Автореферат и диссертация по медицине (14.01.22) на тему:Клинико-лабораторные особенности течения системной красной волчанки у больных с криоглобулинемией

ТРИКОМЕНАС НАТАЛЬЯ НИКОЛАЕВНА

КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫЕ ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ СИСТЕМНОЙ КРАСНОЙ ВОЛЧАНКИ У БОЛЬНЫХ С КРИОГЛОБУЛИНЕМИЕЙ

14.01.22. Ревматология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени _ кандидата медицинских наук

2 7 Я К В 2011

Оренбург-2010

4843384

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Оренбургская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель - доктор медицинских наук, профессор

Бугрова Ольга Викторовна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Марасаев Вячеслав Владимирович

доктор медицинских наук, доцент Чернышева Татьяна Викторовна

Ведущая организация:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита состоится « 2011 г.

в часов на заседании диссертационного Совета Д 208.066.02

при Оренбургской государственной медицинской академии по адресу: 460000, г. Оренбург, ул. Советская, 6.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Оренбургской государственной медицинской академии.

Автореферат разослан « ^^ » 2011 г.

Ученый секретарь диссертационного Совета: доктор медицинских наук, профессор. ^

Сайфутдинов Р.И.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Системная красная волчанка (СКВ) отличается выраженным полиморфизмом клинических проявлений вследствие иммунного поражения внутренних органов циркулирующими иммунными комплексами, содержащими различные антитела, в том числе и криоглобулины (КГ) (Насонова В.А., 1997). Существуют указания на связь тяжести СКВ с наличием криоглобулинов в сыворотке крови больных (Сатыбалдыев A.M. и др., 1998).

Криоглобулины - иммуноглобулины, способные к преципитации при низкой температуре (4 °С) и восстановлению при 37 °С (Altenberg L., 1997).

Различают криоглобулинемию (КГБ) «эссенциальную» и вторичную, развивающуюся на фоне системных заболеваний, чаще - СКВ (Lamprecht Р. et al„ 1999).

Выделяют КГ I типа (моноклональные) и смешанные (II и III типы КГ, состоящие из различных иммуноглобулинов, с моноклональным компонентом при типе II и поликлональным при типе III), характерные для системных заболеваний (Cacoub Р. et al., 2002).

Депозиты иммунных комплексов, содержащих преципитаты криоглобулинов, сопровождаясь потреблением комплемента и откладываясь в стенках сосудов малого и среднего калибров, приводят к развитию иммунокомплексного васкулита и поражению жизненно важных органов, в первую очередь - почек (Козловская Л.В., 2002, Johnson R.J., 1993; Agnello V., 1997).

В литературе имеются данные о связи криоглобулинемии с поражением печени и выявлением в крови больных вируса гепатита «С» (Ferri С., 1991; Damacco F., 2001; PasquarielloA., 1993; Cacoub P., 1994; Buezo G„ 1996; Козловская Л.В., 2002).

Криоглобулинемия при СКВ выявляется с различной частотой - от 17% до 80% (Баранаускайте A.A., 1991, Сатыбалдыев A.M., 1998, Энзенауэр Р.,

1999, Вермель А.Е., 2000, Erhardt С.С, 1984). Имеются сведения о некоторых лабораторных изменениях (гипокомплементемия, гипергаммаглобулинемия, повышение уровня трансаминаз (Tissot J.-D., 1998; Lamprecht Р. et al., 1999; Ferri С. et al., 2002; Rieu V. et al., 2002; Morra E„ 2005), но данные об особенностях клинического течения СКВ в сочетании с криоглобулинемией немногочисленные. В единичных исследованиях (Баранауекайте А.А., 1991) показано, что КГЕ может быть маркером активности болезни. Возможно ухудшение прогноза заболевания вследствие частого и тяжелого поражения почек, центральной нервной системы (ЦНС), сердца (Баранаускайте А.А., 1991; Lamprecht Р. et al., 1999; Cacoub P. et al., 2002; Morra E„ 2005), при этом, как правило, авторами не указывается, ассоциируется ли КГЕ у больных СКВ только с основным патологическим процессом, или с наличием вирусов, что также может определять клинико-лабораторные особенности течения болезни.

Таким образом, окончательно не решены вопросы, касающиеся течения заболевания и прогноза у больных системной красной волчанкой при наличии криоглобулинемии.

Цель и задачи исследования. Цель работы - выявить влияние криоглобулинемии на течение заболевания и клинико-параклинические показатели у больных системной красной волчанкой.

Для достижения этой цели решались следующие задачи:

1. Определить частоту и выраженность криоглобулинемии у больных с СКВ.

2. Выявить клинические особенности и изменения общевоспалительных лабораторных показателей (СОЭ, С-реактивный белок) у больных с СКВ при наличии криоглобулинемии.

3. Оценить иммунологические показатели у больных СКВ (ревматоидный фактор, ЦИК, IgG, IgM, компоненты комплемента СЗ,С4; лимфоциты CD4, CD8 и CD4/CD8) с криоглобулинемией и без нее.

4. Установить связь клинических проявлений с иммунологическими и биохимическими показателями при СКВ у больных с криоглобулинемией и определить прогностическое значение криоглобулинемии.

Научная новизна исследования. В результате исследования получены новые данные о частоте и выраженности криоглобулинемии, ассоциированной с СКВ, ее влиянии на клинические проявления заболевания и изменения общевоспалительных лабораторных и иммунологических показателей. Выявлена взаимосвязь между количеством криоглобулинов и тяжестью клинических проявлений системной красной волчанки (активностью заболевания, поражением жизненно важных органов - почек в виде волчаночного нефрита, сердца в виде миокардита и коронариита, крови в виде Кумбс-положительной гемолитической анемии, суставов в виде асептического некроза головок бедренных костей).

Впервые показано, что криоглобулинемия на фоне СКВ ассоциируется с более выраженной активацией компонентов комплемента (СЗ и С4), изменением содержания СОЗт, СБ4+, СБ8+, СБ4+/СБ8+, повышением антителообразования (антитела к нативной и денатурированной ДНК, антитела к кардиолипину (КЛ), к р2-гликопротеину-1 (Р2-ГП1), РРТ-ЬА, чувствительное к волчаночному антикоагулянту (ВА).

Впервые получены сведения о клинико-лабораторных и иммунологических особенностях СКВ со вторичным антифософлипидным синдромом (АФС) при наличии или отсутствии КГБ. Получены новые сведения о механизмах органного поражения у больных СКВ со вторичным АФС при наличии КГЕ. Впервые показано, что КГБ ассоциируется с одной стороны, с более высокой воспалительной активностью, с другой стороны -с более высоким уровнем антителообразования по содержанию антифосфолипидных антител (антител к кардиолипину, [32-гликопротеину-1, РРТ-ЬА, чувствительное к волчаночному антикоагулянту), что и определяет

особенности клинических поражений и течения СКВ при наличии вторичного антифосфолипидного синдрома.

Впервые, в динамике, при наблюдении за пациентами в течение года описаны особенности течения СКВ при наличии криоглобулинемии. Показано прогностическое значение криоглобулинемии у больных СКВ.

Научно-практическая значимость работы. Полученные данные о влиянии криоглобулинемии на клинико-лабораторные и иммунологические особенности течения СКВ способствуют уточнению механизмов органного поражения, вследствие влияния КГБ на активность и тяжесть течения болезни, в том числе при наличии вторичного антифосфолипидного синдрома на фоне СКВ. Практическое значение исследования заключается также в выявлении прогностической значимости КГБ на основании данных динамического наблюдения за группой пациентов в течение года. Показана необходимость исследования, как первично, так и в динамике, криоглобулинов у больных СКВ.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Криоглобулинемия отмечается у большинства больных с СКВ, частота ее составляет 65%. Преобладает среднее (55%) и высокое (14%) содержание криоглобулинов, соответствующее смешанному типу КГЕ. Наличие криоглобулинемии определяет клинико-лабораторные и иммунологические особенности заболевания: более высокую иммунологическую и клинико-лабораторную активность у пациентов молодого возраста, большую степень повреждения органов и тканей по индексу БЫСС/АСЯ при меньшей длительности заболевания.

2. У больных с криоглобулинемией, ассоциированной с СКВ, чаще отмечаются поражения почек, сердца, Кумбс-положительная гемолитическая анемия, асептические некрозы головок бедренных костей, эритема кожи. Иммунологические особенности СКВ с КГЕ определяются значительным снижением СЗ- и С4-компонентов комплемента, повышенным

антителообразованием (по антителам к нативной и денатурированной ДНК, антителам к кардиолипину и р2-гликопротеину-1, PPT-LA, чувствительному к волчаночному антикоагулянту), ростом цитотоксических Т-лимфоцитов CD8+ и снижением общего пула Т-лимфоцитов CD3+ и Т-лимфоцитов с хелперной активностью CD4+.

3. Криоглобулинемия у больных СКВ на фоне вторичного антифосфолипидного синдрома способствует более тяжелому течению болезни, в связи с более высокой клинико-лабораторной и иммунологической активностью заболевания.

4. Криоглобулинемия у больных СКВ является прогностическим фактором. Может служить предиктором брлее высокой активности воспалительного процесса, тяжелого, в ряде случаев, фатального поражения жизненно важных органов и систем у этих больных.

Внедрение результатов исследования. Методики оценки наличия и выраженности криоглобулинемии, активности и тяжести течения СКВ, а также прогноза заболевания внедрены в работу ревматологического и терапевтического отделений ГУЗ «Оренбургская областная клиническая больница», ММУЗ МДГКБ г. Оренбурга, ООКБ №2.

Апробация работы. Основные положения диссертации были доложены и обсуждены на региональной научно-практической конференции молодых ученых и специалистов Оренбуржья (Оренбург, 2009 и 2010 гг.); неоднократно - на областном обществе врачей-ревматологов (Оренбург, 2007-2009), областной научно-практической конференции терапевтов (Оренбург, 2008 г.), областной научно-практической конференции ревматологов (Оренбург, 2008 г. и 2010 г.).

Публикации. По теме диссертации опубликованы 10 работ, из них 4 - в центральной печати (из которых 1 - в журнале, рекомендованном в перечне ВАК).

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 188 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, 6 тематических глав, включающих материалы, методы, результаты исследования и их обсуждение, а также выводы и практические рекомендации. Работа иллюстрирована диаграммами, таблицами и фотографиями, содержит 4 клинических примера. Указатель литературы включает 293 источников, из них 135 на русском языке, 158 - на иностранном.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Обследовано 100 больных системной красной волчанкой, находившихся на стационарном лечении в ревматологическом отделении Оренбургской областной клинической больницы. Диагноз верифицировали на основании диагностических критериев Американской ассоциации ревматологов (1982 г.) (Насонов Е.Л., 2007). Оценка клинической активности проводилась согласно классификации В.А. Насоновой (Насонова В.А., 1989), а также в баллах согласно индексам SLEDAI (Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index), SLEDAI-K2 (Насонов E.Jl., 2007). Использовался индекс повреждения SLICC/ACR DAMAGE INDEX (Насонов Е.Л., 2007).

Подавляющее большинство пациентов составляли женщины - 95 (95%) человек. Средний возраст обследованных больных составил 36,6+/—12,9 лет. Преобладали пациенты в возрасте от 20 до 40 лет (51%), давностью заболевания до 5 лет (35%). Средняя продолжительность заболевания составила 10,2+/—8,4 лет. С хроническим течением заболевания было наибольшее количество больных - 52 человека (52%). У большинства определялась П степень активности - у 62 (62%). Всем больным были рассчитаны индексы активности по SLEDAI, по которому большинство пациентов имели от 5-9 баллов - 35 (35%); по SLEDAI К2, по которому также большинство больных имели от 5-9 баллов - 33 (33%); и индекс повреждения

БЫСС/АСЯ, по которому большее число пациентов имели 1-2 балла -56 (56%) (таблица 1).

Таблица 1

Клиническая характеристика больных системной красной волчанкой

Признак Градация признака Кол-во больных

абсолютное число (п= 100) %

Пол мужской 5 5%

женский 95 95%

Возраст, лет до 20 лет 8 8%

21-39 лет 51 51%

40 лет и более 41 41%

Давность заболевания, лет до 5 лет 35 35%

5-10 лет 22 22%

10-20 лет 30 30%

свыше 20 лет 13 13%

Характер течения болезни острое 9 9%

подострое 39 39%

хроническое 52 52%

Степень активности (по Насоновой В.А., 1972 г.) 1 степени 15 15%

11 степени 62 62%

III степени 23 23%

Степень активности по SLEDAI, баллы до 5 баллов 16 16%

5-9 баллов 35 35%

10-19 баллов 31 31%

20-29 баллов 17 17%

выше 30 баллов 1 1%

Степень активности по SLEDAI К-2, баллы до 5 баллов 22 22%

5—9 баллов 33 33%

10-19 баллов 30 30%

20—29 баллов 14 14%

выше 30 баллов 1 1%

Степень повреждения SL1CC/ACR DAMAGE INDEX, баллы 0 баллов 26 26%

1-2 балла 56 56%

выше 3 баллов 18 18%

Помимо общепринятого обследования для больных с СКВ (Насонов Е.Л., 2007), у всех исследуемых были определены в сыворотке крови компоненты комплемента СЗ, С4 иммунотурбодиметрическим методом, ревматоидный фактор - иммуноферментным методом (тест-системы Германия), IgG и IgM -

методом Манчини, лимфоциты CD4+ и CD8+, отношение CD4/CD8 - с помощью флюоцитометрического метода. Проводилось обследование на вирусы гепатита «С», «В» (наличие Cor- и NS- неструктурированных антигенов, HBs-антигена, определение РНК и ДНК вирусов методом ПЦР), герпеса (определение IgM и IgG методом ИФА).

У всех включенных в исследование определялись криоглобулины в сыворотке крови по методике Meitzer (1966). Уровень криоглобулинов оценивался по криокриту и тип криоглобулинов определялся согласно содержанию криокрита (Tornas L., 1998).

В исследование не включались пациенты с СКВ при наличии вируса гепатита С, В и вирусов герпеса. В пяти случаях впоследствии был выявлен неактивный вирусный гепатит С. В дальнейшем эта группа пациентов анализировалась раздельно.

Контрольную группу составили 30 здоровых лиц, сопоставимых с больными по полу, возрасту и сопутствующей патологии для определения норм изучаемых лабораторных параметров.

В динамике через год было оценено клиническое течение СКВ у 50 больных для определения прогностического значения криоглобулинемии.

Полученные материалы были подвергнуты статистической обработке в программе Statistika 6.0 (фирмы StatSoft Inc.) методами вариационной статистики (средний показатель - М, стандартное отклонение - SD), с вычислением вариационных коэффициентов. Использовались стандартные параметрические (критерий Стьюдента) методы при нормальном распределении выборки на гистограмме частот и непараметрические методы (критерий Манна-Уитни) при асимметрии - при проверке достоверности показателей разницы. В случае малого числа наблюдений применяли точный критерий Фишера. Различия средних величин, коэффициенты корреляции признавались статистически значимыми (достоверными) при уровне значимости р<0,05. Для построения нелинейных регрессионных моделей с автоматическим выбором степени аппроксимирующих полиномов

использован ступенчатый регрессионный метод. Определение коэффициентов уравнения регрессии проводили по упрощенному алгоритму метода Д. Брандона. Для выделения факторов, влияющих на изучаемые параметры и объясняющие связи между ними, был использован также факторный анализ.

Результаты исследования и их обсуждение

Из 100 обследованных больных с СКВ криоглобулинемия была выявлена у большинства - у 65 (65%), из них у 5 (5%) впоследствии был выявлен неактивный гепатит С; остальные 35 пациентов (35%) КГБ не имели.

У большинства больных содержание криоглобулинов было средним (298,6±2,5 мг/л; 1,3±0,08%) - 36 (55%), что соответствует III типу КГБ; с сомнительной КГБ (79,4±1,01 мг/л; 0,52±0,03) было 19 (29%); высокое содержание КГ (477,3±48 мг/л; 3,4±0,2%) было 9 (14%), что косвенно указывало на II тип КГБ. Максимальное содержание КГ было у 1 пациентки (2%) - (1020 мг/л; 10%), что, вероятно, указывает на КГБ I типа (моноклональную) - диаграмма 1. Моноклональная криоглобулинемия при СКВ отмечалась ранее только в одной работе (Сапла-Сагтавсо М., 2001), однако наличие I типа КГБ требует наблюдения для исключения в дальнейшем В-клеточной лимфомы (Васильев В.И., 2004).

Диаграмма 1. Обследованные больные СКВ с различным содержанием криоглобулинов (п=65).

2% 14%

□ I топ КГЕ

■ II топ КГЕ о III топ КГЕ

■ сомнит. КГЕ

55%

Пациенты с СКВ, имевшие КГБ, были моложе, чем пациенты без КГЕ, средняя давность болезни у них была достоверно ниже (таблица 2).

Таблица 2.

Клинико-лабораториая характеристика пациентов с системной красной волчанкой при наличии и отсутствии криоглобулинемии.

Признак с КГЕ (п=65) без КГЕ (п=35) р- достоверность признака

Возраст, лет 34,7±12.9 40,2±12,4 р<0,05

Давность заболевания, лет 9±7 12,5±10 р<0,05

Течение: острое (п/%) 8/12,3 1/2,9 нд

Подострое (п/%) 28/43,1 11/31,4 нд

Хроническое (п/%) 29/44,6 23/65,7 р<0,05

Активность болезни: I ст. (п/%) 7/10,8 8/22,8 нд

II ст. (п/%) 41/63,1 21/60 нд

III ст. (п/%) 17/26,1 6/17,2 нд

51_ЕОА1 (10-19 баллов), п/% 25/38,5 6/17,1 р<0,05

БЬЕОА1 К2 (10-19 баллов), п/% 25/38,5 5/14,3 р<0,05

йиСС/АСК (1-2 баллов), п/% 37/56,9 19/54,3 нд

СОЭ, мм/ч 28,9±2 22,3±2,5 р<0,05

СРБ, г/л 4,9±0,9 5,3±1,1 р<0,05

СЗ-компонент, г/л 1±0,04 1,2±0,06 р<0,05

С4-компонент, г/л 0,2±0,01 0,2±0,02 нд

ЦИК, мк ме/мл 100±9 96,7±9 р<0,04

1дА, г/л 2,4±0,2 2,6±0,2 р<0,01

1|>М г/л 1,5±0,1 1,5±0,2 нд

1гО, г/л 13,3±0,6 13,4±0,7 нд

РФ, ед/мл 77,7±1,3 78,2±1,5 р<0,05

Ат к натив. ДНК (п/%) 40/61,5 14/40 р<0,05

Ат к денат. ДНК (п/%) 40/61,5 13/37 р<0,05

Ат к КЛ, ед 14,5±3,4 11±2,8 р<0,05

Ат к |)2-ГП1, ед 23,4±6 18,7±6,3 р<0,05

РРТ-1.А,чувств к ВА, сек 40,8± 1,8 40±1,6 р<0,05

СОЗ+, % 77,7± 1,3 78,2±1,5 р<0,05

С 04+, % 37,8±1,4 42,4±1,8 р<0,05

СИ8+,% 41,5±2,4 34,4±2,8 р<0,05

Фактор Виллебрандта, % 192,2±9,5 164±10 р<0,05

Д-димер, мкг/мл 1,1 ±0,3 0,9±0,2 р<0,003

Такая тенденция описана ранее у пациентов с СКВ и КГЕ (Баранаускайте A.A., 1991). В нашем исследовании достоверно моложе (28,8±3,2 лет и 35±2 лет соответственно, р<0,05) с достоверно меньшей

давностью заболевания (4,7±1,2 и 8,5±0,9 лет соответственно, р<0,05) были пациенты с высоким (II типа) и средним (III типа) содержанием КГ. Эти данные подтверждались результатами регрессионного анализа, показавшего достоверную зависимость КГЕ с возрастом пациентов, давностью заболевания.

В группе с криоглобулинемией достоверно чаще наблюдалось острое и подострое течение (55% и 34%, р<0,05) и активность болезни по индексам SLEDAI и SLED AI К2 (38,5% и 17%, р<0,05), особенно при среднем (III типа) и высоком (II типа) содержании КГ. Эти данные также согласуются с литературными (Баранаускайте A.A., 1991; Субаева Г.М., 2006; Christian C.L., 1963; Grey Н.М., 1973), констатирующими, что КГЕ является маркером активности СКВ.

Подтверждением более высокой активности СКВ при наличии криоглобулинемии явились повышенные уровни СОЭ и фактора Виллебрандта (Запрягаева М.Е., 2004, Новиков H.A., 2004). Интересно, что в работе Новикова H.A. (2004) также подчеркивается, что рост фактора Виллебрандта не ассоциируется с наличием тромботических осложнений при АФС. Рост данного параметра в нашем исследовании также не зависит от наличия или отсутствия вторичного антифосфолипидного синдрома.

Индекс повреждения SLICC/ACR у больных с криоглобулинемией достоверно не отличался от группы без КГЕ, однако у 12 (18%) индекс составил более 3-х баллов, чего не наблюдалось в группе без КГЕ; достоверно больший индекс повреждения отмечался при высокой КГЕ (II типа) (1,9±0,4, р<0,05), достоверно меньший - при сомнительной КГЕ (1,3±0,2, р<0,05). Прямая взаимосвязь количества КГ и индекса повреждения SLICC/ACR, указывающего на тяжесть органного повреждения при СКВ, подтверждалась результатами корреляционного и регрессионного анализов.

Таким образом, несмотря на достоверно меньшую давность заболевания, достоверно большее поражение органов и тканей по индексу SLICC/ACR

отмечалось в группе с криоглобулинемией, вероятно, вследствие более высокой активности и острого начала болезни.

Выделение группы пациентов с КГЕ и неактивным вирусным гепатитом С раздельно и анализ обследованных больных без этой подгруппы не повлиял на обсуждаемые выше результаты, однако у больных с КГЕ и неактивным вирусным гепатитом С давность заболевания была достаточно большой, по сравнению с пациентами с КГЕ и без КГЕ и составила 13,6±5,7 лет. Преобладало хроническое течение заболевания и низкая степень активности. Таким образом, закономерности, отмеченные при анализе течения, давности заболевания, возраста и активности СКВ при наличии КГЕ, не связанной с гепатитом С, в данной подгруппе не отмечались.

Уровень СЗ-компонента комплемента был достоверно ниже у больных с КГЕ, особенно при среднем содержании КГ (Ш типе), что свидетельствует о более выраженном потреблении СЗ-компонента комплемента у больных с КГЕ вследствие активации системы комплемента по классическому и альтернативному путям (Грабовская, О.В., 1996; Ройт, А., 2000; Hebert, L.A., 1991). В отношении С4-компонента комплемента имелась только небольшая тенденция к его уменьшению при условии наличия криопреципитата, что могло повлечь за собой и более редко наблюдаемый факт хронического течения СКВ в группе с КГЕ (Walport M.J., 2002).

Достоверно более высокую иммунологическую активность СКВ при наличии КГЕ, очевидно, подтверждает и достоверно более высокий уровень циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), особенно при смешанной КГЕ с высоким (И типа) и средним (III типа) содержанием КГ.

Пациенты, позитивные по КГ, имели также достоверно более высокие уровни антител: к нативной и денатурированной ДНК (особенно при среднем содержании КГ) и антифосфолипидных антител (антител к кардиолипину, р2-гликопротеину-1 и PPT-LA, чувствительного к волчаночному антикоагулянту), особенно при высокой КГЕ (II типа), хотя количество

пациентов, позитивных по антифосфолипидным антителам в группах с КГБ и без нее, достоверно не отличалось.

Связь антителообразования по антителам к ДНК и антифосфолипидным антителам с КГБ была подтверждена с помощью регрессионного и факторного анализов, свидетельствующих и определяющих прогностическую значимость КГБ. Ожидаемо более высокие уровни антител к ДНК и антифосфолипидных антител предиктируют тяжелые органные поражения почек, ЦНС (Баранаускайте A.A., 1991). Взаимосвязь КГБ и антифосфолипидных антител свидетельствует о возможном сочетанном сосудистом поражении у больных СКВ.

В целом, у обследованных больных с СКВ имелось достоверное снижение CD8+, повышение CD4+ при сравнении с контрольной группой. У пациентов с КГБ мы отметили особенности в виде преобладания цитотоксических Т-лимфоцитов (CD8+) при сниженном уровне общего количества Т-лимфоцитов (CD3+), Т-хелперов (CD4+) и CD4+/CD8+. Наиболее выраженная тенденция к подобному изменению клеточного состава отмечалась при среднем содержании КГ (III типе).

Ранее было показано, что снижение общего числа Т-лимфоцитов CD3+ приводит к клинически высокой активности болезни (Сигидин Я.А., 2004). Возможно, снижение CD3+, CD4+ и повышение CD8+ Т-лимфоцитов связано со способностью криоглобулинов специфически взаимодействовать с Fe- и С-рецепторами иммунокомпетентных клеток, в частности, с Т- (CD3+, CD4+, CD8+) и B-лимфоцитами (CD20) (Константинова H.A., 1999; Ройт А., 2000; Назаренко Г.И., 2002; Сигидин Я.А., 2004). Криоглобулины могут оказывать как непосредственное повреждающее действие на организм, выступая в роли иммунных комплексов, так и опосредованное, через активацию цитотоксических Т-лимфоцитов CD8+ путем продукции цитокинов (Ярилин A.A., 1999; Хаитов P.M., 2000; Бородин А.Г., 2002; Saadoun D., 2005).

Острота течения, более высокая активность болезни у пациентов с КГЕ определили ряд клинических особенностей, в частности, появление фебрильной лихорадки (таблица 3).

Таблица 3.

Клиническая характеристика пациентов с СКВ в зависимости от криоглобулинемии.

Признак с КГЕ без КГЕ р- достоверность

(п=65) (п=35) признака

Фебрильная лихорадка 7/11 0 р<0,05

Эритема лица и области декольте 53/82 22/63 р<0,05

Синдром Роуэлла 1/2 0 нд

Язвенно-некротический васкулит 1/2 0 НД

Эндокардит Либмана-Сакса 5/8 0 р<0,04

Миокардит 10/15 1/3 р<0,03

Коронариит 1/2 0 нд

Кумбс-положит. гемолит. анемия 28/43 8/23. р<0,05

Тромбоцитопения 14/22 2/6 р<0,05

Волчаночный нефрит 50/77 20/57 р<0,02

Ттромбофлебит 2/3 0 нд

Пневмонит 5/8 2/6 нд

Асептич. некрозы головок бедр. костей 5/8 0 р<0,04

Достоверно чаще у больных с криоглобулинемией наблюдалось поражение кожи в виде эритемы лица по типу «бабочки» и эритемы области декольте. Данные поражения кожи несколько чаще отмечались при высоком (II типа) и среднем (III типа) содержании криоглобулинов. Полагают, что КГЕ при СКВ сопровождается отложением в коже иммунных комплексов, содержащих криоглобулины, и это, в сочетании с другими патогенетическими механизмами, может привести к развитию кожного васкулита (Бе Агащо Т.Б., 2001), что ранее также было описано при СКВ (Баранауекайте А.А., 1991). Достаточно тяжелые поражения кожи, такие, как синдром Роуэлла и язвенно-некротический васкулит, встречались в нашем исследовании только в группе с КГЕ. Показано, что присутствие антител к ДНК в криопреципитате (КП) и сыворотке крови, как правило,

соответствует более тяжелым кожным проявлениям (Константинова H.A., 1999; Циуфас А.Г., 1988).

Достоверно чаще у пациентов с криоглобулинемией отмечалось вовлечение в процесс сердца в виде эндокардита Либмана-Сакса в анамнезе и клапанных поражений сердца, миокардита и коронариита. В нашем исследовании клапанные поражения сердца в виде митральной недостаточности у 3 (5%) и митрально-аортальной недостаточности у 2 (3%) были только у больных с КГЕ, чаще при высоком (II типа) и среднем (III типа) содержанием КГ. Из пяти пациентов у трех наблюдался вторичный АФС, основная роль которого признается для клапанного поражения сердца у больных СКВ, однако в двух случаях у наших пациентов клапанные поражения отмечались только при наличии КГ без АФС, что позволяет обсуждать роль не только АФС, но и КГЕ в данном поражении. Подтверждением этого является также достоверная корреляционная связь между уровнем антител к р2-гликопротеину-1 и эндокардитом Либмана-Сакса при СКВ с КГЕ (R=0,23, р<0,05).

Достоверно чаще у пациентов с криоглобулинемией был выявлен миокардит, особенно при среднем содержании КГ (III типа). Было показано, что миокард вовлекается в воспалительный процесс чаще при высокой активности СКВ (Самойленко Л.Е., 2001), что подтвердилось в нашем исследовании прямой корреляционной связью между уровнем СОЭ и развитием миокардита (R=0,3, р<0,05). Вероятно, наличие эндокардита Либмана-Сакса только у пациентов с КГЕ и достоверно чаще встречаемого миокардита дает возможность говорить о роли КГ в иммунокомплексном поражении оболочек сердца.

Поражение сердца в виде коронариита в анамнезе наблюдалось только у пациентов с КГЕ, хотя и в единичных случаях.

У больных СКВ с криоглобулинемией достоверно чаще отмечалось поражение крови в виде Кумбс-положительной гемолитической анемии и тромбоцитопении, особенно у больных с высоким содержанием КГ (II типа),

где Кумбс-положительная гемолитическая анемия встречалась у 7 (78%) пациентов, и средним содержанием КГ (III типа), где тромбоцитопения наблюдалась у 10 (28%). Среди больных с Кумбс-положительной гемолитической анемией и тромбоцитопенией у 32% и 36% соответственно, наблюдался вторичный АФС, что, очевидно, подтверждает ранее показанный факт связывания антител к кардиолипину с фосфолипидами только после предварительного разрушения тромбоцитов и эритроцитов в условиях АФС (Охотникова E.H., 2006). Также предполагается, что тромбоцитопения может развиваться вследствие связывания отрицательно заряженных мембранных фосфолипидов антифосфолипидными антителами (Решетняк Т.М., 1998; Макацария А.Д., 2008). Однако, возможно и взаимное влияние, т.к. в состав КП у больных СКВ могут входить антител к KJI (Баранаускайте A.A., 1991, Константинова H.A., 1999). Причинатромбоцитопении может быть и в более высокой агрегации тромбоцитов у больных с СКВ и АФС (Решетняк Т.М., 1998; Ahsen N., 2001).

В условиях отсутствия АФС развитие Кумбс-положительной гемолитической анемии может быть связано со способностью криоглобулинов активировать систему комплемента как по классическому, так и по альтернативному путям при участии СЗЬ-рецепторов (тип CR1) эритроцитов, что может приводить к их разрушению, и это, в свою очередь, способствует нарушению выведения иммунных комплексов (Константинова H.A., 1999, Ройт А., 2000, Erghard С. С., 1984, Ng Y.C., 1988), поддерживает дальнейшее развитие иммунного воспаления. Связь Кумбс-положительной гемолитической анемии и СЗ- и С4-компонентов комплемента в нашем исследовании была достоверной и носила обратный характер (R= -0,31, р<0,05).

У больных СКВ с криоглобулинемией отмечался рост Д-димера вне зависимости от наличия вторичного антифосфолипидного синдрома, что, вероятно, может свидетельствовать об активации внутрисосудистого свертывания в условиях более высокой активности болезни, тяжести

сосудистого поражения, наличия аутоиммунной Кумбс-положителыюй гемолитической анемии (Федоткина Ю.А., 2003). В литературе имеется также указание на ожидаемое развитие гиперкоагуляции при наличии КГЕ (Reeves G., 1998).

Ранее была установлена связь криоглобулинемии и различных форм волчаночного нефрита (Гарумова Л.М., 1989; Баранаускайте A.A., 1991; Christian С., 1963; Beddhu S., 2002; Su C.F., 2002). В нашем исследовании также достоверно чаще у больных с КГЕ встречался волчаночный нефрит (ВН). В большинстве случаев это были активные формы нефрита с нефротическим и выраженным мочевым синдромами, встречавшиеся одинаково часто у пациентов с различным содержанием КГ. У пациентов с КГЕ и ВН достоверно чаще отмечалась гипокомплементемия по уровню СЗ-компонента, антитела к нативной и денатурированной ДНК, высокий уровень ЦИК, что, вероятно, имеет патогенетическое значение в развитии ВН вследствие способности ЦИК, содержащих в своем составе антитела к нативной и денатурированной ДНК, откладываться в субэпителиальном слое базальной мембраны сосудов почек (Насонова В.А., 1989; Ройт А., 2000; Тареева И.Е., 2001; Алекберова З.С., 2003; Сигидин ЯЛ., 2004; Иванова С.М., 2004, Сущук Е.А., 2005; Шилов Е.М., 2006; Hebert L.A., 1991). Отмеченная корреляционная связь активности СКВ и нефротич'еского синдрома при наличии КГЕ (R=0,25, р<0,05) подчеркивает роль активности заболевания в развитии данного поражения почек.

Тромбофлебит был выявлен только у пациентов с КГЕ - 2 (3%), при этом у одной пациентки наблюдалась высокая КГЕ (II типа), у второй - среднее содержание КГ (III типа). Наряду с КГЕ в этих случаях отмечался и вторичный АФС, что может свидетельствовать о сочетанном механизме тромбообразования с вероятным участием криоглобулинов и антифосфолипидных антител.

Тяжелое поражение легких - пневмонит - отмечался несколько чаще в группе со средним содержанием КГ (III типа), хотя и недостоверно (8% и

6%, р>0,05). Вторичный антифосфолипидный синдром у пациентов с КГЕ и пневмонитом наблюдался у 2 (40%). Тем не менее, по данным литературы, в развитии данной патологии сосудов легких играют роль и иммунокомплексное поражение сосудов, и легочные микроэмболы как проявление вторичного антифосфолипидного синдрома (Гарумова Л.М., 1990, Asherson R.A., 1989; Castillo J„ 2005).

Асептические некрозы головок бедренных костей в нашем исследовании встречались только у пациентов с СКВ и криоглобулинемией. По данным Asherson R.A. с соавт. (1989) аваскулярные некрозы костей при СКВ могут быть связаны с тромбозами концевых артерий при наличии вторичного антифосфолипидного синдрома. Учитывая, что у наших пациентов вторичного АФС не было, а имелась КГЕ, не исключается роль сосудистого поражения вследствие их иммунокомплексного повреждения криоглобулинами в развитии этого тяжелого поражения.

Мы также оценили особенности течения СКВ у больных со вторичным антифосфолипидным синдромом в зависимости от наличия криоглобулинемии (диаграмма 2).

Диаграмма 2. Обследованные больные с системной красной волчанкой и вторичным антифосфолипидным синдромом (п=23).

У пациентов с криоглобулинемией на фоне вторичного АФС имелись высокое содержание КГ (II типа) - у 7 (39%) и среднее содержание КГ (III типа) - у 7 (39%), а также сомнительная КГЕ - у 4 (22%).

В подгруппе больных с КГЕ без АФС преобладало также среднее содержание КГ (III типа) - у 29 (62%), сомнительная КГЕ была выявлена у 15 (32%), высокое содержание КГ (II типа) - у 2 (4%), максимальное (I типа)-у 1 (2%).

Раздельный анализ пациентов, имевших криоглобулинемию в сочетании со вторичным антифосфолипидным синдромом и без него, обнаружил ряд аналогичных тенденций клинико-лабораторных особенностей течения СКВ. Несмотря на факт поражения одинаковых органов и систем в целом (суставы, ЦНС, трофики) на фоне вторичного АФС характер этих поражений был различным. Так, у пациентов с КГЕ на фоне АФС также несколько чаще имело место поражение суставов в виде артралгий, чем у больных без АФС, однако поражение ЦНС у больных с КГЕ и АФС проявлялось в виде острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) и было достоверно более частым (р<0,002). Интересно, что у больных с СКВ и КГЕ, но без вторичного АФС отмечалось достоверно более частое развитие цереброваскулита, что отражает иммунокомплексную природу поражения сосудов, при этом весьма вероятен вклад криоглобулинемии, поскольку у больных СКВ без криоглобулинемии цереброваскулит встречался реже. Развитие ОНМК у больных со вторичным АФС также довольно часто, возможно закономерно, в связи с тромботическим поражением сосудов (Прудникова Л.З., 1990; Баркаган З.С., 2001; Александрова E.H., 2002; Насонов Е.Л., 2003; Решетняк Т.М., 2006), связано с наличием волчаночного антикоагулянта, присутствие которого у больных с СКВ и вторичным АФС значительно повышает риск развития цереброваскулярных тромбозов (Алекберова З.С., 1996, Решетняк Т.М., 1998, Устюжанина М.К., 2007). Тем не менее, обращает на себя внимание факт более частого ОНМК у больных с КГЕ, чем без нее на фоне вторичного АФС. Это позволяет обсуждать дополнительный механизм сосудистого поражения у больных, имеющих АФС, вследствие КГЕ. Очевидно, важна роль гиперпродукции антифосфолипидных антител в развитии цереброваскулита, что обусловлено конформацией и

метаболическими изменениями в мембране клеток наряду с воспалительно-некротическим поражением сосудов головного мозга (Салихов И.Г., 2003; Насонов Е.Л., 1999; Алекберова З.С., 1995). Антифосфолипидные антитела, по мнению Баранаускайте A.A. (1991), могут входить в состав криопреципитата, в частности IgM- и IgG-антитела к кардиолипину.

Показатели активности СКВ по индексам SLEDAI и SLEDAI К2 в подгруппе с КГБ и АФС достоверно не отличались от подгруппы пациентов с АФС и без КГБ, хотя имелась тенденция к несколько большей активности заболевания у пациентов первой подгруппы, что также подтверждает мнение авторов о том, что КГБ при СКВ является маркером более высокой активности болезни (Баранаускайте A.A., 1991).

Количество пациентов, позитивных по антителам к кардиолипину, Р2-гликопротеину-1 и PPT-LA, чувствительному к волчаночному антикоагулянту (ВА), достоверно не отличалось в группах с КГБ и без нее на фоне вторичного АФС; тем не менее, среди пациентов с СКВ при наличии вторичного АФС и КГБ уровень PPT-LA, чувствительного к ВА, был достоверно выше, чем в группе без КГБ, а по уровням антител к кардиолипину (КЛ) и р2-гликопротеину-1 ф2-ГП1) имелась тенденция к увеличению титра этих антител у больных с АФС и КГБ (таблица 4). Это, вероятно, связано с тем, что в состав криопреципитата могут входить антифосфолипидные антитела, в частности IgM- и IgG-антитела к кардиолипину (Баранаускайте A.A., 1991; Константинова H.A., 1999). Таким образом, уровень антителообразования по антифосфолипидным антителам оказался выше у больных СКВ при наличии КГБ.

У больных с АФС и КГБ при сравнении с подгруппой пациентов с АФС и без КГБ при достоверно меньших уровнях СЗ- и С4-компонентов комплемента ожидаемо отмечались достоверно более высокие уровни антифосфолипидных антител (антител к КЛ, Р2-ГП1 и PPT-LA, чувствительного к ВА), наличие более высокого титра которых может

объясняться фактом фиксации СЗ-компонента комплемента на тромбоцитах с его последующим потреблением (\Valport МЛ., 2002), (таблица 4).

Таблица 4.

Лабораторная характеристика пациентов с СКВ н вторичным антифосфолипидным синдромом в зависимости от криоглобулинемии.

Показатель с АФС <п=23) р- достоверность признака

с КГЕ (п=18) без КГЕ (п=5)

СЗ-компонснт, г/л 0,9±0,05 1±0,1 р<0,05

С4-комионент, г/л 0,2±0,02 0,2±0,06 нд

СРЗ+, % 75,8±2,9 83,4±1,1 р<0,05

С 04+, % 38±3,2 48,6±6,9 р<0,05

С08+, % 41,7±4,3 32,2±5 р<0,05

Ат к КЛ, п/% 9/50 3/60 нд

Ат к Р2-П11, п/% 9/50 3/60 нд

РРТ-1-А, чувств к ВА, п/% 10/55 3/60 нд

Ат к нативной ДНК, п/% 11/61 2/40 нд

Ат к денат. ДНК, п/% И/61 2/40 ид

Ат к КЛ, ед 29,6±10,7 23±15,9 нд

Ат к Р2-ГП1, ед 49,8±18 40±31,8 нд

РРТ-ЬА, чувств к ВА, сек 50,3±4,7 41,7±2,2 р<0,05

Д-димер, мкг/мл 1±0,4 2,3±1 р<0,05

Фактор Виллебрандта, % 170,2±11 156,2±34,7 р<0,05

Серологическая активность СКВ со вторичным антифосфолипидным синдромом на фоне криоглобулинемии также оказалась выше по тенденции к росту в 1,5 раза количества позитивных пациентов по антителам к нативной и денатурированной ДНК. Очевидно, повышение антителообразования при сниженном уровне комплемента и объясняет клинически более тяжелое сосудистое поражение у обследованных больных, в частности - ЦНС.

При анализе изменений уровней лимфоцитов мы отметили, что у пациентов с КГЕ и АФС, как и в целом у больных с СКВ и КГЕ, отмечается снижение общего пула Т-лимфоцитов СБЗ+ и Т-лимфоцитов с хелперной активностью СБ4+ при росте цитотоксических Т-лимфоцитов СБ8+. Вероятно, на изменение показателей Т-клеточного иммунитета в большей степени влияют КГ, но достоверных данных о том, что

заставляет КГ присоединиться к тому или иному пулу Т-лимфоцитов, нет (Константинова H.A., 1999; Ройт А., 2000).

Таким образом, анализ клинико-лабораторных особенностей у больных СКВ на фоне вторичного АФС, в зависимости от наличия или отсутствия КГЕ показал, что наличие КГЕ является дополнительным фактором поражения сосудистой стенки, в условиях антифосфолипидного синдрома. Общеизвестно, что антифосфолипидные антитела способствуют фиксации СЗ-компонента комплемента на тромбоцитах, повреждая сосудистую стенку (Walport M.J., 2002). Проведенные факторный и регрессионный анализы показали единую природу поведения криоглобулинов и антифосфолипидных антител, а также взаимосвязь КГ и фактора Виллебрандта как маркеров активности болезни. Таким образом, КГЕ и наличие антифосфолипидных антител, вероятно, являются факторами, способствующими более тяжелому сосудистому и органному поражению у больных СКВ, которое закономерно отмечается у этого контингента больных.

Для оценки влияния криоглобулинемии на течение и прогноз больных СКВ было предпринято динамическое наблюдение за 50-ю пациентами, 33 из которых имели КГЕ, а 17 - не имели. Среди пациентов с КГЕ исходно преобладали больные со средним содержанием КГ (III типа) - 19 (58%) и с высокой КГЕ (И типа) - 5 (15%), с сомнительной КГЕ наблюдались 3 (9%), с максимальным содержанием КГ (I типа) - 1 (3%). Критерием включения больных в группу динамического наблюдения являлась сопоставимость по объему проводимой иммуносупрессивной терапии для исключения влияния фактора терапии на течение СКВ: только глюкокортикостероидную терапию (ГКС) получали 55% больных с КГЕ и 53% - без КГЕ, ГКС в сочетании с цитостатиком (ЦС) - 45% и 47% больных соответственно.

Среди пациентов с КГЕ через год КГЕ не имели 9 (18%), а серопозитивными по КГЕ через год стали 5 (10%).

Течение СКВ с криоглобулинемией было более тяжелым, у пациентов в меньшей степени отмечалось снижение активности болезни (практически в

два раза), наоборот, у 18% против 12% в группе сравнения имелось усиление активности заболевания по БГЕОА! и БЬЕПА! К2 (диаграмма 3), лабораторным изменениям (фактору Виллебрандта, уровню СРБ). При этом у 91% пациентов, имеющих меньшую активность заболевания через год, отмечалась тенденция к снижению уровня КГ, а у 67% пациентов, имеющих более высокую активность заболевания в динамике, уровень КГ стал несколько более высоким по сравнению с исходными показателями.

Диаграмма 3. Динамика активности заболевания по индексу вЬЕОА! у больных с СКВ в зависимости от наличия или отсутствия криоглобулинемии.

В двух случаях исходной КГБ (6%) мы наблюдали развитие цереброваскулита, в 1(3%) - рецидив активного волчаночного нефрита с развитием тяжелого нефротического синдрома, еще в одном случае -стойкую иммунную цитопению без тенденции к улучшению на фоне терапии. Имелось 3 случая летального исхода: 1 - от сепсиса, 1 - от полиорганной недостаточности и 1 - от тромбоза мелких ветвей почечной артерии. У этих пациентов исходно было наиболее высокое содержание криоглобулинов: смешанная КГЕ II типа была у 1 (33%) и III типа-у 2 (67%); 2 пациента (67%) имели вторичный АФС. В группе без КГЕ случаев смерти не было. Наши данные соответствуют данным литературы, в частности Christian C.L. с соавт. (1963) констатировали смерть среди пациентов с СКВ и КГЕ в 67% за период 3-х летнего наблюдения (Christian C.L., 1963).

При сравнении групп с КГБ и без КГБ также были получены достоверные различия в отношении ряда лабораторных показателей. Лабораторные показатели через год исследования - СОЭ, IgA, антител к р2-гликопротеину-1 и PPT-LA, чувствительного к волчаночному антикоагулянту - у больных с КГБ достоверно не отличались от исходных, несмотря на адекватную активности болезни проводимую терапию.

У пациентов с КГБ в динамике через год уровни СРБ, СЗ-компонента комплемента, IgM и антител к кардиолипину стали достоверно выше исходных, а уровни криоглобулинов, ЦИК, РФ, и IgG, а также С4-компонента комплемента через год оказались достоверно ниже исходных. Вероятно, такое достоверное снижение некоторых (КГ, ЦИК, РФ, IgG) показателей связано, прежде всего, с влиянием цитостатической терапии. Снижение С4-компонента комплемента могло отражать тяжесть течения заболевания, как это было показано ранее в работе Walport М. (2002).

Отмечалась динамика параметров клеточного иммунитета: у пациентов с КГБ такие параметры, как относительные CD3+, CD4+, CD4+/CD8+ и абсолютные CD4+ стали достоверно выше в динамике через год, а цитотоксические относительные и абсолютные CD8+ - достоверно ниже, чем исходные показатели. Возможно, изменение параметров клеточного иммунитета с увеличением CD3+ и CD4+ при снижении CD8+ связано со снижением уровня криоглобулинов у пациентов с СКВ и КГБ (Константинова H.A., 1999, Ройт А., 2000). Кроме того, увеличение соотношения CD4+/CD8+ за счет снижения CD8+ может выявляться в разгаре обострения заболевания при высокой активности процесса (Назаренко Г.И., 2002), что было подтверждено обратной корреляционной зависимостью между индексами активности SLEDAI и SLEDAI К2 и количеством цитотоксических Т-лимфоцитов CD8+ (R= - 0,4, р<0,05).

Таким образом, анализ клинико-лабораторных данных в динамике у пациентов с СКВ и криоглобулинемией показал тяжелое, в некоторых случаях фатальное, течение болезни.

выводы

1. Криоглобулинемия, ассоциированная с СКВ, отмечается у большинства больных (65%). Для криоглобулинемии на фоне СКВ характерно среднее (298,6±2,5 мг/л) - 55% и высокое (477,3±48 мг/л) - 14% содержание криоглобулинов, что соответствует смешанному характеру криоглобулинемии; у части пациентов (29%) отмечается незначительное количество криоглобулинов - 79,4±1,01 мг/л, у 1 (2%) - максимальное количество криоглобулинов - 1020 мг/л. Наличие криоглобулинов у больных СКВ определяет клинико-лабораторные и иммунологические особенности проявления болезни и является предиктором высокой активности и тяжести поражения органов и систем.

2. У больных системой красной волчанкой с криоглобулинемией при небольшой давности болезни на фоне высокой активности достоверно чаще отмечаются тяжелые поражения почек (волчаночный нефрит), крови (Кумбс-положительная гемолитическая анемия), сердца (миокардит, коронариит), кожи (эритема лица и области декольте), асептические некрозы головок бедренных костей, вторичный антифосфолипидный синдром и хронический ДВС-синдром, имеется тенденция к более частому поражению ЦНС (цереброваскулит). Наиболее тяжелые поражения ассоциируются с высоким содержанием криоглобулинов.

3.Для больных системной красной волчанкой с криоглобулинемией характерна высокая иммунологическая активность болезни с низким содержанием СЗ-компонента комплемента, увеличением антителообразования (антитела к нативной и денатурированной ДНК, антитела к кардиолипину и р2-гликопротеину-1, РРТ-ЬА, чувствительное к волчаночному антикоагулянту), роста цитотоксических Т-лимфоцитов СБ8+ при снижении общего пула Т-лимфоцитов CDЗ+ и Т-лимфоцитов с хелперной активностью СБ4+.

4. Криоглобулинемия у больных со вторичным антифосфолипидным синдромом отмечается у большинства (78%). Содержание криоглобулинов

преимущественно среднее (39%) и высокое (33%). Криоглобулинемия становится дополнительным фактором сосудистого поражения: наличие криоглобулинов ассоциируется, с одной стороны, с более высокой активностью воспалительного процесса, с другой стороны - со значительным уровнем антифосфолипидных антител (антитела к кардиолипину, р2-гликопротеину-1, PPT-LA, чувствительное к волчаночному антикоагулянту), что определяет клинические особенности органных поражений при вторичном антифосфолипидном синдроме.

5. Течение СКВ при наличии криоглобулинемии более тяжелое вследствие сохраняющейся активности болезни и развития тяжелых органных поражений.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Учитывая прогностическое значение криоглобулинемии как маркера активности и тяжести течения СКВ, рекомендуется оценка наличия и выраженности криоглобулинемии у всех больных СКВ. Для ее выявления и косвенного определения типа криоглобулинемии в практической работе удобно пользоваться методикой, предложенной Meitzer М. (1966 г.) и классификацией, описанной Tomas L. (1998 г.).

2. У больных с СКВ и криоглобулинемией в динамике (не менее, чем 1 раз в 3 месяца) требуется оценка клинических индексов активности, индекса повреждения, а также оценка иммунологической активности болезни (СЗ- и С4-компоненты комплемента, антитела к нативной и денатурированной ДНК, Т-лимфоциты - CD3+, CD4+, CD8+, CD4+/CD8+) и вторичного антифосфолипидного синдрома (антитела к кардиолипину и ß2-гликопротеину-1, PPT-LA, чувствительное к волчаночному антикоагулянту) с целью коррекции объема иммуносупрессивной терапии для предотвращения тяжелых органных поражений.

3. У больных с СКВ и вторичным антифосфолипидным синдромом при наличии криоглобулинемии следует учитывать возможность более тяжелых

органных поражений и тромботических осложнений, в связи с чем также необходима коррекция терапии.

4. Для оценки течения и прогноза заболевания требуется неоднократное определение криоглобулинов в динамике.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Трикоменас H.H. Криоглобулинемия при системной красной волчанке / Артемова Н.Э., Трикоменас H.H., Бугрова О.В.// Материалы Съезда кардиологов и терапевтов центра России «От научных достижений до внедрения в практику». - Рязань, 2008. - с. 310-313.

2. Трикоменас H.H. Показатели иммунного статуса у больных системной красной волчанкой при наличии криоглобулинемии / Трикоменас H.H., Бугрова О.В.// Российский иммунологический журнал. - 2008. - т. 2(11). - №2-3. - с. 239.

3. Трикоменас H.H. Выраженность криоглобулинемии при системной красной волчанке/ Трикоменас H.H., Бугрова О.В., Артемова Н.Э. // Тезисы областной научно-практической конференции терапевтов. -г. Оренбург, 24 декабря 2008 г. - с. 20-21.

4. Трикоменас H.H. Некоторые клинико-лабораторные особенности криоглобулинемии у больных системной красной волчанкой // Вестник оренбургского государственного университета. - 2009. - №2. - с.268-270.

5. Трикоменас H.H. Криоглобулинемия и показатели иммунного статуса у больных системной красной волчанкой / Трикоменас H.H., Бугрова О.В. // Тезисы докладов V Съезда ревматологов, г. Москва. -23-27 марта, 2009.-С.113.

6. Трикоменас H.H. Криоглобулинемия и поражение почек у больных системной красной волчанкой / Трикоменас H.H., Бугрова О.В. // Тезисы докладов V Съезда ревматологов, г. Москва. - 23-27 марта, 2009.-с. 114.

7. Трикоменас H.H. Методы диагностики криоглобулинемии / Трикоменас H.H., Бугрова О.В. // Методики клинических лабораторных исследований. Справочное пособие под ред. В.В. Меньшикова. -М.: Лабора, 2009. - Т2. - с.280-288.

8. Оценка влияния криоглобулинемии на течение системной красной волчанки / Трикоменас H.H., Бугрова О.В., Беляева О.Н., Щербанюк А.И., Попова Г.Н., Полукарова А.Т., Багаутдинов А.Т. // Материалы областной научно-практической конференции ревматологов «Актуальные вопросы современной ревматологии». - Оренбург, 2010 г. -с.135-137.

9. Трикоменас H.H. Течение системной красной волчанки на фоне криоглобулинемии // Альманах молодой науки. - 2010. - №3. - с. 11-12.

10. Криоглобулинемия, не ассоциированная с гепатитом С при системной красной волчанке /Трикоменас H.H., Бугрова О.В., Гирина J1.B., Никоноров A.A., Багаутдинов А.Т., Нагорнова К.А. II Нефрология.-2010,-№4.-т. 14.-с. 36-41.

Трикоменас Наталья Николаевна Клинико-лабораторные особенности течения системной красной волчанки у больных с криоглобулинемией. Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук.

Оригинал макета подготовлен в программе Word for Window's 2003

Подписано в печать 14.01.2011 г. Заказ № 76

Формат 60x84/16. Усл. печ. л. 1. Печать оперативная.

Бум. офсетная, гарнитура Times.'

Тираж 100 экз.

J1P № 063109 от 04.02.1999 г. ООО «Агентство «Пресса» г. Оренбург, ул. Комсомольская, 45, тел.: 37-34-41

Актуальность проблемы

Системная красная волчанка (СКВ) отличается выраженным полиморфизмом клинических проявлений вследствие иммунного поражения внутренних органов циркулирующими иммунными комплексами, содержащими различные антитела, в том числе и криоглобулины [76]. Существуют указания на связь тяжести СКВ с наличием криоглобулинов в сыворотке крови больных [103].

Криоглобулины (КГ) - иммуноглобулины, способные к преципитации при низкой температуре (4 °С) и восстановлению при 37 °С [140, 212].

Депозиты иммунных комплексов, содержащих преципитаты криоглобулинов, сопровождаясь потреблением комплемента и откладываясь в стенках сосудов малого и среднего калибров, приводят к развитию иммунокомплексного васкулита и поражению внутренних органов, в первую очередь почек, выраженность которого варьирует от латентно протекающего нефрита до тяжелых форм быстро прогрессирующего нефрита с нефротическим синдромом [14; 23; 31; 38; 52; 57; 67; 69; 89; 138; 210; 274], нервной системы в виде симметричной сенсомоторной полинейропатии [23; 240; 265] и цереброваскулита [14], печени [13; 52; 181; 182; 193].

Различают криоглобулинемию «эссенциальную» и вторичную [204]. «Эссенциальной» называется криоглобулинемия, не связанная с определенным лимфопролиферативным, аутоиммунным или инфекционным заболеванием [38; 149; 184]. Вторичная криоглобулинемия развивается на фоне заболеваний крови (множественная миелома, макроглобулинемия Вальденстрема, другие типы лимфом) [24; 117; 204; 238; 261], инфекционных заболеваниях (вирусные гепатиты С и В, вирус герпеса, цитомегаловирусный мононуклеоз) [24; 52; 117; 150; 152; 167; 186; 216; 230; 253; 293], системных ревматических заболеваний [24; 117; 216; 221].

Криоглобулинемия обнаружена у больных: ревматоидным артритом — 135% [169], синдромом Шегрена - 20-36% [22; 107], системной склеродермией - 2-12% [72], а также выявлена у больных синдромом Фелти, узелковым полиартериитом, болезнью Бехчета, полимиозитом [24; 72]. Но наиболее часто криоглобулинемия выявляется при СКВ, частота ее различна и составляет, по данным разных авторов от 17% [178] до 28% [103] и далее до 48% [23], 50% [24], 58% [14], 80% [169].

Имеются сведения о некоторых лабораторных изменениях у больных СКВ при наличии криоглобулинемии (значительная гипокомплементемия, гипергаммаглобулинемия, повышение уровня трансаминаз [184; 221; 232; 240; 261; 276; 277; 279], но данные об особенностях клинического течения СКВ в сочетании с криоглобулинемией очень скудные. Тем не менее, ряд авторов указывает на ухудшение прогноза заболевания у больных СКВ, вследствие частого и тяжелого поражения почек [14; 63; 151; 221; 240; 274].

Таким образом, окончательно не решены вопросы, касающиеся течения заболевания и прогноза у больных системной красной волчанкой при наличии криоглобулинемии.

Цель и задачи исследования

Цель работы - выявить влияние криоглобулинемии на течение заболевания и клинико-параклинические показатели у больных системной красной волчанкой.

Для достижения этой цели поставлены следующие задачи:

1. Определить частоту и выраженность криоглобулинемии у больных с СКВ.

2. Выявить клинические особенности и изменения общевоспалительных лабораторных показателей (СОЭ, С-реактивный белок) у больных с СКВ при наличии криоглобулинемии.

3. Оценить иммунологические показатели у больных СКВ (ревматоидный фактор, ЦИК, IgG, IgM, компоненты комплемента СЗ,С4; лимфоциты CD4, CD8 и CD4/CD8) с криоглобулинемией и без нее.

4. Установить связь клинических проявлений с иммунологическими и биохимическими показателями при СКВ у больных с криоглобулинемией и определить прогностическое значение криоглобулинемии.

Научная новизна работы

В результате исследования получены новые данные о частоте и выраженности криоглобулинемии, ассоциированной с СКВ, ее влиянии на клинические проявления заболевания и изменения общевоспалительных лабораторных и иммунологических показателей. У большинства больных с СКВ и КГЕ отмечается среднее (у 55%) и высокое (у 14%) содержание КГ, что, вероятно, соответствует смешанной КГЕ. Выявлена взаимосвязь между количеством криоглобулинов и тяжестью клинических проявлений системной красной волчанки (активностью заболевания, поражением жизненно важных органов — почек в виде волчаночного нефрита, сердца в виде миокардита и коронариита, крови в виде Кумбс-положительной гемолитической анемии, суставов в виде асептического некроза головок бедренных костей).

Впервые показано, что КГЕ на фоне СКВ ассоциируется с более выраженной активацией компонентов комплемента ' (СЗ и С4) по классическому и альтеративному путям, изменением содержания СЭЗ+, С04+, С08+, СБ4+/С08+, повышением антителообразования (антитела к нативной и денатурированной ДНК, антитела к кардиолипину, к (32-гликопротеину-1, РРТ-ЬА, чувствительное к ВА).

Впервые получены сведения о клинико-лабораторных и иммунологических особенностях СКВ со вторичным АФС при наличии или отсутствии КГЕ. Показано, что КГЕ определяется у большинства (78%) пациентов с СКВ и АФС, при этом содержание КГ преимущественно среднее и высокое. Получены новые сведения о механизмах органного поражения у больных СКВ со вторичным АФС при наличии КГЕ. Впервые показано, что КГЕ ассоциируется с одной стороны, с более высокой воспалительной активностью, с другой стороны — с более высоким уровнем антителообразования по содержанию антифосфолипидных антител (антител к КЛ, (32-ГП1, РРТ-БА, чувствительное к ВА), что и определяет особенности клинических поражений и течения СКВ при наличии вторичного АФС.

Впервые, в динамике, при наблюдении за пациентами в течение года описаны особенности течения СКВ при наличии КГБ. Показано прогностическое значение КГБ у больных СКВ.

Основные положения, выносимые на защиту

1. КГБ отмечается у большинства больных с СКВ, частота ее составляет 65%. Преобладает среднее (55%) и высокое (14%) содержание КГ, соответствующее смешанному типу КГБ. Наличие КГБ определяет клинико-лабораторные и иммунологические особенности заболевания: более высокую иммунологическую и клинико-лабораторную активность у пациентов молодого возраста, большую степень повреждения органов и тканей по индексу БЫСС/АСЯ при меньшей длительности заболевания.

2. У больных с КГБ, ассоциированной с СКВ, чаще отмечаются поражения почек, сердца, Кумбс-положительная гемолитическая анемия, асептические некрозы головок бедренных костей, эритема лица и области декольте. Иммунологические особенности СКВ с КГБ определяются значительным снижением СЗ- и С4-компонентов комплемента, повышенным антителообразованием (по антителам к нативной и денатурированной ДНК, антителам к КЛ и (32-ГП1, РРТ-ЬА, чувствительному к ВА), роста цитотоксических Т-лимфоцитов СО8+ и снижения общего пула Т-лимфоцитов СВЗ+ и Т-лимфоцитов с хелперной активностью СЭ4+.

3. КГБ у больных СКВ на фоне вторичного АФС способствует более тяжелому течению болезни, в связи с более высокой клинико-лабораторной и иммунологической активностью заболевания.

4. КГБ у больных СКВ является прогностическим фактором. Может служить предиктором более высокой активности воспалительного

Апробация диссертации

Основные положения диссертации были доложены и обсуждены на Региональной научно-практической конференции молодых ученых и специалистов Оренбуржья (Оренбург, 2009); неоднократно - на Областном обществе врачей-ревматологов (Оренбург, 2007-2009), Областной научно-практической конференции терапевтов (Оренбург, 2008г.), Областной научно-практической конференции ревматологов (Оренбург, 2008г. и 2010г.).

Публикации

По теме диссертации опубликованы 10 работ, из них — 4 - в центральной печати (из которых 1 - в журнале, рекомендованном в перечне ВАК).

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 188 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, 6 тематических глав, включающих материалы, методы, результаты исследования и их обсуждение, а также выводы и практические рекомендации. Работа иллюстрирована диаграммами, таблицами и фотографиями, содержит 4 клинических примера. Указатель литературы включает 293 источника, из них 135 на русском, 158 — на иностранном языках.

выводы

1. Криоглобулинемия, ассоциированная с СКВ, отмечается у большинства больных (65%). Для криоглобулинемии на фоне СКВ характерно среднее (298,6±2,5 мг/л) - 55% и высокое (477,3±48 мг/л) -14% содержание криоглобулинов, что соответствует смешанному характеру криоглобулинемии; у части пациентов (29%) отмечается незначительное количество криоглобулинов - 79,4± 1,01 мг/л, у 1 (2%) — максимальное количество криоглобулинов — 1020 мг/л. Наличие криоглобулинов у больных СКВ определяет клинико-лабораторные и иммунологические особенности проявления болезни и является предиктором высокой активности и тяжести поражения органов и систем.

2. У больных системной красной волчанкой с криоглобулинемией при небольшой давности болезни на фоне высокой активности достоверно чаще отмечаются тяжелые поражения почек (волчаночный нефрит), крови (Кумбс-положительная гемолитическая анемия), сердца (миокардит, коронариит), кожи (эритема лица и области декольте), асептические некрозы головок бедренных костей, вторичный АФС и хронический ДВС-синдром, имеется тенденция к более частому поражению ЦНС (цереброваскулит). Наиболее тяжелые поражения ассоциируются с высоким содержанием криоглобулинов.

3. Для больных системной красной волчанкой с криоглобулинемией характерна высокая иммунологическая активность болезни с низким содержанием СЗ-компонента комплемента, увеличением антителообразования (антитела к нативной и денатурированной ДНК, антитела к КЛ и (32-ГП1, РРТ-ЬА, чувствительное к ВА), ростом цитотоксических Т-лимфоцитов С08+ при снижении общего пула Т-лимфоцитов СОЗ+ и Т-лимфоцитов с хелперной активностью С04+.

4. Криоглобулинемия у больных с вторичным антифосфолипидным синдромом отмечается у большинства (78%). Содержание криоглобулинов преимущественно среднее (39%) и высокое (33%). Криоглобулинемия становится дополнительным фактором сосудистого поражения: наличие криоглобулинов ассоциируется, с одной стороны, с более высокой активностью воспалительного процесса, с другой стороны - со значительным уровнем антифосфолипидных антител (антитела к КЛ, (32-ГП1, РРТ-ЬА, чувствительное к В А), что определяет клинические особенности органных поражений при вторичном антифосфолипидном синдроме.

5. Течение СКВ при наличии криоглобулинемии более тяжелое вследствие сохраняющейся активности болезни и развития тяжелых органных поражений.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Учитывая прогностическое значение КГБ как маркера активности и тяжести течения СКВ, рекомендуется оценка наличия и выраженности КГБ у всех больных СКВ. Для ее выявления и косвенного определения типа КГБ в практической работе удобно пользоваться методикой, предложенной Meitzer М. (1966 г.) и классификацией, описанной Tomas L. (1998 г.).

2. У больных с СКВ и КГБ в динамике (не менее, чем 1 раз в 3 месяца) требуется оценка клинических индексов активности, индекса повреждения, а также оценка иммунологической активности болезни (СЗ- и С4-компоненты комплемента, антитела к нативной и денатурированной ДНК, Т-лимфоциты - CD3+, CD4+, CD8+, CD4+/CD8+) и вторичного АФС (антитела к KJI и р2-ГП1, РРТ-БА, чувствительное к ВА) с целью коррекции объема иммуносупрессивной терапии для предотвращения тяжелых органных поражений.

3. У больных с СКВ и вторичным АФС при наличии КГБ следует учитывать возможность более тяжелых органных поражений и тромботических осложнений, в связи с чем также необходима коррекция терапии.

4. Для оценки течения и прогноза заболевания требуется неоднократное определение КГ в динамике.