Особенности течения вторичных нефритов у детей с криоглобулинемией

Гребенникова, Ирина Валерьевна

Диссертации по медицине → Педиатрия

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Особенности течения вторичных нефритов у детей с криоглобулинемией

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Гребенникова, Ирина Валерьевна Воронеж 2009 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.09

Автореферат диссертации по медицине на тему Особенности течения вторичных нефритов у детей с криоглобулинемией

На правах рукописи

Гребенникова Ирина Валерьевна

ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ ВТОРИЧНЫХ НЕФРИТОВ У ДЕТЕЙ С КРИОГЛОБУЛИНЕМИЕЙ

14.00.09 - педиатрия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

ои^

Воронеж-2009

003460807

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Воронежская государственная медицинская академия им. H.H. Бурденко Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (ГОУ ВПО ВГМА им. H.H. Бурденко Росздрава)

Научный руководитель

доктор медицинских наук, профессор Настаушева Татьяна Леонидовна Научный консультант:

доктор биологических наук, профессор Константинова Нелля Александровна Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Чумакова Ольга Васильевна доктор медицинских наук, профессор Неретина Алла Федоровна

Ведущая организация:

ГОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита состоится «24» февраля 2009 г. в 1200 часов на заседании диссертационного совета Д208.009.02 при ГОУ ВПО ВГМА им. H.H. Бурденко Росздрава по адресу: 394036, г. Воронеж, ул. Студенческая, д. 10.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО ВГМА им. H.H. Бурденко Росздрава

Автореферат разослан « » января 2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

Будневский A.B.

ОБЩАЯ ХАРАТЕРИСТИКА ДИССЕРТАЦИИ

Актуальность проблемы

В структуре заболеваемости населения Российской Федерации, как и во всем мире, значительное место занимают ревматические болезни (Фоломеева О.М. с соавт., 2004). Наблюдается тенденция к неуклонному росту распространенности системных заболеваний соединительной ткани (СЗСТ) и системных васкулитов (СВ), как в общей, так и в детской популяции (Насонов E.JI. с соавт., 1999; Баранов A.A. с соавт., 2002; Самсыгина Г.А. с соавт., 2004, Фоломеева О.М. с соавт., 2008).

Почки закономерно вовлекаются в патологический процесс при ряде системных патологий, ввиду своих анатомо-физиологических особенностей: развитой системы кровоснабжения, способности задерживать иммунные комплексы, а также образовывать их местно (Мухин H.A. с соавт., 2002). При этом отмечается более серьезный прогноз и необходимость «ужесточения» терапии. Так многими работами доказано, что при ювенильном ревматоидном артрите (ЮРА), системной красной волчанке (СКВ) и СВ вовлечение почек в патологический процесс оказывает значительное влияние на прогноз болезни, а также подходы к ее лечению (Иванова М.М., 1985; Захарова Е.В., 2005; Boers М., 1987; Yorgin P.D., 1998; Gupta R.K., 2003). Нередко нефриты при СЗСТ и СВ протекают со скудной клинической симптоматикой или с небольшими изменениями в анализах мочи (Шулутко Б.И., 1993; Карташова В.И., 1999; Сигидин Я.Л. с соавт., 2001; Самсыгина Г.А. с соавт., 2004; Yen Т.Н., 2005). Между тем, даже минимальные изменения в моче иногда соответствуют существенным структурным и функциональным нарушениям в почках, что приводит к снижению продолжительности жизни пациентов и требует коррекции терапии (Студеникин М.Я., 1976; Крель О.В. с соавт., 1990). Отсюда становится ясной важность ранней диагностики нефритов при СЗСТ и СВ.

Известно, что ревматические заболевания (РЗ) ассоциируются с гиперпродукцией различных по типу аутоантител, с появлением дополнительных сывороточных белков в кровотоке (Kalovidouris А.Е. et al., 1978). К таким белкам можно отнести и криоглобулины (КГ).

Криоглобулинемией (КГМ) обозначают состояние, характеризующееся наличием в сыворотке крови одного или более иммуноглобулинов, обратимо

преципитирующих при температуре ниже 37°С, в количестве, превышающим показатели здоровых людей. У взрослых нормой КГ в сыворотке крови считаются значения до 80 мкг/мл (Константинова Н.А., 1999; Cream J.J., 1972). У детей данные о нормативных значениях криобелков отсутствуют.

Частота обнаружения КГМ при РЗ варьируется в широких пределах - от 1 до 46 % (Сатыбалдыев A.M. с соавт., 1998; Brouet J.C. et al., 1978; Dammacco F. et al., 1980; Siacco G. S. et al., 1986; Tarantino A., 1995; Vitali C. et al., 1996). Многочисленные данные показывают, что такие системные проявления, как васкулит, нефрит, пневмония, поражения ретикулоэндотелиальной системы и периферической нервной системы усиливаются при наличии КГМ, которая значительно чаще выявляется у больных с острым течением болезни и при наиболее тяжелых формах СЗСТ и СВ (Сатыбалдыев А.М. с соавт., 1998; Константинова Н.А., 1999; Trejo О. et al., 2001).

Несмотря на значительные успехи в области изучения криобелков при РЗ, в том числе и с поражением почек, многие стороны, особенно клиническое значение, остаются не ясными. Так, например, противоречивы данные о концентрации КГ при вторичных нефритах, их значения для активности заболевания и прогноза. Некоторые авторы считают, что уровень криобелков у больных с одной нозологической формой может колебаться в широких пределах и зависит от индивидуальных особенностей (Invernizzi F. et al., 1983; D'Amico G., 1998). Другие указывают, что поражение почек при СЗСТ с высокой активностью процесса чаще развивается у больных с КГМ (Константинова Н.А., 1999; Adu D., 1984). У детей изучение КГ при СЗСТ и СВ практически не проводилось.

На снижение уровня криобелков под воздействием иммуносупрессивных препаратов указывают многие авторы, исследовавшие взрослых больных (Гордовская Н.Б., 1997; Verroust P. et al., 1982; Ferri С. et al., 1986; Pasquariello A. et al., 1993). В доступной нам литературе отсутствуют данные об уровне КГ в зависимости от проводимой терапии у детей.

Целью работы явилось исследование диагностического и прогностического значения КГ у детей с вторичными нефритами при СЗСТ и СВ.

Задачи исследования: 1. Изучить динамику заболеваемости СЗСТ, СВ в Воронежском регионе и частоту поражения почек при отдельных нозологических формах за 9-летний период (1999-2007 гг.).

2. Провести сравнительный анализ клинико-лабораторных признаков при этих заболеваниях с учетом вторичных нефритов.

3. Определить уровень КГ у здоровых детей, при болезнях соединительной ткани и СВ с и без вторичных нефритов.

4. Установить особенности клинико-лабораторных проявлений вторичных нефритов у детей с различной концентрацией криобелков.

5. Изучить динамику КГ с учетом терапии.

Научная новизна

Проведен анализ госпитализированной заболеваемости СЗСТ и СВ у детей за 9 -летний период, который показал ее увеличение, также как и рост вторичных нефритов, за исключением поражения почек при ГВ. Выявлено, что нефриты чаще проявляются изолированным мочевым синдромом, при СЗСТ в основном изолированной протеинурии, при СВ - сочетанием гематурии и протеинурии. Установлены нормативы криобелков в сыворотке крови у детей (от О до 80 мкг/мл) и их связь с возрастом. Выявлено увеличение концентрации КГ при СЗСТ и СВ у детей, с максимальными значениями при вторичных нефритах. Установлена связь КГ с активностью СЗСТ, снижение их уровня за время стационарного лечения у большинства больных на фоне иммуносупрессивной терапии.

Практическая значимость

Рост заболеваний СЗСТ и СВ у детей с увеличением вторичных нефритов требует тщательного обследования мочевой системы у всех детей с дебюта заболевания. Начало СЗСТ у детей в возрасте старше 9 лет, наличие лихорадки, гепатоспленомегалии, артериальной гипертензии (АГ), анемии и ускоренной СОЭ (> 30 мм/ч) в дебюте СЗСТ и СВ являются факторами, способствующими поражению почек у детей. При выявлении изолированного мочевого синдрома необходимо обследование для исключения СЗСТ и СВ. Установленные нормативы КГ в сыворотке крови могут быть полезны для изучения КГМ при различной патологии у детей. Исследование КГ в динамике СЗСТ и СВ, в том числе и с поражением почек, прогностически важно для оценки эффективности иммуносупрессивной терапии.

Положения, выносимые на защиту:

1. Наблюдается увеличение заболеваемости СЗСТ и СВ у детей Воронежского региона, так же как и частоты вторичных нефритов, кроме поражения почек приГВ.

2. Течение СЗСТ и СВ у детей с вторичными нефритами более тяжелое, чем без поражения почек и связано с КГМ.

3. У детей с СЗСТ уровень криобелков можно использовать для уточнения активности и в качестве критерия эффективности иммуносупрессивной терапии.

Внедрение результатов

Результаты работы внедрены и используются в лечебной деятельности кардиоревматологического и нефрологического отделений ГУЗ «Воронежская областная детская клиническая больница №1».

Материалы исследования применяются в учебно-педагогическом процессе на кафедре госпитальной педиатрии с подростковой медициной ИПМО ГОУ ВПО ВГМА им. H.H. Бурденко Росздрава.

Апробация работы Основные положения диссертации обсуждены на межрегиональной студенческой научной конференции с международным участием «Студенческая медицинская наука - 2004» (г. Воронеж, 2004 г.), III Российском конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (г. Москва, 2004г.), научной конференции студентов и молодых ученых «Инновационные направления в медицине» (г. Воронеж, 2005 г.), межрегиональной конференции молодых ученых «Современное состояние и перспективы развития медицины» (г. Воронеж, 2006 г.), V Российском конгрессе по детской нефрологии (г. Воронеж, 2006 год), I Всероссийской конференции молодых ученых-медиков (г. Воронеж, 2007 г.).

Публикации результатов исследования По теме диссертации опубликовано 12 научных работ, в том числе одна в журнале, рекомендованном ВАК Министерства образования и науки РФ. Объем и структура диссертации Диссертация изложена на 146 страницах машинописного текста и состоит из введения, литературного обзора, описания материалов и методов исследования, глав собственных наблюдений, заключения, выводов,

практических рекомендаций, списка литературы. Работа иллюстрирована 41 таблицей, 8 рисунками и 2 выписками из истории болезни. Список литературы включает 244 источника, из которых 103 отечественных и 141 зарубежных.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Для изучения госпитализированной заболеваемости за 9-летний период было обследовано 522 ребенка с СЗСТ и СВ, находившихся в кардиоревматологическом отделении ГУЗ ВОДКБ №1. Из них 207 наблюдались проспективно за период с 2004 по 2007 гг.

Все больные разделены на 2 группы: с патологией почек и без вторичных нефритов. Диагноз «вторичные нефропатии» выставлялся на основании изменений в анализах мочи: протеинурии, гематурии или их сочетанием, иногда с лейкоцитурией, а также при сочетании патологии в анализах мочи с отеками и АГ.

Критериями исключения из группы вторичных нефритов считали: сахарный диабет, урологическую патологию (аномалии строения и расположения почек, мочекаменная болезнь, нефроптоз и др.), инфекции нижних мочевыводящих путей (цистита, уретрита) или патологию гениталий (вульвиты, вульвагиниты, баланопаститы).

Концентрация КГ была определена у 78 пациентов за период с 2005 по 2007 гг. Всего проведено 147 исследований в динамике СЗСТ и СВ. Кроме того, определение уровня криобелков осуществлено у 36 детей контрольной группы (условно здоровые): из них 17 (47,2%) мальчиков и 19 (52,8%) девочек в возрасте от 3 до 17 лет, в среднем 11,7±0,7 лет без какой-либо патологии со стороны внутренних органов, не болевших вирусной инфекцией в течение месяца до исследования, не имевших хронических очагов инфекции, с нормальными анализами крови и мочи.

Клинические и лабораторные методы исследования были выполнены на базе ГУЗ ВОДКБ №1, на кафедре госпитальной педиатрии с подростковой медициной ИПМО ГОУ ВПО ВГМА им. H.H. Бурденко Росздрава.

Определение КГ было осуществлено самостоятельно на кафедрах биологии с экологией (зав. кафедрой - доктор медицинских наук, профессор А.Н. Пашков) ГОУ ВПО ВГМА им. H.H. Бурденко Росздрава и экспериментальной и теоретической физики, медико-биологического факультета РГМУ (зав. кафедрой - доктор биологических наук, профессор

Н.А. Константинова). Криобелки исследованы спектрофотометрическим методом, предложенным Kalavidourius А. и Jonson R., усовершенствованным Константиновой Н.А. Для этого кровь инкубировали в термостате ТС-80М-2 при 37°С в течение 2 ч и центрифугировали со скоростью 1500 об/мин в течение 10 минут. Затем сыворотку инкубировали в течение 7 суток при температуре 4°С., после этого центрифугировали со скоростью 1500 об/мин 20 минут при температуре 4°С. Осадок 3 раза отмывали в веронал - мединаловом буфере (рН 8,6), с последующим центрифугированием со скоростью 1500 об/мин в течение 20 минут при температуре 4°С после каждого отмывания, Затем инкубировали в течение 2 часов при температуре 37 °С до полного растворения. В полученном материале определяли концентрацию криопреципитата по оптической плотности при длине волны 280 нм на спектрофотометре SF-46, используя коэффициент экстинкции 1,34. Указанные исследования проводились в динамике: в начале госпитализации и при выписке.

Статистическая обработка результатов исследований проводилась с помощью стандартных пакетов программ Microsoft Office - "Excel 2003" и "Stat Soft Statistica for Windows ver. 6.0" компании SPSS Inc. Использовали параметрические (критерий Стьюдента) и непараметрические методы (критерии Манна-Уитни, Фишера, коэффициент ранговой корреляции Спирмена). Различия считались статистически достоверными при вероятности ошибки менее 5 % (Р<0,05).

Результаты исследования и их обсуждение

В период с 1999 по 2007 гг. на госпитализации в кардиоревматологическом отделении находилось 307 детей с впервые выявленными СЗСТ в возрасте 13,1±0,8 лет со следующими патологиями: ЮРА - 271 ребенок, СКВ - 15, системная склеродермия (ССД) - 14 и дерматомиозит/полимиозит (ДМ/ПМ) -6/1 ребенок. С СВ в возрасте 9,9±0,8 лет наблюдалось 215 детей, из них с ГВ -213, с гранулематозом Вегенера (ГрВ) -1 и с микроскопическим полиангиитом -1. Были выделены больные с поражением почек в первый год заболевания (в дебюте). Показатели госпитализированной заболеваемости рассматривались по городу Воронежу и районам области. В связи с тем, что данная категория детей, особенно при поражении почек, госпитализируется практически только в ВОДКБ №1, мы считали возможным определить данную заболеваемость как показатель в Воронежской области.

Заболеваемость в регионе в среднем составила 6,2 на 100 тысяч детей, I ежегодно увеличиваясь с 3,4 в 1999 году до 7,8 в 2005 году (рис. 1).

1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 Заболеваемость СЗСТ по Воронежской области - - - линия тренда

Рис. 1 Заболеваемость СЗСТ за 1999-2007 гг. Происходил медленный рост заболеваемости СЗСТ у детей согласно линии ' тренда (рис.1). Подобные данные получены и по всей РФ, так с 1999 года распространенность СЗСТ у детей выросла на 30% (Самсыгина Г.А. с соавт., 2004). Число впервые выявленных СЗСТ у детей в среднем за период наблюдения в городе Воронеже и районах области было одинаково (6,3 на 100 тысяч детей).

1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 ГОД ьа==э Поражение почек при СЗСТ по Воронежской области — — линия тренда

Рис. 2 Частота поражения почек при СЗСТ за 1999-2007 гг.

Установлено, что частота поражения почек при СЗСТ в области колебалась от 5,9% в 1999 году до 14,7% в 2002 году со средними цифрами за период наблюдения 10,2%, увеличиваясь согласно линии тренда (рис. 2).

Всего по области средний уровень заболеваемости СВ составил 5,7 на 100 тысяч детского населения. Превышение этих цифр отмечалось в 2002, 2004 и 2007 годах. Число впервые выявленных СВ у детей, как и вторичных нефритов при этих заболеваниях, было ниже в городе Воронеже, чем в районах области (4.3 и 6,8 на 100 тысяч соответственно).

Происходил рост заболеваемости СВ у детей Воронежской области с 1999 по 2007 гг. (линия тренда), причем максимальные значения отмечались в 2007 году (рис.3). При СВ средний уровень заболеваемости зарегистрирован на цифре 5,7 на 100 тысяч детского населения, так же ежегодно увеличиваясь с 5,3 в 1999 году до 7,7 в 2007 году, что согласуется и с данными других авторов (Насонов E.JI. с соавт., 1999; Баранов A.A. с соавт., 2002; Самсыгина Г.А. с соавт., 2004).

1999 2000 2001

2002 2003 2004 2005 2006 2007 ¡Заболеваемость СВ по Воронежской области

год

- - - -линия тренда Рис. 3 Заболеваемость СВ за 1999-2007 гг.

Следует отметить, что поражение почек при СВ по районам области превышало таковое в г. Воронеже за все года, кроме 2004 и 2007 года, где отмечалось вовлечение почек в патологический процесс в 1,5 раза выше в г. Воронеже. Установлено, что частота поражения почек при СВ колебалась от 26,4% в 1999 году до 10,4% в 2007 году со средними цифрами за период наблюдения 17,4%. Таким образом, частота выявления вторичных нефритов при СВ за последние года уменьшилась в Воронежской области (рис.4).

%30 -р-26¡4---2Srf

1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 ГОД

ьу. .1 -и» Поражение почек при СВ по Воронежской области - - - - линия тренда

Рис. 4 Частота поражения почек при СВ за 1999-2007 гг.

Мы считаем, что данный факт может быть связан с изменениями терапии в дебюте ГВ с 2000 года, согласно результатам диссертационной работы Звягиной Т.Г. на тему «Прогностические критерии и эффективность терапии геморрагического васкулита у детей». С этого времени практически все дети с ГВ получали короткий курс (7-10 дней) преднизолонотерапии парентерально и при проведении ПФ им проводилось замещение крови не свежезамороженной плазмой, а плазмозамещающими растворами.

Чаще всего вторичный нефрит выявлялся при СКВ: у 14 из 15 детей; то есть в 93,3%, при ССД: у 6 из 14 - 42,9%, при ДМ: у 2 из 7 - 28,6%. Реже изменения в моче обнаруживались при ЮРА: у 15 детей из 85 проспективно наблюдаемых детей, то есть в 17,6%.

Нами были проведены ретроспективные и проспективные наблюдения в течение 9 лет за 121 ребенком с СЗСТ, из них 37 с поражением почек. Дети с вторичными нефритами при СЗСТ имели следующие особенности, по сравнению с пациентами без вовлечения почек в патологический процесс: они были достоверно старше (в среднем 14,6 и 11,1 лет соответственно, р<0,05) и имели больший стаж болезни (в среднем 5,1 и 3,1 год, р<0,05).

Анализ клинических проявлений в дебюте заболевания показал, что у детей с вторичными нефритами при СЗСТ достоверно чаще наблюдались кожный васкулит (эритема, капилляриты кистей и стоп, синдром Рейно, геморрагический синдром), фебрильная температура, увеличение лимфатических узлов, гепатоспленомегалия, поражение ЦНС и АГ, по сравнению с группой детей без поражения почек (табл. 1).

Таблица 1

Клинические признаки в дебюте СЗСТ у детей__

Клинические проявления Группы больных Р

Группа без поражения почек (п=84) абс. (%) Группа с поражением почек (п=37) абс. (%)

Лихорадка > 38"С 10(11,9%) 21 (56,8%) <0,01

Поражение кожи 18(21,4%) 26 (70,2%) <0,01

Синдром Рейно 4 (4,8%) 8(21,6%) <0,05

Лимфаденопатия 7 (8,3%) 13 (35,1%) <0,05

Спленомегалия - 5 (13,5%) <0,05

Гепатомегалия 14(16,7%) 20 (54,1%) <0,05

Поражение ЦНС 1 (1,2%) 6 (16,2%) <0,05

Артериальная гипертензия - 5 (13,5%) <0,05

По литературным данным при многих СЗСТ (Хамишон Л.З., 1989; Цыбулько С.В., 2001; Постникова Г.А., 2003; Adu D., 1993; Harper L., 1997; Koseki Y., 2001) мочевой синдром был связан с более тяжелым течением заболевания.

Лабораторные исследования показали, что достоверно чаще у детей с вторичными нефритами при СЗСТ по сравнению с пациентами, не имевшими поражения почек, выявлялись анемия (Нв в среднем у детей с поражением почек составил 101,6±4,2 г/л, без нефрита 120,0±1,7 г/л, р<0,05; уровень эритроцитов 3,3±0,1 и 3,9±0,0 х1012/л соответственно, р<0,01), ускоренная СОЭ (31,9±3,4 и 16,6±1,6 мм/ч соответственно, р<0,05), повышенный уровень серомукоидов (0,32±0,02 и 0,28±0,02 Ед соответственно, р<0,05), 0-липопротеидов (571,6±46,7 и 418,0±10,4 мг% соответственно, р<0,05). Повышенные уровни АсАТ, IgA и снижение комплемента сыворотки крови отмечались только при вторичных нефритах.

При вторичных нефритах у 33 детей (89,2%) в дебюте выявлялся только изолированный мочевой синдром (ИзМС). У 2-х (5,3%) зарегистрирован нефритический синдром (НФС) и у 2-х (5,3%) в дебюте выявлен нефротический синдром (НС) с гематурией и АГ. За период наблюдения не было трансформации клинического варианта нефропатии ни у одного из 37 больных.

Характерно, что НС и НФС был выявлен только у детей с диагнозом СКВ, в то время как ИзМС распределялся следующим образом: 15 детей - 45,5% с ЮРА, 10 - 30,3% с СКВ, 6-х - 18,2% с ССД, 2-х - 6,0% с ДМ. Аналогичные данные представлены и другими авторами (Вегелиус О., 1983; Захарова, Е. В. 2003; Соболева М.К., 2003; Cameron J.S., 1979; Pasquali J.L., 1987).

Нами были проведены ретроспективные и проспективные наблюдения в течение 9 лет за 86 детьми СВ, из них 41 ребенок был с поражением почек. Длительность заболевания больных СВ с поражением почек была достоверно выше, чем без нефритов (в среднем 2,1±0,6 и 0,3+0,2 года, р<0,01).

Анализ клинических проявлений в дебюте заболевания показал, что при вторичных нефритах, связанных с СВ, достоверно чаще наблюдались фебрильная лихорадка, абдоминальный синдром, гепатомегалия и АГ, по сравнению с группой детей без поражения почек (табл. 2).

Таблица 2

Клинические признаки в дебюте СВ у детей__

Клинические проявления Группы больных Р

Группа без поражения почек (п=45) абс. (%) Группа с поражением почек (п=41) абс. (%)

Лихорадка >38°С 4 (8,9%) 9(21,9%) <0,05

Абдоминальный синдром 19 (42,2%) 26 (63,4%) <0,05

Гепатомегалия 6 (13,3%) 10 (24,4%) <0,05

Артериальная гипертензия - 9(21,9%) <0,05

У детей с нефритами в дебюте заболевания, согласно лабораторным исследованиям, установлено, что достоверно чаще выявлялись анемия (Нв в среднем у детей с поражением почек составил 110,2±3,3 г/л, без нефрита 122,5±2,2 г/л, р<0,05; уровень эритроцитов 3,7±0,1 и 3,9±0,1 х1012/л соответственно, р<0,01), ускоренная СОЭ (26,9±2,4 и 19,7±2,1 мм/ч соответственно, р<0,05), повышение сегментоядерных нейтрофилов (63,3±2,1 и 57,0±1,8% соответственно, р<0,05) и снижение лимфоцитов (27,8±2,1 и 34,5±1,7% соответственно, р<0,05), повышение уровня холестерина (4,8±0,3 и 4,1±0,1 ммоль/л соответственно, р<0,05), фагоцитарной активности нейтрофилов (5,2±0,3 и 4,5±0,1 соответственно, р<0,05). Гипопротеинемия выявлена только при поражении почек.

При вторичных нефритах у 34 детей (82,9%) в дебюте выявлялся только мочевой синдром, у 3-х (7,3%) зарегистрирован НФС; у 4-х (9,8%) - НС с АГ и/или гематурией.

Криоглобулины у здоровых и больных детей При обследовании контрольной группы детей КГ выявлены в количестве от О до 80 мкг/мл (в среднем 44,3±4,4 мкг/мл, медиана 49,5 мкг/мл, интерквартальный размах 20,5 и 67 мкг/мл). Поэтому за условную верхнюю границу нормы мы приняли значение криобелков равное 80 мкг/мл. Значения >80 мкг/мл мы оценивали как КГМ. У взрослых доноров получены аналогичные результаты (Константинова H.A., 1999; Cream J.J., 1972).

При изучении КГ у здоровых детей были выделены следующие возрастные группы: от 3 до 7 лет - 6 детей, от 8 до 10 лет - 7 детей, от 11 до 14 лет - 9 детей и старше 14 лет - 14 детей. У детей в возрасте до 7 лет средние значения

криобелков составили 68,0±3,0 мкг/мл, от 8 до 10 лет и от 11 до 14 лет несколько меньше - 48,1±8,5 мкг/мл и 49,8±7,6 мкг/мл, старше 14 выявлены минимальные значения - 28,7±7,2 мкг/мл. Установлено, что в младшей возрастной группе здоровых детей (от 3 до 7 лет) уровень КГ был достоверно выше, чем у подростков старше 14 лет (рис.5).

Выявлена достоверная отрицательная корреляционная связь между возрастом и уровнем КГ (г = - 0,56, р<0,01) у здоровых детей.

с £

70 60 50 40 30 20 10 0

* - достоверные различия в возрастных группах здоровых детей (р<0,05)

отЗдо7 от8до10 от11до14 старше 14 возраст

Рис. 5 Распределение значений криобелков у здоровых детей в различных возрастных группах Было установлено, что концентрация криобелков в сыворотке крови детей СЗСТ и СВ выше более чем в два раза, по сравнению с контрольной группой (в среднем 104,9±8,5 мкг/мл и 44,3±4,4 мкг/мл соответственно (р<0,01)).

В группе СЗСТ и СВ в возрасте от 3 до 7 лет было 17 детей, от 8 до 10 лет -14; от 11 до 14 лет - 30; старше 14 лет - 33 (с учетом всех исследований, в т.ч. и в динамике).

* - достоверные различия в группах здоровых детей и с СЗСТ и СВ (р<0,01)

от3до 7 лет от8до 10 лет от11до14лет старше 14 в03Раст ЕЭздоровые дети Одети с СЗСТ и СВ

140

.с

X 120

ш о с г 100

а >. 80

>3 г 60

X и 40

3 *

а 20

Рис. 6 Распределение значений криобелков у здоровых детей и с СЗСТ и СВ в различных возрастных группах

У больных детей средний уровень КГ в группе младше 8 лет составил 72,1±15,1 мкг/мл, от 8 до 10 лет - 107,8±22,9 мкг/мл, от 11 до 14 лет -100,2±16,6 мкг/мл, старше 14 лет - 121,1± 13,9 мкг/мл. Уровень КГ у детей с СЗСТ и СВ с возрастом увеличивался (рис. 6) с максимальными различиями в старшей возрастной группе.

Криоглобулинемия, то есть концентрация криобелков >80мкг/мл в сыворотке крови, выявлена у 11 (52,4%) детей с СВ и у 36 (63,2%) с СЗСТ. Максимальные средние цифры КГ выявлены у детей с СВ (121,5±16,4 мкг/мл), при СЗСТ они были несколько меньше, в среднем составив 99,3±10,0 мкг/мл, с достоверными различиями по сравнению со здоровыми детьми (р<0,01).

Среди заболеваний соединительной ткани максимальные средние значения криобелков определены при ДМ/ПМ (189,8±56,0 мкг/мл) и СКВ (127,6±29,3 мкг/мл), минимальные при ЮРА (83,9±10,9 мкг/мл), которые практически не превышали показателей здоровых детей. У всех детей с СВ средний уровень КГ превышал 100 мкг/мл с максимальными значениями у больной ГрВ (в среднем 186,0±37,0 мкг/мл).

Была проанализирована концентрация КГ с учетом активности СЗСТ. Установлено, что максимальные значения криобелков выявлены при 3-ей степени (в среднем 163,5±50,1 мкг/мл) и получены достоверные различия с 1-ой степенью активности (72,5±10,1 мкг/мл, р<0,05). При 2-ой (109,2±12,8 мкг/мл) также определены достоверные различия с 1-ой степенью активности (р<0,05). При ДМ/ПМ выявлена достоверная разница по уровню криобелков между 1-ой и 2-ой степенями активности (26,3±7,7 мкг/мл и 238,8±41,4 мкг/мл соответственно, р<0,05). Нами была установлена достоверная положительная корреляционная связь между степенью активности СЗСТ и уровнем КГ (г =0,21, р<0,05).

При ЮРА мы также анализировали КГ с учетом индекса активности ОАБ28 у 40 детей, в среднем он составил 4,7±0,33 балла. Высокая и умеренная степень активности заболевания (5,1>ОАБ28<3,2) была выявлена у 27 человек (67,5%) со средним уровнем КГ 102,0±26,7 мкг/мл, низкая активность болезни (2,6>ОА828<3,2) установлена у 12 детей (30%) со средними значениями криобелков на 30 мкг/мл меньше (73,6±22,2 мкг/мл).

Концентрация КГ у детей с поражением почек при СЗСТ (п=40 -105,4±17,3 мкг/мл) и СВ (п=28 - 142,2±19,1 мкг/мл) была выше, чем в группах без

нефритов (при СЗСТ п=70 - 95,7±12,2 мкг/мл (р<0,05), при СВ п=9 -46,5±11,7 (р<0,05)).

В группе детей с поражением почек при СЗСТ и СВ были проанализированы клинико-лабораторные признаки в зависимости от концентрации КГ. При КГМ была достоверно выше гематурия (252,8±89,5х106/л и без КГМ 39,4±9,2х10б/л) р<0,05, ^М (1,5±0,1 г/л, без КГМ - 1,2±0,0 г/л) р<0,05, ниже 1лА (1,6±0,1г/л, без КГМ - 1,8±0,1 г/л) р<0,05.

Динамика КГ изучена у 23 детей с СЗСТ и 7 с СВ. В группе больных детей концентрация КГ в начале госпитализации была достоверно выше, чем при выписке из стационара, так же как в группе с СЗСТ. При СВ отмечалось также снижение КГ за период госпитализации, но без достоверных различий (табл.3).

Таблица 3

Динамика концентрации криобелков при СЗСТ и СВ_

Заболевания I группа (в начале госпитализации) II группа (в конце госпитализации)

СЗСТ и СВ п=38 п=33

123,6±19,9 62,3±10,7*

СЗСТ п=29 п=25

128,0±25,1 53,5±11,4**

СВ п=9 п=8

109,5±23,5 93,4±25,6

Примечание: п - количество исследований

* - достоверные различия с I группой (р<0,05) ** - достоверные различия с I группой (р<0,05) В группе детей СЗСТ и СВ концентрация криобелков в динамике снижалась, как с поражением почек (121,1±21,0 мкг/мл в начале и 86,1±19,7 мкг/мл в конце госпитализации), так и без вторичных нефритов (125,9±33,2 и 41,1±7,7 мкг/мл соответственно), достоверно в группе без поражения почек (р<0,05). Установлено, что при выписке уровень КГ был значимо выше в группе больных с поражением почек (86,1± 19,7 мкг/мл), чем без вторичных нефритов (41,1±7,7 мкг/мл) (р<0,05).

В зависимости от получаемой терапии все обследуемые дети были разделены на группы: I - ГК в дозе 2 мг/кг внутрь в сочетании с пульс-терапией (в/в метилпреднизолон 10-15 мг/кг) и цитотоксическими препаратами (циклофосфан 500-1000 мг/м2 в/в капельно или метотрексат 10 мг/м2/нед в/в) с ПФ, с или без в/в введения иммуноглобулина в дозе 1г/кг; II - только ГК внутрь в

дозе 0,5-2 мг/мг с или без цитостатического препарата (метотрексат 7,5-10 мг/м2/нед в/в или внутрь, или циклоспорин 3-5 мг/кг/сут внутрь, или азатиоприн 2 мг/кг/сут внутрь); III - только цитостатик (метотрексат 7,5-10 мг/м2/нед в/в или внутрь, или циклоспорин 3-5 мг/кг/сут внутрь, или азатиоприн 2 мг/кг/сут внутрь, или Б-пеницилламин 250 мг/сут внутрь); IV -терапия без иммуносупрессоров (дезинтоксикационная, дезагрегационная, антибактериальная, антигистаминная, ангиопротекторная).

Таблица 4

Динамика концентрации КГ с учетом терапии при СЗСТ и СВ

Концентрация КГ (мкг/мл) В начале терапии В конце терапии Р

I группа (ГК + цитостатик + ПФ ± иммуноглобулин) п=4 235,1±106,5 п=4* 94,7±32,1 -

II группа (ГК ± цитостатик) п=12 90,9±18,3 п=12 36,7±5,6 <0,05

III группа (цитостатик) п=20 101,2±27,9 п=20 50,9±12,5 -

IV группа (без иммуносупрессоров) п=5 122,1±55,3 п=5 133,9±65,8 -

*- достоверные различия с II группой (в конце терапии) (р<0,05) Как представлено в табл.4, концентрация КГ снизилась в 2 и более раз при

проведении иммуносупрессивной терапии, достоверно во II группе больных. Интересен факт, что при лечении ГК препаратами в сочетании с цитостатиками уровень криобелков снизился в 2,5 и 2,4 раза, однако при лечении только цитостатическим препаратом - в 2 раза. Напротив, концентрация КГ у детей без лечения иммуносупрессорами даже возрастала (табл. 4).

ВЫВОДЫ

1. Заболеваемость системными васкулитами и системными заболеваниями соединительной ткани у детей Воронежского региона увеличилась в период 1999 - 2007 года, так же как и частота вторичных нефритов, кроме нефрита при геморрагическом васкулите, частота которого снизилась с 26,4% до 10,4%. При системных заболеваниях соединительной ткани максимально часто поражение почек выявлено у детей с системной красной волчанкой - 93,3%, реже при системной склеродермии - 42,9% и дерматомиозите - 28,6%, минимально при ювенильном ревматоидном артрите - 17,6%. При геморрагическом васкулите нефрит зафиксирован у 18,3% детей.

2. У детей с вторичными нефритами дебют системных заболеваний соединительной ткани приходился на более старший возраст, у них, так же как и при вторичных нефритах, ассоциированных с системными васкулитами, чаще наблюдались лихорадка, гепатомегалия, артериальная гипертензия, анемия и ускоренная СОЭ, по сравнению с больными без поражения почек.

3. Изменения мочевой системы при вторичных нефритах характеризовались у большинства детей изолированным мочевым синдромом, чаще изолированной протеинурией при системных заболеваниях соединительной ткани и сочетанием гематурии с протеинурией при системных васкулитах. Редко и только при системной красной волчанке и геморрагическом васкулите выявлены нефритический и нефротический синдромы.

4. Установлены нормативы криоглобулинов в сыворотке крови у детей (от 0 до 80 мкг/мл) и их связь с возрастом. При системных заболеваниях соединительной ткани и системных васкулитах уровень криобелков достоверно выше (99,3±10,0 и 121,5±16,4 мкг/мл), по сравнению с показателями здоровых детей (44,3±4,4 мкг/мл), установлена связь с активностью системных заболеваний соединительной ткани. Уровень криоглобулинов выше при вторичных нефритах, чем у детей без поражения почек.

5. У детей с системными заболеваниями соединительной ткани и системными васкулитами при криоглобулинемии выше уровень гематурии и ^М, ниже ^А по сравнению с больными без криоглобулинемии.

6. Выявлено снижение уровня криоглобулинов на фоне иммуносупрессивной терапии при системных заболеваниях соединительной ткани и системных васкулитах у детей.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Определение концентрации криобелков в сыворотке крови у детей с СЗСТ и СВ рекомендовано использовать для уточнения активности, тяжести заболевания и для оценки эффективности иммуносупрессивной терапии.

2. Полученные данные о концентрации КГ у здоровых детей можно использовать в качестве нормативов для исследований при различных заболеваниях.

3. Для развития вторичных нефритов у детей с СЗСТ и СВ факторами риска являются: возраст старше 9 лет (при СЗСТ), криоглобулинемия, наличие лихорадки, гепатоспленомегалии, АГ, анемии и ускоренной СОЭ (>30 мм/ч).

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Гребенникова И.В. Возрастные, половые и клинико-функциональные особенности течения артритов у детей / И.В. Гребенникова // Материалы межрегиональной студенческой научной конференции с международным участием. - Воронеж, 2004. - С.123-125

2. Опыт применения магнитно - резонансной терапии в диагностике артритов у детей / И.В. Кондратьева, О.В.Ермолова, М.М.Закиров, Н.А.Кавешникова, Н.Ю.Ткаченко, И.В. Гребенникова // Научно-практическая ревматология. -2005-№3. — С. 62

3. Люпус-нефрит и индекс повреждения у детей с системной красной волчанкой / И.В.Кондратьева, М.М. Закиров, И.В. Гребенникова, Е.В.Гридина, С.Ю. Мазниченко // Сборник тезисов 5 Российского конгресса по детской нефрологии. - Воронеж, 2006. - С.118-119.

4. Поражение почек при гранулематозе Вегенера / И.В. Гребенникова, Т.Л. Настаушева, И.В.Кондратьева, М.М.Закиров, Е.Л.Кондрыкинский // Сборник тезисов 5 Российского конгресса по детской нефрологии. - Воронеж, 2006. - С. 52-54

5. Гридина Е.В. Определение индекса повреждения у детей с системной красной волчанкой / Е.В.Гридина, С.КХМазниченко, И.В.Гребенникова // Материалы 2 Всероссийской Бурденковской студенческой научной конференции, посвященной 60-летию Студенческого научного общества. - Воронеж, 2006. -С.298-300

6. Криоглобулинемия и поражение почек при ревматических заболеваниях у детей / И.В.Гребенникова, Т.Л.Настаушева, И.В.Кондратьева, М.М. Закиров // Актуальные проблемы педиатрии: сборник материалов 11 конгресса педиатров России. - М.,2007.-С. 180-181

7. Поражение почек при склеродермии у детей / Т.Л.Настаушсьа, И.В.Гребенникова, М.М.Закиров, H.A. Константинова // Сборник тезисов 6 Российского конгресса по детской нефрологии. - М., 2007. - С. 90-91

8. Криоглобулинемия и ревматические заболевания у детей / Т.Л.Настаушева, И.В.Кондратьева, И.В.Гребенникова, М.М. Закиров // Научно-практическая ревматология. - 2007. - №2. - С. 123

9. Гребенникова И.В. Случай гранулематоза Вегенера у девочки 15 лет / И.В.Гребенникова, М.М. Закиров, E.JI. КондрыкинскиЙ // Современное состояние и перспективы развития медицины: сборник научных статей,-Воронеж, 2006. - Т.2. - С.52-55

Ю.Гребенникова И.В. Криглобулинемия у детей с системными заболеваниями соединительной ткани / И.В.Гребенникова, Т.Л. Настаушева // Материалы 1 Всероссийской конференции молодых ученых, организованной Воронежской государственной медицинской академией им. H.H. Бурденко и Курским государственным медицинским университетом. - Воронеж, 2007.-Т. 1,- С. 196-198

П.Гребенникова И.В. Динамика концентрации криоглобулинов у детей с вторичными нефропатиями при системных заболеваниях соединительной ткани и системных васкулитах / И.В. Гребенникова, T.JI. Настаушева, В.П. Ситникова, И.В. Кондратьева, М.М. Закиров // Современные технологии в педиатрии и детской хирургии: материалы 7 Российского Конгресса - М., 2008.-С. 221

12. Гребенникова И.В. Криоглобулины при ревматоидном артрите у детей связь с возрастом и изменениями в анализах мочи / И.В.Гребенникова, Т.Л.Настаушева, В.П, Ситникова, Н.А.Константинова, А.Н.Пашков, С.Т. Андреева // Саратовский научно-медицинский журнал. - Саратов, 2008. - №4. -С. 71-75

Список принятых сокращений

АГ - артериальная гипертензия

ГВ - геморрагический васкулит

ГК - глюкокортикоиды

ГН - гломерулонефрит

ГрВ - гранулематоз Вегенера

ДМ/ПМ - дерматомиозит/полимиозит

ИзМС - изолированный мочевой синдром

КГ - криоглобулины

КГМ - криоглобулинемия

НТВ - нефрит при геморрагическом васкулите

НС - нефротический синдром

НФС - нефритический синдром

РЗ - ревматические заболевания

СВ - системные васкулиты

СЗСТ - системные заболевания соединительной ткани

СКВ - системная красная волчанка

ССД - системная склеродермия

ЮРА - ювенильный ревматоидный артрит

Подписано к печати 19.01.2009. Формат 60 х 84/16. Бумага офсетная. Усл.-печ. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ № 3393 Воронежская государственная медицинская академия им. H.H. Бурденко 394036, г. Воронеж, ул. Студенческая, д. 10.

Отпечатано в типографии Воронежский ЦНТИ - филиал ФГУ «Объединение «Росинформресурс» Минпромэнерго России 394730, г. Воронеж, пр-т Революции, 30

Оглавление диссертации Гребенникова, Ирина Валерьевна :: 2009 :: Воронеж

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ЧАСТОТА И ХАРАКТЕР ПОРАЖЕНИЙ ПОЧЕК ПРИ СИСТЕМНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ И СИСТЕМНЫХ ВАСКУЛИТАХ С УЧЕТОМ КРИОГЛОБУЛИНЕМИИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1 Частота и характер поражений почек при системных заболеваниях соединительной ткани и системных васкулитах.

1.1 Криоглобулины у здоровых доноров.

1.2 Криоглобулинемия и нефриты при системных заболеваниях соединительной ткани и системных васкулитах.

1.3 Динамика концентрации криоглобулинов в сыворотке крови в результате лечения системных заболеваний соединительной ткани и системных васкулитов.

Глава 2. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ,

МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1 Клиническая характеристика больных.

2.2. Лабораторные методы исследования.

2.3. Определение криоглобулинов в сыворотке крови.

2.4. Статистическая обработка полученных данных.

Глава 3. ПОРАЖЕНИЕ ПОЧЕК У ДЕТЕЙ С СИСТЕМНЫМИ

ЗАБОЛЕВАНИЯМИ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ И СИСТЕМНЫМИ ВАСКУЛИТАМИ.

3.1 Вторичные нефриты при системных заболеваниях соединительной ткани у детей.

3.2 Вторичные нефриты при системных васкулитах у детей.

Глава 4. КРИОГЛОБУЛИНЫ ПРИ ВТОРИЧНЫХ НЕФРИТАХ У

ДЕТЕЙ С СИСТЕМНЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ И СИСТЕМНЫМИ ВАСКУЛИТАМИ.

4.1 Криоглобулины у здоровых детей.

4.2 Криоглобулины при системных заболеваниях соединительной ткани и системных васкулитах.

Глава 5. ДИНАМИКА КРИОГЛОБУЛИНОВ В СЫВОРОТКЕ

КРОВИ ПРИ ВТОРИЧНЫХ НЕФРИТАХ У ДЕТЕЙ.

5.1 Динамика криоглобулинов при системных заболеваниях соединительной ткани и системных васкулитах с учетом поражения почек.

5.2 Динамика концентрации криобелков с учетом терапии системных заболеваниях соединительной ткани и системных васкулитов.

Введение диссертации по теме "Педиатрия", Гребенникова, Ирина Валерьевна, автореферат

Актуальность проблемы

В структуре заболеваемости населения Российской Федерации, как и во всем мире, значительное место занимают ревматические заболевания (РЗ) [20], в частности, болезни соединительной ткани, которые представляют большую медико-социальную проблему [43, 54, 55, 115]. Наблюдается тенденция к неуклонному росту распространенности системных заболеваний соединительной ткани (СЗСТ) и системных васкулитов (СВ), как в общей, так и в детской популяции [18, 30, 50]. С 1999 года распространенность СЗСТ у детей на территории России выросла на 30% и составила в 2003 году 170,7 на 100 тыс. детей до 18 лет (132,3 на 100 тыс. - в 1999 году) [30]. Распространенность же СВ колеблется от 0,4 до 14 и более на 100 тыс. населения в год [50, 161]. Поэтому исследование динамики заболеваемости СЗСТ и СВ в каждом регионе является актуальным.

Почки закономерно вовлекаются в патологический процесс при ряде системных заболеваний, ввиду своих анатомо-физиологических особенностей (развитой системы кровоснабжения, способности задерживать иммунные комплексы, а также образовывать их местно) [48]. При этом отмечается более серьезный прогноз и необходимость «ужесточения» терапии. В последние годы некоторые исследователи отмечают увеличение числа детей с нефритами в структуре соматической патологии [57]. Поэтому актуальным является исследование частоты вторичных нефропатий в структуре СЗСТ и СВ, их течение, выяснение механизмов патогенеза.

Известно, что при ювенильном ревматоидном артрите (ЮРА), системной красной волчанке (СКВ) и СВ вовлечение почек в патологический процесс оказывает значительное влияние на прогноз болезни, а также подходы к ее терапии [21, 25, 38, 53, 70, 94, 163, 199, 210, 224, 244].

Нередко нефриты при СЗСТ и СВ протекают со скудной клинической симптоматикой или с небольшими изменениями в анализах мочи [30, 65, 83,

101, 243]. Диагностика вторичных нефритов достаточно сложна, так как интерпретация мочевого синдрома, данных анамнеза и клинических симптомов позволяет лишь с большей или меньшей долей вероятности предположить тот или иной вариант поражения почек. Биопсия почки, уточняющая морфологию, почечного заболевания, из-за возможности тяжелых осложнений имеет строгие показания: в основном это наличие нефротического синдрома (НС), острое нарушение функции почек неясной этиологии, выраженный мочевой синдром. Между тем, даже минимальные изменения в моче иногда соответствуют существенным структурным и функциональным нарушениям в почках, что приводит к снижению продолжительности жизни пациентов и требует коррекции терапии [72, 87]. Отсюда становится ясной важность ранней диагностики нефритов при СЗСТ и СВ.

В патогенезе гломерулонефрита (ГН) чаще определяют иммунокомплексную природу (от 50 до 95%): особенно при вторичных нефритах [57]. Известно, что РЗ представляют большое разнообразие форм органной патологии, которые ассоциируются с гиперпродукцией различных по типу аутоантител, реагирующих с ДНК, РНК и другими ядерными компонентами, с цитоплазматическими и мембранными изменениями, с. нарушением рецепторного звена иммунокомпетентных клеток, с появлением дополнительных сывороточных белков в кровотоке [180]. К таким белкам можно отнести и криоглобулины (КГ).

Криоглобулинемией (КГМ) обозначают состояние, характеризующееся наличием в сыворотке крови одного или более иммуноглобулинов, обратимо преципитирующих при температуре ниже 37°С, в количестве превышающих показатели здоровых людей. У взрослых нормой КГ в сыворотке крови считаются значения до 80 мкг/мл [39, 133]. У детей данные о нормативных значениях криобелков отсутствуют.

Частота обнаружения КГМ при ревматических заболеваниях варьируется в широких пределах - от 1 до 46 % [61, 83, 122, 137, 188, 238].

Многочисленные данные показывают, что частота системных проявлений, таких как васкулит, нефрит, пневмония, поражение ретикулоэндотелиальной системы и периферической нервной системы возрастает при наличии КГМ, которая значительно чаще выявляется у больных с острым течением болезни и при наиболее тяжелых формах проявления СЗСТ и СВ [39, 61, 136].

Несмотря на значительные успехи в области изучения криобелков при РЗ, в том числе и с поражением почек, многие стороны, особенно клиническое значение, остаются не ясными. Так, например, противоречивы данные о концентрации КГ при вторичных нефритах, их значения для активности заболевания и прогноза [61, 141, 218]. Так, некоторые авторы считают, что уровень криобелков у больных с одной нозологической формой может колебаться в широких пределах и зависит от индивидуальных особенностей [141, 218]. Другие указывают, что поражение почек при СЗСТ с высокой активностью процесса чаще развивается у больных с КГМ [39, 105]. У детей изучение КГ при СЗСТ и СВ практически не проводилось.

На снижение уровня криобелков под воздействием иммуносупрессивной терапии указывают многие авторы, исследовавшие взрослых больных [62, 138, 204, 237]. В доступной нам литературе отсутствуют данные об уровне КГ в зависимости от проводимой терапии у детей.

Актуальным является изучение концентрации криобелков при СЗСТ и СВ с учетом вторичных .нефритов. Данное исследование позволит уточнить их диагностическое и прогностическое значение. Немало важным является проведение анализа заболеваемости СЗСТ и СВ в Воронежском регионе и частоты поражения почек.

Задачи исследования:

1. Изучить динамику заболеваемости СЗСТ, СВ в Воронежском регионе и частоту поражения почек при отдельных нозологических формах за 9-летний период (1999-2007 гг.).

3. Определить уровень КГ у здоровых детей, при болезнях соединительной ткани и СВ с и без вторичных нефритов.

5. Изучить динамику КГ с учетом терапии. Научная новизна

Проведен анализ госпитализированной заболеваемости СЗСТ и СВ у детей за 9 -летний период, который показал ее увеличение, также как и рост вторичных нефритов, за исключением поражения почек при ГВ. Выявлено, что нефриты чаще проявляются изолированным мочевым синдромом, при СЗСТ в основном изолированной протеинурии, при СВ - сочетанием гематурии и протеинурии. Установлены нормативы криобелков в сыворотке крови у детей (от 0 до 80 мкг/мл) и их связь с возрастом. Выявлено увеличение концентрации КГ при СЗСТ и СВ у детей, с максимальными значениями при вторичных нефритах. Установлена связь КГ с активностью СЗСТ, снижение их уровня за время стационарного лечения у большинства больных на фоне иммуносупрессивной терапии. Практическое значение

Рост заболеваний СЗСТ и СВ у детей с увеличением вторичных нефритов требует тщательного обследования мочевой системы у всех детей с дебюта заболевания. Начало СЗСТ у детей в возрасте старше 9 лет, наличие лихорадки, гепатоспленомегалии, артериальной гипертензии (АГ), анемии и ускоренной СОЭ (>30 мм/ч) в дебюте СЗСТ и СВ являются факторами, способствующими поражению почек у детей. При выявлении изолированного мочевого синдрома необходимо обследование для исключения СЗСТ и СВ. Установленные нормативы КГ в сыворотке крови могут быть полезны для изучения КГМ при различной патологии у детей. Исследование КГ в динамике СЗСТ и СВ, в том числе и с поражением почек, прогностически важно для оценки эффективности иммуносупрессивной терапии. Положения, выносимые на защиту

2. Течение СЗСТ и СВ у детей с вторичными нефритами более тяжелое, чем без поражения почек и связано с КГМ.

Личный вклад соискателя

Личный вклад автора заключался в непосредственном участии в проведении клинического обследования, динамического наблюдения и лечения больных. Проведены выкопировка данных из историй болезни, амбулаторных карт. Самостоятельно выполнены исследования по определению концентрации криобелков в сыворотке крови. Сформирована компьютерная база клинико-лабораторных данных, проведена статистическая обработка полученных результатов с последующим анализом и интерпретацией. Внедрение

Материалы исследования применяются в учебно-педагогическом процессе на кафедре госпитальной педиатрии с подростковой медициной ИПМО ГОУ ВПО ВГМА им. Н.Н. Бурденко Росздрава.

Публикации результатов исследования

По материалам выполненных исследований опубликовано 12 научных работ (статей в рецензируемых научных изданиях, соответствующих требованиям ВАК - 1), журнальных статей в других научных изданиях - 4, в тезисах — 7.

Апробация работы

Основные положения диссертации обсуждены на межрегиональной студенческой научной конференции с международным участием «Студенческая медицинская наука - 2004» (г. Воронеж, 2004 г.), III Российском конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (г. Москва, 2004г.), научной конференции студентов и молодых ученых «Инновационные направления в медицине» (г. Воронеж, 2005 г.), межрегиональной конференции молодых ученых «Современное состояние и перспективы развития медицины» (г. Воронеж, 2006 г.), V Российском конгрессе по детской нефрологии (г. Воронеж, 2006 год), I Всероссийской конференции молодых ученых-медиков (г. Воронеж, 2007 г.), конференциях на базе ГУЗ ВОДКБ №1. (г. Воронеж, 2005-2008 гг.)

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 146 страницах машинописного текста и состоит из введения, литературного обзора, описания материалов и методов исследования, глав собственных наблюдений, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа иллюстрирована 41 таблицей, 8 рисунками и 2 выписками из истории болезни. Список литературы включает 244 источника, из которых 103 отечественных и 141 зарубежных.

Заключение диссертационного исследования на тему "Особенности течения вторичных нефритов у детей с криоглобулинемией"

ВЫВОДЫ

5. У детей с системными заболеваниями соединительной ткани и системными васкулитами при криоглобулинемии выше уровень гематурии и IgM, ниже IgA по сравнению с больными без криоглобулинемии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Гребенникова, Ирина Валерьевна

1. Алекперов Р. Т. Системная склеродермия / Р. Т. Алекперов // Лечащий Врач. 2004. - №7. - С.30-34

2. Алексеева Е.И. Принципы патогенетической терапии тяжелых системных вариантов ювенильного ревматоидного артрита / Е.И. Алексеева, И.Е. Шахбазян . -М. : Медицина, 2002. 127 с.

3. Амилоидоз почки / Н.А. Мухин и др. // Нефрология/ под ред. И.Е. Тареевой. М., 1995. - С. 219-257

4. Балабанова P.M. Ревматоидный артрит с системными проявлениями (клиника, лечение, прогноз): дис. .д-ра мед. наук./ P.M. Балабанова. М., 1990. - 238 с.

5. Баранауекайте А.А. Криоглобулинемия при ревматических заболеваниях / А.А. Баранау екайте, Е.Л. Насонов, С.К. Соловьев // Клиническая медицина 1991. - №6 - С.23-32.

6. Брунтланд X. Г. Открытие заседания научной группы ВОЗ по ущербу при мышечно-скелетных заболеваниях / Г.Х. Брунтланд // Науч.-практ. ревматология.- 2001 № 1- С. 5-7

7. Варшавский В.А. Морфологические аспекты клинической и экспериментальной патологии / В.А. Варшавский, В.В.Серов, И.Е. Тареева // М.: Медицина, 1972. С. 102—108.

8. Вегелиус О. Амилоидоз при ревматических заболеваниях./ О.Вегелиус // Ревматоидный артрит. М. : Медицина, 1983. - С. 53-56.

9. Влияет ли терапия базисного ряда на развитие вторичного амилоидоза при ревматоидном артрите? / Т.Б. Прокаева и др. // Тер. архив. 1995. - №5. - С. 47-49.

10. Ю.Волчаночный нефрит в середине XX века и в начале XXI века / И.Е. Тареева и др. // Тер. арх. 2001. - №6. - С. 5-10.11 .Геморрагический васкулит у детей: учебно — методическое пособие/ Т.И. Козарезова и др.. Минск.: БелМАПО, 2007. -39 с.

11. Глазунов А.В. Заболевания, ассоциированные с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами (Описание случая микроскопического полиартериита) / А.В. Глазунов, О.Н. Лаврова // Научно-практический журнал для клиницистов. 2002. - Т. 7, № 1. - С. 44 -50

12. Гланц С. Медико-биологическая статистика: практика: пер. с англ. / С. Гланц. М. : Практика, 1999. - 459 с.

13. М.Гломерулонефрит при ревматоидном артрите / Л.З. Хамишон, Н.В. Чичасова, М.З. Каневская // Ревматология. 1989 - №4 - с. 18-23

14. Гублер Е.В. Вычислительные методы анализа и распознавания патологических процессов / Е.В. Гублер. Л.: Медицина, 1978. - 319 с.

15. Гусева Н. Г. Системная склеродермия и псевдосклеродермические синдромы / Н.Г. Гусева. М.: Медицина, 1993. - 267 с.

16. Дворкин Е.Б. О влиянии нестероидных противовоспалительных препаратов на состояние фильтрационной функции почек больных ревматоидным артритом: дис. . канд. мед. наук / Е.Б. Дворкин. -М., 1993. -137 с.

17. Детская ревматология: Руководство для врачей / под ред. А.А. Баранова, Л.К. Баженовой. М.: Медицина, 2002. - 336 с.

18. Длин В.В. Гломерулонефрит, ассоциированный с НВ и НС -вирусной инфекцией у детей/ В.В. Длин, О.В. Чумакова // Современные технологии в педиатрии и детской хирургии. Раздел 1 Педиатрия. 2006. - С. 215-218.

19. Заболеваемость населения России ревматическими болезнями в 2001-2002 годах / О.М. Фоломеева и др. // Науч.-практ. ревматология.-2004.- №2.- С. 4-7.

20. Захарова Е.В. ANCA-ассоциированные и криоглобулинемические васкулиты: диагностика и лечение (Обзор литературы) / Е.В. Захарова // Нефрология и диализ. 2005. — Т. 7, №1. — С.6-21

21. Захарова Е.В. Роль циклоспорина в лечении волчаночного нефрита / Е.В. Захарова//Нефрология и диализ. 2007. -Т.9, №2 - С. 192 - 197

22. Захарова Е.В. Системная красная волчанка в нефрологии — волчаночный гломерулонефрит и другие ее проявления / Е. В. Захарова // Лечащий Врач. 2003. - №8. - С. 63-67

23. Звягина Т.Г. Прогностические критерии и эффективность терапии геморрагического васкулита у детей: автореф. дис. .канд. мед. наук / Т.Г. Звягина; Воронежск. гос. мед. акад. Воронеж, 2005. - 20 с.

24. Иванова М. М. Прогноз заболевания pi особенности лечения больных системной красной волчанкой в различных возрастных группах / М.М. Иванова// Тер. архив.— 1985.—№ 6,—С. 125-128.

25. Иванова М.М. Системная красная волчанка / М.М. Иванова // Диффузные болезни соединительной ткани (системные ревматические заболевания): руководство для врачей. М.: Медицина, 1994. - С. 231-301

26. Иммуноглобулины / под ред. Г. Литмена, Р. Гуда: пер. с англ.—М., 1981.-250 с.

27. Исаеева Л.А. Дерматомиозит у детей / Л.А. Исаеева, М.А. Жвания. -М.: Медицина, 1978. 232 с.

28. Каратеев Д.Е. Базисная терапия ревматоидного артрита и исход болезни: ретроспективная оценка данных многолетнего наблюдения / Д.Е. Каратеев, М.М. Иванова // Научно-практическая ревматология. 2000. - №.1. -С. 5-11.

29. Кардиология и ревматология детского возраста / под ред. Г.А. Самсыгиной, М.Ю. Щербаковой. М.: ИД Медпрактика, 2004. - 744 с.31 .Карташева В.И. Волчаночный нефрит у детей / В.И. Карташева. -М.: Медицина, 1999.- 192 с.

30. Кельцев В.А. Дерматомиозит / В.А. Кельцев. Самара, 1999. - 88 с.

31. Клинико-иммуно логические аспекты поражения почек при ревматоидном артрите / С.В. Цыбулько и др. // Клиническая медицина. -№7.-2001. -С. 52-57

32. Клинико-иммунологические особенности больных системной красной волчанкой с криоглобулинемией / А.А. Баранаускайте и др. // Ревматология. — №2. — 1991. С. 3-6

33. Клиникоиммуноморфологическая характеристика поражения почек при некоторых колагеновых болезнях / И.А. Борисов и др. // Вестник акад. мед. наук СССР. 1970. - №9. - С. 19-26

34. Клиническое значение С-реактивного белка при ревматоидном артрите / E.JI. Насонов и др. // Клин. мед. 1997. - Т.7, № 26 - С.30.

35. Козловская JT.B. Поражение почек, ассоциированное с вирусами гепатитов В и С / JI.B. Козловская и др. // Нефрология. 2002. - Т.4. - №7 - С.45-50

36. Коллагенозы / под ред. Е.М. Тареева- М.:Медицина, 1965. — 380 с.

37. Константинова Н.А. Криоглобулины и патология / Н.А.Константинова . — М.: Медицина, 1999 132 с.

38. Крель А.А. Амилоидоз у больных ревматоидным артритом / А.А. Крель, О.В. Семейкина, JI.3. Хамишон // Тер. архив. 1986. - № 7. - С. 128131.

39. Лампрехт П. Смешанная криоглобулинемия, гломерулонефрит и ANCA/ П. Лампрехт, В.Г. Шмит, В.Г. Гросс // Нефрология и диализ. 1999. -Т.1, №2-3.-С.175-181

40. Лила A.M. Остеоартроз: социально-экономическое значение и фармако-экономические аспекты патогенетической терапии /А.М.Лила, О.И. Карпов // Рус. мед. журн.- 2003 №11.- С. 28.

41. Лимфоцитурия у больных после операции голотрансплантации почки / Б.В. Петровский и др. // Клинич. Медицина. 1969. - №1. - С. 3641.

42. Мазуров ВИ. Геморрагический васкулит / В.И. Мазуров, Е.Т. Зотн // Клиническая ревматология. СПб., 2001. - С. 309-312.

43. Малышко Е.Ю. Криоглобулинемия, ассоциированная с HCV-инфекцией / Е.Ю. Малышко, Н.А. Константинова, Е.Н. Семенова // Клиническая медицина, №1. 2001. - С. 9- 14

44. Матвейков Г.П. «Клинико-лабораторная характеристика поражения почек при системной красной волчанке» / Г.П. Матвейков, Р.В. Хурса // Ревматология №2. - 1988. - С. 26-29

45. Мухин Н.А. Диагностика и лечение болезней почек / Н.А. Мухин, И.Е. Тареев, Е.М. Шилов. -М.: Геотар-Мед, 2002. 258 с.

46. Насонов E.JI. Фармакотерапия ревматоидного артрита с позиций доказательной медицины: новые рекомендации / E.JI. Насонов // Русский медицинский журнал. 2002. - №10 (6). - С. 294-301.

47. Насонов E.JI. Васкулиты при ревматических заболеваниях / E.JI. Насонов, А.А. Баранов, Н.П. Шилкина // Васкулиты и васкулопатии. Ярославль: Верхняя волга, 1999.- С.515-540.

48. Насонов E.JI. Клинико-иммунологическая оценка спектрофотометрического метода определения криоглобулинов при ревматических заболеваниях / E.JI. Насонов, Е.Б. Тимофеева, В.В. Сура // Ревматология. 1988. - Т. 2. - Р.39-43

49. Насонов E.JI. Современные стандарты лабораторной диагностики ревматических заболеваний: Клинические рекомендации / E.JI. Насонов, Е.Н. Александрова. М.: ЗАО БиоХимМак, 2006. - 60 с.

50. Насонова В. А. Системная красная волчанка / В.А. Насонова — М.: Медицина, 1972. 248 с.

51. Насонова В.А. Медико-социальное значение 13 класса болезней для населения России / В.А.Насонова, О.М. Фоломеева // Науч.-практ. ревматология — 2001.- JST« 1.- С. 7-11.

52. Насонова В.А. Ревматические болезни в России в начале XXI века/

53. B.А. Насонова, О.М. Фоломеева, Ш.Ф. Эрдес // Науч.-практ. ревматология-2003.- №1- С. 6-9.

54. Настаушева Т.Д. Тубулоинтестициальные поражения почек у детей с учетом факторов внешней среды: дис. .д-ра мед. наук / Т.П. Настаушева; Вор. гос. мед. инстит. Воронеж, 1997 - 308 с.

55. Настаушева Т.Д. Циркулирующие иммунные комплексы при гломерулонефрите у детей: дис. . канд. мед. наук / Т.Д. Настаушева; Вор. гос. мед. ин-т. Воронеж, 1986. - 161 с.

56. Нестеров А.И. Клиника коллагеновых болезней / А.И.Нестеров, Я.А. Сигидин. -М.: Медицина, 1966. 482 с.

57. Николаев А.Ю. Поражение почек при геморрагическом васкулите / А.Ю.Николаев // Нефрология/ под ред. И.Е. Тареевой. М., 1995. - Т.2. - С. 172-179

58. Особенности клинического течения нефрита у больных с криоглобулинемией / Н.Б. Гордовская и др. // Тер. Архив. 1997. - №6. - С. 30- 34

59. Особенности люпус-нефрита у детей / М.К. Соболева и др.// Педиатрия. 2003. - №3. - 28-34

60. Особенности нарушений системы гемостаза и их коррекция при геморрагическом васкулите с почечным синдромом / О.И. Колесникова и др.// Сборник трудов 13 ежегодного Санкт-Петербургского нефрологического семинара. 2005. - С. 83-85.

61. Особенности течения системных заболеваний соединительной ткани у детей при вовлечении почек в патологический процесс / В.И. Карташова // Нефрология и диализ 2002. - Т.4, №4. - С. 291-293

62. Оценка функционального состояния почек при «Капиляротоксическом нефрите» у детей / А.В. Мазурин и др. // Педиатрия. -№1.-2000.-С. 26-31

63. Патогенез амилоидоза / Н.А. Мухин Н. А. и др. // Тер. Архив. -1979.-№51(10).-С. 33-37

64. Подчерняева И.С. Системная красная волчанка у детей: клинические варианты, особенности эндокринного статуса, лечение и прогноз: автореф дис. д-ра мед. наук / И.С. Подчерняева. М., 1999. - 48 с.

65. Полянская И. П. О ранней диагностике поражения почек у больных инфекционным неспецическим (ревматоидным) полиартритом / И.П.Полянская, В.А.Варшавский // Труды 1-го Всесоюзного съезда ревматологов.— 1973.— С. 218-220.

66. Полянская И.И. Поражение почек у больных ревматоидным артритом / И.И. Полянская // Ревматоидный артрит. М., 1983. - С. 91-93

67. Поражение почек при системной склеродермии / Под ред. Е.М. Тареева- М.: Медицина, 1983. -120 с.

68. Поражение почек у больных ревматоидным артритом / О.В. Крель и др. // Тер. Арх. 1990. - №6. - С. 104-113.

69. Постникова Г.А. Клинические особенности нефропатий и состояние внутрипочечной гемодинамики у больных ревматоидным артритом: дис. . канд. мед. наук / Г.А. Постникова ; Кировск. Гос. Мед. Акад., Киров, 2003. -182 с.

70. Разработка критериев ранней диагностики ювенильного ревматоидного артрита / А.В.Долгополова и др. // Вопр. Ревматизма. -1979.- №4.- С. 3-7.

71. Рациональная фармакотерапия ревматических заболеваний: Рук. для практикующих врачей / В.А. Насонова и др..— М.: Литтера, 2003.— 507 с.

72. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных / О.Ю.Реброва М.: Медиа Сфера, 2002 .-310с.

73. Ревматические болезни / под ред. В.А. Насонова, Н.В. Бунчук. М.: Медицина, 1997. - С.295-303.

74. Ревматология. Клинические рекомендации. / под ред. E.JI. Насонова. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2005. - 288 с.

75. Ревматология: национальное руководство / под ред. E.JI. Насонова, В.А. Насоновой. М.: ГЕОТАР - Медиа, 2008. - 720 с.

76. Руководство по фармакотерапии в педиатрии и детской хирургии / под ред. А.Д. Царегородцева, В.А. Таболина // Нефрология. Т. 3/ под ред. М.С. Игнатовой. М. : Медпрактика, 2003. - 436 с.

77. Салугина С.О. Исходы и прогноз у пациентов с различными вариантами ювенильного артрита через 10 и более лет от начала болезни / С.О. Салугина, О.В. Семенова // РМЖ. 2007. -Т. 15, № 26. - С. 1975-1980

78. Серов В. В. Ревматоидная нефропатия / В.В. Серов, И.Е. Тареева, И.А.Борисов // Сов. мед.— 1972.—№ 3.— С. 14—18.

79. Сигидин Я. Л. Ревматоидный артрит / Я.Л. Сигидин, Г.В. Лукина // М. : АНКО, 2001.-328 с.

80. Синдром артериальной гипертензии при системной красной волчанке / B.C. Моисеев и др. // Кардиология. 1973. - №3. - С. 106-111

81. Ситникова В.П. Гломерулонефриты у детей / В.П. Ситникова // Вор.Охраны материнства и детства. 1973. - №3. - Р.8-13

82. Справочник по функциональной диагностике в педиатрии / под ред. Ю.Е. Вельтищева, Н.С. Кисляк. М.: Медицина, 1979. - 624 с.

83. Студеникин М.Я. Болезни почек в детском возрасте / М.Я. Студеникин М.: Медицина, 1976. - 380 с.

84. Тареев Е.М. Клиническая нефрология / Е.М. Тареев. М.: Медицина, 1983. - Т.2. - С. 189-196

85. Тареева И. Е. Влияние НПВС на почки / И.Е. Тареева, С.О. Андросова // Тер. архив. 1999. - №6. - С. 17-22.

86. Тареева И.Е. Волчаночный нефрит / И.Е. Тареева . М.: Медицина, 1976.-391 с.

87. Тареева И.Е. Лекарственные поражения почек / И.Е.Тареева, А.Ю. Николаев, С.О. Андросова // Нефрология. Руководство для врачей / под ред. И.Е.Тареевой. М. : Медицина, 2000. - С. 372-382.

88. Тареева И.Е. Почки при системных заболеваниях. Поражение почек при системной красной волчанке / И.Е. Тареева, Т.И. Краснова // Нефрология. Руководство для врачей/ под ред. И.Е. Тареевой. — М., Медицина, 2000. С. 280-291

89. Тареева И.Л. Гемодинамические и метаболические механизмы прогрессирования гломерулонефрита / И.Л. Тареева, И.М. Кутырина, Н.И. Неверов //Нефрология. М.: Медицина, 2000. - С. 229-234.

90. Течение и прогноз люпус-нефрита / И.Е. Тареева и др. // Тер. архив.—1980.— № 1.—С. 68—72.

91. Фазлыева P.M. Тромбогеморргический синдром при геморрагическом васкулите и острой почечной недостаточности (патогенез, клиника и лечение): дис. . докт. мед. наук / P.M. Фазлыева . Уфа, 1986. -247с.

92. Ферстер Э. Методы корреляционного и регрессионного анализа / Э. Ферстер, Б. Ренц. — М: Финансы и статистика, 1983. С. 31-32.

93. Хамишон Л.З. Ревматоидный гломерулонефрит существует? / Л.З. Хамишон, А.А. Креб, О.В. Семейкина // Тер. архив. 1984. - №5. - С. 121 -126.

94. Шилов Е.М. Иммунодепрессивная терапия активных форм нефрита: автореф. дис. д-ра мед. наук / Е.М. Шилов . М., 1994. - С. 34-44.

95. Шилов Е.М. Лекарственные поражения почек / Е.М. Шилов, С.О. Андросова // Врач. 2002. - №6. - С. 47-49.

96. Шулутко Б. И. Воспалительные заболевания почек. Пиелонефрит и другие тубуло-интерстициальные заболевания / Б.И. Шулутко. СПб.: РЕНКОР, 1996.-254 с.

97. Шулутко Б.И. Болезни печени и почек./ Б.И. Шулутко. СПб.: Изд-во С.-Петербург, сан.-гигиен. мед. ин-та, 1993.-479 с.

98. Шулутко Б.И. Вторичные нефропатии: клинико-морфологическое исследование / Б.И. Шулутко. Д.: Медицина, 1987. - 208 с.

99. Яковлева А.А. Болезни суставов в детском возрасте / А.А. Яковлева. -М.: Медицина. 1977. - 192 с.

100. A prospective study of renal disease in patients with early rheumatoid arthritis / Y.Koseki et al. // Ann. Rheum. Dis. 2001. - Vol.60 , N 4. - P. 331.

101. Adu D. Complement activating cryoglobulins in the nephritis of systemic lupus erythematosus / D. Adu, D.G. Williams // Clin. exp. Immunol. -1984.-Vol. 55, N3.- P. 495—501.

102. Amoli M.M. HLA-B35 association with nephritis in Henoch-Schonlein purpura / M.M. Amoli // Journal of Rheumatology. 2002. - Vol. 29. -P. 948 - 949.

103. Amoli M.M. HLA-DRB1*01 association with Henoch- Schonlein puipura in patients from northwest Spain / M.M. Amoli // Journal of Rheumatology. 2001. - Vol. 28. - P. 1266 - 1270.

104. Amoli M.M. Interleukin 1 receptor antagonist gene polymorphism is associated with severe renal involvement and renal sequelae in Henoch-Schonlein purpura / M.M. Amoli // Journal of Rheumatology. - 2002. - Vol. 29. - P. 1404 -1407.

105. Amoli M.M. Interleukin 8 gene polymorphism is associated with increased risk of nephritis in cutaneous vasculitis / M.M. Amoli // Journal of Rheumatology. 2002. -Vol. 29. - P. 2367 - 2370

106. Amyloidosis-incidence and early risk factors in patients with rheumatoid arthritis / S. Tiitinen et al. // Scand. J. Rheum. 1993. - Vol. 22. - P. 158-161.

107. Analysis of renal pathology and drug history in 158 Japanese patients with rheumatoid arthritis / M. Nacano et al. // Clin. Nephrol. 1998.1. Vol. 50.-P. 154-166.

108. Argani I. Macroglobulinemic nephropathy. Acute renal failure in macroglobulinemia of Waldenstroem / I. Argani, G.F. Kipkie // Amer. J. Med. -1964.-Vol. 36.-P. 151-157.

109. Association between hepatitis В virus and essential mixed cryoglobulinemia / Y. Levo et al. // New Engl.J. Med. 1977. - Vol. 296, N

110. Bacon P.A. Extra-articular rheumatoid arthritis / P.A. Bacon, R.J.Moots // Arthritis and allied conditions.- 1997 P. 1071-1089.

111. Badley E.M. Socioeconomic risk factors and musculoskeletal disability / E.M. Badley //J.Rheumatol.- 1994.- Vol. 21.- P. 515-522.

112. Ball G.V. Vasculitis / G.V. Ball, Jr.S.L. Bridges . New York: Oxford University Press, 2002. - Vol. 1-4. - P. 34-45.

113. Ban D. P. Cryoglobulinemia: a case report / D. P. Ban, R.L. Ettgle, E.M. Russ //Ann. intern. Med. 1957. - Vol. 47 , N 6. -P. P. 1225-1234.

114. Berglund K. Results, principles and pitfalls in the management of renal AA-amyloidosis; a 10-21 years followup of 16 patients with alkylating cytostatics / K. Berglund, B.L. Thysell, C. Keller // J. Rheumatol. 1993.-Vol. 20, N 12.-P. 2051-2057

115. Biologic and clinical significance of crioglobulins: a report of 86 cases / J.C.Brouet et al. // Amer. J. Med. 1974. - Vol. 57. -P. 775-788

116. Blantz R.S. Acetaminophen: acute and chronic effect on renal function / R.S. Blantz // Am. J. Kidney Dis. 1996. - Vol.28. - P. 34-38.

117. Boers M. Renal disorders in rheumatoid arthritis / M. Boers // Arthr. Rheum. 1990. - Vol. 20 , N 1. - C.57-68.

118. Brouet J.C. Cryoproteins / J.C.Brouet, F. Danon, M. Seligman-Grenoble, 1978.-P. 13—19.

119. Budman D. R. Hypertension and renal disease in systemic lupus erythematosus / D. R. Budman, A.D. Steinberg // Arch, intern. Med. 1976 - Vol. 136, N9.-P. 1003-1007.

120. Cameron J.S. Lupus Nephritis / J.S. Cameron // J Am Soc Nephrol.1999.-Vol. 10.-P. 413-424.

121. Cameron J.S. Proteinuria and progression in human glomerular diseases / J. S. Cameron // Am. J .Nephrol. 1990. - Vol. 10 , N 1. - P. 81-87.

122. Churg J. Idiopathic and Secondary vacuities: a review / J.Churg, A.Churg // Med. Pathol. 1989. - Vol.2. - P.144-160.

123. Classification criteria for polymiositis and dermatomyositis / K. Tanimoto et al. // J.Rheumatology. 2001. -Vol. 40. - P. 1262-1273

124. Clinical significance of the presence of cryoglobulins in patients with glomerulopathies not associated with systemic disease / E.H. Garin et al. // Clin. Nephrol. 1980.-Vol. 13, N 1.-P. 5-11

125. Clinicopathological study of membranosus glomerulonephritis in patients with rheumatoid arthritis / T. Shimokama et al. // Nippon Jinzo Gakkai Shi.- 1992.-Vol. 34, N 3.-P.301-307.

126. Clinicopathological study of nephropathy in patients with rheumatoid arthritis / A. Yoshida et al. // Ryumashi 1991. - Vol. 31. - P. 14-21.

127. Comino M.S. Membranous nephropathy in a patient with ankylosing spondylitis and rheumatoid arthritis / M.S.Comino, U.G. de la Torre, A. Roldan // Nephron.— 1985.— Vol. 40 , N 2.—P. 255—256.

128. Correlation of serum IgG, IgM, and anti-native-DNA antibodies with renal and clinical indexes of activity in systemic lupus erythematosus / M.D. Feldman et al. // J. Rheumat. 1982. - Vol. 9 , N 1. - P. 52—58.

129. Cream J.J. Cryoglobulins in vasculitis / J.J.Cream // Clin, exper.immunol. 1972. - Vol.10. - P. 117-126.

130. Cryoglobulinemia a clinical and laboratory study. II. Cryoglobulins with rheumatoid factor activity / M. Meltzer et al. // Amer. J. Med. -1966. Vol. 40 , N 6. - P. 837—856.

131. Cryoglobulinemia in systemic lupus erythematosus: prevalence and clinical characteristics in a series of 122 patients / M. Garcia-Carrasco et al. // Semin. Arthritis Rheum. 2001. - Vol. 30, N 5. - P. 366-73.

132. Cryoglobulinemia. Study of Etiologic Factors and Clinical and Immunologic Features in 443 Patients from a Single / O.Trejo et al. // Center. Medicine. 2001. - № 80. - P. 252-262.

133. Cryoglobulinemias and connective tissue diseases / G. S.Siacco et al. // La Ricerca Clin. Lab. 1986. - Vol. 16. - P. 295-300.

134. Cryoglobulinemic membranoproliferative glomerulonephritis associated with hepatitis С virus / A. Pasquariello et al. // Am. J. Nephrol. -1993. Vol. 13 , N 4. - P.300-304.

135. Cryoglobulins in rheumatoid arthritis: exhaustive detection, immunochemical findings and clinical expression / J. Bekavac et al. // Rev. Med. Chil.- 1994.-Vol. 122(2). P. 180-185.

136. Cyclosporine in treatment of lupus nephritis / H. Favre et al. // Am. J. Nephrol. 1989. - Vol. 9. - P. 57-60.

137. D'Amico G. Renal involvement in hepatitis С infection: cryoglobulinemic glomerulonephritis / G. D'Amico // Kidney Int.- 1998 Vol. 54,-P. 650-657.

138. Dau P.C. Plasmapheresis in idiopathic inflammatory myopathy. Experience with 35 patients / P.C. Dau // Arch. Neurol. 1981. - Vol. 38, N 9. -P. 544-52.

139. Detection and analysis of cryoglobulins: comparative study of a population of patients and one of healthy controls / J.P. Romaszko et al. // Pathol. Biol. (Paris). 1993. - № 41, N 6. - P. 525-529.

140. Determination of IgA and IgM rheumatoid factors in patients with rheumatoid arthritis with and without nephropathy / M.L.Nakano et al. // 1996. - Vol. 55. - P. 520-524.

141. Disease Activity in SLE / C. Vitali et al. // Clin. Exp. Reum. 1992. - Vol. 10. -P. 541-547

142. Dixon J.S. Renal impairment in relation to non-steroidal anti-inflammatory drugs / J.S. Dixon, R. Bojar, H.A. Bird // Ann. Rheum. Dis. -1989-Vol. 47.-P. 260-264.

143. Effects of diabetes and hypertension on glomerular transforming growth factor receptor expression / M. J. Kang et al. // Kidney Int. - 2000. -Vol.58.-P. 1677-1685.

144. Elseviers M.M. Diagnostic criteria of analgesic nephropathy in patients with end-stage renal failure: results of the Belgium study / M.M. Elseviers, M.E. De Broe // Nephrol. Dial. Transplant. 1992. - Vol.7. - P. 479486.

145. Endo H. Antineutrophil cytoplasmic autoantibodies in 6 patients with renal failure and systemic sclerosis / H. Endo, T. Hosono, H.J. Kondo // Rheumatol. 1994. - Vol. 21, N 5. - P. 864-70.

146. Factors associated with the development of vasculitis in rheumatoid arthritis: results of a case-control study / A.E. Voskuyl et al. // Ann. Rheum. Dis. 1996.-Vol. 55.-P. 190-192.

147. Fassbender H. G. Pathologic-anatomical aspects of juvenile chronic polyarthritis / H. G. Fassbender // Aktuelle Probl. Chir. Orthop. 1981. - Vol.15. -P. 98-102.

148. Feinstein A.R. Clinical biostatistics: a survey of statistical procedures in general medical journals / A.R. Feinstein // Clin. Pharmacol. -1974.-Vol. 15.-P. 97-107

149. Fibronectin in polyethylene glycol precipitates: evidence for a role in immune complexes / J.S. Coppock et al. // Rheum. Int. 1986.— Vol. 6 , N 2.—1. P. 79—83.

150. Figueroa J. E. Membranous nephropathy in rheumatoid arthritis / J. E. Figueroa, J.Waxman // South Med. J. 1982. - Vol. 75, N 4. - P. 480—482.

151. Focal segmental necrotizing glomerulonephritis in rheumatoid arthritis / L.Harper et al. // Q.J.M. 1997. - Vol. 90, N 2. - P. 125-32.

152. Friedman R. Renal disease in rheumatoid arthritis (letter) / R.Friedman., G. R.Gallo, L.N Buxbaum // Arthr. Rheum. 1980. - Vol. 23, N 6. -P. 781 -783.

153. Glassock R.J. Secondary glomerular diseases / R.J.Glassock, A.H.Cohen, S.G. Adler. Philadelphia, 1996. - P. 1498-1596.

154. Glomerular lesions in monoclonal gammopathies and mixed essential cryoglobulinemias IgG-IgM / P. Verroust et al. // Adv. Nephrol. Necker. Hosp. -1971.-Vol. 1.- P. 167.

155. Glomerulonephritis in rheumatoid arthritis / Adu D et al. // Brit. J. Rheum. 1993. - Vol.32. - P. 1008-1011.

156. Grupe W.E. IgG-BIC cryoglobulins in acute glomerulonephritis / W.E. Grupe // Pediatrics. 1968. - №42, N 3. - P. 474-82

157. Guidelines for the man agement of essential mixed cryoglobulinemia / A. Tavoni et al. // Clin .Exp. Rheumatol. 1995. - Vol.13, Suppl 13. - P. 191 — 195.

158. Gupta R.K. Pauci-immune crescentic glomerulonephritis / R.K. Gupta // Indian J. Pathol. Microbiol. 2003. - Vol. 46 , N 3. - P. 357-366.

159. Haematuria in rheumatoid arthritis / L. D.Hordon. et al. // Ann. Rheum. Dis. 1982. - Vol.41. - P. 630—631.

160. Hautanen A. Interaction of fibronectin with complement component C3 / A. Hautanen, J. Keski-Oja // Scand. J. Immunol. 1983. - Vol. 17 , N 3. - P. 225—230.

161. HCV-RNA detection using different PCR methods in sera, cryoglobulins and peripheral blood mononuclear cells of patients with mixed cryoglobulinemia / C. Maddalena et al. // Clin. exp. Rheumatol. 1995. - Vol. 13, Suppl. 13. — P. 119

162. Higuchi A. Membranous glomerulonephritis in rheumatoid arthritis unassociated with gold or penicillamine treatment / A. Higuchi, I. Suzuki, T. Okoda // Ann. rheum. Dis.— 1987.— Vol. 46 , N 6.— P. 488—490.

163. Hiki Y. Serum IgA class anti-lgA antibody in IgA nephropathy / Y. Hiki, M. Saitoh, Y.Kobayashi //Nephron. 1991. - Vol. 54. - P. 552—560.

164. Hoch S. Monocyte receptor function in patients with rheumatoid arthritis. / S. Hoch, P. H. Schur // Arthritis Rheum. 1981. - Vol. - 24, N 10. - P. 1268-1277

165. Hocherg M.C. Updating the American College of Reumatolog received criteria for the classification of systemic lupus erythematosus / M.C. Hocherg // Arth.Reum. 1997. - Vol. 40. - P. 1725

166. Husby G. Amyloidosis / G. Husby // Semin. Arthr. Rheum. 1992. -Vol. 22 (2). - P. 67-78.

167. Husby G. Amyloidosis in rheumatoid arthritis/ G. Husby // Ann.clin. Res.- 1975.-Vol.7, N3.-P.154-167

168. Hussien M.M. Cyclosporin in treatment of lupus nephritis including two patients treated during pregnancy / M.M. Hussien, J.M. Mooij, H. Roujouleh // Clin Nephrol 1993. - Vol. 40. - P. 160-163.

169. Immunological comparison of patients with rheumatoid arthritis with and without nephropathy / M. Korpella et al. // Ann. Rheum. Dis. 1990. - Vol. 49.-P. 214—218.

170. Jennett J.C. Antineutrophil cytoplasmic autoantibody-associated glomerulonephritis and vasculitis / J.C. Jennett, A.S. Wilkman, R.J. Falk // Am. J.Pathol. 1989. - Vol. 135. - P. 921-930.

171. Jennett J.C. Pathogenesis of the vascular glomerular damage in

172. ANCA-positive vasculitis / J.C. Jennett, R.J. Falk // Nephrol .Dial Transpl. 1998.- 13 , Suppl. l.-P. 16-20.

173. Jordan S.C. Intravenous gamma-globulin therapy in systemic lupus erythematosus and immune complex disease / S.C. Jordan // Clin. Immunol. Immunopathol. 1989. — Vol. 53, N 2, Pt 2.— P. 164—169.

174. Kaku Y. Renal involvement in Henoch-Schonlein purpura: a multivariate analysis of prognostic factors / Y. Kaku, K. Nohara, S. Honda // Kidney Int. 1998. - Vol. 53. - P. 1755-1759.

175. Kalovidouris A.E. Rapid cryoglobulin screening: an aid to the clinician / A.E. Kalovidouris, R.L. Johnson // Ann. Rheum .Dis- 1978. Vol. 37, N 5.-P. 444-448.

176. Kidney involvement in rheumatoid arthritis / A. Icardi et al. // Reumatismo. 2003. - Vol.55, N 2. - P.76-85.

177. Kirschstein M. Schoenlein-Henoch-Nephritis / M. Kirschstein J.H. Ehrich. // Monatsschr Kinderheilkd. Vol. 146. - P. 1208-1217

178. Korpela M. Immunological comparison of patients with rheumatoid arthritis with and without nephropaty / M. Korpela, B. Julian // Ann. Rheum. Dis. -1990.-Vol. 49-P. 214-218.

179. Laakso M. Mortality from amyloidosis and renal diseases in patients with rheumatoid arthritis / M. Laakso et al. // Ann. Rheum. Dis. 1986. - Vol. 45, N8.-P. 663-667.

180. Lewis EJ. Plasmapheresis therapy is ineffective in SLE / E.Y.Liwis // Lupus Nephritis Collaborative Study Group J. Clin .Apher. 1992. - Vol. 7, N 3.- P 153.

181. Long-term follow-up of childhood Henoch-Schonlein nephritis / A.R.Goldstein et al.// Lancet. 1992. - Vol.339, N 8788. - P.280-282.

182. Long-term outcome in patients with juvenile idiopathic arthritis / K. Minden et al. // Arthr. Rheum. 2002. - Vol. 46. - P. 2392-2401

183. Long-term predictors of survival in essential mixed cryoglobulinemic glomerulonephritis / A.Tarantino et al. // Kidney Int. 1995. - Vol. 47. - P. 618623

184. Lupus membranous nephropathy (LMN): Course and prognosis in 50 patients / J. Radhakrishnan et al. //Am. J. Soc. Nephrol. 1993. - P. 284

185. Lupus nephritis in childhood: a review of 53 patients followed at a single center / R.Bogdamvic et al. // Pediatr. Nephrol. 2004. - Vol. 19 , N 1. -P. 36-44.

186. Malle E. Human serum amyloid A (SAA) protein: a prominent acute phase reactant for clinical practice / E. Malle, F.C. Dc Beer // European Journal of Clinical Investigation. 1996. - Vol. 26. - P. 427-435.

187. Meltzer M. Cryoglobulinemia a study of twenty-nine patients. I. IgG and IgM cryoglobulins and factors affecting cryoprecipitability / M. Meltzer, E.C. Franclin // Amer. J. Med. - 1966. - Vol. 40 N 6. - P. 828—836.

188. Mesangial glomerulopathy in rheumatoid arthritis patients. Clinical follow-up and relation to antirheumatic therapy / M. Korpela et al. // Nephron. -1999-Vol. 59(1).-P. 46-50.

189. Meyer T.W. Reversing glomerular hypertension stabilizes established glomerular injury / T.W. Meyer, S. Anderson, B.M. Brenner // Kidney Int. 1987. -Vol. 31.-P. 752-759.

190. Microscopic poliangiitis; clinical and laboratory findings in 85 patients / L. Guillevin et al. // Arthr. Rheun. 1999. - Vol. 42. - P. 421-430.

191. Microscopic poliarteriitis: presentation, pathology and prognosis / J. Savage et al. // Q.J.M. 1985. - Vol. 56. - P. 467-483.

192. Mixed cryoglobulinemia: clinical aspects and long-term follow-up of 40 patients / P.D. Gorevic et al. // Amer. J. Med. 1980. - Vol. 69. - P. 287-308.

193. Miyazaki M. Rheumatoid factors and glomerulonephritis. / M. Miyazaki, S. Horie // Clin.Exp.Immunol. 1990. - Vol.81. - P. 250-255.

194. Multicenter study of causes of death in systemic lupus erythematosus a report from the Subcommittee for Development of Therapy, the Research

195. Committee for Autoimmune Diseases Supported by the Ministry of Health and Welfare / Y. Ichikawa et al. // Rymachi. 1985. - Vol. 25 , N 4. - P. 253—264.

196. Nephrotic syndrome with silver deposits in the glomerular basement membranes during argyria / P. Zech et al. // Nouv. Presse Med. 1973. - Vol. 20. - Suppl.2, N 3. -P. 161-164

197. New clinical and immunological trends in cryoglobulinemia / F. Dammacco et al.//Ric. Clin. Lab 1980.-Vol. 10,N l.-P. 51—57.

198. Okuda Y. Secondary amyloidosis in rheumatoid arthritis: diagnosis and prognostic study of 198 biopsy proven cases / Y. Okuda, K. Takasugi // Arthr. Rheum. 1997. Vol. 40, N 3. - P. 115-118.

199. Pasquali J.L. Renal manifestations in dermatomyositis and polymyositis / J.L. Pasquali // Ann. Med. Interne. 1987. - Vol.138, N 2. - P. 109113.

200. Plasma-exchange in mixed cryoglobulinemia. Effects on renal, liver and neurologic involvement / C. Ferri et al. // Ricerca Clin. Lab. 1986. - Vol. 16, N2.-P. 403-411.

201. Plasmapheresis therapy in rheumatoid arthritis. A controlled, double-blind, crossover trial / I.L. Dwosh et al. // N. Engl. J. Med. 1983. - Vol.12, N 308(19).-P. 1124-9.

202. Poliarteriitis and the kidney / D. Adu et al. // Q.J.Med. 1987. -Vol. 62.-P. 221-237.

203. Pommer W. Regular analgesic intake and risk of end-stage renal failure / W. Pommer, E. Bronder, E. Greiser // Am. J. Nephrol. 1989. -Vol. 9.-P. 403-412.

204. Renal biopsy findings and clinicopatologic correlations in rheumatoid arthritis / H.J.Helin et al. // Arthr. Rheum. 1995. - Vol.38. - P. 242.-247

205. Renal disease and use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs / J. Stoves et al. // Nephrol. Dial. Transplant. 1998. - Vol. 13. - P. 227-228.

206. Renal findings in rheumatoid arthritis: clinical aspects of 132 necropsies / M. Boers et al. // Ann. Rheum. Dis. 1987. - Vol.46 , N 9. - P. 658

207. Renal function in rheumatoid arthritis / E. Allander et al. // Acta Rheumatol. Scand. 1963. - Vol. 9. -P.l 16-121.

208. Renal functional reserve is impaired in patients with systemic sclerosis without signs of kidney involvement / R. Livi et al. // Ann. Rheum. Dis. 2002. - Vol. 61. - P. 682-686

209. Rieber M. Novel DNA-protein complex and a large DNA in SLE cryoprecipitates / M. Rieber // Clin. exp. Immunol. 1986. - Vol. 66 , N 1. - P. 61—67.

210. Schneider M. Plasma- and lymphapheresis in autoimmune diseases / M. Schneider // Z. Rheumatol. 1996. - Vol. 55, N 2. - P. 90-104

211. Schwartz G.J. The use of plasma creatinine concentration for estimating glomerular filtration rate in infants, children, and adolescents / G J.Schwartz, L.P. Brion, A. Spitzer // Pediatr. Clin .North Am. 1987. - Vol. 34, N3.-P. 571-90

212. Scleroderma, D-penicillamine treatment, and progressive renal failure associated with positive antimyeloperoxidase antineutrophil cytoplasmic antibodies / G.S. Hillis et al. // Am .J. Kidney Dis. 1997. - Vol. 30, N 2. -P.279-281.

213. Scott D.G.J. Classification and epidemiology of systemic vasculitis / D.G.J. Scott, R.A. Watts // Brit. J. Rheum. 1994. - Vol.33. - P. 897-900.

214. Secondary and essential cryoglobulinemias. Frequency, nosological classification, and long-term follow-up / F.Invernizzi et al. // Acta Haemat. -1983. Vol.70 , N 2. - P. 73-82

215. Sikander F.F. Cryoglobulin studies in systemic lupus erythematosus / F.F. Sikander, D.S. Salgaonkar, V.R. Joshi // J. Postgrad. Med. 1989. - Vol. 35. -P. 139-143

216. Silent diffuse lupus nephritis: long-term follow-up / D.J. Leebey et al. // Am. J. Kidney Dis. 1983. - Vol.2. - P. 188-196.

217. SkrifVars В. Immunofluorescence study of renal biopsies in chronic rheumatoid arthritis / B. Skrifvars // Scand. J. Rheum. 1979. - Vol. 8—P. 241—247.

218. Subcommittee for scleroderma criteria of American Rheumatism Association Diagnostic and Therapeutic Criteria Committee Preliminary criteria for classification of systemic sclerosis (scleroderma) // Arthritis Rheum. 1980— Vol. 23, N5.- P. 581-590

219. Systemic lupus erythematosus preceded by long-term cryoglobulinaemia / J. Perek et al. // Ann. Rheum. Dis. 1984. - Vol. 43, N 2. -P. 339-40

220. Systemic lupus erythematosus-survival patterns. Experience with 609 patients / D.J. Wallace et al. // J. Amer. med Assoc. 1981. — Vol. 245 , N 9. -P. 934-938.

221. Systemic lupus with nephritis: a long-term study / J.S. Cameron et al. // Q .J. Med. 1979. - Vol. 48 , N 189. - P. 1—24.

222. Tarantino A. Renal disease in essential mixed cryoglobulinaemia. Long-term follow-up of 44 patients / A. Tarantino // Q. J. Med. 1981. - Vol. 50, N 197.-P. 1-30.

223. The American collage of Rheumatology 1990. Criteria for the classification of Henoch—Schonlein Purpura / J.A.Mills et al. // Arthritis Rheum. 1990. - Vol.33. -P. 1114-1121.

224. The American College of Rheumatology 1990. Criteria for the classification of Wegeners's granulomatosis / R.Y. Levitt // — P. 11011107

225. The clinical and renal biopsy predictors of long-term outcome in lupus nephritis: a study of 87 patients and review of the literature / J.M. Esdail et al. // Q. J. Med. 1989. - Vol. 72 , N 269. - P. 779-833.

226. The information content from renal biopsy in systemic lupus erythematosus / Q. Whiting-O'Keefe et al. // Ann. intern. Med. 1982. - Vol. 96, N6, Ptl.- P. 718-723.

227. The pathogenesis of cryoglobulinemia neuropathy / D. Chad et al. // Neurology. 1982. - Vol. 32 , N 7. - P. 725—729.

228. The reliability of the Systemic Lupus International Collaborating Clinics/American College of Rheumatology Damage Index in patients with systemic lupus erythematosus / D.D. G1 adman et al. // Arthr.Reum. 1997. -Vol.40 , N 5. - P. 809-813

229. Tizard E.J. Henoch-Schonlein purpura / E.J. Tizard // Archives of Disease in Childhood. 1999. - Vol. 80. - P. 380-383.

230. Tubulointerstitial renal disease in systemic lupus erythematosus / J. R.O'Dell et al. // Ann. rheum. Dis. 1985. - Vol. 44. - P. 415-419.

231. Turreson C. Extra-articular rheumatoid arthritis: prevalence and mortality / C. Turreson, L. Jacobson, U. Bergstron // Rheum. -1999.- Vol.38.-P. 668-674.

232. Vasculitis affecting kidney: presentation, histopathology and longterm outcome / A. Semi et al. // Q.J.M. 1984. - Vol. 53. - P. 181-207.

233. Verroust P. Renal lesions in dysproteinemias / P. Verroust, L. Morel-Moroger, J.L. Preud 'Homme // Springer Semin. Immunopathol. — 1982. — Vol. 5 ,N5. —P. 333-356.

234. Vitali C. Sjogren's syndrome, mixed cryoglobulinaemia and the monoclonal gammopathies / C. Vitali, S. Bombardieri // Clin. Exp. Rheumatol. -1996.-Vol. 14, Suppl 14.-P. 59-63

235. Weisman M. Cryoimmunoglobulinemia in rheumatoid arthritis. Significance in serum of patients with rheumatoid vasculitis / M. Weisman, N. Zvaifler // J. Clin. Invest. 1975. - Vol. 56 , N 3. - P. 725—739.

236. Whelton A. Analgesic use and chronic renal disease / A. Whelton, C.W. Hamilton // J.Clin. Pharmac. 1991. - Vol. 31. - P. 588-589.

237. Wilke W. S. Early, aggressive therapy for rheumatoid arthritis: concerns, description, and estimate of outcome / W. S. Wilke, T.J.Sweeney, L.H. Calabrese // Semin. Arthr. Rheum. 1993. - Vol. 23. - P. 26—41.

238. Winfield J.B. Cryoglobulinemia / J.B. Winfield // Hum. Pathol. -1983. Vol. 14, N 4. - P. 350-354

239. Yen Т.Н. Renal involvement in patients with polymyositis and dermatomyositis / Т.Н. Yen // Int. J. Clin. Pract. 2005. - Vol. 59, N 2. - P. 188193

240. Yorgin P.D. Renal manifestations of rheumatic diseases affecting adolescents / P.D. Yorgin // Adolesc. Med. 1998. - Vol.9 , N 1. - P. 127-49.