Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Клинико-функциональные изменения нервной системы при гипербилирубинемиях в неонатальном периоде

На правах рукописи

ЗЕДОНГ АССУНЦА Серж Бернард

КЛИНИКО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ НЕРВНОЙ

СИСТЕМЫ ПРИ ГИПЕРБИЛИРУБИНЕМИЯХ В НЕОНАТАЛЬНОМ ПЕРИОДЕ

14.00.09 - педиатрия 14.00.13 - нервные болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 2004

Работа выполнена на кафедре педиатрии с курсами перинатологии и детской эндокринологии ФПК и ПП ГОУВПО «Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия МЗ РФ».

Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор, заслуженный деятель науки РФ

доктор медицинских наук, профессор

Шабалов Николай Павлович

Пальчик Александр Бейнусович

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук,

профессор, заслуженный врач РФ Эрман Лев Владимирович

доктор медицинских наук,

профессор, академик РАМН, заслуженный

деятель науки РФ Скоромец Александр Анисимович

Ведущая организация - ГОУВПО «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования МЗ РФ».

Зашита состоится 13 сентября 2004 года в 11 часов на заседании диссертационного совета Д 208 087.03 при ГОУВПО «Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия МЗ РФ» (194100, Санкт-Петербург, Литовская ул, д 2)

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Санкт-Петербургской государственной педиатрической медицинской академии МЗ РФ (Санкт-Петербург, Кантемировская ул . д 16)

Автореферат разослан 3 августа 2004 г

Ученый секретарь оисс ертационного совета Опктор медицинских наук, профессор

Чухтовина Л/Л

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ. Актуальность проблемы определяется высокой частотой гипербилирубинемий, встречающихся у 60 - 70 % доношенных новорожденных детей в раннем неонатальном периоде (Шабалов Н.П., 1988-1995).

Гипербилирубинемия более 205 мкМоль/л, то есть выше физиологических значений, наблюдается у 4,5 - 6,2 % доношенных детей (Шабалов Н.П., 1995). Причины гипербилирубинемий различны: - гемолитическая болезнь новорожденных (ГБН) - 0,6 % у всех новорожденных в России (Таболин В. А. 1967; Шабалов Н.П., 1999), желтуха рассасывания кровоизлияния (ЖРК) в основном возможно, от родовой травмы, которая встречается у 2 - 7 на 1000 новорожденных детей, кефа-логематома - 0,2 - 0,3 % новорожденных детей, желтуха материнского молока (ЖММ) - 10 — 30 % детей на грудном вскармливании (Gatner L.M., 1994), и желтуха при полицитемии (ЖП) - 2 - 5 % здоровых доношенных новорожденных (Шабалов Н.П.,1997) и др.

Непрямой билирубин обладает нейротоксичностью. Степень выраженности неврологических нарушений при одинаковом уровне гипербилирубинемий может быть различной: от мышечной гипотонии, затрагивающей лишь отдельные группы мышц, до билирубиновой энцефалопатии. Спорным остается вопрос о «критическом» для поражения нервной системы уровне непрямого билирубина. С общепринятой точки зрения для большинства доношенных новорожденных критическим уровнем гипербилирубинемий является 300 - 340 мкМоль/л. Согласно мнению Ван Ден Борг и соавт. (1989), каждое повышение непрямого билирубина на 50 мкМоль/л (начиная со 150 мкМоль/л) у недоношенных новорожденных приводит к снижению темпов психомоторного развития на 30 % (по данным катамнеза). Однако неврологические нарушения отмечаются и при умеренных гипербилирубинеми-ях. Сопутствующие гипербилирубинемий неврологические расстройства могут быть не связаны непосредственно с гипербилирубинемией, а быть следствием ги-поксического синдрома, родовой травмы, внутриутробных инфекций (Бадалян Л.О., 2001; Барашнев Ю.И., 2001; Пальчик А.Б., 2002; Шабалов Н.П., 2004; Volpe И,2001).

Оптимизация терапии новорожденных с гипербилирубинемией и прогноз требует анализа и оценки не только уровня билирубина, но и роли этиологии ги-пербилирубинемий, а также всех сопутствующих неблагоприятных факторов, способствующих развитию неврологических расстройств.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ. Изучить влияние умеренных патологических не-онатальных гипербилирубинемий различного генеза на неврологический статус новорожденных и дальнейшее психомоторное развитие.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Оценить клинико-неврологический статус новорожденных с умеренными патологическими гипербилирубинемия ми различной этиологии с помощью рутинного неврологического осмотра.

I БИБЛИОТЕКА | СПете^тХ/п » О» МО ЦшкрРД

2. Оценить клинико-неврологический статус новорожденна с умеренными патологическими гипербилирубинемиями различной этиологии на основании спонтанной биоэлектрической активности головного мозга.

3. Выявить возможную гетерогенность неврологического статуса у детей с умеренными патологическими неонатальными гипербилирубинемиями на основе сочетания методов.

4. Выявить особенности психомоторного развития новорожденных перенесших умеренную неонатальную гипербилирубинемию по данным ближайшего ка-тамнеза.

5. Выявить возможное влияние неблагоприятных факторов акте- и интрана-тального развития на возникновение неврологических расстройств при умеренных гипербилирубинемиях различного генеза.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ

Впервые с помощью стандартных шкал оценки состояния нервной системы и спонтанной биоэлектрической активности головного мозга выделены группы детей с билирубиновой интоксикацией, даны критерии её диагностики.

Оценены чувствительность и специфичность факторов риска анте- и интрана-тального периода в развитии неврологических расстройств при разных по этиологии умеренных патологических гипербилирубинемиях в неонатальном периоде.

Прослежена динамика психомоторного развития детей с умеренными патологическими гипербилирубинемиями на основании стандартных шкал.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

Оценка неврологического статуса новорожденного с помощью стандартных шкал оценки нервной системы и спонтанной электрической активности головного мозга позволяет выявить признаки билирубиновой интоксикации в остром периоде.

Проведенные исследования позволили предложить критерии диагноза били-рубиновая интоксикация и оптимизировать терапию.

АПРОБАЦИЯ И ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ В ПРАКТИКУ

По материалам диссертации опубликованы в печати (7 работ), доложены и обсуждены на X юбилейной межгородской конференции молодых ученых, посвященной актуальные проблемы патофизиологии (СПбГМУ им. Акад. И. П. Павлова, 2004 года), а также на научно-практической конференции молодых ученых, посвященной памяти Э. Дюкова (СПб, 13 япваря 2003,2004 года).

Оценка неврологического статуса новорожденного с помощью стандартных шкал используется для диагностики билирубиновой интоксикации у новорожденных детей с патологическими гипербилирубинемиями в родильном доме № 16 г. Санкт-Петербурга.

Данные диссертационной работы используются в лекционном курсе и на практических занятиях со слушателями, на кафедре педиатрии с курсами перина-тологии и эндокринологии ФПК и ПП СПбГПМ А.

ЛИЧНЫЙ ВКЛАД АВТОРА В ПРОВЕДЕННОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ

Автор лично проводил сбор анамнеза, анализ частоты встречаемости различных факторов риска анте- и интранатального периодов для развития гипербилиру-бинемии и степени тяжести неврологических расстройств; рутинный неврологический осмотр новорожденного и анализ неврологического статуса с помощью шкалы L.M.S. Dubowitz и Профиля угнетения-раздражения.

Совместно с заведующим кафедрой психоневрологии ФПК и ПП СПбГГТМА, профессором, д.м.н. А.Б. Пальчиком, являющимся научным руководителем настоящей работы, производил электроэнцефалографическое обследование ребенка.

Автором лично проанализирована корреляция между различными неврологическими расстройствами и клинико-лабораторными показателями, статистическая обработка материала, оценка специфичности и чувствительности отдельных факторов риска в развитии гипербилирубинемии и неврологических расстройств соответственно желтухам различной этиологии.

Автор лично участвовал в катамнестическом обследовании психомоторного развития детей и его оценке. Интерпретация полученных результатов выполнены автором лично.

СТРУКТУРА И ОБЬЕМ ДИССЕРТАЦИИ

Диссертационная работа изложена на 168 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, результатов собственных исследовании, обсуждения результатов исследования, выводов и практических рекомендации. Библиографический указатель включает 54 источник отечественной и 139 источника зарубежной литературы. Диссертация иллюстрирована 31 таблицами и 27 рисунками.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Гипербилирубинемии вызывают ряд неврологических расстройств у новорожденных, среди которых ведущим является мышечная гипотония.

2. Гипербилирубинемии новорожденных имеют своеобразный паттерн биоэлектрической активности мозга.

3. Сочетанное использование стандартных неврологических шкал и ЭЭГ позволяет выявить детей с билирубиновой интоксикацией и оптимизировать терапию.

4. Нарушения соматического и эндокринного статуса матери до беременности, а также ее возраст и гестоз ассоциируются с более тяжелыми неврологическими расстройствами, сопутствующими гипербилирубинемии различной этиологии.

5_. Дифференциальный подход к терапии детей, с гипербилирубинемией, в частности, имеющих билирубиновую интоксикацию, способствует благоприятному психомоторному развитию детей.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Исследование проводилось на базе СПб ГУЗ «Родильный дом № 16» (ул. Малая Балканская, 54). ЛПУ является клинической базой Санкт-Петербургской государственной педиатрической медицинской академии.

В данное исследование включены доношенные дети с патологическим уровнем билирубином, т.е. более 205 мкМоль/л по данным Шабалова Н.П.

Комплексное клинико-лабораторное обследование проведено у 54 доношенных новорожденных детей с гипербилирубинемией различного генеза, в динамике патологического процесса до 10-ти суток жизни. Выделено 4 группы больных детей:

Первую группу (I) составил 20 доношенных новорожденных с гемолитической болезнью новорожденных. В зависимости от вида иммунологического конфликта, дети были разделены на две подгруппы: № 1 — иммунологический конфликт по системе АВО и № 2 - конфликт по системе КЬ (11 и 9 человек соответственно).

Вторую группу (II) составили 15 доношенных новорожденных, у которых патологическая гипербилирубинемия была обусловлена рассасыванием кровоизлияний.

В третью группу (III) вошли 14 доношенных новорожденных с развившейся патологической гипербилирубинемией, обусловленной вскармливанием грудным молоком.

В четвертую группу (IV) - 5 доношенных новорожденных, у которых патологическая гипербилирубинемия была обусловлена полицитемией.

Контролем (V группа) служили 25 доношенных новорожденных без желтухи.

Гестационный возраст новорожденных определяли по «Шкале постнатальной оценки гестационного возраста». Физическое развитие оценивали по «Оценочным перцентильным таблицам развития новорожденных».

При анализе полученных результатов учитывали следующие моменты: возраст женщин, общие заболевания матери, акушерско-гинекологический анамнез, течение и осложнения настоящей беременности, течение родов, также медикаментозное лечение в родах.

Все новорожденные были включены в обследование с согласия матерей. Объектом исследования была сыворотка крови, для чего из вены новорожденного брали 2 мл крови. Объем выполненных лабораторных исследований представлен на таблице 1.

Таблица 1.

Объем выполненных лабораторных исследований соответственно группам.

Показатель Группы

I II III IV Всего

п = 20 п= 15 п= 14 п = 5 79

Общий билирубин 95 77 40 17 229

АлАТ 24 18 14 5 61

Общий белок 22 16 14 6 58

Уровень глюкозы 28 23 14 8 73

С-реакгивный белок 20 15 14 5 54

Клинический анализ крови 32 16 20 12 80

Всего 221 165 116 53 555

Билирубин определяли по методу Иендрасика. Уровень общего белка - рефрактометрическим методом. Активность аланин-аминотрансфераза (АлАТ) - по методу Райтмана и Френкеля. Уровень глюкозы определяли с помощью анализатора «Биосен - 5040» (Германия). Уровень С-реактивного белка определяли методом иммунопреципитации.

Количество эритроцитов (RBC), тромбоцитов (Тг), лейкоцитов (L), гемоглобин (НЬ), гематокрит (Ht), средний корпускулярный объем (MCV), среднее содержание гемоглобина в эритроците (МСН), среднюю концентрация гемоглобина в эритроците (МСНС) определяли на гематологическом анализаторе EZ - 812 (США). Оценка лейкоцитарной формулы проводили методом световой микроскопии мазка, окрашенного по методу Романовского-Гимза.

Всего выполнено 555 лабораторных исследований.

Неврологический статус новорожденного оценивали с помощью рутинного неврологического осмотра (Бадалян Л.О., 1980; Пальчик А.Б. и соавт., 2001), Профиля угнетения-раздражения (Пальчик А.Б., 1995) и формы неврологической оценки новорожденного Royal Hammersmith Hospital (L.M.S. Dubowitz и соавт., 1999). Осмотр проводили в стандартном состоянии новорожденного (состояние 4 по H.F.R.Prechtl (1974): глаза открыты, постоянные заметные движения, крика нет) при симметричном освещении и температуре воздуха 25 - 27°С. Последовательность рутинного неврологического осмотра не отличалась от описанной в указанных руководствах.

Форма неврологической оценки новорожденного Royal Hammersmith Hospital была использована с целью уточнения некоторых нейроэволюционных показателей с учетом разработанных в этой шкале поправок на гестационный возраст новорожденного. Особое внимание было уделено оценке мышечного тонуса по субшкалам позы, мышечного тонуса рук, тракции рук, тонуса мышц ног, тракции ног, подколенного угла, двум субшкалам контроля головы, отставания головы, вентральной позиции.

Катамнестическое изучение неврологического статуса обследованных детей проведено в возрасте от 6 месяцев до 1 года 8 месяцев с помощью рутинного неврологического осмотра.

Оценка психомоторного развития проведена у детей до 1 года по шкале Л.Т. Журба и соавт. с заполнением протокола. Расчет моторного и эволюционного коэффициентов (MQ et DQ) и сравнение их с нормативными значениями проведен до и после 1 года.

Для специального исследования использовали неинвазивный метод диагностики. Электроэнцефалография осуществлялась с использованием 8-канального аппарата «Medicor» (Венгрия) с постоянным монтажом униполярных отведений (F1F2T3T4P3P4O1O2)-

Наряду с этим, проводили ЭЭГ-картирование с помощью пакета прикладных программ, аналого-цифрового преобразователя фирмы «Энергия — Саймен» (Санкт-Петербург) и персонального IBM совместимого компьютера. Проводили визуальный анализ ЭЭГ, также анализировали кросс корреляции амплитудных значений, периодограммы, мощность спектра и вероятность перехода из ритма в ритм по методу Сороко - Бекшаева.

Оценивали от 1 до 68-и 2-5 секундных эпох из 1 — 17-и 10-секундных отрезков ЭЭГ, с последующей суммацией и получением средних показателей со стандартными отклонениями по каждому из перечисленных параметров с сопоставлением показателей с нормативами, полученными у контрольной группы.

Статистическая обработка полученных данных проведена с использованием стандартного пакета программ включающих параметрические и непараметрические критерии.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Клинико-неврологическая характеристика доношенных новорожденные с гемолитической болезнью новорожденных.

Большинство обследованных нами детей с гипербилирубинемией — это новорожденные с ГБН. Среди них у 11 человек отмечена АВО-несовместимость, у 9 -ЯЬ-несовместимость.

Состояние детей при рождении расценивалось как удовлетворительное. Оценка по шкале Апгар на 1 минуте — 7 - 8 баллов; на 5-ой минуте - 8 - 9 баллов, лишь у одного ребенка была диагностирована асфиксия средней тяжести в родах. Максимальная убыль массы тела за время наблюдения составила 7,5 ± 1,8 %.

Максимальные уровни билирубина составили 307,98 ± 34,4 мкМоль/л (210 — 368,8 мкМоль/л). При выявлении уровней билирубина, которые соответствовали критериям патологической гипербилирубинемии (раннее начало желтухи, уровень НБ более 205 мкМоль/л) всем детям было начато консервативное лечение. В данной обследованной группе определялся достоверно (р<0.01) более высокий уровень билирубина на момент обследования, а также максимальный пик билирубина в динамике в сравнении с другими группами детей.

Оценка неврологического статуса с помощью Профиля угнетения-раздражения показала, что наиболее частым феноменом является снижение пассивного мышечного тонуса, которое отмечено более чем у трети детей. У некоторых из этих младенцев выявлено снижение рефлексов новорожденных, в манифестации которых имеет значение состояние пассивного мышечного тонуса (рефлексы Робинсона, Моро, шаговый и опоры).

У 3 детей отмечена очаговая неврологическая симптоматика: у 2-х — асимметрия носогубных складок, у одного - асимметрия носогубных складок и девиация языка. Детальная оценка мышечного тонуса по шкале L.M.S.Dubowitz и соавт. показала, что наиболее частыми феноменами у детей с ГБН являются снижение тонуса рук и отставание головы при тракции, что встречается у 2/3 детей. Существенных различий в неврологическом статусе новорожденных с ГБН по ЯЬ-фактору и АВО-системе не выявлено (табл. 2).

У 5 детей данной группы неврологические расстройства квалифицированы как билирубиновая интоксикация.

Клинико-неврологическая характеристика доношенных новорожденных с желтухой вследствие рассасывания кровоизлияний.

Данную группу составили 15 доношенных новорожденных.

Состояние детей при рождении расценивалось как удовлетворительное. У всех новорожденна оценка по шкале Апгар на 1-й минуте —7-8 баллов; на 5-й минуте -8-9 баллов. Максимальная убыль массы тела за время наблюдения составила 6,9 ± 2,5% что соответствует физиологической норме.

Максимальные уровни билирубина, в данной обследованной группе, составили 312,62 ± 28,9 мкМоль/л, что достоверно (р<0.05) превышало максимальные концентрации билирубина в группе детей, желтуха у которых была обусловлена грудным вскармливанием. Также, в данной обследованной группе определялись достоверно (р<0,05) более высокие уровни концентрации непрямой фракции билирубина по сравнению с группой детей, желтуха у которых была обусловлена по-лицитемией. Критерии начала консервативного лечения — те же, что в группе № 1.

При неврологическом обследовании у новорожденных детей данной группы чаще встречалось снижение шагового рефлекса и рефлекса опоры, а также пассивного мышечного тонуса.

У детей с постгеморрагической гипербилирубинемией достоверно чаше отмечена очаговая неврологическая симптоматика (в 40% случаев), при этом ведущей была асимметрия краниальной иннервации. Детализация состояния мышечного тонуса с помощью шкалы L.M.S.Dubowitz и соавт. позволила выявить преимущественное снижение тонуса в руках (у трети детей) и отставание головы при трак-ции (почти у половины обследованных), (табл. 2).

У 5 детей данной группы неврологические расстройства квалифицированы как билирубиновая интоксикация.

Клинико-неврологическая характеристика доношенных новорожденных с «желтухой материнского молока»

В III группу вошли 14 доношенных новорожденных.

Состояние всех детей при рождении расценивалось как удовлетворительное. У всех новорожденных оценка по шкале Апгар на первой минуте — 7 - 8 баллов; на 5-ой минуте 8-9 баллов. Максимальная убыль массы тела за время наблюдения составила 6,5 ±1,9 %.

В данной группе необходимо отметить более позднее возникновение патологической гипербилирубинемии. Максимальные уровни билирубина составили 265,9 ± 18,3 мкМоль/л (238,0 - 295,0 мкМоль/л). Критерии начала консервативного лечения - те же, что в группе №1. Неврологическое обследование в данной группе показало, что наиболее часто встречающейся неврологической девиацией по Профилю угнетения-раздражения было изменение пассивного мышечного тонуса: у 4 - снижение; у одного - повышение физиологического гипертонуса; у 3-х новорожденных при этом отмечено снижение рефлекса Робинсона. В этой группе детей не выявлено изменений общей активности, вегетативного статуса и состояния глубоких рефлексов.

У 3-х новорожденных отмечена очаговая неврологическая симптоматика: у 2-х - асимметрия носогубных складок, у одного — девиация языка. Уточнение состояния мышечного тонуса с помощью шкалы L.M.S.Dubowitz и соавт. позволило определить относительно равномерное распределение показателей снижения мышечного тонуса (по субшкалам): снижение тонуса рук - у 4 детей; подколенного угла, вентральной поддержки, отставания головы, флексорного и экстензорного

контроля головы - у 3-х детей (табл. 2).

Неврологические расстройства квалифицированные как билирубиновая интоксикация отмечены у 2-х детей данной группы.

Таблица 2

Неврологический статус доношенных новорожденных с гипербклирубинеми-

ей различной этнологии

Показатели Число детей, имеющих данный признак (соответственно группе)

I п=20 11 п=15 III п=14 IV П=5 V п=25

Профиль угнетенна - раздраженна

Ограничение движений глаз 0 0 0 0 1

Снижение интенсивности крика 1 1 0 0 0

Изменение характера крика 1 1 0 0 0

Тремор подбородка и/или конечностей в • покое 5 1 0 1 0

Снижение пассивного мышечного тонуса 1" 3* 4* 0

Повышение пассивного мышечного тонуса 0 0 1 0 1

Снижение рефлекса Робинсона 1 1 3* 2ТП 0

Снижение рефлекса Моро 0 1 1 0 0

Снижение рефлекса Таланта 0 1 1 0 0

Снижение рефлекса Бабинского 0 0 0 0 0

Снижение шагового рефлекса 1 4й 2 1

Снижение рефлекса опоры 3 3 2 2

У (Х±шх) -0,9+0,32 -1,0+0,33 -1,08+0,53 -3,75*"+ 0,75 -0,19+0,24

Х(Х±ш,) 0,035+0,01 -0,04+0,01 -0,05+0,02 -0,17+0,07 -0,04+0,06

БСХгНпх) -0,39+0,13 -0,31+0,12 -0,37+0,22 •1,35+0,12 0,06+0,06

Очаговая симптоматика

Асимметрия носогубных складок 3 6* 2 1 0

Девиация языка 1 3& 1 0 0

Асимметрия брахиально-го тонуса 0 1 0 0 0

Шкала L.M.S.Dubowitz и соавт. Изменения:

Позы 8 5 3 3 Нет

Тонуса рук 13* 9 4 3

Тракции рук 6 1 2 2

Тонуса ног 6 4 2 3°

Тракции ног 5 3 1 3*е

Подколенного угла 11 1 . 3 3*

Экстензорного контроля головы 10 4 3 2

Флексорного контроля головы 9 4 3 2

В отставании головы 10 7 3 3

Вентральной поддержки 7 2 3 3

Суммарная девиация (Х+т„) -3,9+0,9 -2,5+0,8 -4,08+1, •7,5+2,7

Достоверность различий между группами:

* -1 - V: х2 = 10.36; р = 0.0013 ; ф - II - V: %г = 5.8; р = 0.016;

т - III - V: х2 - 9.34; р = 0.0022; * -1 - IV: х2 = 6.77; р = 0.0093; а - II - IV: х2 = 9.33; р = 0.00236;р - III - IV: х2 = 8.15; р = 0.0043; Е - V - IV: х2 = 30.0; р = 0.0000001; * - III - V : х2 = 5.41; р = 0.0201; r -I-IV:х2 = 4.64;р = 0.0312;ч -IV-V: х2= 10.71;р = 0.0011; 6 - II - V: х2 = 7.96; р = 0.0048;к - IV -1: х2 = 14.06; р = 0.0002; х -IV- II: х2 = 4.0; р = 0.0456; " - IV - III: х2 = 7.94; р = 0.0048; v - IV - V: х2 = 17.33; р = 0.0001; * - IV -1: х2 = 8.38; р = 0.0038; р - IV - II: х2 = 5.43; р = 0.0198; ° - IV - III: х2 = 7.94; р = 0.0048; т - IV - V: х2= 13.50; р = 0.0002;* -1 - V: х2 = 4.02; р = 0.045; v - II - V: х2 = 12.66; р = 0.0004;& - II - V: х2 = 6.8; р = 0.0091;

* -1 - III: х2 = 4.37; р = 0.0366;a - IV - III: х2 = 4.36; р = 0.0369;

IV - III: х2 = 6.67; р = 0.0098;5 - IV - II: х2 = 6.19; р = 0.0128;

* -IV-I: t = 3.495; р< 0.01;? - IV - II: t = 2.907; р < 0.01; »- IV - III: t * 3.356; р < 0.01;a - IV - V: t = 4.521; р.< 0.001;

Анализ таблицы свидетельствует о том, что тяжесть неврологического состояния, оцениваемая по стандартным шкалам, различна у детей разных групп. Дета с ГБН имели более генерализованное снижение мышечного тонуса, а у детей с ЖРК чаще наблюдается очаговая симптоматика.

Клинико-неврологическая характеристика доношенных новорожденных с желтухой при полицитемии.

В данной группе обследовано 5 новорожденных детей, родившихся при доношенном сроке (39 - 42) недель беременности. Состояние детей при рождении

расценивалось как удовлетворительное. У всех детей оценка по шкале Апгар на 1-й минуте — 7-8 баллов; на 5-й минуте -8-9 баллов. Максимальная убыль массы тела за время наблюдения составила 6,0 ± 2,1 %.

Максимальные уровни билирубина составили 276,1 ± 10,0 мкМоль/л (266 -290 мкМоль/л). Критерии начала консервативного лечения - те же, что в группе №1.

При использовании Профиля угнетения-раздражения выявлено снижение мышечного тонуса у всех детей с полицитемией, что отличает этих детей от детей других обследованных групп, закономерно и достоверно чаще в этой группе замечено снижение шагового рефлекса и рефлекса опоры.

В данной группе лишь в единичных случаях выявлена очаговая неврологическая симптоматика (асимметрия носогубных складок). Значительные изменения мышечного тонуса нашли отражение также и в оценке с помощью шкалы L.M.S.Dubowitz и соавт. у детей с полицитемией определено снижение мышечного тонуса по каждому из показателей в среднем у половины детей. При этом, достоверно чаще отмечено снижение тонуса ног, ослабление тракции рук и увеличение подколенного угла, чем в других группах (табл. 2). Неврологические расстройства, квалифицированные как билирубиновая интоксикация отмечены у 3-х детей данной группы.

Особенности спонтанной биоэлектрической активности головного у новорожденных с гипербилирубинемией. Спонтанная биоэлектрическая активность головного мозга оценена у обследованных детей по визуальным паттернам, которые отражают общую картину биоэлектрической активности и позволяют, в значительной мере определить как зрелость головного мозга, так и патологические изменения биоэлектрогенеза; а так же с помощью картирования, дающего детальное пространственное распределение биоэлектрической активности по различным параметрам.

Наиболее распространенными визуальным паттерном у новорожденных с ги-пербилирубинемией являются вспышки 6-волн и синхронизация, при этом синхронизация чаще встречается у детей с постгеморрагической гипербилирубинеми-ей, чем у детей с гипербилирубинемией женского молока и контрольной группы. Дезорганизованная ЭЭГ отмечалась достоверно чаще у новорожденных с ГБН, чем у детей контрольной группы.

В соответствии с результатами предшествующих исследований (А. Б. Пальчик, 1997; А.В. Palchik et а1., 2001), особое внимание уделено кросскорреляциям амплитудных значений в лобных отведениях, как наиболее информативному показателю. Средние показатели кросскорреляций амплитудных значений в проекциях ПЕ2 в группе II достоверно ниже, чем в группе детей низкого риска. Сопоставление качественных параметров показало, что нормальный паттерн распределения кросскорреляционных отношений в зонах ИИ чаще встречается у детей с полици-темической гипербилирубинемией, паттерн низких кросскорреляционных отношений - в группе детей с ГБН.

Изучение распределения частотных характеристик биоэлектрической активности у обследованных новорожденных выявило значительные отклонения от стандартных девиаций нормальных значений у здоровых детей. Необходимо отме-

тип», что при значительном количестве нормальных вариантов частотной представленности на ЭЭГ, наиболее распространенным вариантом девиации было повышение выявляемости Р-активности при снижении 5-активности фактически во всех группах обследования. У детей I группы определен своеобразный паттерн частотной активности - снижение б-активности (х2 = 15.162; р = 0.0001), что фактически не отмечено в других группах новорожденных.

Исследование мощности спектра ЭЭГ, как энергетического показателя биоэлектрической активности головного, свидетельствует о преобладании нормальных параметров мощности ЭЭГ у детей различных групп. Среди редких, но заметных девиаций спектра мощности ЭЭГ, отмечено повышение мощности ß-активности и снижение мощности с повышением мощности

активности.

Особенностью вероятности переходов из ритма в ритм у детей с гипербили-рубинемиями стал высокий диапазон количества переходов. Увеличение количества переходов из ритма в ритм в правой теменной области (Р4) отмечено у детей III и IV групп. В правой височной области (Т4) выявлено достоверное увеличение количества переходов у детей с полицитемией, по сравнению с новорожденными других групп. Также у детей IV группы зарегистрировано достоверное повышение числа переходов в левой затылочной области по сравнению с детьми контрольной группы.

Сочетание патологической гипербилирубинемии, выраженной мышечной гипотонии и неспецифических паттернов на ЭЭГ (синхронизация, вспышки 8-волн, снижение представленности 8-активности и повышение Р-активности) позволяют расценить состояние новорожденных как билирубиновую интоксикацию. Такому критерию соответствовал неврологический статус 15- и обследованных детей с неонатальной гипербилирубинемией различного генеза.

Особенности психомоторного развития детей с гипербилирубинемией новорожденных.

Катамнестическое исследование проведено 30 детям с гипербилирубинемией и 25 детям контрольной группы. Все дети с билирубиновой интоксикацией обследованы катамнестически.

Из 20 детей I группы катамнестическое обследование проведено у 10. Все 10 детей имели отклонения в неврологическом статусе по шкале L.M.S.Dubowitz и соавт. в остром периоде; 6 - по Профилю угнетения-раздражения; 5 - по интегра-тивному критерию билирубиновой интоксикации. Изучение индивидуальных вариантов психомоторного развития показало, что оптимальное психомоторное развитие имели 9 детей. У одного из обследованных (с билирубиновой интоксикацией в неонатальном периоде) отмечено пограничное развитие по шкале Л.Т. Журба и соавт. (26 баллов) и снижение темпов моторного развития (MQ = 0.67).

Среди 15 детей II группы катамнестическая оценка психомоторного развития проведена у 7 детей. В неонатальном периоде все дети имели девиации в неврологическом статусе, 5 из них имели билирубиновую интоксикацию. Все обследованные дети демонстрировали нормальные показатели психомоторного развития по всем выше указанным параметрам.

Из 14 детей III группы катамнестически обследовано 9 детей. Каждый из них в период новорожденности имел отклонения в неврологическом статусе по обеим использованным неврологическим шкалам, признаки билирубиновой интоксикации имели 2 ребенка. При анализе индивидуальных вариантов развития у 8 детей отмечено оптимальное развитие и лишь у одного (с билирубиновой интоксикацией в неонатальном периоде) снижение темпов речевого развития фр = 0.63).

В IV группе обследованных доношенных новорожденных динамическое наблюдение удалось провести только двум детям. Оба ребенка имели отклонения в неврологическом статусе в период новорожденности, соответствующие билирубиновой интоксикации. У обоих младенцев в катамнезе выявлены оптимальные темпы психомоторного развития и неврологический статус. Сравнительное изучение темпов психомоторного развития у обследованных младенцев не выявило достоверных отличий между развитием детей с гипербилирубинемией новорожденных и здоровыми детьми, а также между группами с гипербилирубинемией различного генеза.

ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

Значительное количество исследований, посвященных гипербилирубинемиям новорожденных и влиянию гипербилирубинемий на нервную систему младенца, относятся к билирубиновой энцефалопатии и «ядерной» желтухе - состояниям, при которых билирубиновая интоксикация, поражение нервной системы и их драматические последствия не вызывают сомнения. Между тем, влияние умеренных концентраций билирубина на нервную систему новорожденного остается до сих пор неясно.

Критической с точки зрения развития билирубиновой энцефалопатии у доношенных новорожденных считается концентрация билирубина 300 — 340 мкМолъ/л (Шабалов Н.П., 1988-1995; Прахов А.В., Гиршович Ю.Д., 2004). Однако неврологические расстройства могут иметь место и при более низких уровнях билирубина и у детей даже без гипербилирубинемий. Нервная система ребенка является особенно уязвимой для действия любых неблагоприятных факторов воздействующих на организм беременной (как экзогенных, так и эндогенных), так как ее формирование продолжается в течение всего внутриутробного периода. Особенно следует отметить длительно действующие факторы: хронические соматические заболевания, особенно сочетающиеся с гипоксией, наличие хронических очагов инфекции, длительный токсикоз беременных, а также нарушение иммуно-нейро-эндокринных взаимоотношений в системе МАТЬ - ПЛАЦЕНТА - ПЛОД.

В зависимости от природы и длительности действия неблагоприятного фактора возможны не только грубые органические повреждения нервной системы, но и изменения на клеточном и субклеточном уровнях, а также нарушение становления механизмов взаимодействия между нервной и эндокринной системами регуляции. Наличие таких повреждений может манифестироваться после тяжелого родового стресса, особенно при травматичных родах, а также провоцироваться ги-пербилирубинемией любого генеза. Таким образом, представляет интерес попытка выявить как вклад самой гипербилирубинемий, так и роль факторов риска, спектр которых и значимость может быть различной при гипербилирубинемиях разной этиологии.

Изучение биоэлектрической активности мозга при гипербилирубинемиях новорожденна имеет богатую историю, однако, касается преимущественно вызванной активности и в большой степени при грубом поражении нервной системы (J.J. Volpe,2001).

Визуальный анализ спонтанной биоэлектрической активности мозга показал, что основными ЭЭГ-паттернами при гипербилирубинемиях новорожденных являются синхронизация и вспышки 0-волн. Подобные изменения биоэлектрической активности у новорожденных являются неспецифическими и получены ранее у детей с пшоксическими поражениями головного мозга (А.Б. Пальчик, 1997) и опи-атным абстинентным синдромом (АБ. Пальчик и соавт., 2001). Остается открытым вопрос интерпретации полученной электрофизиологической картины: во-первых, является ли она патологической или адаптационной; во-вторых, возникновение этих паттернов оказывается нечто новым или возвратом к биоэлектрической активности ранних этапов онтогенеза, поскольку синхронизация является одним из ранних паттернов на ЭЭГ (K.J. Anand и соавт., 1987).

В настоящем исследовании впервые в диагностике функциональных нарушений при гипербилирубинемиях новорожденных применено ЭЭГ-картирование, которое выявило повышение выявляемости р-активности при снижении 6-активности во всех группах обследованных, а также широкий диапазон переходов из ритма в ритм по методу Сороко-Бекшаева.

Сопоставление клинических и нейрофизиологических данных показало взаимосвязь основного клинического проявления гипербилирубинемий - мышечной гипотонии, с дезорганизованной ЭЭГ и кросскорреляционными отношениями во фронтальных отделах. Последний факт находит подтверждение в ряде исследований, где показана роль функциональных нарушений в лобных отделах головного мозга в формировании неврологических расстройств, в частности, синдрома мышечной гипотонии (А.Б. Пальчик, 1997).

Снижение представленности медленно-волновой активности ранее отмечены А.Б. Пальчиком (1997) при синдромах угнетения нервной системы и мышечной гипотонии, поэтому подобное явление можно считать типичным для данных синдромов.

Широкий диапазон переходов из ритма в ритм характеризует высокую пластичность нервной системы (СИ. Сороко и соавт., 1993). В соответствии с концепцией B.C.L. Touwen (1978), неврологический дефицит возникает вследствие потери пластичности нервной системы. Ранее было показано, что снижение переходов из ритмов в ритм в период новорожденности ассоциировано с формированием неврологического дефицита при очаговых гипоксических поражениях мозга и явлении jitteriness; широкий диапазон переходов из ритма в ритм ассоциирован с благоприятным исходом при гипоксических поражениях головного мозга, а также при опиатном абстинентом синдроме (А.Б. Пальчик, 1997, А.Б. Пальчик и соавт., 1997,2001).

Результаты неврологического обследования детей с гипербилирубинемией с помощью рутинного неврологического осмотра, Профиля угнетения-раздражения, и шкалы L.M.S. Dubowitz и соавт. представлены на рис. 1.

Рис 1 Частота неврологических расстройств при различных видах желтух на основании 3-х критериев

Критерием диагноза «билирубиновая интоксикация», по нашему мнению, является сочетание патологической гипербилирубинемии, выраженной мышечной гипотонии, документированной по стандартным неврологическим шкалам, с или без очаговой неврологической симптоматики или умеренной мышечной гипотонии в сочетании с синхронизацией или вспышками 6-волн и снижением представленности медленноволновой активности на ЭЭГ. Как видно из рис. 1, признаки билирубиновой интоксикации чаще имели место при ЖРК, чем при ГБН. Малочисленность группы новорожденных с желтухой вследствие полицитемии, а также невысокий уровень билирубина не позволяет достоверно трактовать имеющиеся неврологические расстройства как следствие интоксикации билирубином.

Как видно из гистограммы, шкала L.M.S Dubowitz выявила у большинства детей с гипербилирубинемиями различного генеза мышечную гипотонию. Причина мышечной гипотонии при гипербилирубинемии новорожденных недостаточно ясна, в первую очередь, в силу типичности снижения мышечного Toiryca в этом периоде при различных состояниях новорожденного.

Мышечная гипотония является универсальным неврологическим синдромом периода новорожденности, наряду с угнетением (апатией), повышенной нервно-рефлекторной возбудимостью, мышечной гипертонией, гемисиндромами (B.C.L. Touwen, 1990). Мышечная гипотония может быть признаком адаптационных, физиологических, транзиторных состояний (транзиторная неврологическая дисфункция новорожденного) (А Б. Пальчик, 1998), различных перинатальных поражений нервной системы, в частности, гипоксически-ишемического поражения мозга (Н.В Sarnat et al, 1976, ЮА Якунин и соавт., 1979), так и нервно-мышечного и системного заболевания.

Первым возможным механизмом возникновения мышечной гипотонии при гипербилирубинемии может послужить воздействие повышенных концентраций билирубина непосредственно на нервную ткань, ее метаболизм и ее рецепторный аппарат (J.J. Volpe, 2001). С этим согласуется более высокие концентрации билирубина при ГБН и ЖРК. Пик билирубина, характерный для билирубиновой инток-

сикации (300 - 340 мкМоль/л) имел место при ГБН у 45%, ЖРК - у 60% детей. Именно из группы детей с ГБН 3 ребенка потребовали госпитализации в ДГБ1 по неврологическим показаниям. В других группах новорожденных, уровень билирубина был ниже «критического», что заставляет предполагать участие в механизме мышечной гипотонии других факторов.

Анализируя шкалу ЬМ.8 Dubowitz, можно отметить еще один факт гипотония при ГБН касалась большего числа групп мышц (была более генерализованной, чем при ЖРК и ЖММ). Характер гипотонии при ЖП был сходен с ГБН, но на фоне достоверно более низких концентраций билирубина и имел, по-видимому, иной генез.

Профиль угнетения-раздражения (без учета ЖП) был патологическим у 54 % детей и резко отличался от группы контроля. Именно этот факт позволяет расценить данный критерий как признак нарушения функции нервной системы, не связанный с физиологическим переходным состоянием. Наиболее часто встречаемой во всех группах неврологической девиацией по Профилю угнетения-раздражения было изменение пассивного мышечного тонуса.

Очаговые расстройства (без учета ЖП) были максимально часты (40%) у детей с ЖРК. Мы связываем этот факт с высоким процентом травматичных родов, развитием кефалогематом, а также рядом факторов, возможно вызвавших первичные или вторичные расстройства в системе гемостаза, что будет рассмотрено ниже. Наличие мягких, мало манифестных форм травматического поражения нервной системы и системы гемостаза, приведших к геморрагиям показала Г.Н. Чумакова (1998). Геморрагический синдром в виде петехий и кефалогематом отмечен и при ГБН у 45 % детей, но отсутствовал при ЖММ, ЖП.

Целесообразно упомянуть классическую работу Н.ЕЯ. РтссШ (1974), касающуюся основных поведенческих состояний новорожденных, где показано существенное изменение структуры фаз сон-бодрствование при желтухах новорожденных, при этом заметно сокращается состояние бодрствования. В нашем исследовании не выявлено значительных уровней угнетения сознания.

Оценка общего психомоторного развития обследованных детей в возрасте 1 года по шкале Л.Т. Журба и соавт. коррелирует с состоянием рефлексов новорожденных по шкале РЯ Профиля угнетения-раздражения (г = 0.589; р = 0.012).

Для выявления роли акте- и интранатальных факторов риска развития гипер-билирубинемии и неврологических расстройств была проанализирована частота встречаемости 31 фактора. Далее сопоставлена частота наиболее значимых факторов в группах детей, имевших неврологические расстройства и без неврологических расстройств (соответственно каждому виду желтухи).

Острые респираторные инфекции (ОРВИ) во время беременности сопутствовали большинству детей из групп ГБН и ЖРК (60 - 70%), что в 6 - 7 раз превышало частоту данного признака в контрольной группе. При этом лишь при ЖРК частота ОРВИ была в 2 раза выше (70%) у детей, имевших неврологические расстройства.

Частота инфекции матерей, передающиеся половым путем (ИППП), в группах дети с гипербилирубинемией различного генеза представлена на (рис. 2).

Рис. 2 Частота инфекций, передающихся половым путем, у матерей (соответственно выделенных группам)

ИППП - значимый фактор в развитии гипербилирубинемий при этом в группах ГБН и ЖРК достоверно чаще встречался у детей с неврологическими расстройствами. Инфекции, передающиеся половым путем, вероятно, участвуют в реализации иммунологического конфликта, геморрагического синдрома, ЖММ и ЖП.

О без неврологических расстройств □ с неврологическими расстройствами

Рис. 3 Частота заболеваний желудочно-кишечного тракта матерей (соответственно выделенных группам)

Как видно из рисунка 3, у 40% детей с неврологическими расстройствами из групп: ГБН вследствие АВО-конфликта, ЖРК и ЖММ, матери страдали заболеваниями ЖКТ, что в 2 раза превышало частоту данного признака у детей без неврологических расстройств.

ABO Rh ЖРК ЖММ ЖП К

: I

;__________ i

j ; В без неврологических расстройств j j 1_ J De неврологическими расстройствами ¡____i

Рис. 4 Частота угрозы прерывания беременности ; (соответственно выделенных группам)

По нашим данным, угроза прерывания беременности сопутствует ГБН и ЖП у 60% детей, но возможное влияние на частоту неврологических осложнений установлено лишь при АВО-конфликте.

Анализ частоты заболеваний почек у матерей показал, что данная патология в 3 раза чаще встречается в группах детей с Rh конфликтом и ЖММ, чем в контрольной группе. Только при Rh конфликте обнаружена в 2 раза большая частота данного признака (40%) у детей с неврологическими расстройствами.

Заболевания почек не выявлены у матерей в группах ЖРК и ЖП. Эндокрино-патии у матерей в 2 раза чаще встречаются в группах детей с неврологическими расстройствами (группы ГБН и ЖРК).

Гестоз более 4-х недель чаще отмечен при Rh-конфликте (у 40% детей), чем в других группах, но лишь при АВО-конфликте его частота в 2 раза выше в группе детей с неврологическими расстройствами, чем без них.

Анемии беременных - частый спутник гипербилирубинемий, связанных с Rh-конфликтом ЖРК и ЖММ (60, 45, и 75% соответственно), но достоверных различий в частоте данного признака между детьми, имеющими неврологические расстройства, и без таковых не выявлено.

Рис. 5 Частота травматичных родов у матерей выделенных групп.

Родовая травма (рис. 5) ассоциируется с повышенной частотой неврологических расстройств при АВО-конфликте (15 и 40 % соответственно) и также, по-видимому, участвует в механизме развития ЖРК.

Рис. 6 Процент детей с максимальным уровнем билирубина более 300

мкМоль/л.

Как видно из данных на рис. 6, уровень билирубина более 300 мкМоль/л отмечен только при ГБН и ЖРК. В данных группах неврологические расстройства имели место у половины детей, а билирубиновая интоксикация составила 33% из них.

Длительный безводный промежуток в родах сопутствует всем видам гипер-билирубинемий (40 - 80% детей), но достоверно чаще отмечается у детей с неврологическими осложнениями только при АВО-конфликте (40 и 80% соответственно)

В соответствии с рекомендациями доказательной медицины проведена оценка «чувствительности признака» и «специфичности» признаков см. табл. 3.

Таблица 3

Сравнительная характеристика чувствительности и специфичности факторов риска развития неврологических расстройств в обследованных группах

Признак Чувствительность Специфичность

Вид желтухи ГБН ЖРК ЖММ ГБН ЖРК ЖММ

ИППП 60 70 55 65 60 40

ОРВИ 60 70 26 55 70 60

Гестоз > 4-х недель 20 14,8 0 57 92(Ю1) 75 95

Эндокринопатии матери 18 13 7 91 93 0

Хронические заболевания ЖКТ у матери 40 20(ИЬ) 40 40 85 68(КЬ) 80 74

Болезни почек 18 38(ЛЬ) 0 13 83 0 80

Травматичные роды 40 0(ЯЬ) 26 12 84 0(ЯЬ) 50 80

Гиперб илирубине-мия более 300 мкМоль/л 39 58(ЯЬ) 55 0 ' 49 55 0

Анализ таблицы свидетельствует о том, что для риска развития неврологических осложнений при ГБН по АВО высоко специфичными (от 83% до 92%) являются: гестоз, эндокринопатии, заболевания ЖКТ матери, болезни почек, а также травмирующие факторы в родах. Однако они нечасто (у 18- 20%) имеют место, то есть низко чувствительные. Особое место занимают болезни ЖКТ и травматичные роды, отмеченные у 40% при АВО конфликте. Мы считаем, что это не случайно и связываем с триггерной ролью нарушений ЖКТ (вместе с инфекционным фактором) в реализации конфликта. Рабдомиолга при травме повышает уровень не-конъюгированного билирубина. Для Rh-конфликта наибольшей специфичностью (90%) обладают: эндокринопатии (чувствительность- 18%) и болезни почек (специфичность - 80%, а чувствительность 38%). Билирубин выше 300 мкМоль/л -максимально значим как повреждающий фактор для нервной системы.

Для риска развития неврологических осложнений при ЖРК и чувствительным, и специфичным (70%) оказался инфекционный фактор. Высоко специфичным (80%) и умеренно чувствительным (40%) явились болезни ЖКТ. Гестоз и эндокри-нопатии - специфичны, но малочувствительны. Билирубин выше 300 мкМоль/л -также значим как при ГБН.

Неврологические осложнения при ЖММ не связаны с большинством рассмотренных факторов риска. Относительно значимым и с точки зрения чувствительности, и с точки зрения специфичности является инфекционный фактор (4050%).

Для выяснения возможной роли различных неблагоприятных антенатальных факторов на степень выраженности неврологических расстройств, сопутствующих гипербилирубинемии, мы проанализировали частоту встречаемости 31 признака. Наиболее значимыми оказались 6 факторов (рис. 7).

Рис. 7 Частота антенатальных факторов риска у детей с различной степенью выраженности неврологических расстройств: А - с билирубиновой интоксикацией; Б - без билирубиновой интоксикации.

В группе детей с билирубиновой интоксикацией (группа А) гестоз отмечался в 2.5 раза чаще, аборты - в 2,3 раза чаще, заболевания ЖКТ - в 3 раза чаще, при этом, у 80% матерей присутствовал один из данных признаков или имело место их сочетание. Гипертоническая болезнь в 4 раза чаще ассоциировалась с более тяжелым характером неврологических расстройств. Женщины старше 30 лет и заболевания желез внутренней секреции имели место только в группе детей с билируби-новой интоксикацией.

Таким образом, именно возраст матери, неоднократные аборты, заболевания ЖКТ, гипертоническая болезнь матери, эндокринопатии и длительный гестоз ассоциируются с более тяжелыми неврологическими расстройствами в виде билиру-биновой интоксикации и, возможно, являются тем фоном, который способствует реализации патогенного действия непрямого билирубина даже при умеренной гипербилирубинемии.

Хронические инфекционные заболевания урогенитальной области одинаково часто (60- 86%) отмечавшиеся как при билирубиновой интоксикации, так и без нее, являются значимыми в развитии неврологических расстройств, но не влияют на степень их выраженности. Влияние инфекционного фактора, по-видимому, значимое и многоплановое при любых видах желтух.

Анализ связи между уровнем неконъюгированного билирубина и длительностью инфузионной терапии выявил сильную положительную корреляционную связь (г = 0,76 - 0,8; р<0,05) только при неврологических расстройствах, сопутствующих ГБН и ЖРК. Таким образом, неврологические расстройства при высоком уровне билирубина требуют более длительной инфузионной терапии.

Такая же сильная положительная корреляция (г = 0,78; р<0,05) выявлена между максимальным уровнем билирубина и длительностью пребывания ребенка в стационаре в группе детей с неврологическими расстройствами на фоне ЖРК. ВЫВОДЫ

1. Неврологические расстройства при умеренных патологических неонаталь-ных гипербилирубинемиях можно квалифицировать как билирубиновую интоксикацию и неврологические расстройства без интоксикации.

2. Основным проявлением неврологических расстройств при неонатальных гипербилирубинемиях является мышечная гипотония и связана с ней нарушение рефлексов новорожденного: шагового, опоры, Робинсона. Степень выраженности мышечной гипотонии зависит от уровня непрямого билирубина, а также от этиологии гипербилирубинемии, в частности при ГБН мышечная гипотония носит генерализованный характер. Очаговая неврологическая симптоматика встречается относительно реже и преимущественно у новорожденных детей, гипербилируби-немия которых обусловлена рассасыванием кровоизлияний.

3. Изучение спонтанной биоэлектрической активности головного мозга свидетельствует о том, что основными визуальными паттернами ЭЭГ при гипербилиру-бинемии служат вспышки 9-волн и синхронизация; ЭЭГ-картирование продемонстрировало разнонаправленное изменение кросскорреляций амплитудных значений, широкий диапазон переходов из ритма в ритм по методу Сороко-Бекшаева, повышение выявляем ости Р-активности при снижении 5-активности фактически во всех группах обследования. У детей с ГБН определен своеобразный паттерн частотной активности - снижение 6-активности, без повышения р-активности.

4. Сочетание патологической гипербилирубинемии, выраженной мышечной гипотонии и неспецифических паттернов на ЭЭГ (синхронизация, вспышки 6-волн, снижение представленности 5-активности и повышение Р-активности) позволяют расценить состояние новорожденных как билирубиновую интоксикацию

5. Факторы риска, а именно, возраст матери более 30 лет, неоднократные аборты, заболевания ЖКТ, гипертоническая болезнь матери, эндокринопатии и длительный гестоз ассоциируются с более тяжелыми неврологическими расстройствами в виде билирубиновой интоксикации и, возможно, являются тем фоном, который способствует реализации патогенного действия непрямого билирубина даже при умеренной гипербилирубинемии.

6. Динамическое обследование детей с гипербилирубинемией новорожденных с помощью стандартных шкал оценки психомоторного развития свидетельствует, что ранняя диагностика билирубиновой интоксикации и проведение оптимального лечения гипербилирубинемии способствует благоприятному психомоторному развитию у большинства детей. Лишь у одного ребенка, перенесшего ГБН, отмечена легкая задержка моторного развития, и одного ребенка, перенесшего гипербили-рубинемию женского молока - легкая задержка речевого развития.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Методика оценки неврологического статуса новорожденного с помощью стандартных шкал оценки нервной системы и спонтанной активности головного мозга, позволяет выявить признаки билирубиновой интоксикации в остром периоде и оптимизировать терапию.

2. При оценке неврологического статуса новорожденного с гипербилирубине-мией рекомендуем учитывать этиологию желтухи, критический уровень неконъю-гированного билирубина, специфические анте- и интранальные факторы риска развития неврологических осложнений.

Список опубликованных печатных работ

1. Зедонг А.С.Б. Функциональные изменения нервной системы при гипербилиру-

бинемиях новорожденных / Пальчик А.Б., Зедонг С, Петренко ЮВ // Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения: материалы VI Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 300-летию Санкт-Петербурга и 205-летию ВМА. - СПб.: ВМА, 2003. - С.

2. Зедонг А.С.Б. Клинико-электроэнцефалографические особенности при гиперби-

лирубинемиях новорожденных / Пальчик А.Б., Зедонг С, Петренко ЮВ // Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения: материалы VI Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 300-летию Санкт-Петербурга и 205-летию ВМА. - СПб.: ВМА, 2003. - С.

3. Зедонг А.С.Б. Десятилетний опыт применения ЭЭГ-картирования в неонаталь-

ной неврологии / Пальчик А.Б., Чугреев И.В., Назджанова З.Г., Мызнинова И.В., Зедонг С, Петренко ЮВ // Новые методы диагностики, лечения, профилактики, реабилитации и медико-организационные проблемы педиатрии. -СПб.: ГПМА, 2003. С. 129-131.

4. Зедонг А.С.Б. Особенности клинико-лабораторной характеристики неонаталь-

ных желтух различной этиологии / Зедонг А.С.Б // Актуальные вопросы патофизиологии: материалы X юбилейной межвузовской конференции молодых ученых. СПб, 2004. - С. 31 - 33.

5. Зедонг А.С.Б. Клинико-нейрофизиологическая характеристика гипербилируби-

немий новорожденных. / Пальчик А.Б., Зедонг А.С.Б., Петренко ЮВ // Ней-роиммунология: исследования, клиника, диагностика, лечение: материалы научно-практическая конференция неврологов, посвященной XIII всероссийской конференции «нейроиммунологии». СПб, 2004. — С. 27.

6. Зедонг А.С.Б. Раннее психомоторное развитие детей, перенесших гипербилиру-

бинемию новорожденных. / Пальчик А.Б., Зедонг А.С.Б., Петренко ЮВ // Нейроиммунология:: исследования, клиника, диагностика, лечение: материалы научно-практическая конференция неврологов, посвященной XIII всероссийской конференции «нейроиммунологии». СПб, 2004. — С. 82.

7. Зедонг А.С.Б. Клинико-фунуциональные особенности состояния нервной сис-

темы, у новорожденных при гипербилирубинемиях различного генеза / Пальчик А.Б., Зедонг А.С.Б., Петренко ЮВ // Э.К. Цыбулькин и развитие неотложной помощи детям: материалы конференции, посвященной памяти профессора Э.К. Цыбулькина - одного из основоположников отечественной детской анестезиологии-реаниматологии, часть 2. СПб, 2004. - С. 21 - 24.

Лицензия № 020383 от 14 апреля 1998 г

Подписано в печать 13.07.2004. Формат 60x84'/^., Бумага офсетная Объем 1 печ я Тираж100 экз. Заказ № 5?

Издание ГПМА, 194100, Санкт-Петерб>рг, Литовская ул., д.2 Отпечатано в ЦМТ СПбГПМА

04-14182

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ.

Актуальность проблемы определяется высокой частотой гипербилиру-бинемий, встречающихся у 60 - 70 % доношенных новорожденных детей в раннем неонатальном периоде (Шабалов Н.П., 1988-1995).

Гипербнлирубинемня более 205 мкМоль/л, то есть выше физиологических значений, наблюдается у 4,5 - 6,2 % доношенных детей (Шабалов Н.П., 1995). Причины гипербилирубинемии различны: ГБН - 0,6 % у всех новорожденных в России (Таболин В.А. 1967; Шабалов Н.П., 1999), ЖРК в основном возможно, от родовой травмы, которая встречается у 2 - 7 на 1000 новорожденных детей, кефалогематома - 0,2 - 0,3 % новорожденных детей, ЖММ -10 - 30 % детей на грудном вскармливании (Gatner L.M., 1994), и ЖП - 2 - 5 % здоровых доношенных новорожденных (Шабалов Н.П.,1997) и др.

Непрямой билирубин обладает нейротоксичностью. Степень выраженности неврологических нарушений при одинаковом уровне гипербилирубинемии может быть различной: от мышечной гипотонии, затрагивающей лишь отдельные группы мышц, до билирубиновой энцефалопатии. Спорным остается вопрос о «критическом» для поражения нервной системы уровне непрямого билирубина. С общепринятой точки зрения для большинства доношенных новорожденных критическим уровнем гипербилирубинемии является 300 - 340 мкМоль/л. Согласно мнению Ван Ден Борг и соавт. (1989), каждое повышение непрямого билирубина на 50 мкМоль/л (начиная со 150 мкМоль/л) у недоношенных новорожденных приводит к снижению темпов психомоторного развития на 30 % (по данным катамнеза). Однако неврологические нарушения отмечаются и при умеренных гипербилирубинемиях. Сопутствующие гипсрбилирубинемии неврологические расстройства могут быть не связаны непосредственно с гипербилирубинемией, а быть следствием гипоксического синдрома, родовой травмы, внутриутробных инфекций (Ба-далян Л.О., 2001; Барашнев Ю.И., 2001; Пальчик А.Б., 2002; Шабалов Н.П., 2004; Volpe J.J.,2001).

Оптимизация терапии новорожденных с гипербилирубинемией и прогноз требует анализа и оценки не только уровня билирубина, но и роли этиологии гипсрбилирубинемии, а также всех сопутствующих неблагоприятных факторов, способствующих развитию неврологических расстройств.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Изучить влияние умеренных патологических неонатальных гипсрбилирубинемии различного генеза на неврологический статус новорожденных и дальнейшее психомоторное развитие. ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Оценить клинико-неврологический статус новорожденных с умеренными патологическими гипербилирубинемиями различной этиологии с помощью рутинного неврологического осмотра

2. Оценить клинико-неврологический статус новорожденных с умеренными патол отческим и гипербилирубинемиями различной этиологии на основании спонтанной биоэлектрической активности головного мозга.

3. Выявить возможную гетерогенность неврологического статуса у детей с умеренными патологическими неонатальными гипербилирубинемиями на основе сочетания методов.

4. Выявить особенности психомоторного развития новорожденных перенесших умеренную неонатальную гипербилирубинемию по данным ближайшего катамнеза.

5. Выявить возможное влияние неблагоприятных факторов анте- и ин-транаталыюго развития на возникновение неврологических расстройств при умеренных гипербилирубинемиях различного генеза.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ

Впервые с помощью стандартных шкал оценки состояния нервной системы и спонтанной биоэлектрической активности головного мозга выделены группы детей с билирубиновой интоксикацией, даны критерии ёе диагностики.

Оценены чувствительность и специфичность факторов риска анте- и ин-транатального периода в развитии неврологических расстройств при разных по этиологии умеренных патологических гипербилирубинемиях в неонаталь-ном периоде.

Прослежена динамика психомоторного развития детей с умеренными патологическими гипербилирубинемиями на основании стандартных шкал. ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

Оценка неврологического статуса новорожденного с помощью стандартных шкал оценки нервной системы и спонтанной электрической активности головного мозга позволяет выявить признаки билирубиновой интоксикации в остром периоде.

Проведенные исследования позволили предложить критерии диагноза билирубиновой интоксикации и оптимизировать терапию.

АПРОБАЦИЯ И ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ В ПРАКТИКУ

По материалам диссертации опубликованы в печати (7 работ), доложены и обсуждены на X юбилейной межгородской конференции молодых ученых, посвященной актуальным проблемам патофизиологии (СПбГМУ им. Акад. И. П. Павлова, 2004 года), а также на научно-практической конференции молодых ученых, посвященной памяти Э. Дюкова (СПб, 13 января 2003, 2004 года).

Оценка неврологического статуса новорожденного с помощью стандар-ных шкал используется для диагностики билирубиновой интоксикации у новорожденных детей с патологическими гипербнлирубинемиями в родильном доме № 16 г. Санкт-Петербурга.

Данные диссертацинной работы используются в лекционном курсе и на практических занятиях со слушателями, на кафедре педиатрии с курсами пе-ринатологии и эндокринологии ФПК и ПП СПбГПМА.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Гипербилирубинемии вызывают ряд неврологических расстройств у новорождешшх, среди которых ведущим является мышечная гипотония.

2. Гипербилирубинемии новорожденных имеют своеобразный паттерн биоэлектрической активности мозга.

3. Сочетанное использование стандартных неврологических шкал и ЭЭГ позволяет выявить детей с билирубиновой интоксикацией и оптимизировать терапию.

4. Нарушения соматического и эндокринного статуса матери до беременности, а также ее возраст и гестоз ассоциируются с более тяжелыми неврологическими расстройствами, сопутствующий гипербилирубинемии различной этиологии.

5. Дифференцированный подход к терапии детей, с гипербилирубинеми-ей, в частности, имеющих билирубиновую интоксикацию, способствует благоприятному психомоторному развитию детей.

ВЫВОДЫ

1. Неврологические расстройства при умеренных патологических неона-тальных гипербилирубинемиях можно квалифицировать как билирубиновую интоксикацию и неврологические расстройства без интоксикации.

2. Основным проявлением неврологических расстройств при неонаталь-ных гипербилирубинемиях является мышечная гипотония и связана с ней нарушение рефлексов новорожденного: шагового, опоры, Робинсона. Степень выраженности мышечной гипотонии зависит от уровня непрямого билирубина, а также от этиологии гипербилирубинемии, в частности при ГБН мышечная гипотония носит генерализованный характер. Очаговая неврологическая симптоматика встречается относительно реже и преимущественно у новорожденных, гипербшшрубинемия которых обусловлена рассасыванием кровоизлияний.

3. Изучение спонтанной биоэлектрической активности головного мозга свидетельствует о том, что основными визуальными паттернами ЭЭГ при гипербилирубинемии служат вспышки G-волн и синхронизация; ЭЭГ-картирование продемонстрировало разнонаправленное изменение кросскор-реляций амплитудных значений, широкий диапазон переходов из ритма в ритм по методу Сороко-Бекшаева, повышение выявляем ости Р-активности при снижении 5-активности фактически во всех группах обследования. У детей с ГБН определен своеобразный паттерн частотной активности - снижение 5-активности, без повышения Р-активности.

4. Сочетание патологической гипербилирубинемии, выраженной мышечной гипотонии и неспецифических паттернов на ЭЭГ (синхронизация, вспышки G-волн, снижение представленности 5-активности и повышение р-активности) позволяют расценить состояние новорожденных как билируби-новую интоксикацию

5. Факторы риска, а именно, возраст матери более 30 лет, неоднократные аборты, заболевания ЖКТ, гипертоническая болезнь матери, эндокринопатии и длительный гестоз ассоциируются с более тяжелыми неврологическими расстройствами в виде билирубиновой интоксикации и, возможно, являются тем фоном, который способствует реализации патогенного действия непрямого билирубина даже при умеренной гипербилирубинемии.

6. Динамическое обследование детей с гипербилирубинемией новорожденных с помощью стандартных шкал оценки психомоторного развития свидетельствует, что ранняя диагностика билирубиновой интоксикации и проведение оптимального лечения гипербилирубинемии способствует благоприятному психомоторному развитию у большинства детей. Лишь у одного ребенка, перенесшего ГБН, отмечена легкая задержка моторного развития, и одного ребенка, перенесшего гипербилирубинемию женского молока — легкая задержка речевого развития.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Методика оценки неврологического статуса новорожденного с помощью стандартных шкал оценки нервной системы и спонтанной активности головного мозга, позволяет выявить признаки билирубиновой интоксикации в остром периоде и оптимизировать терапию.

2. При оценке неврологического статуса новорожденного с гипербилирубинемией рекомендуем учитывать этиологию желтухи, критический уровень неконъюгированного билирубина, специфические анте- и интранальные факторы риска развития неврологических осложнений.