности -миокарда в кислороде.

В целом болыные хорошо переносили ОФП с обзиданом е .покое, во время проведения пробы и после нее никаких побочных реакций мы не отмечали.

Результаты курсовой монотерапии обзиданом. Всем боль ,ны)М независимо от результатов ОФП в покое проводили курс ■.моногераи'ии обзиданом. Суточная доза обзидана колебала« от 80 до 240 мг, в среднем составляя 128,84+12,46 мг. Прг анализе эффективности курсовой монотерапии нами .выделень группы больных с хорошим гипотензивным эффектом (48 человек) и «неудовлетворительным результатом (14 лиц).

При сопоставлении результатов курсового лечения с ПО' ложительными результатами ОФП с обзиданом в покое, вы яснилось, что хороший 'клинический эффект терапии отмечал

я у 35 человек (79,54%; р<0,01), неудовлетворительный >езультат лечения — у 9 пациентов (20,45%).

При сопоставлении результатов лечения в группе больных отрицательной пробой с обзиданом в покое, хороший клн-шчеекий эффект терапии отмечался у 13 больных (72,22%; ><0,05) и ¡неудовлетворительный — у 5 лиц (27,77%) ■

Как видно, из полученных данных при положительных ре-ультатах ОФП с обзаданш! в покое в 79,54% случаев [аблюдается хороший эффект мототерапии, однако такой же ¡ффект монотерапии в 72,22% случаев наблюдается при от-шцательных результатах острой пробы с обзидапом в покое.

Полученные нами данные свидетельствуют о том, что продление ОФП с обзидапом в покое не имеет существенного ¡наченпя в прогнозировании! эффективности длительной курковой терапии, поскольку и при положительных ,и при отрицательных результатах ОФП в покое отмечается практически одинаковый эффект хорошего курсового лечения.

Острая фармакологическая проба с обзиданом в сочетании : функциональными нагрузочными тестами. Результаты ФН -еетов, проводимых на фоне обзидана, сравнивались с ¡результатами ФН проб, проводимых с плацебо. При анализе Полуниных результатов, по аналогии ФН проб с корннфаром, зыли .выделены две группы больных. В группу «А» включены 28, в группу «В» — 17 пациентов. У больных группы «А» при ЗЭМ нагрузке на фоне обзидана, прирост систолического АД юставил 15,59±3,62% (р<0,01) против 21,57±4,78% на фоне ктацебо, а диастатическое АД снизилось на 4,82±0,87% при приросте его до приема обзидана на 5,51 ±1,02% (р<С0>05). Анализ А Дер показал, что его прирост составлял 5,98±1,03% 1ротив 14,39±3,89% на фоне плацебо. Следовательно, можно излагать, что обзидаш у этих больных привел к эффекту »сдерживания» повышения АДср при ВЭМ нагрузке. В грунте «В» изменение АД при ВЭМ нагрузке на фоне обзидана ¡е отличался от результатов -пробы с плацебо. Соответственно (сдерживающий» повышение АДср эффект обзидана при ЗЭМ пробе у них отсутствовал. При ручной ИН и ХП на фоне эбзидана изменение АД и гемодинамики в обеих группах Зольных были одинаковыми и практически не отличались от результатов нагрузочных проб, проводимых до приема обз;и-тана. В этой связи дальнейший анализ и сопоставление результатов курсового лечения мы проводили лишь с данными ВЭМ проб. "

Сопоставление результатов ВЭМ пробы в сочетании с ОФП с обзиданом с результатами курсового лечения. При

гопоставлеппн результатов монотерапии обзиданом с резуль-

татами ВЭМ пробы проводимой на фоне однократного приема препарата, выяснилось, что из 28 больных группы «А» у 22 больных (78,57%) наблюдалась нормализация АД. Среди больных группы «В» (17 чел.), у 12 больных (70,58%) также отмечена нормализация АД. Следовательно независимо от реакции АД и гемодинамики при ВЭМ пробе на фоне обзи-дана в обеих группах больных примерно в одинаковом проценте случаев наблюдался хороший гипотензивный эффект курсовой терапии- Такая картина наблюдалась и при сопоставлении результатов курсовой терапии с результатами ОФП с обзиданом в покое.

Полученные нами данные свидетельствуют о том, что результаты ОФП с обзиданом в сочетании с ВЭМ нагрузкой не дают дополнительных прогностических критериев в плане терапии этим препаратом. Очевидно это связано с тем, что обзндан относится к тем препаратам, для получения клинического эффекта которых необходимо длительное время приема препарата. Это обусло(влено сложными механизмами его гипотензивного действия. Поэтому по результатам однократной фармакологической пробы, даже в сочетании с нагрузочной пробой, трудно прогнозировать эффективность лечения.

Концентрация пропранолола в плазме крови при однократном приеме у больных ГБ. Для сопоставления гемодинамиче-окого эффекта однократного приема обзидана в покое и при ФН тестах с его содержимым в плазме крови исследовали 18 больных. Анализ результатов содержания обзидана в плазме крови показал, что в группе больных с положительными и отрицательными результатами ОФП в покое межиндивидуальный разброс содержания препарата в плазме крови был выражен в большей степени, чем в случае с коринфаром. Это может быть обусловлено низкой биодоступностью обзидана при его пероральном приеме (от 9 до 50% БЬапс!, 1976) и за счет его пресистамного метаболиз!ма. При этом у больных с положительной ОФП в покое концентрация обзидана в плазме крови в среднем составляла 88,5±22,97 нг/мл, а у больных с отрицательной ОФП — 79,3+18,46 нг/мл. Это свидетельствует о том, что фармакологический эффект, в данном случае неоднозначен, и для одних и тех же концентраций могут наблюдаться различные по величине эффекты. У больных с положительной ОФП при концентрации пропранолола равной 36 нг/мл снижение систолического АД составляло 13,8%" (р<0,05), а у больных с отрицательной ОФП при такой же концентрации пропранолола существенное снижение систолического АД (на 2,56%; р>0,05) не наблюдалось. При этом отмечена тенденция к снижению диастолического АД в обеих группах больных.

Б группе больных с поло/кительнои ОФП коэффициент корреляции между содержанием обзидана в плазме крови и снижением систолического АД составлял 0,32 (р>0,05), между диастолпчеаким 0,28 (р>0,05), а у больных с отрицательной ОФП — 0,26 и 0,24 (р>0,05) соответственно. Следовательно, по нашим данным, корреляционная связь гипотензивного эффекта обзидана с его содержанием в крови .в обеих группах больных отсутствует. Вместе с тем, в обели группах больных отмечена прямая корреляционная связь между снижением ЧСС и содержанием обзидана в крови (К—0,62; ]р<4),05). При этом анализ результатов ФН проб на фоне обзидана выявил следующие особенности. Дозированная. ВЭМ нагрузка и ручная ИН вызывали меньший прирост ЧСС у больных с высоким содержанием обзидана в плазме крови. При ХП независимо от концентрации пропранолола в плазме крови прирост ЧСС был та.ким же, как до приема обзидана.

Результаты острой фармакологической пробы с празози-ном в покое и при функциональных нагрузочных тестах. ОФП

с празозшюм в сочетании с ФН тестами проведена у 16 больных. По результатам острой пробы выделены две группы больных. Первую группу составили 11 больных с положительными результатами (68,75%), вторую группу — 5 человек (31,25%) с отрицательными результатами пробы. У больных первой группы наблюдалось достоверное (р<0,001) снижение как систолического, так и диастолического АД. Гипотензивный эффект празозина был обусловлен за счет достоверного (р<0,05) снижения УПСС по сравнению с исходным. Во второй группе больных снижение АД не наблюдалось или оно было менее 10% от исходного уровня. Отсутствие гипотензивного эффекта у них было обусловлено недостоверным (р>0,05) снижением УПСС от исходного уровня.

При анализе средних величин показателей гемодинамики в первой группе больных выявлена тенденция к увеличению ударного индекса, ЧСС и сердечного выброса, во второй группе больных эти показатели практически не менялись.

При проведении ФН тестов «а фоне приема празозина мы использовали ручную ИН и ХП, а ВЭМ нагрузка не проводилась, учитывая побочные реакции празозина особенно при динамической нагрузке.

Результаты ФН гестов, проводимых на фоне празозина, сравнивались в результатами ФН проб, проводимых с плацебо.

При проведении ФН проб на фоне приема пр аз озли а отмечали тйк.че же изменения кардггоге.мадинамтгкп, что и до приема празозина. Правда, прирост систолического и днасто-

лического АД при ручной ЙН и ХП был значительно меньше, чем до приема празозина- Однако, критерии разделения больных на две группы при этом мы не выявили, так как и 1на фоне плацебо и на фоне празозина при ручной ИН и ХП изменение показателей АД и гемодинамики имели однонаправленные значения.

Результаты курсового лечения больных празозином. В дальнейшем больным был проведен курс ионотерапии пра-зозинам. Суточная доза празозина составляла 10—12 мг, дозу препарата увеличивали постепенно. По анализу эффективности курсовой ионотерапии нами выделены две группы больных. -К первой группе отнесли 10 больных с хорошим гипотензивным эффектом, вторую группу составили 6 человек с неудовлетворительным результатом лечения.

При сопоставлении положительных результатов ОФП с празозином в покое с результатами ионотерапии выяснилось, что хороший гипотензивный эффект отмечен у 72,72% (р<0,05) больных, неудовлетворительный — у 27,27% пациентов.

При сопоставлении отрицательных результатов ОФП с празозишом в покое с результатами лечения, неудовлетворительный результат терапии отмечался у 60%, а хороший эффект лечения у 40% больных.

Как видно из полученных данных, прогнозирование эффективности курсовой терапии при положительных результатах ОФП с празозином в покое составляет 72,72%, а прогноз неудовлетворительного лечения при отрицательных результатах ОФП с празозином в покое — 60% случаев. В дальнейшем провели ретроспективный анализ результатов ФН проб в каждой из групп больных. Результаты анализа показали, что ФН тесты па фоне празозина не вьшвнли никаких особенностей прогнозирования эффективноспи длительного лечения этим препаратом по сравнению с результатами ОФП в покое.

Таким образом, проведенные нами исследования по изучению значения ОФП с гипотензивными препаратами (жорин-фар, обзидан, празозин) в покое и на фоне ФН тестов, и их значение в прогнозирование эффективности гипотензивной терапии у больных гипертонической болезнью позволяют сделать следующие выводы.

ВЫВОДЫ

1. При проведении острых фармакологических проб с анти-• шпертензнвнызди препаратами можно выделить больных с положительными и отрицательными результатами острых

16

тестов. Положительная проба при однократном приеме корин-фара наблюдаете я в 74,32% случаев, обзидана — в 70,96% л празозина — в 68,75%. Отрицательный результат острой фармакологической пробы с корнпфаром составляет 25,67%, с обзидано'м — 29,03% и с празозипом — 31,25%.

2. Сопоставление результатов острой фармакологической пробы и эффекта курсового лечения корнпфаром выявили ■прогностическую значимость острого теста при положительных результатах пробы в 67,27%, а при отрицательных — прогностическая значимость пробы (прогноз неэффективности лечения) выявлена в 63,15%.

3. Проведение острых фармакологических проб с обзида-иом в покое с целью прогнозирования эффективности курсовой терапии нецелесообразно, так как в 79,54% случаев при положительных и в 72,22% случаев при отрицательных результатах острого теста неблюдается хороший эффект монотерапии этим препаратом.

4. Проведение острых фармакологических проб с празо-зи'ном в покое возможно для прогнозирования эффективности курсовой монотерапии. При положительной пробе в 72,72% случаев наблюдается хороший эффект терапии, а при отрицательной пробе прогноз неудовлетворительного результата лечения совпадает в 60% случаев.

5. При проведении велоэргометричеокой нагрузки и ручной изометрической нагрузки па фоне приема корппфара прогнозирование эффективности курсовой терапии этим препаратом существенно повышаются, п:ри этом прогнозирование положительного результата лечения возрастает до 91,66%, а отрицательного результата — до 82,60%'

6. Сочетанное проведение функциональных нагрузочных тестов на фоне приема препаратов адренобломнрующего действия (обзндан, празозип) существенно не влияет па прогнозирование эффективности курсового лечения по сравнению с острым тестом в покое.

7. Определение концентрации инфидипнна в крови больных гипертонической болезнью при острой фармакологической пробе может иметь прогностическое значение п подборе анти-гппертензивной терапии, поскольку существует прямая корреляционная связь между снижением артериального давления и содержанием препарата в сыворотке крови как при однократном приеме, так и при длительной курсовой терапии.

8. При определении концентрации пропранолола ,в "крови больных гипертонической болезнью не обнаружена корреляционная связь между снижением артериального давления и содержанием препарата в .плазме крови при острых фармакологических тестах.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

I- У больных артериальной гппертензней проведение острых фармакологических проб с коринфаром и дразозином в .покое имеет прогностическое значение в выборе гипотензивной тера/пии. При положительных результатах острого теста ¡показана монотерапия этими препаратами. При отрицательных — проведение ионотерапии нежелательно. Необходимо также учитывать, что проведение острого медикаментозного теста с обзиданом в покое с целью прогнозирования эффективности длительной терапии нецелесообразно, поскольку результаты этих проб не имеют прогностического значения.

2. При индивидуальном подборе антигипертензивных препаратов с целью повышения прогнозирования эффективности длительной терапии рекомендуется проведение острых проб с коринфаро.м в сочетании с ФН тестами (дозированная ВЭМ проба или ручная ИН). Проведение функциональных нагрузочных проб на фоне приема препаратов адреноблокирующе-го действия (обзидан, празозин) не повышают прогнозирование эффективности курсового лечения.

3. Определение концентрации нифидипина в сыворотке крови при острой фармакологической пробе также имеет ■прогностическое значение в выборе терапии, а исследование содержания пропранолола при острых тестах не имеет значения в прогнозировании эффективности длительной терапии-

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Функциональные нагрузочные пробы при гипертонической болезни и их значение в подборе гипотензивной терапии //Тез. докл. конф. студентов, молодых ученых и специалистов Ростовского медицинского института. — 1988. — выл- 42. — с. 114.

2. Сравнительная характеристика различных нагрузочных проб у больных артериальной гипертонией//Тез. докл. конф. студентов, молодых ученые; и специалистов Ростовского медицинского института. — 1989. ■— с. 112.

3. Значение острой фармакологической пробы с корннфаром _в сочетании с функциональными нагрузочными тестами для выбора гипотензивной терапии//Тез. Республ. •научно-иракт. конф. молодых ученых и специалистов Таджикской ССР. — Душанбе. — 1989- — с. 134—135.

4. Влияние коринфара на гемодинамику при статических нагрузках у больных артериальной гипертонией (М. К- Бе-

ликов). •—//Тез. докл. конф. студентов, молодых ученых и специалистов Ростовского медицинского института. — 1989,— с. 112.

5. Значение медикаментозных проб в подборе гипотензивной терапии//Рефер. докл- областной паучпо-практ. конф. терапевтов «Актуальные проблемы терапии». — Ростов-на-Дону. — 1989. — с. 31.

6. Влияние однократного приема корпнфара па адаптационные механизмы сердечнососудистой системы у больных гипертонической болезнью при проведении функциональных нагрузочных про-б//Механизмы интеграции биологических систем. Проблема адаптации. Тез. докл. научно-практ. конф. молодых ученых Северного Кавказа. — Ставрополь. — 1989- — с. 100—101.

7. (Влияние коринфара и обзидана на гемодинамику и функцию внешнего дыхания у больных гипертонической болезнью (М. Ньемешш, О. А. Кудинов). —//Лечение и профилактика сердечно-сосудистых заболевании среди рабочих промышленных предприятий. Сбор-н. научи, трудов. Под ред. Э. Д. Бровковича. — Ростов-на-Дону. — 1989. — с- 76—79.

8. Острая фармакологическая проба у больных артериальной гипертонией//Новое 'в диагностике и лечении внутренних болезней. Тез. докл. областной научи о-тракт, конф. терапевтов. Под ред. Б. И. Воробьева. — Ростов-на-Дону. — 1990. —-с. 163—165.

9. Острая фармакологическая проба с обзиданом в покое и при нагрузочных тестах в подборе гипотензивной терапии//Тез. докл. научн. практ. конф. посвященной 60-летию РОДНМИ. — 1990. — с. 238—240-

Объем 1 п. л. Тираж 130. Заказ № 1720. Отпечатано в типографии СКУ ГА г. Ростов-на-Дону, Энгельса, 40.