Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Особенности тромбоцитарно-коагуляционного гемостаза при неонатальных гипербилирубинемиях различного генеза

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИИ САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКИЙ ПЕДИАТРИЧЕСКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ ИНСТИТУТ

РГ6 ОД На правах рукописи

Я Л ЛОГ 1003

ТАЛАБИ Олуфени Эммануэль

ОСОБЕННОСТИ ТР0МБ0ЦИТАРН0-К0АГУЛЯЦИ0НН0Г0 ГЕМОСТАЗА ПРИ НЕОНАТАЛЬНЫХ ГИПЕРБИЛИРУБИНЕМИЯХ РАЗЛИЧНОГО ГЕНЕЗА

14.00.09 — педиатрия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург, 1993

Работа выполнена на кафедре педиатрик с курсами пери-натолоши и эндокринологии факультета у совершенство® а-ния врачей Санкт-Петербуршкого педиатрического медицинского института.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Шабалов Н. П.

Научный консультант: доктор медицинских наук Дубинина Е. Е.

Официальные оппоненты:

доктор медоцинских наук, профессор Папаян А. В.; доктор медицинских наук, профессор Евсюкова И. И.

Ведущее учреждение — Санкт-Петербургская Медицинская Академия последипломного образования.

Защита диссертации состоится » г/Ш'^мй .199,2 года

в ¡2, часов на заседании специализированного педиатрического ученого совета Д 084.12.01 Санкт-Петербургского педиатрического медицинского института (194100, г. Санкт-Петербург, ул. Литовская, д. 2).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке института.

Автореферат разослан «. аЖ^&^У тая е г.

Ученый секретарь специализированного совета кандидат медицинских наук, доцент

К. И. Пшеничная

Актуальность пройдем« определяется высокой частотой тромоо-геморрагическях расстройств в неокатальном периоде, составляли!!* 2„2% среди всех иозороздэяних я 16:2 среди новорожденных, потребовавших интенсивной торапки / '//сос/д И/. о С. ,1979/. "Парадокс" гемостаза новорожденных» при котором цельная кровь свертывается быстрее,, несмотря на низкое содержание ряда печеночных пропоагу-ляятоэ я антитромбина Щ, сняжегтую агрегационную активность тромбоцитов йа адреналин и аденоэиндкфосфат /АДФ/ до пастояыего времени не имеет однозначного объяснения /Еабалов Я.П.,1988/.

Гипарбилярубикемия смещает динамическое равновесие в системе гемостаза. Наиболее слабым звеном в понимании целостных сдвигов в системе гемсогаза является неязученность интимные механизмов тромсоцитарно-коагуляциояннх взаимоотношений и влияния на эти механизмы гипврбилярубя.чеиип. Недостаточно изучен и спектр ингибиторов серин-протепназ, принимают,'** участив не только л гемостаза, яо я в воспалении я иммунитете.

В связи с этпм сформулированн цели данного доследования: 1.Изучение закономерных изменений в спектре компонентов тромбоцд-тариого и коагулящюиного гемостаза, включая ряд ингибиторов аротеяяаз, пра неонатадьннх гипврбилирубинемиях различного ге-незаг .

2.Оценка значимости отдельных отклонений компонентов систеш-гемостаза для диагноза и прогноза геморрагических и тромЬотпчас-ких расспюйств к риска развития ДВС-синдрома пра гяпэрбялиру-вянешяхг

3«Сравнение функционального состояния трокйощгтоэ по их агитационной способности я активности переккского окисления липвдов /ПОЛ/ я автиоксядентной зашг:?и при гиперошгирубияеияях.

Задачи исследования:

1.Изучить спектр прскоагулянтов и трех физиологических алтякоагу-ллнтов в динамик® неонаталъного периода у здоровых новорожденных для получения нормативных данных;

2.Изучить спектр прокоагуляптов ш антякоагулявтов з двяамико нео-яатаяьныж гиперОалирубкнэиЕй различного гс-язза;

3.Изучать агрегациояну» активность тромбоцитов новорокданннг с гипербашрубЕН'Экяяий;

4.В1шшть возможное влияние степени гиперболирубинемяи на яссле-дуемне параметры (п \jivo к различных концентраций билирубина на агрегационную активность тромбоцитов ¿л ус ¿го ? ■

5.Сопоставить изменения в системе гемостаза о содержанием в юпг

- 4 -

ке продуктов ПОл к концентрацией билирубина. Научная новизна ш^оты. Впервые в отечественной педкагрмчвс-хой практике арсшздека комплексная оценка коагуляцюниого, анти-коагуляционного а тромбоцвтарного компонентов гемостаза у новорожденных с тямлой гипврбшшрубииемивй различного гене за с 1.Установлено прямое подавляющее влияние высоких концентраций непрямого билирубина ка агрегационну» активность тромбоцитов 1П ¿Иго в СНИЕбКИе функции тромбоцитов при низкой вктибностн оуперокоиддисиутазн /СОД/ ¿п 2.Обнаружено, что при гемолитической болезни повороаденкык /ЕБЦ/ на высоте гилербклкрубшэмии обш£ гемостатический потенциал смещается в сторону гешррагяческой его направленности,, особенно за счег тромбоцитаркого звена.

3.Выявлены фазовме изменения спектра прокоагулянтов и автикоагу-лянтов у новорожденных о инфекдионно-свптичестш осложнениями« свидетельствующие о повышенном внутрисосудмсгом свертывали: с потреблением ряда прокоагулянтов и антитромбкна Ш, не всегда манифестирующие клиникой ДЮ-синдрома.

4.Установлено значительное возрастание уровня С1-ингкбитора прк пшербилирубинемиях различного генеза, при втом уморенное увеличение ®го активности при 1БН расценено как пряолоообкт®лыш2 механизм в отвйг на активацию внутреннего пути коагуляции в фибранолиза, а резкое ее повышенно у мнфекцаонно-септичесига больных - как показатель активации системы комплемента».

Б,Выявлено, что динамика изменений спектра прокоагулянтов, аятц-хоагулянтов и функциональной активно,сти тромбоцитов при снаке-ник уровня гипербшшрубйнемшг зависит от етяологяи последнэй, гестационного возраста, наличия ннфекционно-еэптнчеекпк ослок-нениЯ е "глебсте поранения печени. Практическая значимость» Результаты работы позволяй? оценить общую направленность гемоотатичзокого потенциала в сторону трои-ботвческих или геморрагически расстройств и могуг бить нсноль-дованы для ранней диагностика а профилактики троыбо-геморрагичес-ких осложнений при гипербилирубинемиях различного гвйезао

Выявленное снижение агрегациояяой активности трокбоцатоз новорожденные на высот? типарбилирубинемии необходимо учитывать при проведения терапии основного заболевания, то есть ограничить применение препаратов с дезагрегациокнш эффектом. Низкая активность СОД является предпосылкой для применения антиокевдантов при высоком уровне непрямого билирубина.

Апробация и внедрение результатов работы в практику- По материалам диссертации опубликована I работа, 2 работе направлена з печать. Результаты оценки параметров хоагуляцноииого в тромбоця-тпряого гемостаза у здоровых новорожденных используются как нормативные данные в практике работы родильного дока Я» 16 а отдалений новороздеииых Детской городской больпицц * 1 г„Санкт-Петербурга»

Данные диссертационной работы используются в лекционном курса в на практических занятиях со слушателями факультета усовершенствования врачей на кафедра педиатрия о курсом перинатологии Саякт-Яетэрбургского педиатрического медицинского яйстотута.

Положения, вьтосшиз на защиту: -Изменения в спектре прокоагулянтов, ангикоагулянтов н агрэгацп-снной активности троглооцятов на высоте гкпэроилврубякэмяя в больше!! степени отрагагт уровень непрямого билирубина, «мм этиологический фактор.

-ГШ ва знсотз билирубянекии характеризуется обсзЯ геморрагической направленности^ гамостатического потенциала, главкшг образом за счет соеудисто-тромбоцитаряого звена» -Динамика показателей громооцятаряо-хоагуляцнояного гемостаза яри еяйяэнии билкруояиемик отражает характер основного патологи-чэского процесса,' его тяжесть». степень ггарзаапаз пз^ез» а «неге возраст ребенка»

-Йяфекцнонно-саятескяЙ характер процесса более резко нарушая? коагулшщокяыЯ гемостаз, одновременно вызывая ахтшзацнв ингибиторов езрин-протвиназо особенно С1-йнгибитора* -Гвпербялкрубинемия /эа счет непрямого билирубяна/ оопрЬвоадаотся снякением активности СОД не зависши от ее генега, Дальнейшая динамика активности СОД отражает течение основного процесса»

Объем и структура диссертации. Диссертация язловэиа яа 129 страницах машинописи, состоит из введения,' обзора литература, описания материалов и методов исследования, раздала собственных Данных, обсуждения результатов, выводов, праствчэскнх рекомендаций ш списка литературы, включавшего 43 работа русских н 135 иностранных авторов. Работа иллюстрирована 12 'таблкцамз, 11 рисунками,, 5 выписками из историй болезней.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы я методы исследования. Обследовано 69 новорожденных детей с гипербялирубияемкями различного генага а динамике патологического процесса. Выделено 4 группы больных детей г

группа И - ГШ - 43 ребенка, из которкх 3 ¿.или вклинены в группу о септическим тачанием патологичасного процесса, а 6 анализировались Еместе с другими недоношенными новорожденными, имевшими маозу тела при рождении менее 2000 г. Оставшиеся 34 ребенка йшш разделены на 2 подгруппы: 1а - ГБН без геморрагических расстройств и 16 - ГЕН» осложнившаяся геморрагическими расстройствами /23 и 11 человек соответственно/;

группа № 2 - гкпербилирубанемкя постгшюксического гонеза, в которую вошли дети, перенесшие хроническую внутриутробную гяпокоию, острую интраквтальную гипоксию ни их сочетание - 15 детей; группа 13- инфокционио-септическая - 11 детой; груииа № А - недоношенные вовороиденные - S детой.

Контрольную группу составили 54 здоровых доношенных ребенка, обследованных б течение раннего неокатального периода. Нормами агрвгационной активности тромбоцитов в неонагольном периоде слу-аяля данные, полученные доктором Чумакорой Г.Н. /198?/ на кафедре педиатрии с курсом перина?ологик Санкт-Петербургского педиатра чеокого медицинского института.

Объектом исследования была венозная кровь, стабилизированная цитратом натрия. Определение количества тромбоцитов производили стандартяш методой с подсчетом под фаяово-коятраотнш микроскопом. Агрогацаоиная активность тромбоцитов оценивалась методом О'Bteín /1963/ в модификации Чумаковой Г.Н. для нрямеяеяия у новорожденных /198?/. В качестве агрегангов использовались ЛД5 в максимальных дозах, адреналин, ристоцетин. Подсчет числа тромбоцитов и оценка их агрегационней способности проводились сразу посла получения плазмы, богатой тромбоцитам/.

Все параметра коагуляционного и антякоагуляционного гемостаза определяли с помощь» реагентов фирмы Behring /Германия/ в плазме, хранившейся при температуре -20° С без повторного размораживания. Содержание фибраногона, фибронектина, аититромбана Е и С!-ингибитора исследовали метолом прямой радиальной пммуцод;:$-фузии в агаровом геле. Уровень '»як-тора Внллебранда определялся методом агглютинации лиофялкзировянных стандартных тромбоцитов в присутствии ристоцэтина и исследуемо? нлазмц как источника Актора. Концентрации П,У,УП,УШ,1Х,Л,И,}(П факторов коагуляции к протеина С исследовали энзиматическим методом с использованием соот ьотсткуюшх дефицитных плазм на коагулоиетре "Лиорпнтаймер" j-¡:p-ыы ÓL:hrt/i^ . Всего проведено 3174 определения параметров гемо-стааа.

У детей 3-Й группы /кнфзкдаонно-септической/ исследовались продукта деградации фибрина /ПД>/ методом агглютинации сткЪилло-хогасов с помощью реактивов фирмы Behring .

Активность СОД и сыворотке крови определялась методом степени торможения образцом реакции окисления кверцетина с оценкой результатов спектро^ютоматрическк при длине волны 406 им /Костяк Б.А., Потопсррч А.И., Ковалева L.B., 1990/. Уровень продуктов ПОЛ ь сыворотка исследовали по содержанию малонового дпальдегида /рэакгцш о тиобарбитуровой кислотой/.

3 специальном стендовом опыта наследована агрегация тромбоцитов крови пуповины здоровых новорожденных и взрослых доноров прп добавлений различных концентрациР билирубина фирмы La e/wma .

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ОБС'УШЖЕ ПОЛУЧЕННЫХ ДАННЫХ

Особенности геиостаза здоровых новорожденных. Беременность я роды у матяре? этих детей протекали без осложнений. Роды наступали на 36-41 неделе, дети родились о массой тела 3380±20 г, оценкой по ¡скале Ангар на 1-Й минуто '7-9 баллов, на 5 минуте 8-9 баллов. Ранний неонатальнкй поркод протекал гладко. Все дети били выписаны домой на 5-fi сутки жизни в удовлетворительном состоянии.

Результаты лабораторного*обошздогания здоровых новорожденных представлены на табл,№ 1. В течение равного неоиаталького периода нами выявлена сниженная активность витчкн-К-завискмых факторов /П,УП,Х/, В отличие от других исследователе!*, паи не удалось обнаружить снижения активности IX фактора у новорожденна*.

Уровни У и УЕ фисторов в крови новорожденных не отлзчйлйсь от взрослых, активность фактора Виллебрмтца дажо имела тенденцию к повывши» к 5 суткам жизни. Содержание контактных'факторов /XI и ХП/ в раннем неонатальном периоде, по нааим данным, такое ев, как у взросли*. Литературные данные об активности этих факторов у новоровденшх противоречит!: часть авторов обнаружиля низкую хх концентрации. . '

Обнаруженные нами концентрация фибриногена в кров?, новорож-г,енпю: вата, паи приводимые другими авторами; это связано с тем, что использованный ними метод таиунопи^фузии определяет не толь-ад фибриноген, но и фибрин и продуктк его раекволеяия и позтому здет результаты пыые, чей коагулящтонный.

Уровонъ фибронекткна в. крови новоъокденных значительно нкие, «м у •взрослых /около 50$? от уровня взромкх/.

Из исследованных на\"и антвкопгулянтов уровни протеина С и {'Л-шгябитора не отличалясъ от такоаых у взрослых, а содержание ан-

_ -а -

Таблица * 1

Особенности коагуляцношюго гемостаза у здоровых новорожденных

возраст , показателя нуновикная кровь 3 суткя 5 сутки

91 30 19 22

фибриноген,г/л 289+0оЗ 4,710,3

п,% 67,0+4,0 71,212,8 86,8*1,

7,% 90,8+4,4 85,9^4,6 90,1^1,2

71,9+3,2 7Ь,6д2,8 79.7Ц, 6*

ш,% 92,0+4,4 84,7+4,2 , 79,7+2,3

IX,* - 86„8£3,8 87,712,9

1,% €4,4+1,8 63,8^2,3 71,Э&1,82

Х1.5С 79,3+3,3 83,612,6 89,3+2,1

хп Л 94,8+2,4 96»218,1 89„111ДЙ

Фактор Вилле-оранда,^ 160,01.35» 6 86,0+20,8 121,%15,22

фксгоонекгин, г/л 0,12±0,01 0Д610.011 0.16±0.01

ангитромбин Ш, г/л ОД5д0001 0,1410,01 0,18£0,012

протеин ■ - 69,011,9 89,2*1,За

С1-ингибитор, г/л 0,15±0,01 0,1710,01 0,1910,01

Примечание: 1 - р<0,05 по сравнению о пудовяяной кровлю 2 - р<0,05 по сравнэнЕр с 3 сутками

титромбина Ш составляло около 50.» от содержания у взрослых.

Особегщооти ге>:остаэа при Большинство обследованных гимн детей с гяпербялирубкнечнеР - ого нозороадешшэ с ГШ. Срздп них у 19 человек отмэчена АВО-несоЕЛ'естимость, у 15 - Я/»~кесэв~ тайность, у остальных - несопмзстимосгг. по рчдким факторам.

70,детой этой группы родились от повторной беременности. 7 75,45 кеншш? имел место осломешгьй ак.уиорско-гигюкологячосккй анамнез: сакозфоизвояьяцз зыкяднкк, искуссгавнкне аборты по медицинским показаниям, гачэртя беременность« Данная беременность осложнялась обостренной хрсничесхЕх заболеваний, угрозой прорывшая вследствие гестоза, острыми респираторяши инфекциями у 64,65? эгкшгга« Патологическое течение родов отмечалось у 50> ханшин. 6 дотай родились путем кесарева сечения. 7 31,?;» детой имела место иятранаталькая гипоксия.

Состояние при рокдешш расценено как тяходеэ у 30,2« я как ергднетякзлоэ у 16,3» новороаденних. Ракнее /на .1-2 оутки/ появление келтухн отмочено у 39,5,1 детеР. На момент первого обследования э ДГБ № 1 состояние у всех дзгзй бнчо ?лза«нм или средне-тяжелим, неврологически у С?,С« шпл .таото екипром угнетения, у 14,7% - зяккрои гкперЕозбудимостя. йякештльк«? уровень непряио-го билирубина составил в ерэдкен 231-4 мчМоль/л. Нэрукшпв

иачешг, оцениваемое по понизолнх? уровня трапссминаз к/или прямого билирубина» виявлово у 32/«;? детей. Анемия обнаружена у 46,5;^ яолйцитсмля у 11,65, иояоцатоз свш;? 2С# - у 20,5,? детой.

РасстроРотяа гемостаза отмечались у 14 новороздешшх этой группы, аз них в виде цсто/лЛ, зкхимозов, кровоточипостя из ау-яочяоЯ раякя у 10 человек, в влде трсмбоТлсбята ~ у 2 человек. •У 2 детей 'ГЕН осложнялась сепсисом с ДВС-оиндроком, Таким образом, при ГБН достаточно часто наблюдаются геморрагические расстройства по тромбоцитарному механизму, ври этом У 50$ этих детей иизет место поражение лечеяи.

В заключение клинической характеристики данной группы детей хотелось бн обратить гникание на относительно более высокую частоту пороков развития среди .обследованных памп г.овороадегошх с ГШ - 11,что расценивается камч как показатель неблагоприятного Енутраутройного развития при иммунологическом конфликте,

ГБН на пике гиперЬилирубинемяу характеризовалась низкой АДФ-, адреналин- я ристоцетин-агрегацие? /табл.Л 2/. Низкое содержание факторов ¡1,7,>71, IX,XI, фактора Биллебраяда /табл.Л 3,4/ в сочетании с низким уровнем антитромбина Ш /тр.6л,)'е5/ свидетельствует о

Таблица £ 2

Особенности тромбоцятарного гемостаза у новороаденкых с гипербшшрубинекиями различного генеза

кокер группы опреде»

показатели

ление

1а'

15"

16

11

2

"15

3

11

здоровые , /6-10 сут./

3

35

АЛ'^-агрегацая, большие агрегата

адоеналин» агрегация, большие агрегаты

ристоцеткн-

агрегация, большие агрегаты

1 П

1 п

8,2+2с6 6,6+1»? 3,Э±0,,5 2,3+0,2 27,2+3,6

Рзд <0,05 рзд <0,05 рэд<0,05 Рздда<0,05 рзд<й50о ,

25„9+1,9х 24,9+2,5* 6,(^0,5 £> 26,0+1„Зя

РаД.1а>1б,2<0,05

0,05+0,02 . 0£0 0,20+0,01 - 0+0

: 1,3+0,4Й 1,6+0}2п 1„0±0,1 0Д7±0,0б

Рзд<0905 рзд<0,05

0±0 1,25+0,26

0£Р

ie.sw.-L

Рзд<0в0Б

23,0+1,1 20,8+2,7 25,7*1,8 Р3д < о, 05 рац <0,05 рэд < 0,05

35„0ьО,б* 30,7±3,б 33,3±392Й 17,%1,7

.?)зд,1а,1б,г<0»

18,6+0,7 34,2+2,0

Рзд<0,С»

29о0±1,3Й

I

о

Птжмдчание} 1 определение ■=> яа высоте гипербялирубиивмюс

Л определение =» при снягении билирубина й ■» р мекду Г в II определениями <0,05

Агрегациошзая аетивкость тромбоцитов здоровых новоротяенных - данные Чумаковой Г.Н.

/чО<П/

а е.шинхл .т о

Особенности хоагуляциокного гемостаза у новорожденных с гипербюшрубинекиями различного гзнеза

ко:«;ёр группы опред^"""., показатели ленке т 16 2 3 4 здоровые /5 сутки/

п 23 11 15 11 9 22

фибриноген,-г/л 1 4,2+0,3 4,С£0»6 . 4,6+0,4 3,5+1,0 Рзд,2<°°05 5,6+0,3 4,7^0,2

П 4,5+0,4 5.040,4х 5Л±0,3 2,6+0,6 1а Лб.2 <0,05 6,2+0„3

п. г 1 77,5+1,7 ?зд<0,05 79,9+4,7 77„8+3,6 Рзд<0,05 73,2+2,2 1)здЛаЛб<0'05 71,0+2,1 рзд,1а <0,05 86,8+1,7

п 81,9ь1,7* 83,5+1,7 Р 92,1+2,4* 'элЛв.М*0'05 77,7+3,6 рэдЛаЛб„2<0'05 88,8+2,0х

1 6658+2,4 Рзд <0,05 71,5+2,7 Рзд <0.05 70,5+2,0 рзд<0,05 62,9+1,3 р3д <0,05 62,6+1,4 РздЛб,2<0'05 79,7+1,6

п 71,6+2,Iй Рчл <0'05 77,6+2,2 р1? <0,05 78,4+2,035 Р1а<0,05 63,9+1,3 70,3+0,7 РзлЛаЛб.2<°.°5 РздЛб.2<0'05

п,% 1 68,2+2,7 79,3+4,3 79,5+5,3 Рзд <0,05 рздДа <0,05 Рзд <0,05 71,1+3,1 Рзд<0605 69,2+1,5 рзд<0605 67,2^2,9

п 77„2±2в9п ран<080§ 67,0^7,2 7?в7±2,6 рэд<0,05 74,4+2.6 Р3д.2<&'05 65,С&2,3 РздЛа.2<°.с5

V а I 64С3±3„5 71,5*3,3 €9,8+2,3 68,3^4,6 74,0+1,7 71,3+1,8

п 71р4+4„2 7?,4+368 РздЛа <0,05 72,6+3,9 91,3+2,8 ________

Обозначения то ас. что ва ч&бл.В 2«

Таблица JE 4

Особенности коагуллциояного гемостаза у новорожденных с гипербшшрубинемилми различного генезя

номер группы показателе опреде ления la 16 2 3 4 здоровье /5 С1'ткп/

п И ■ " ID 11 """ у 22

XI,л 1 П 66,3+2,7 р «0,05 77,6+3,7* psï<0,05 73,3+2,6 рзд<0,05 .77,9+4,6 рэи<0,05 67,8+3,6 рчд<0,05 77,4+4,0 рэг<0,05 72,2+3,6 рад«0,05 64,9+1,3х РздЛа.2<°.°5 ' 70,8+1,8 рэд<0.05 66,8+2.2 рзл<0,05 89,3+2,0

ш.% 1 д 91,1+3,8 93,7+3,4 93,0+4,9 91,4±2,6 88,3±5,6 94,2+4,0 рзг <0,05 85,3+7.7 Рвд-0.05 69,2+6,1 87,4±1,4 90,0+1,9 89,2+1,1

УД 1 л 72,4-3,1 рдд<й,05 80,5+5,0-* ?„,. <0.05 73,5+9,6 pse<0,05 £3 9f 5 73.5+4,6 p3I<0,G5 85,9+3,8 63,4+5,8 Рад <0,05 70,3+8,9 РздЛаТй <0«05 63,0+1,9 рчд<0.05 75, CU3,1 рзл<0,05 _ 90,1+1,2

' а ¿ , - г п 79,7+3,7 85,4+5,7 рзе <0,05 82,3+5,В бЗ^О+З,? р ¿<0,05 с-ц, в чу 87,1±5,1 91,6+3,5 рм<0,05 76,3+6,6 р 68,5+1,9 РэдЛб.2<0»05 £9,6+1,4 79,6+2,3 зДДаДб,2<0'05 76,5+2,1 р? <ü,Cfo

тактор £ялд р. 'л рпнда, % 1 п HO „9+14,9 106„4+15,5 <0,05 139 0 5+24 01к132„ßt25»2 165,3^27,3 196,0+34,6 115,5+8,7 рзд.1а,1б<°.05 p3<ü-ü5 173,7+16,7 220,9+59,4 80,3+7,3 PM..ia<Û«0S рзд.2.3<0'05 121,£kl5,l

йибронвктик, •ri i ■■ ! Б 0,16+0,01 0,19¿0,02 СД8±0,02 0,21+0,01я ряп<0,05 0Д6±0»01 0,19+0,02s pgI<0,05 0Д5±0„01 0,17+05 02 0813±0,01 0,19±0,01й 0,16+0,01

*тя тс f to, ~тэ на табл.J,' 2,3.

Таблица if 5

Особенности антикоагуляадоняого гемостаза у новорожденных с гидербялирубакекаями различного

îT-чоза

hofep группа апреле»

показатели девае

la

16

здорОЕке /5 сугиа/

п

n г<от;:;*н

ачтатоомсан fc

»л

г/л

Cí-кнгяоктор, г/.;

1 П

i а

23

и

15

11

22

£9,0+5,8 78,7+7,3 74,6±3,

Рзц <0,05

рзд<0,05

09,4+6,1 63,4+11,2 £5 г 4+9,5

р^ <0,05

рзд<0,05 р3дд0<0'05

73,0+8,3 70,3+4,3 £9,2+1,3 59,0+1,7

0,15+0,01 0,16+0,02 0,20+0,01 0,10+0,005 0,15±0,01 0,18+0,01 рзд<0г05 р3д,1б.2<°'й5

о, 19+0,01s 0,16+0,01 0,20+0,02 0,13+0,01 0,16jü.01

Pia, 2 <0»03

0,20+0,0! 0,23+0,02 0,24+0,03 0,32+0,05

рзД<С,05 рзд<0,05 Рддда'^0»05

0,2610.02* 0,29+0,02 0,24+0,02 0,23+0,03

?зд<0>с5 ?зд<0905 р32<0,05

Рзд<0,05

0,20+0,02 0,18+0,01

0,28+0,01 рзд<0,05

Обозначена« ce se, что на хабл.В 2,3,4

i

2

снижении общего коагуляционкого потенциала. Однако характер ге-иоррагических расстройств у большинства детей подгруппы 16 говорит о преимущественном нарушении сосудисто-тромбоцитарного гемостаза^ что часто возникает на фоне поражения печени.

Снижение гипербилирубинеиии сопровождалось повышением уровня большинства иракоагулянтов, а такке активацией контактной системы /ч&блЛ 3,4/0 что на фоне резкого усиления агрегационной активности тромбоцитов на АДФ, ристоцоткн и появления больших агрегатов в ответ на адреналин /табл.№ 2/ характеризует смещение баланса в системе гемостаза, тромбогенную его направленность ¡, Клинически проявившуюся у 2 больных с ГШ. Резкое возрастание активности С1-киги5итора /табл.# 5/ можно рассматривать в данном случае как приспособительный механизм.

Особенности геуостааа у детей» перенесших гипоксия. 2 группу составили дети, перенесете хроническую внутриутробную гипоксию вследствие тгочно-плацентариой недостаточности в сочетании с острой ингранатальной асфиксией» связанной с особенностями течения родов /ягодичное нредлеканив, стремительные роды или первичная слабость родовой деятельности; 4 ребенка родились путем кесарева сечения/. У 55,655 детей данной группы причиной хронической маточко-плацентаркой недостаточности были хронические заболевания матери /инфекции и сердечно-сосудистая патология/» У 20£ новорожденных отмечалась внутриутробная гипотрофия.

Причинами гипербилирубинемии в этой группе детей явились по-лиадпгемия и/или рассасывание гематом вследствие травматического течений родового акта. Следует отметить, что гипербилирубинемия у етих детей била менее выраженной, -чем в других группах, составляя ка пике бвлирубинекии 222-5 мкМоль/л.

3 характеристике детей, перенесет* гипоксию, обращает на себя внимание высокая частота анемии /у 64,3$ новорожденных/0 а такке полицктемии /57,новорожденных/, которая, как правило,, сменилась анемией. У 35,7? детей вдели место признаки поражения аечэяйо

У 207» Д8£а£ отмечались расстройства гемостаза;-у 2 детей в. виде петехий, у 1 - в виде тромбофлебита.

В хода обследования этих детеР выявлено, что хотя агрегаци-оннйя активность тромбоцитов и была снижена на высоте гиаербилн-рубкксмиа, однако высокая активность фактора Биллабранда в течение всего периода наблюдения, относительно высокое содержание <>ибронектяка /иногда превклаззиве уровень у здорорых в 1,5-2 ра-

за/, высокая активность П,Х,УВ и XII факторов при снижения били-рубянеыии /табл..» 3,4/ свидетельствует о высоком коагуляционнок потенциале нрови0 а повксеяяое содержание антятромбина Ш и С1-ингибитора /табл.# 5/ - о напряженности всего коагулящюнкого ге-г.!оо?аза„

Сочетание такого изменения в спектре про- и антикоагулянтов я факторов адгезии с гипоксией, полицитемией и гемолизом создает тромботическуг тенденции, что. клинически проявилось у 1 ребенка. Геморрагический синдром у детей, перенесши гипокскв, проявляется на. фоне значительно повышенного /на 200!?/ уровня С1-икгибэтсра„

Особенности гемостаза у детей о интюкнионно-септическам течением патологического процесса. Данную группу составили 11 детей. У 9 из них был диагностировал сепсис0 у 1 - внутриутробный гепатит токсоплаэшиксЯ этяологяк я у 1 - тяжелый гепатят ияфекцнон-но-токсического генеза. Прачзкой развития сепсиса у 4 детей явилось инфицирование пупочной рзпю!, у 4 детей был посткатеторяза-цяонний сепсис, у 1 ребенка входные ворота установить не удалось-У 3 детей имелась внутриутробная инфекция.

При клиническом анализе группы обрацаег на себя внимание старший возраст аерэородягоас /все старше 30 лет я 1 - 48 лет/, отягощенный акуиерско-гинекологичвский анамнез у 77,1% кекиин, У 12,7% ~ острке я обострение хронических инфекций при даньой беременности,

54,5$ детей перенесла в родах оструя асрнкся» /4 ребенка тя-яелу» я 2 - средней тягести/. 3 детей родалясь с массой тела мэ-^ее 2000 г. Тяжесть состояния при роядешш определялась неврологической симптоматикой, сочетавшейся с дыхательной недостаточность», и у 1 ребенка - геморрагическим сяндрсш'л с момента роаде-ния. В динамике наблюдения у всех детей длительно сохранялись неврологические нарушения в виде синдрома угнзганля сгэятрально*! нервней системы.

У всех иовороядзкннх этой группы отмечалась внрахэиная гапзр-билирубинемжя? максимальный уровень напрягшего бгмярубина составил в среднем 323^10 мяМоль/л. Креме того, особотоошт гирчр",' лирубивомии у этих детей явились

3/яагшчие признаков анутрясосудастого геккш^а /уровень яладач»-«»

•лого гемоглобина 500-1000 условных вякпка/; 2/повторнквлпи1сии билирубина;

З/высоков содержание прямого балирублша /до 80-270 мкМэль/д/.

У всех больных данной группы выявлены щдон ••• чороженк« -

чекя, Иэмекеняк в лейкоцитарной формуле у всех детей были характерными длл септического процесса /лейкоцитоз, сдвиг до миелоцк-гор, mokouetos/» Полмцатемия, стимулирушая тромбо-геморрагичес-кие расстройства, отмечалась ка ранних этапах каболевания у 45,5^ детей,, в дильнеРвем у всех больных развилась анемия.

4 ребенка из данной группы погябли. У всех умерших отмечался ДВЗ-скндром, осждаюттай течение основного заболевания. Необходимо подчеркнутьс что лабораторные признаки ДВС-синдрома /снижение уровней У5УШ.,И факторове антитромбина uJs падение концентрации фибриногена в сочетании с тромбоцитопэиией потребления it высоким содержанием 1Щ2> - более 10 мет/мл/ шали маете у 7 детей, и клинически кровоточивость проявилась лияь у 2. i рз новороздва-нмх о сепсисом умер на фоке перечисленных изменений системы гемостаза без кровотечений, ДВС-синдром ему бил диагностирован нато-лого анатомически «.

Лаборатории® данные в зтой группе больных отличались тем, что несмотря ка скикокие гипербщцфубинемик сохранялись нивкке уровик прокоагулянтов: УоУ0сПоУ1!ДХД1 {акторов, фибриногена /таОл.Я 3,4/. Снижался уровень антатрокбина Ш к протеина С /табл..!? 5/. В плаз-ка этих детей былн обнаружены IUP в концентрация от 12 до 3072 миг/мл, свидетельствующие о предшествующей гидврхоагуляции, яря-ведшей сначала к реактивному, & затек к патологическому фябрино-лкзу» See погибше дети имели характерные для ЛВС-синдрома намоканий спээтра про- и актйкоагуляктов, почте полное отсутствие антвтронблка Ш к тромбоцитонзнш потребления» Возрастание активности С1-вдгкбитора /у отдельных детей па 300%/ т могло остановки "иротаолкхЕчеокого взрыва", Возшзшо, что высокая активность »того вшчйЗитора у больных сепсисом отраьсаот активность инфекционного процесса в большей керв, чек антитромбиновую.

Самостоятельного рассмотрения требует ребенок С» с внутриутробно® инфекцией я хотюстаглчесхим гепатитом. Особенностью спектра компонентов гемостаза у этой девочки является талер продукция всех аитвпротевааз /протеки С достигал 484?, уровни антитромбина В у. С1-иаги0нтора в 2 раза в&ие возрастной нормы/ на (Jone высокого тромбоцитов.

Особенндотн геиостпза у детей. родившихся с массой тола менее 2Ц20.£о Наш обследовано 9 детей, родявжхся не сроках геотацш 32-36 недель с кассой тела менее 20Q0 г. Ахушерско-гянскологичес-ккй внамнеэ у всех матерей был отягощенным. Осложнения настсгаздЯ беременности омачались у 66,75? кешшн, осложненное течение ро-

дов - у 55,5£.

88,детей родились в состояния асфиксии средней тяжести. Состояний пря рождении у 4 детай расценено хаз: тяжелое, у 3 -кая сроднотяжелоэ. Гипврбилирубшошш била свягаяа у б коворож-с Ш1, а у 3 - о полищггемией я травматическим характером родов. Максимальный уровень непрямого билирубина составил 273^13 мкМоль/л,

Необходимо отмэтить, что нарастание неврологической симптоматики у детей данной группы было тесно связано с повышением уровня билирубина я у всзх дате! проявилось в виде синдрома угнетения центральной нервной системы.

У 2 детей отмэчачясь расстройства гемостаза: у 1 - тромбофлебит, у 1 - внутрижелудочновоэ хровоиздашние.,

Анемия наблюдалась у 66,7? детеЯ0 у 2 аз них уровень гемоглобина снижался до 80 г/л, что потребовало проведения гемотрачсфу-зии. Моноцитоз свыше 20% выявлен у 55,5% недоношенных /у 1 ре-бэнха моиоцитоз достиг 40$/.

По лабораторным дашим у недоношенных детей с гипербилирубин-еш1аЙ на высоте еэ также, как и у доношенная новорожденных с ГБН отмоталось подавление уромбоцитарного и коагуляцяоаяого звеиьав гемостаза /табл.й 2,3,4,5/. Исключением являлся X фактор, хото-ры!5 оставался высоким. Возрастание агрегационнсй активности тромбоцитов яедоноЕенншг на все виды агрегаатов яри снижении баляру-бинемии отражает такую же закономерность,, как а в группах ГШ я гипоксия. Особенность!) данной группы датой было достоверно более низкое содержание фактора Виллебразда /в среднем на 41$ ниже уровня здоровых/ на фоне снижения уровня билирубина /табл.# 4/. При этом имела место диспропорция мвжлу УШ хоагуляционнкм фактором я фактором Виллебранда. Что касается параметров коагуляцион-ного гемостаза, для .недоношенных дате Я о гнпер'бшшрубинемиями характерна резкие ивдявидуальиие колебания мевду гяпо- я гиперкоагуляцией.

ПОЛ я антяокоидантпая запета у ,петей с, гипербАпирубинемиям /табл.6/. Во. всех группах обследованных, хроме юфкционно-сап-тической, при падения уровня билирубина снижалось содержание продуктов ПйЛ и активность СОД. В группе детей о инфекщюнно-септи-ческим течением процесса в динамике наблюдения отмечалось достоверное увеличение скорости ПОЛ, а активность СОД при этом скяхя-лась вдвое, что свидетельствует об истощении аятиожсвдаятвой системы у этих больных. У 2 детей из этой группа истощение ангиокси-

Taimas Jf 6

ПОД и аятвок.сидантная эашта у новороудеяяых о ги ne рбзлиру б и н е ;<■ к я--у. различного гене за

номер группы показатели определение 1а 1б 2 a 4 здоровые /3-5 сутки/

п 16 10 13 ч 1 8 37

СО/., усл.ед. 1 23,0+1,0 рзд<0.05. 20,Uxl<3 Рзя < 0,05 25,2*1,2 рзд<0.05 41,5+3,2 p16f2^0,05 18,7+0,7 39,2+2,0 Рэд,1а,3<0'05

П 18,4+0,6* рзд<0,05 17,3+0,9 рзд<0,05 19,0+0.8 Рзд<0.05 22.4+2,0* рзд<0,05 15,Stl,0 рзд<0.05

пат. tóÁo'h/л 1 10,9+0,5 7,5+0,2 ■ ' 8,5+0,3 S.7+0.3 10,1+0,2 12,6+0,4

п u Г\ с-1 .-V «x О » *г » n *t « у о г - —* и , j^VJ , j 14,5^1,2* р1б^0,05 10.3+0.7

Обозначения те ке, что ня табл,№ 2,3,4,5.

даяткоР системы произошло очень рано: у ¡¿о при первом обследошяш: у ник выявлена крайне низкая активность СОД.

Степень снижения активности СОД зависела от характера патологии, уровня билирубина, срока ге стадии. Самая низкая активность (¡ОД выявлена у недоношенных новорожденных.

Результата стендовых опытов. In vitro показано стимулирующее влияние низких доэ билирубина «а агрегацию тромбоцитов как у новорожденная, так и у взрослых, к подтшашее действие шооких доэ билирубина по количеству больших и средних агрегаток /рис.* 1 на примере АДО-агрогации/.

вкеодц

й.Гидербллярубшюмия новорожденных различного геноза характеризуется яяненвииом спектра прокоагулянтов, ан'.'икоагулянтов и агре-гациэнноР активности тромбоцитов, что является фактором высокого ряска но развитию расстройств гемостаза. 2,При высоких концентрациях непрямого билирубина закономерно подавляется агрогащюкная активность тромбоцитов. Выявлен стиыу-лируюши? Е-1фект низких концентра;^ непрямого билирубина на агрегацконную активность тромбоцитов in viLro , 3.Общий гемсстатичеекий потенциал при ГБН на высоте гипербвлиру-биггмии смешается я сторону геморрагической направленности, о чем сгедезельотвует снижение рада прожоагулянтов и антитромби-н& 1!, но глтними являются расстройства оосудисто-тромбоцитар-чего гемостпза.

4.Глперб1шрус(инемия септического геиеза характеризуется фазовы-мр изменениями спектра прокопгулянтов и антикоагулянтов и функция тромбоцитов, отражающими тяжесть оелтического процесса, и изменением баланса п'системе гемостаза от гилеркоагуляцион-него к гисохоагуляционноыу и тромбоцитопении, Одновременно имветт место резкое ьозрасташш уровня ингибиторов серян-проте-EKasi,

5.HoBt'ue/itfe содержания фактора Вядтебранда и фкброкектшш может расцениваться как коыпенсаторкий механизм я ответ яа нарушение Функииопагл.ной активности тромбоцитов и снижение коагуляцион-ногг> потенциала.

6.Резкое увеличение содержания 01-иигибитора отражает активация системы комплемента, а .умеренное павпжшие его уровня раоцяненс как компокмция дефицита антитромбина Ш.

?,Вяя; ¡ленные измене шш гемостпза при гупербклирубинемиго: различного ггнега могут служить ошо.-юЯ для более ряинпЯ длятс-тики

Рисунок № 1

Вяшше «Зшшрубшш ва агрэтрш тромбоцитов in vitro . 'бэлыиэ агрэзгатм

50 40

30 •

20 10

34

€8

13?

2?4 конечная концентрация билирубина, мкМоль/л

2000 1500

1000

500

8000 6000

4000

2000

ерадшз® етрегаты

----

34 68 калш агрегаты

23?

274 конечная концентрация билирубинас мхМоль/л

34

68

23?

274 конечная концентрация СИЛКрубШШо мкМо-гъ/л

---- трокбоцаты взрослых доноров

-----. тромбоцита пуловикной крови

я терапии, направленной на коррекции определенного звена /ноа-гуляциоиного или трокбоцитлрногэ/,, ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1.Прн оценке коаг/ляционного и ангккоагуляциопного звеньев гемостаза з раннем аеонатальясм периоде рекомендуем использовать получешке нами нормативные дшншэ.

2.ВыязленянЗ на высоте гапербилирубивемии новнианниЯ раек геморрагических осложнений тромйоцитарного гонвза предполагает контроль содерк&ння тромбоцитов и их агрэгацяоиной активности рутинными методами, а также ограничение применения лекарственных препаратов о дезагрегирующими свойствами- ивзазосимо от этиологии гяпербилнрубинэмш.

3.Рекомендуем ведение новорожденных о инфэяционяо-саптичэскики оолоешшшямя на высоте гипербилирубяяеши как больных со скрытой формой оиидреша диссяминированного знутрисосудкстото свертывания в ввд® коатулопатии потребления, следовательно, включение а терапию езекэзауоронашюй плаз.'.ш з качестве средства, эоополаядего дефицит проксагуляятов а антакоагуляятов»

СЛИСОК РАБОТ, ШУБЛИКОВАНШЯ ПО ТЕ?® ДИССЕРТАЦИИ

1.Влияние гинврбилирубинпмии на функциональное состояние тромбоцитов я анткожэдаятпуэ систему кровн у дстой//иэдгою~сого'.аль~ нио аспекты перинатологяя к соврешэкннэ технологии родоразре-ыашя/Гоз.догсл. 1 Всероссийского оъе&да азфлэров-гикекодогав и педиатров.-Челябинск, 1992,- С. 256-25? /в соавторстве/*

й.Действие билирубина ¿п \/Иго на актиокевдантяув активность и пэрекионов окисление липидов плазам и эритроцитов пуповшшой крови// Направлена в редакцию журя. "Бил. ахсп. биол. мед." /г соавторства с С.О.Буршетровым» В.Б.Дубгшкной, ЙьП.Шабалсвш, Д.А.Ходовад/.,

3.Особенности тромбоцятаряого я аягухяцяошгого гемостаза при ш-сяаталышх пшербилкрубклемаях// Направлена в Оргкомитет Всероссийской паучкоЗ конференции "Актуальные проблемы акушерства, гинекологии а клинической педиатрии /в соавторстве с Н.П.Шабалсвш, Д.О.Ивановым/.