Автореферат и диссертация по медицине (14.01.22) на тему:Инфекционный эндокардит: ревматологические аспекты

На правах рукописи

ТАРАСОВА Галина Михайловна

ИНФЕКЦИОННЫЙ ЭНДОКАРДИТ: РЕВМАТОЛОГИЧЕСКИЕ

АСПЕКТЫ

14.01.22 - Ревматология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 2010

003494479

Работа выполнена в Учреждении Российской академии медицинскю наук Научно-исследовательский институт ревматологии РАМН

Научный руководитель: доктор медицинских наук

БЕЛОВ Борис Сергеевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессо] Шостак Надежда Александровна

доктор медицинских наук, профессо] Алексеева Людмила Ивановна

Ведущая организация: Государственное образовательнс учреждение высшего профессионального образования «Ярославска государственная медицинская академия Росздрава».

Защита состоится 16 апреля 2010 г. в 12.00. на заседании диссертационного совета Д. 001.018.01 при Учреждении Российской академии медицинских наук Научно-исследовательский институт ревматологии РАМН (115522, Москва, Каширское шоссе, д.34 «А»).

С диссертацией можно ознакомиться в медицинской библиотек Учреждения Российской академии медицинских наук Научнс исследовательский институт ревматологии РАМН (115522, Москвг Каширское шоссе, д.34 «А»),

Автореферат разослан % 2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук

ДЫДЫКИНА И.С.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИССЕРТАЦИИ Актуальность темы

Инфекционный эндокардит (ИЭ) - воспалительное заболевание инфекционной природы с первичной локализацией возбудителя на клапанах сердца, пристеночном эндокарде, реже - на эндотелии аорты и крупных артерий, протекающее с возможной генерализацией септического процесса и развитием иммунопатологических проявлений.

В современной клинической практике проблема ИЭ стоит достаточно остро. Это обусловлено довольно высокой заболеваемостью (3,1-16 случаев на 100000 населения в год), выраженным клиническим полиморфизмом, нарастанием числа атипичных форм, повышением удельного веса возбудителей, резистентных к антибактериальной терапии (Ноеп В. и соавт., 2002; Cecchi Е. и соавт., 2004; Tleyjeh I.M. и соавт., 2005). Несмотря на широкое внедрение в клиническую практику новых антиинфекционных препаратов и интенсивное развитие кардиохирургии, ИЭ по-прежнему характеризуется серьезным прогнозом и высокой летальностью.

Неудовлетворительные результаты лечения ИЭ в значительной мере обусловлены несвоевременностью установления диагноза. При первичном обращении к врачу правильный диагноз ставится лишь у 19-34,2 % больных. Средний срок установления диагноза от момента выявления первых жалоб и обращения к врачу составляет от 1,5 до 3 мес., иногда достигая 12 мес. и более (Якушин С.С. и соавт., 1996; Myers O.L. и соавт., 1977; Ивашкин В.Т. и соавт., 2002; Дробышева В.П. и соавт., 2003).

Основные причины поздней диагностики - отсутствие настороженности у практических врачей в отношении ИЭ, клинический полиморфизм заболевания, а также наличие «масок», когда на первый план в дебюте рассматриваемой патологии выходят внесердечные симптомы, особенно при подострой форме болезни.

Одним из факторов, обусловливающих развитие «масок», являются иммунопатологические проявления, все чаще наблюдающиеся при ИЭ. К ним относят поражение опорно-двигательного аппарата, внутренних органов (нефрит, миокардит),

серозных оболочек (плеврит, перикардит) и симптомы васкулита. Развитие данной симптоматики может значительно осложнить течение и лечение заболевания, а также ухудшить прогноз. При ИЭ наблюдаются разнообразные лабораторные иммунопатологические феномены: наличие ревматоидного фактора (РФ), антинуклеарного фактора (АНФ), антител к нативной ДНК (а-нДНК), криоглобулинемия, высокие значения циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), гипергаммаглобулинемия, что требует раннего их выявления и правильной интерпретации.

С больным ИЭ может встретиться врач любой специальности, в т.ч. ревматолог, так как наличие вышеперечисленных клинических и лабораторных симптомов диктует необходимость проведения дифференциального диагноза с ревматическими заболеваниями. В России хроническая ревматическая болезнь сердца (ХРБС) и ревматические пороки по прежнему остаются ведущей патологией, на фоне которой развивается вторичный инфекционный эндокардит (ВИЭ) (Брусина Е.Б. и соавт., 2000; Виноградова Т.Л. и соавт., 2002; Комаров В.Т., 2005; Сороцкая В.Н., 2005.), что так же является одной из причин частого обращения этих пациентов к ревматологу.

Ревматологические аспекты ИЭ изучены далеко не полностью. Литературные данные сводятся к констатации наличия иммунопатологических проявлений болезни и регистрации их частоты. Сведения, посвященные анализу значимости этих симптомов в диагностике, течении и лечении заболевания, взаимосвязи их с формами и вариантами течения, а также динамике под влиянием терапии, весьма неполны и нередко противоречивы.

Основу лечения ИЭ составляет антимикробная терапия. Несмотря на то, что при ИЭ имеются теоретические предпосылки к применению противовоспалительной терапии, единого мнения по этому поводу нет. Наиболее принципиальным является вопрос необходимости и целесообразности применения глюкокортикоидов (ГК) в составе комплексной терапии ИЭ (Brown М. и соавт., 1998; Le Moing V. и соавт., 1999; Тюрин В.П., 2000).

Цель исследования

Изучить ревматологические аспекты современного шфекционного эндокардита и определить роль фотивовоспалительной терапии в комплексном лечении аболевания.

Задачи исследования

1. Изучить особенности современного ЙЭ.

2. Оценить частоту возникновения иммунопатологических проявлений, требующих проведения дифференциального диагноза с ревматическими заболеваниями, их взаимосвязь с формами и вариантами ИЭ и современной антибактериальной терапией.

3. Определить роль противовоспалительной терапии в комплексном лечении заболевания.

Научная новизна

Впервые проанализирована взаимосвязь иммунопатологических роявлений с отдельными формами и вариантами течения болезни, ценена их диагностическая и дифференциально-диагностическая начимость с ревматологических позиций, а также динамика под лиянием лечения. Впервые представлены методологические одходы к применению ПС в комплексной терапии ИЭ.

Практическая ценность работы

В ходе проведенного исследования показана высокая частота ммунопатологических проявлений ИЭ.

Обоснована целесообразность раннего обследования больных, аправленного на своевременное выявление иммунопатологических арушений при ИЭ и, соответственно, внесения изменений в роводимую терапию.

Определены показания к назначению и предложены схемы ;рапии ГК у больных ИЭ.

Положения, выносимые на защиту

1. Высокая частота встречаемости иммунопатологических проявлений диктует необходимость тщательного обследования больных ИЭ на ранних стадиях болезни.

2. Наличие иммунопатологических проявлений при ЙЭ в ряде случаев требует назначения противовоспалительной терапии.

3. Применение ГК не ухудшает течение и исход ИЭ.

Конкретное участие автора в получении научных результатов

Автором был проведен анализ литературных данных, посвященных исследуемой проблеме. В соответствии с целью работы определены задачи, выбраны оптимальные методы для проведения научной работы. Автор осуществлял набор пациентов в соответствии с планом исследования. Была разработана специальная электронная база для ввода данных, выполнена статистическая обработка материала. Полученные результаты были обобщены, проанализированы и обсуждены, на основании их сформулированы выводы и практические рекомендации, которые были внедрены в практику лечения больных.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты настоящего исследования внедрены и активно применяются в клинической практике Учреждения РАМН Научно-исследовательский институт ревматологии РАМН. Основные положения диссертации содержатся в методическом пособии для врачей, а также используются при чтении лекций курсантам ФППО ММА ими. И.М. Сеченова и в рамках областных терапевтических семинаров.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 21 печатная работа: 15 статей, 6 тезисов.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены и обсуждены на заседаниях ревматологической секции МГНОТ (Москва, 1998, 2007, 2008), годичных конференциях Учреждения РАМН Научно-исследовательский институт ревматологии РАМН (1999, 2003), VIII и XIII Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (2001, 2006), Северо-Западной конференции по ревматологии (Петрозаводск, 2006), Российской конференции «Медицина - 2006» (Москва, 2006).

Первичная экспертиза диссертации проведена на заседании Ученого Совета Учреждения РАМН Научно-исследовательский институт ревматологии РАМН 30 сентября 2008г.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 168 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, глав с изложением используемых материалов и методов исследования, собственных результатов исследования, их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, содержащего 46 отечественных и 116 зарубежных источников. Диссертация проиллюстрирована 40 таблицами и 8 рисунками, приведено 8 клинических примеров.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ Материал и методы исследования

В основу работы положены результаты комплексного обследования и лечения 50 больных ИЭ, находившихся на стационарном лечении и амбулаторном наблюдении в Учреждении РАМН Научно-исследовательский институт ревматологии РАМН с 1993 по 2008 гг. Отдаленные результаты прослежены у 46 пациентов в сроки от 6 месяцев до 15 лет.

Среди обследованных было 26 мужчин и 24 женщины в возрасте от 16 до 68 лет, средний возраст пациентов составил

41,4±14,8 лет.

Первичный ИЭ (ПИЭ) диагностирован у 15 больных (30%), вторичный ИЭ (ВИЭ) - у 35(70%). В табл. 1 представлена структура ВИЭ.

Таблица 1

Предшествующее поражение сердца Количество больных

абс %

Ревматический порок 23 65,7

Врожденный порок 5 14,4

Пролапс митрального клапана 3 8,7

Дегенеративный порок 2 5,7

Клапанный протез 1 2,8

ГКМП 1 2,8

Всего 35 100

Из таблицы видно, что среди "кардиогенных" факторов риска достоверно (р=0,01) преобладали ревматические пороки сердца (23 пациента).

Из 50 обследованных больных острый ИЭ диагностирован у 7 (14%), подострый ИЭ - у 43 (86%) больных. При остром течении ПИЭ диагностирован у 4(57,1%) больных, а при подостром - у 11(25,6%). Соответственно, ВИЭ чаще встречался при подостром течении болезни (74,4% пациентов), чем при остром (42,9%).

Для диагностики ИЭ применяли международные модифицированные Бике-критерии, разработанные группой специалистов Даремского университета (США) (1л 1.8. & а1. 2000). В соответствии с указанными критериями определенный диагноз ИЭ установлен у 40 больных, вероятный - у 10.

Бактериологическое исследование крови проведено у 48 пациентов, положительная гемокультура получена в 23 случаях (48%), отрицательная - в 25 случаях (52%).

До включения в исследование 38(74%) пациентов получали антибиотикотерапию, в том числе 16 (41,9%) - по поводу ИЭ; 9(23,7%) - в связи с предполагаемыми другими заболеваниями и 13(34,2%)- без диагноза (ех]иуап^Ьиз).

У 46 больных проведен курс антибактериальной терапии (пенициллины/цефалоспорины + аминогликозиды и/или фторхинолоны) длительностью от 28 до 86 дней.

13 пациентов получали в составе комбинированной терапии

НПВП (диклофенак 150 мг/сут), в течение 3-60 дней, 21 пациент получал глюкокортикоиды (преднизолон 10-45 мг/сут), курс лечения составлял от 30 до 90 дней.

Методы исследования включали:

1) клиническое обследование с тщательным изучением анамнеза заболевания и полным физикальным исследованием по органам и системам,

2) исследования клинических, биохимических, иммунологических показателей крови и анализы мочи проводились унифицированными методами в лабораториях клинической биохимии (зав.- к.б.н. Кашникова JI.H.) и клинической иммунологии (зав. -д.м.н. профессор Сперанский А.И.) Учреждения РАМН НИИ ревматологии РАМН.

3) бактериологическое исследование крови выполнялось в соответствии со стандартами Американского общества микробиологов (1999г). Использовали изготовленные в промышленных условиях флаконы фирмы Biomerieux, содержащие 100 мл питательной среды (раздельно для аэробов и анаэробов); культивирование, типирование микроорганизмов, определение чувствительности их к антибиотикам методом дисков проводили в бактериологических лабораториях на базе ГНЦ по антибиотикам (зав. - д.м.н. профессор С.В.Сидоренко) и городской клинической больницы N7 (зав. - к.м.н. Г.В. Стерхова),

4) гистологическое исследование ткани пораженного клапана проведено у 11 больных: у 10 пациентов исследование операционного материала выполнялось в патоморфологических лабораториях по месту проведения операции (РНЦССХ им. Бакулева РАМН и НИИТ и ИО МЗСР РФ), в одном случае исследование аутопсийного материала проведено в патоморфологической лаборатории Учреждения РАМН НИИ ревматологии РАМН (зав. - д.м.н. С.Г. Раденска-Лоповок),

5) инструментальные методы исследования (рентгенография органов грудной клетки и сердца в трех проекциях с контрастированием пищевода, ЭКГ, ЭхоКГ с Допплеровским сканированием, УЗИ внутренних органов, сцинтиграфия печени и селезенки) проводились в рентгенологическом отделении (зав. -д.м.н. А.В.Смирнов) и лаборатории функциональной диагностики (зав. - профессор Э.С.Мач) Учреждения РАМН НИИ ревматологии РАМН. При необходимости проводили повторную ЭхоКГ и

чреспищеводную-ЭхоКГ на базе РНЦ ССХ им. Бакулева РАМН и НИИТ и ИО МЗСР РФ.

6) для решения вопроса об оперативном лечении больные консультировались кардиохирургом (профессор М.Л. Семеновский, НИИТиИО МЗСР РФ).

Статистическую обработку данных производили на персональном компьютере с использованием прикладного пакета программ "Статистика 6,0"(81а15ой, США). Для описания средних значений использовали формулу М+ББ (М - среднее арифметическое, 8Б - стандартное отклонение), а так же медиану (Ме) и интерквартильный интервал (25%-75%). При сопоставлении различий между группами использовали критерии Стьюдента, Манна-Уитни, точный критерий Фишера. Взаимосвязь двух признаков оценивали в рамках непараметрического корреляционного анализа по методу Спирмена. Различия считали статистически достоверными при р<0,05.

Результаты исследования Факторы, предшествующие развитию ИЭ

Факторы, предшествующие развитию ИЭ имели место у 24(48%) больных. Чаще регистрировались: большие операции и медицинские манипуляции в полости рта и глотки, травмы с повреждением кожных покровов (20% больных), инфекции верхних дыхательных путей - ОРВИ, грипп, острый бронхит (14%), острые заболевания небных миндалин (6%). В 29(58%) случаях выявлены фоновые хронические заболевания и интоксикации, которые могли послужить причиной ослабления резистентности организма к инфекции. У этих пациентов более часто встречались болезни верхних дыхательных путей и небных миндалин (30%), а так же патология мочеполовой системы (30%).

Этиологическая структура ИЭ

Микробиологическое исследование проведено у 48 пациентов, позитивная гемокультура получена в 23(48%) случаях.

Рисунок 1

Этиологическая структура ИЭ, п=23

□ стрептококк зеленящий(43,5%)

2

1

10

в пептострептококк (4,3%)

гемокультура (8,7%) □ энтерококк (4,3%)

Ц стафилококк эпидермальный

(21,7%) ■ недифференцированная

□ стафилококк золотистый (17,4%)

4

1

Наиболее часто выявлялся Streptococcus viridans - 43,5% положительных гемокультур. С одинаковой частотой встречались Staphylococcus epidermidis (21,7%) и Staphylococcus aureus (17,4%). Достоверных различий по частоте выявления стрептококковой и стафилококковой микрофлоры не наблюдалось (47,8% и 39,1% соответственно). Peptostreptococcus и Enteröcoccus faecalis были выявлены по 1 случаю (4,3%) каждый. При остром ИЭ гемокультура была представлена только стафилококковой флорой (50% - Staph.

1 aureus, 50% - Staph. epidermidis), при подостром ИЭ преобладал Streptococcus viridans - 52,6%; стафилококк выявляли достоверно реже ( 26,3%, р=0,01).

Сроки установления правильного диагноза колебались от 7 до 550 дней, Ме (интерквартильный размах) составила 75 (30-180) дней. В течение первого месяца болезни правильный диагноз был установлен лишь у 13(26%) пациентов, в течение 1-3 месяцев - у 40% больных. В 34% случаях диагноз был поставлен спустя 4-12 мес. и более от момента появления первых симптомов заболевания. Наибольшие трудности возникали при распознавании вторичной формы подострого ИЭ, где срок постановки диагноза составил 98(56-207) дней.

На первоначальном этапе обследования чаще фигурировали следующие диагнозы: острая пневмония - у 8(16%) больных,

Трудности диагностики ИЭ

"ревматизм, активная фаза" - у 7(14%), острый бронхит - у 5(10%), васкулит - у 3(6%), онкозаболевание - у 4(8%), обострение хронического пиелонефрита - у 2(4%), СКВ - у 2(4%) больных.

У 32% больных в дебюте ИЭ отмечалась симптоматика поражения органов дыхания в виде кашля, в т.ч. в 12% случаев - со слизисто-гнойной мокротой, на фоне повышения температуры до 37,5-40,0°. В 8 случаях поставлен диагноз острой пневмонии, который был подтвержден при рентгенологическом исследовании лишь у 3-х пациентов, у двух из них в дальнейшем диагностирован эндокардит с поражением трехстворчатого клапана.

Вторым по частоте ошибочным диагнозом в исследуемой группе больных ИЭ был "ревматизм в активной фазе" (7 случаев). Анализ клинической симптоматики у этих" пациентов позволил выявить следующие причины ошибочного диагноза: вероятная связь начала заболевания с обострением хронической глоточной инфекции у больных с ревматическим анамнезом и приобретенными пороками сердца, недооценка выраженности инфекционно-токсических симптомов, наличия системных проявлений, высоких показателей лабораторной активности, быстроты формирования клапанной регургитации. Наряду с отсутствием своевременного выполнения микробиологических исследований, указанные факты свидетельствуют о крайне низкой настороженности врачей в отношении ИЭ у данной категории больных.

Среди других причин задержки диагноза у наших больных фигурировали: раннее назначение антибактериальных препаратов в малых дозах и повторными курсами только по поводу лихорадки (ех .щуапйЬиэ); исследование крови на гемокультуру на фоне антибактериальной терапии; переоценка значимости отдельных симптомов на начальном этапе болезни (при наличии "масок" болезни); позднее проведение ЭхоКГ; назначение ГК пациентам с лихорадкой неясного генеза, что приводило к "смазыванию" клинической картины и созданию дополнительных диагностических проблем.

Клинические и лабораторные проявления ИЭ

Клиническая картина ИЭ отличалась выраженным полиморфизмом. Отмечали как классический тип болезни с яркими

септическими признаками, «периферическими» симптомами и тромбоэмболическими феноменами, так и «стертые» формы с минимально выраженными инфекционно-токсическими

проявлениями и преобладанием иммунопатологических симптомов. Значимо чаще наблюдались лихорадка>38°С (р<0,0001), потрясающий озноб (р<0,0001), повышенное потоотделение (р<0,0001), слабость (р<0,0001), гепатомегалия (р=0,0019) и поражение опорно-двигательного аппарата (р=0,048) (табл.2).

Таблица 2

Частота клинических симптомов у больных ИЭ_

Симптомы абс %

Лихорадка > 3 8,0 гр. 42 ^4

Субфебрилитет 6 12

"Безлихорадочное" течение 2 4

Озноб 35 70

Повышенное потоотделение 38 76

Похудание 19 38

Слабость 46 92

"Часовые стекла" 7 14

НКI - П-А стадии ' 32 64

НКИ-Б-III стадии 8 16

Спленомегалия 23 46

Гепатомегалия 33 66

Тромбоэмболии: 13 26

Тромбофлебит глубоких вен голени 2 4

Поражение опорно-двигательного аппарата 30 60

Миокардит 6 12

Перикардит 9 18

Плеврит 4 8

Нефрит 14 28

Мочевой синдром 15 30

Васкулит 9 18

Пиемические очаги 1 2

Поражение ЦНС (не связанное с тромбоэмболией) 1 2

Отсутствие лихорадки (8 больных) вело к удлинению срока постановки диагноза до 135(75-229) дней, по сравнению с остальными пациентами, у которых этот показатель составил 68(31-118) дней (р=0,2).

Как видно из табл. 3, митральный и аортальный клапаны поражались практически с одинаковой частотой (38% и 44% соответственно), с тенденцией к более частому поражению митрального клапана при остром ИЭ (57,1%), а аортального клапана - при подостром ИЭ (46,5%).

Таблица 3

Поражение клапанов сердца при ИЭ _

Локализация ИЭ Острый ИЭ п=7 Подострый ИЭ п=43 Всего п=50

Митральный клапан 4(57,1%) 15 (34,9%) 19 (38%)

Аортальный клапан 2 (28,6%) 20 (46,5%) 22 (44%)

Аортальный+митральный - 7 (16,3%) 7 (14%)

Трикуспидальный 1 (14,3%) 1 (2,3%) 2 (4%)

Вегетации несколько чаще обнаруживались при остром ИЭ, чем при подостром (85,7% и 58,1% соответственно, р=0,16) и достоверно чаще при поражении митрального клапана, по сравнению с аортальным (84% и 50% соответственно, р=0,02). Наличие крупных вегетаций (от 10 до 35 мм у 6 больных) не оказывало значимого влияния на течение и прогноз заболевания.

Деструкция створок инфицированного клапана, выявленная у 12(24%) больных, чаще регистрировалась при поражении аортального клапана, по сравнению с митральным (41% и 15,8% соответственно, р=0,08), возникала с одинаковой частотой при стафилококковом (22,2%), стрептококковом (27,2%) и культуронегативном ИЭ (20%).

У 13(26%) больных диагностировано 19 эпизодов тромбоэмболий различной локализации, включая селезенку (4), мелкие ветви легочной артерии (5), церебральные сосуды (5), периферические сосуды (3), мезентериальные сосуды (1). У одной пациентки возникла тромбоэмболия легочной артерии, послужившая причиной смерти.' При поражении митрального клапана тромбоэмболии развивались у 36,9% больных, аортального - у 18,2%, комбинированной митрально-аортальной патологии - у 28,6%.

Тромбоэмболии достоверно чаще возникали у больных с деструкцией клапана, чем у остальных (р=0,007) и при развитии НК Пб-Ш стадии (р=0,02).

Таблица 4

Лабораторные показатели у больных ИЭ__

Показатели Кол-во больных Р

абс. %

СОЭ > 30 мм /ч, 39 78 <0,001

в т.ч > 50 мм/ ч (п=50) 20 40

СОЭ < 20 мм час (п=50) 6 12

Количество лейкоцитов: > 10х109/л 10 20

4 - 10x10 /л 37 74 <0,0001

(п=50) <4x10 /л 3 6

Сдвиг лейкоцитарной формулы влево (п= =50) 32 64 0,006

Анемия НЬ <100 г/л (п=50) 18 36

Тромбоцитопения < 170,0x10Ч/л (п= 49) 14 28,6

Повышение серомукоида > 0,5 ед. (П= =50) 26 52

Гиперфибриногенемия > 4,0 г/л (п= 46) 28 60,9 0,037

СРБ > 2,0 мг/% (п=50) 24 48

Гипергаммаглобулинемия > 25% (п= 43) в т.ч. >30% 25 11 58 25,6

Содержание ЦИК >ЗООед.ОП (п=49) в т.ч. > 500 ед.ОП 29 15 59,2 30,6

Наличие РФ (п=50) 36 72 <0,0001

Наличие АНФ (п=45) 16 35,6

Повышение А-ДНК >22 ед (п=28) 16 57,1

Криоглобулинемия (п=48) 21 43,8

Среди лабораторных показателей у больных с ИЭ достоверно преобладали повышение СОЭ >30 мм/ч (р<0,001), сдвиг лейкоцитарной формулы влево (р=0,006) при нормальных показателях числа лейкоцитов (р<0,0001), гиперфибриногенемия (р=0,037), наличие РФ (р<0,0001) (табл.4).

У 44(88%) из 50 пациентов имелись разнообразные иммунологические лабораторные нарушения (см.табл.4), причем у 36 регистрировались изменения от 2 до 6 параметров.

Среди иммунологических нарушений чаще всего выявлялись: РФ (72%), (р<0,0001), повышение ЦИК (59,2%), гипергамма-глобулинемия (58%) и а-нДНК (57,1%). Несколько реже регистрировались криоглобулины (43,8%) и АНФ (35,6%).

Позитивный РФ выявлен у 36(72%) больных, в том числе в низких титрах (1/20-1/40) - у 14, в средних и высоких (1/80 и более) -у 22, у 7(14%) больных титры РФ составили >1/640.

АНФ определен у 16(35,6%) из 45 больных, в низком титре (1/10-1/40) - у 14 пациентов, в среднем (1/80) - у 2. Крапчатый тип иммуннофлюоресценции АНФ выявлен у 8 больных, гомогенный -у 2, периферический - у 1, смешанный - у 5.

Криоглобулинемия выявлена у 21(43,8%) из 48 обследованных пациентов, у 11(52,4%) из них отмечены высокие значения этого показателя (+4).

Повышение а-нДНК имелось у 16(57,1%) из 28 пациентов, у 12 из них - значительное (от 30 до 66 ед.).

Повышение ЦИК >300 ед.ОП выявлено у 29(59,2%) из 49 больных, в т.ч. > 500 ед.ОП - у 15.

25 (58%) из 43 больных имели гипергаммаглобулинемию >25%, у 11 из них - уровень гаммаглобулинов превышал 30%.

Достоверных различий в частоте иммунологических нарушений при остром и подостром ИЭ не выявлено. При остром течении несколько чаще выявлялись РФ (85,7% и 69,8% соответственно) и повышение ЦИК (83,3% и 55,8% соответственно), при подостром -АНФ (38,5% и 16,7% соответственно), криоглобулинемия (46,5% и 20% соответственно) и гипергаммаглобулинемия (65,5% и 40% соответственно).

При ИЭ стафилококковой этиологии (Staphylococcus aureus) чаще регистрировались РФ (100%), высокие уровни ЦИК (100%), гипергаммаглобулинемия (75%), криоглобулинемия (50%), тогда как при стрептококковом ИЭ эти показатели выявлялись в 81,9%, 54,6%, 44,4%, 36,4% случаев соответственно, р>0,05.

Иммунопатологические проявления ИЭ

Представляло несомненный интерес проанализировать развитие при ИЭ иммунопатологических симптомов, которые наиболее часто встречаются при ревматических заболеваниях. Эти проявления в различных сочетаниях имелись у 44(88%) больных и включали в себя поражение опорно-двигательного аппарата (60%), мочевой синдром (30%), нефрит (28%), васкулит (18%), перикардит (18%), миокардит (12%), плеврит (8%).

При остром ИЭ указанные поражения выявлены у 6(85,7%) из 7, при подостром ИЭ - у 38(88,4%) из 43 больных. При остром ИЭ

иммунопатологические проявления развивались, начиная с первых дней болезни, причем по несколько симптомов у каждого пациента.

При подостром ИЭ, длительность которого до начала лечения колебалась от 7 до 550 дней, иммунопатологические проявления возникали на разных сроках заболевания. В течение первых 3 месяцев болезни чаще регистрировались симптомы поражения опорно-двигательного аппарата (артралгии, артрит, боль в спине), а также миокардит и перикардит, позже (4-й мес.) - плеврит и миалгии. Почечная патология чаще выявлялась на 4-6 мес. болезни. Явления васкулита и энтезопатии развивались на более поздних сроках заболевания (7-12 мес).

Поражение опорно-двигательного аппарата

Анализ симптомов поражения опорно-двигательного аппарата у наших пациентов представляется важным в плане проведения дифференциальной диагностики с ревматоидным артритом, реактивным артритом, СКВ и другими ревматическими заболеваниями. Артралгии наблюдались - у 38% больных, артрит - у 20%, тендиниты и энтезопатии - у 18% , миалгии - у 14%, боль в спине - у 12%. Эти симптомы встречались с равной частотой при остром и подостром течении ИЭ (57,1% и 60,5% соответственно). Острому ИЭ были более свойственны артралгии и миалгии, подострому ИЭ - артриты и боль в спине, но без статистической достоверности. В целом суставной синдром был неспецифическим, с преимущественным поражением суставов нижних конечностей и протекал без признаков деструкции даже при длительных сроках заболевания.

Достоверных различий в частоте возникновения симптомов поражения костно-мышечной системы при стафилококковой и стрептококковой инфекции не выявлено.

Анализ лабораторных иммунопатологических нарушений не выявил достоверных ассоциаций как с поражением опорно-двигательного аппарата в целом, так и с отдельными его симптомами.

Поражение почек

В исследуемой группе поражение почек имело место у 29 (58%) из 50 больных, включая мочевой синдром (30%) и нефрит (28%). В 9(64,3%) из 14 случаев нефрит протекал с явлениями почечной недостаточности.

Нефрит несколько чаще выявлялся при остром ИЭ, чем при подостром (57% и 23% соответственно, р=0,07) и с одинаковой частотой при ПИЭ и ВИЭ (26,7% и 28,5% соответственно). Мочевой синдром встречался при остром и подостром ИЭ с одинаковой частотой (28,6% и 30,2% соответственно), несколько чаще при вторичном ИЭ, по сравнению с первичным (46,7% и 22,9% соответственно, р=0,1).

Отмечено нарастание частоты нефрита в старшей (>50 лет) возрастной группе пациентов (53,3%). Выявлена положительная корреляция между развитием нефрита и возрастом больных (11=0,3, р=0,03).

Частота развития мочевого синдрома не зависела от возраста и от этиологии болезни. Нефрит, напротив, значимо чаще встречался при стафилококковой инфекции, в отличие от стрептококковой (55,6% и 9,1% соответственно, р=0,04).

Анализ иммунологических нарушений у больных ИЭ с почечной патологией представлен в табл. 5.

Таблица 5

Иммунологические нарушения у больных с почечной патологией

Иммунологические нарушения I II III Р 1-Ш Р II-III

Нефрит п=14 Мочевой с-м п=15 Без поражения почек п=21

РФ в т.ч. >1/640 12(85,7%) 5(35,7%) 11(73,3%) 1(6,7%) 13(61,9%) 1(4,8%) 0,3 0,03 0,7

ЦИК > 300 ед.о.п. > 500 ед.о.п. 11(78,6%) 5(35,7%) 8(53,3%) 4(26,7%) 10(50%)из 20 6(30%) из 20 0,2 1,0 1,0 1,0

АНФ 8(57,1%) 5(33,3%) 3(18,8%) Из 16 0,04 0,4

Криоглобулинемия 8(61,5%) из 13 8(53,3%) 5(25%) из 20 0,04 0,1

а-нДНК >22 ед. 3(50%) из 6 5(55,6%)из 9 8(61,5%)из13 1.0 1,0

Гипергаммаглобу линемия > 30% 4(36,4%) из 11 2(16,7%) из 2 5(25%) из 20 0,7 0,7

У больных с нефритом достоверно чаще, чем при отсутствии патологии почек, обнаруживались АНФ (р=0,04), криоглобулинемия (р=0,04), высокие титры РФ (р=0,03). Выявлена положительная корреляции между наличием АНФ и развитием нефрита, (11=0,3, р=0,04).

У больных ИЭ с мочевым синдромом не выявлено достоверных отличий в иммунологических показателях по сравнению с больными без патологии почек.

Миокардит диагностирован у 6(12%) из 50 больных, у 4 из них он протекал с развитием НК II Б-Ш ст. Несколько чаще миокардит развивался при остром течении (28,6%), чем при подостром (9,3%) ИЭ и при вторичной форме (14,3%), в отличие от первичной (6,7%). При стафилококковой инфекции миокардит был выявлен у 33,3% пациентов, при культуронегативном ИЭ - у 12%, при стрептококковом эндокардите поражение миокарда не регистрировалось.

На частоту развития миокардита не оказывали влияния локализация инфекционного процесса, наличие деструкции клапана и симптомов васкулита. У больных с миокардитом несколько чаще по сравнению с остальными пациентами обнаруживался АНФ (50% и 33% соответственно). Достоверных ассоциаций развития миокардита с другими иммунопатологическими лабораторными показателями не обнаружено.

Перикардит выявлен у 9 (18%) из 50 больных, в том числе у 4-адгезивный, у 5 - с небольшим выпотом в полость перикарда. Перикардит несколько чаще развивался при остром течении (42,9%), чем при подостром (14%), и при ПИЭ (26,6%), по сравнению с ВИЭ (14,2%). При стафилококковой этиологии болезни перикардит был выявлен у 33,3% больных, при культуронегативном ИЭ - у 20%, при стрептококковом эндокардите - не регистрировался.

У больных с перикардитом по сравнению с остальными пациентами с ИЭ превалирования каких-либо иммунопатологических лабораторных изменений не отмечено.

Плеврит был выявлен у 4-х человек, характеризовался небольшим количеством жидкости в плевральных полостях и протекал без признаков дыхательной недостаточности. Частота развития плеврита при остром и подостром вариантах ИЭ была

сходной (14,3% и 6,9% соответственно). При ПИЭ плеврит встречался несколько чаще, чем при ВИЭ (20% и 2,9% соответственно, р=0,07).

Плеврит диагностирован только при стафилококковом и культуронегативном ИЭ (11% и 8% случаев соответственно).

У всех 4-х больных имелась деструкция клапанов и отмечалось тяжелое течение заболевания с развитием Ж II6-III ст. Достоверных ассоциаций развития плеврита с иммунопатологическими лабораторными проявлениями не выявлено.

Васкулит наблюдался у 2(28,6%) пациентов с острым и у 7(16,3%) с подострым течением ИЭ. Зафиксировано 16 проявлений васкулита у 9 больных: узелки Ослера - у 3, геморрагический васкулит - у 3, пятна Лукина - у 2, энантема - у 2, кольцевидная эритема - у 1, узловатая эритема - у 1, сетчатое ливедо - у 2, кишечное кровотечение - у 1, хейлит - у 1. Васкулит практически с одинаковой частотой возникал при ПИЭ (13,3%) и ВИЭ (20%).

У больных с васкулитом достоверно чаще регистрировались повышенные (>300 ед.ОП) значения ЦИК (р=0,007). По другим иммунологическим показателем различий не выявлено.

Лечение

В исследуемой группе полный курс антибиотикотерапии провели у 46 из 50 больных. Длительность лечения антибиотиками составила 28 - 86 дней (в т.ч. парентерально 21-66 дней). Помимо обязательной терапии антибиотиками 13 больных получали нестероидные противовоспалительные препараты (HI ШП) и 21 - ГК.

НПВП назначали преимущественно при наличии симптомов поражения опорно-двигательного аппарата или слабо выраженных внесердечных проявлениях, не сопровождавшихся органной недостаточностью и значительными иммунологическими нарушениями. Применяли диклофенак 150 мг/сутки, курс лечения составлял от 3 до 60 дней.

Показанием к назначению ГК (21 пациент) служили: нефрит (42,9%), миокардит (19%), перикардит (19%), артрит (19%), реже -васкулит (4,8%) и плеврит (4,8%), сопровождаемые выраженными изменениями показателей иммунологической активности: высокий уровень РФ(85,7%) и ЦИК(75%), наличие АНФ(52,6%) и а-

нДНК(75%), криоглобулинемия (52,6%), гипергаммаглобулинемия (53%).

Лечение ГК начинали на 7-28 день антибиотикотерапии только после констатации эффективности последней (нормализация температуры, улучшение общего самочувствия, исчезновение слабости, появление аппетита, отрицательная гемокультура). У 17 больных начальная суточная доза ГК составила 10-20 мг преднизолона, у 4 - 30-45 мг преднизолона. В этой дозе лечение ГК продолжали в течение 10-37 дней. В дальнейшем суточную дозу снижали по 2,5 мг каждые 5-7 дней до полной отмены. Сроки лечения ГК колебались от 30 до 90 дней.

Положительный эффект от применения ГК терапии, заключавшийся в купировании симптомов органной иммунопатологии и положительной динамике лабораторных показателей иммунологической активности, достигнут у 15 из 21 больных (71,4%). 17 больных продолжали прием преднизолона (по убывающей схеме) в течение 4-48 дней после окончания курса антибиотикотерапии. Активацию инфекционного процесса не наблюдали ни в одном случае.

Исходы заболевания

Исходы заболевания в зависимости от проводимой терапии представлены в табл.6.

Как видно из таблицы, "применение ГК не ухудшало исход болезни. Несмотря на более тяжелое течение ИЭ с развитием органной патологии и выраженными иммунологическими нарушениями в подгруппе больных, получавших ГК, частота купирования инфекционного процесса была аналогична таковой среди пациентов, получавших только антибиотикотерапию.

Таблица 6

Исход ИЭ в зависимости от проводимой терапии, п=46.

—-Лечение АБ АБ+КС Всего

Исходы --- п=25 п=21 п=46 Г

Купирование инфекц. процесса 20(80%) 16(76,2%) 36(78,3%) 1,0

Не купированный инфекц. процесс 5(20%) 5(23,8%) 10(21,7%) 1,0

Продолжение таблицы 6

Операция 7(28%) 5(23,8%) 12(26%) 1,0

Умерли 1(4%) 3(14,3%) 4(8,7%) 0,1

В результате консервативного лечения на момент выписки из клиники НИИР излечение или значительное улучшение констатировано у 31 (62%) из 50 больных. В 15(30%) проведено оперативное лечение. За период нахождения в стационаре скончалось 4(8%) пациентов. В сроки от 4 до 10 лет после выписки прооперированы еще 4(8%) больных в связи с нарастанием симптомов ХСН. За период наблюдения (15 лет) скончалось еще 4 (8%) больных (3 - в послеоперационном периоде, 1 - из-за прогрессирования ХСН). Таким образом, общая летальность составила 16%.

ВЫВОДЫ

1. Среди обследованных 50 больных ИЭ преобладали пациенты с вторичной формой болезни (70%). Первичный ИЭ выявлен у 30%. Острое и под острое течение заболевания наблюдалось у 14% и 86% больных соответственно. Основным этиологическим фактором ИЭ была стрептококковая инфекция, несколько реже - стафилококковая (47,8% и 39,1% положительных гемокультур соответственно). В 52% случаев имелась отрицательная гемокультура.

2. Клиническая картина заболевания отличалась выраженным полиморфизмом. Трудности в ранней диагностике ИЭ имели место у 70% больных, особенно при вторичной форме и подостром течении болезни, где срок постановки диагноза составлял 98(56-207) дней.

3. Системные проявления, требовавшие проведения дифференциального диагноза с ревматическими заболеваниями, присутствовали у 88% больных ИЭ. Поражение опорно-двигательного аппарата наблюдалось у 60% больных,

поражение почек - у 58%, серозит - у 26%, васкулит - у 18%, миокардит-у 12%.

4. Лабораторные иммунологические нарушения имелись в 88% случаев: РФ - у 72% больных, в т.ч. в высоких титрах (1/640 и более) - у 14%, повышение ЦИК - у 59,2%, а-нДНК (от 25 до 60 ед) - у 57,1%, АНФ в низких и средних титрах преимущественно крапчатого и смешанного свечения - у 35,5%, криоглобулинемия - у 43,8%, в т.ч. высокая (+4) - у 23%, гипергаммаглобулинемия (> 25%) - у 58% больных.

5. Патология опорно-двигательного аппарата имела место у 60% больных ИЭ и отличалась многообразием клинической симптоматики: артриты (20%), артралгии (38%), миалгии (14%), боли в нижнем отделе спины (12%), тендиниты и энтезопатии (18%). Суставной синдром при ИЭ носил неспецифический реактивный характер с преимущественным поражением суставов нижних конечностей и протекал без признаков деструкции даже при длительных сроках заболевания.

6. Поражение почек (нефрит, мочевой синдром) диагностировано у 58% больных ИЭ. Установлено достоверное преобладание нефрита у лиц старше 50 лет (р=0,03). Выявлены значимые ассоциации нефрита с криоглобулинемией (р=0,04), антинуклеарным фактором (р=0,04), высоким уровнем ревматоидного фактора (р=0,03), а также со стафилококковой этиологией ИЭ (р=0,04).

7. Комбинированная терапия с применением антибиотиков, нестероидных противовоспалительных препаратов и глюкокортикоидов способствовала выздоровлению или значительному улучшению у 62% больных. Включение глюкокортикоидов в комплексную терапию ИЭ, протекающего с выраженными иммунопатологическими проявлениями, характеризуется высокой эффективностью (71%) и безопасностью.

8. Максимальная частота позитивных результатов терапии (88,9%) наблюдалась при начале адекватного лечения антибиотиками в течение первого месяца болезни. При задержке антибиотикотерапии более чем на 1 месяц возрастала необходимость кардиохирургического вмешательства.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При наличии у пациента длительного лихорадочного синдрома в сочетании с признаками системной иммунопатологии рекомендуется использование диагностических критериев Duke для верификации ИЭ.

2. У больного с подозрением на ИЭ необходимо проведение дополнительных исследований с целью раннего обнаружения иммунопатологических проявлений.

3. Целесообразно выделение группы риска по развитию нефрита при ИЭ: мужчины старше 50 лет со стафилококковой этиологией и острым вариантом течения ИЭ. Это обуславливает кратность и объем обследования, а также своевременную коррекцию терапии.

4. Показано назначение НПВП в средних терапевтических дозах при развитии симптомов поражения опорно-двигательного аппарата в рамках ИЭ.

5. При развитии у больных ИЭ системной органной патологии (нефрит, миокардит, серозит, васкулит) с выраженными иммунологическими нарушениями целесообразно назначение глюкокортикоидов после оценки эффективности антибиотикотерапии.

6. Вопрос о назначении глюкокортикоидов при ИЭ в каждом случае решается индивидуально.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Однократное применение амикацина в терапии инфекционного эндокардита / Белов Б.С., Тарасова Г.М., Сидоренко C.B., Самойлова JI.H. // III Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: Тезисы докладов. - Москва, 1996. - С. 76.

2. О возможности однократного применения аминогликозидов в терапии инфекционного эндокардита / Тарасова Г.М., Белов Б.С., Сидоренко C.B., Самойлова Л.Н. // IY Российский

национальный конгресс «Человек и лекарство»: Тезисы докладов. - Москва, 1997. - С. 126.

3. Ревматические проявления инфекционного эндокардита /Тарасова Г.М., Белов Б.С., Сидоренко C.B., Самойлова Л.Н. // II Всероссийский съезд ревматологов: Тезисы докладов. - Тула,

1997.-С. 176.

4. Инфекционный эндокардит у подростков / Белов Б.С., Тарасова Г.М. // Детская ревматология. - 1997. -№ 3. - С. 3-10.

5. Поражение опорно-двигательного аппарата при инфекционном эндокардите / Тарасова Г.М., Белов Б.С. // Юбилейная конференция АРР и ИР РАМН: Тезисы докладов. - Москва,

1998.-С. 62.

6. Кортикостероиды в комплексной терапии инфекционного эндокардита / Тарасова Г.М., Белов Б.С., Балабанова P.M. // Российская ревматология. - 1999. - № 5. - С. 88-88.

7. Кортикостероиды в комплексной терапии инфекционного эндокардита / Тарасова Г.М., Белов Б.С., Балабанова P.M. // VII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: Тезисы докладов. - Москва, 2000. - С. 223-224.

8. О формуляре антибактериальной терапии инфекционного эндокардита у подростков / Белов Б.С., Тарасова Г.М. //Международный журнал медицинской практики. - 2000. - № 4. - С. 23-25.

9. К вопросу о тактике применения глюкокортикостероидов при инфекционном эндокардите / Белов Б.С., Тарасова Г.М., Балабанова P.M. // VIII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: Тезисы докладов. - Москва, 2001. - С. 217.

10. Инфекционный эндокардит у подростков / Белов Б.С., Тарасова Г.М. // Вопросы современной педиатрии. - 2004. - № 3(3).-С. 52-58.

11. Инфекционный эндокардит у лиц пожилого и старческого возраста / Белов Б.С., Тарасова Г.М. // Инфекции и антимикробная терапия. - 2004. - № 1. - С 17-20.

12. Инфекционный эндокардит у лиц пожилого и старческого возраста / Белов Б.С., Тарасова Г.М. // Consilium-medicum. -2005.-№11.-С. 980-986.

13. Инфекционный эндокардит: вопросы лечения и профилактики / Белов Б.С. Тарасова Г.М. // Научно-практическая ревматология. - 2006. - № 3. - С. 51-61.

14. Инфекционный эндокардит: проблемы диагностики /Тарасова Г.М., Белов Б.С., Балабанова P.M. //Научно - практическая ревматология. - 2006. - № 3. - С. 91-93.

15. Инфекционный эндокардит / Белов Б.С., Тарасова Г.М // Справочник поликлинического врача. - 2007. -№ 7. - С. 4-13.

16. Инфекционный эндокардит: этиология, патогенез, клиническая картина (часть I) / Белов Б.С., Тарасова Г.М. // Современная ревматология. - 2008. - № 2. - С. 32-38.

17. Рациональное применение антибиотиков в ревматологии /Насонов Е.Л., Ананьева Л.П., Белов Б.С., Шубин C.B., Тарасова Г.М., Полянская М.В., Коган K.M., Золотарева Г.Д., Леонтьева О.В. // Методические рекомендации № 8. - Москва, 2008. -С. 24.

18. Инфекционный эндокардит: особенности течения, критерии диагноза (часть II) / Белов Б.С. Тарасова Г.М. // Современная ревматология. - 2008. -№ 3. - С. 22-28.

19. Инфекционный эндокардит: вопросы лечения и профилактики (часть III) / Белов Б.С. Тарасова Г.М. // Современная ревматология. - 2008. -№ 4. - С. 15-21.

20. Инфекционный эндокардит / Белов Б.С. Тарасова Г.М. // Участковый терапевт. - 2008. -№ 3. - С. 14-15.

21. Инфекционный эндокардит: ревматологические аспекты /Тарасова Г.М. Белов Б.С. Балабанова P.M.// Научно-практическая ревматология. - 2008. - №6. - С.11-16.

ТАРАСОВА Галина Михайловна

ИНФЕКЦИОННЫЙ ЭНДОКАРДИТ: РЕВМАТОЛОГИЧЕСКИЕ

АСПЕКТЫ

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 12. оз.ю Формат 60x84/16 Бумага офисная «5уеи)Сору». Тираж 100 экз. Заказ № 227

Отпечатано на УМТ РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН 115478, Москва, Каширское ш., 24