Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Особенности течения токсического гепатита у крыс при введении биофлавоноидов
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.16
Оглавление диссертации Равилова, Юлия Равильевна :: 2002 :: Новосибирск
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ Стр.
ВВЕДЕНИЕ
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1.1.Роль печени в поддержании постоянства внутренней среды организма
1.2. Диагностическое значение исследования функциональных проб печени. Сывороточные маркеры повреждения печени
1.3. Перекисное окисление липидов и антиоксидантная защита организма
1.4. Особенности биотрансформации лекарственных веществ в печени
1.5. Патофизиология повреждения печени гепатотропными ядами
1.5.1. Патогенетические механизмы повреждения печени тетрахлорме-таном
1.5.2. Механизм повреждения печени этанолом
1.6. Коррекция токсического поражения печени
1.6.1. Эффективность природных антиоксидантов при хронических диффузных заболеваниях печени в клинике и эксперименте
1.6.2. Биофлавоноиды пятилистника кустарникового в медицине.
1.7. Обоснование применения биофлавоноидов при хронических гепатитах
Введение диссертации по теме "Патологическая физиология", Равилова, Юлия Равильевна, автореферат
Актуальность темы.
В связи с прогресструюшим ухудшением экологической юбетановки человек все более активно поддвергается воздействию химических веществ техногенного происхождения (Николаев С.М. 1992). За период цивилизации в биосферу было внесено более 1 млн. новых химических соединений (Вольфовская Р.Н., Буданова Л.Ф. 1981). Известно также, что основным барьером, нейтрализующим токсические загрязнения в организме человека и животных, является печень. Заболевания печени и билиар-ной системы составляют 40% в группе нозоологических форм, относящихся к патологии пищеварительной системы (Николаев С М. 1992).
Признавая большую этиологическую роль вирусов в развитии гепатита нельзя не отметить, что значение токсических поражений печени в генезе прогрессирования хронических гепатитов и циррозов печени в последнее время резко возросло (Вольфовская Р.Н., Буданова Л.Ф. 1981).
Лечение больных с острыми и хроническими заболеваниями печени, несмотря на прогресс современной гепатологии, связанной с внедрением новых методов лабораторной и инструментальной диагностики, расшифровкой этиологии и патогенеза многих форм заболеваний печени на клеточном и молекулярном уровне, все еще остается крайне сложной и в ряде случаев далекой от удовлетворительного решения проблемой (Амосов А.Д., 1998; Ястребова О.Н., 1998).
Результаты экспериментальных исследований подтверждают, что любой патологический процесс, приводящий к нарушению функции печени, в той или иной степени отражается на обмене липидов и структурной организации гепатоцитов. Нередко это сказывается на состоянии процесса ПОЛ, активация которого рассматривается в настоящее время как ведущий механизм цитолиза при заболеваниях печени (Скакун Н.П., Шманько В.В., и др. 1995; Губский Ю.И. 1989).
Одним из перспективных направлений фармакологической защиты печени при ее поражении представляется использование полифенольных соединений растительного происхождения, поскольку важнейшим свойством этих веществ является способность к обратимому окислению. При этом переход из фенольной формы в хинонную обеспечивает процесс регуляции свободнорадикального окисления липидов биомембран. Биологически активной формой с антиоксидантным эффектом являются семихинонные радикалы и полифенольные соединения, которые исполняют роль непосредственных акцепторов свободных электронов и протонов, гасят свободно-радикальную стадию процесса ПОЛ (Бурлакова Е.Б., 1975). Кроме того, полифенольные соединения наряду с прямым ингибированием свободно-радикальных цепных реакций способны также образовывать стойкие комплексы с металлами (железо, медь, серебро), которые в свою очередь являются катализаторами свободно-радикального окисления (Головкина М.Г., Новотельное Н.В., Седова В.В. 1968)
В клинической практике для лечения воспалительных заболеваний печени применяют препараты на основе растительных биофлавоноидов. Одним из представителей является пятилистник кустарниковый, лечебные свойства, которого определяются присутствием в нем полифенольных соединений. В его надземной части обнаружены флавоноиды - кверцетин, кемпферол, 7,3,4-три-О-метил кверцетин, б-галлат-3-O-ß-Dгалактопиранозид кверцетина, З-О-а-Ь-арабопиранозид кверцетина (гипе-розид), тернифлорин, трибулозид; дубильные вещества - (+)-катехин, (-)-эпикатехин, (-)-эпигаллокатехин, (-)-эпигалло-кетехингаллат; установлено наличие эллагоьой, кофейной, n-кумаровой, синаповой и феруловой кислот (Шкель U.M., Храмова Е.П., Кузаков Е.В., Волхонская Т.А., Триль В.М. 1997).
Фитохимия пятилистника кустарникового позволяет объяснить и прогнозировать сферу клинического применения Наличие флавоноидов обеспечивает антиоксидантный, регулирующий тонус и проницаемость сосудов, желчегонный и спазмолитический эффект, наличие смол предполагает защиту органа от повреждающего воздействия Отсутствие же значительного количества алкалоидов и гликозидов обуславливают низкую токсичность, что доказывается соответствующими фармакологическими исследованиями
Широкий спектр биологически активных соединений, присутствующих в пятилистнике кустарниковом, делает данный объект перспективным для использования в лечебном процессе и с целью профилактики различных заболеваний В связи с этим актуальным представляется изучение особенностей течения экспериментального токсического гепатита под влиянием водорастворимой субстанции полученной из пятилистника кустарникового
Диссертация выполнена на кафедре фармакологии НГМА и ЦНИЛ в соответствии с планом научно-исследовательской работы Новосибирской государственной медицинской академии по фрагмент) темы "Разработка и внедрение новых методов прогнозирования, профилактики и лечения на основе фундаментальных исследований общих патогенетических механизмов хронических заболеваний гипоксии, ишемии, воспаления" (№ государственной регистрации 10 95 000056)
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ
Выявить особенности течения восстановительных процессов у крыс с экспериментальным токсическим гепатитом при применении водорастворимых фракций биофлавоноидов пятилистника кустарникового [Реп-йарМПсиёез й-Шлсова (Ь)].
ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ
1. Оценить показатели цитолитического синдрома в плазме крови у крыс с хроническим токсическим гепатитом при использовании водного экстракта пятилистника кустарникового;
2. Оценить содержание продуктов перекисного окисления липидов - малонового диальдегида, диеновых конъюгатов, шиффовых оснований и кетотриеновых конъюгатов - в плазме крови и микросомальной фракции печени крыс с хроническим токсическим гепатитом при энтераль-ном применении водного экстракта пятилистника кустарникового;
3. Определить содержание основных антиоксидантов плазмы крови и микросомальной фракции печени - церулоплазмина и а-токоферола на фоне течения хронического токсического гепатита у крыс с применением водного экстракта пятилистника кустарникового;
4. Оценить скорость изменения метаболизма ксенобиотиков (анилина, эритромицина, амидопирина, диазепама) у крыс с хроническим токсическим гепатитом при энтеральном применении водного экстракта пятилистника кустарникового.
5. Оценить морфологические изменения в печени у крыс с хроническим токсическим гепатитом при коррекции биофлавоноидами пятилистника кустарникового.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА
Впервые дана комплексная оценка влияния водорастворимой субстанции, полученной из пятилистника кустарникового на течение хронического токсического гепатита у крыс, включающая сывороточные маркеры повреждения печени, состояние системы про- и антиоксидантов, функциональное состояние печени
Показана защитная роль бнофлавоноидов пятилистника кустарникового в поддержании окислительного гомеостаза Впервые показано, что у крыс с хроническим токсическим гепатитом при использовании бнофлавоноидов пятилистника кустарникового наблюдается восстановление функциональной активности печени и коррекция соотношения системы про- и антиоксидантов микросомальной фракции печени и плазмы крови Выявлено, что под влиянием водного экстракта пятилистника кустарникового наблюдаются процессы, обеспечивающие уменьшение повреждения клеточных мембран повышение антиоксидантного фона и снижение активности процессов перекисного окисления липидов в печени
НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ
Полученные данные расширяют существующие представления о характере репаративных процессов в печени у крыс хроническим токсическим гепатитом при использовании бнофлавоноидов пятилистника кустарникового
Снижение показателей цитолиза и стимуляция восстановительных процессов у животных с хроническим токсическим гепатитом на фоне лечения биофлавоноидами пятилистника кустарникового, связано с торможением процессов липидной пероксидации и сохранением фондов тканевых антиоксидантов (а-токоферола) в печени
Торможение активности ферментов печени, ответственных за метаболизм эндогенных метаболитов и ксенобиотиков (амидопирин-Ы-деметилазы, анилин-Р-гидроксилазы и эритромицин-Ы-гидроксилазы), характерное для хронического токсического гепатита, при применении био-флавоноидов пятилистника кустарникового сохраняется на уровне контрольных показателей.
Механизм сохранения и поддержания функциональных показателей метаболизма ксенобиотиков близких к исходным значениям у животных с хроническим токсическим гепатитом при лечении биофлавоноидами пятилистника кустарникового, связан с ограничением дестабилизирующего действия на мембраны гладкого эндоплазм этического ретикулума продуктов липидной пероксидации.
ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ
1. Хронический токсический гепатит у крыс, вызванный введением че-тыреххлористого углерода и этанола, сопровождается цитолитиче-ским синдромом с выраженным торможением детоксикационной функции печени; водорастворимая субстанция биофлавоноидов пятилистника кустарникового [Реп1ЬарЫ11о1с1е5 Ачиюова (Ь)] у животных с хроническим токсическим гепатитом уменьшение проявления цитолитического процесса и восстанавливает антитоксическую функцию печени,
2. Торможение процессов цитолиза и восстановление активности ферментов детоксикации в печени, при введении вдорастворимой субстанции биофлавоноидов пятилистника кустарникового определяется двумя компонентами:
А) ингибированием процессов липидной пероксидации и увеличением концентрации и увеличением концентрации жиро- и водорастворимых антиоксидантов в ткани печени.
Б) торможение процессов перекисного окисления липидов в мембранах эндоплазматического ретикулума (ЭПР) печени, препятствует инактивации ферментов, ответственных за метаболизм ксенобиотиков
ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ
Заключение диссертационного исследования на тему "Особенности течения токсического гепатита у крыс при введении биофлавоноидов"
ВЫВОДЫ
1. Активность трансаминаз и щелочной фосфатазы в плазме крови, как проявление цитолиза нормализуется при использовании биофлавонои-дов пятилистника кустарникового у крыс с хроническим токсическим гепатитом.
2. При использовании биофлавоноидов пятилистника кустарникового наблюдается восстановление до физиологических значений интенсивности процессов перекисного окисления липидов, оцениваемой по уровню МДА, ДК, ШО, КТК в плазме крови и микросомальной фракции печени.
3. При использовании биофлавоноидов пятилистника кустарникового на фоне хронического токсического гепатита наблюдается повышение резервов антиоксидантов за счет увеличения содержание а-токоферола в микросомальной фракции печени и церулоплазмина в плазме крови.
4. При использовании водного экстракта пятилистника кустарникового у крыс с хроническим токсическим гепатитом увеличивается эритроми-цин-Ы-деметилазная и амидопирин-Ы-деметилазная активность ферментных систем биотрансформации ксенобиотиков.
5. Наблюдается стимуляция синтетических процессов в ядерном аппарате гепатоцитов и в цитоплазме клеток при использовании водного экстракта пятилистника кустарникового на фоне хронического токсического гепатита.
6. Биофлавоноиды пятилистника кустарникового оказывают ингибирую-щее действие на перекисное окисление липидов в биологических мембранах и повышают антиоксидантный фон при токсическом гепатите, обеспечивая стабилизацию мембранных структур клеток и тем самым оптимизируют восстановительные процессы в органе.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Вышеизложенное позволяет заключить, что использование биофлаво-ноидов пятилистника кустарникового улучшает течение восстановительных процессов после хронического воздействия четыреххлористым углеродом и этанолом. Проведенное изучение динамики функциональных проб печени у животных с хроническим токсическим гепатитом выявило, что использование биофлавоноидов пятилистника кустарникового в течение 28 дней у животных с хроническим токсическим гепатитом улучшает (в сравнении с группой животных, не получавших «лечения») течение патологического процесса в печени за счет снижения активности ПОЛ в плазме и микросомальной фракции печени, снижения активности ферментов цитолиза и холестаза, увеличения концентрации церулоплазмина в плазме, и повышения концентрации а-токоферола в микросомальной фракции печени, увеличения N-деметилазной активности системы биотрансф^рмации, что подтверждается морфологическими изменениями в органе.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2002 года, Равилова, Юлия Равильевна
1. Абдулаев Н.Х., Каримов Х.Я. Печень при интоксикации гепатотроп-ными ядами/ Ташкент. Медицина. Уз. СССР. - 1989. - 96 с.
2. Актуальные проблемы гепатологии. Сб. науч. трудов Харьков. 1989. - 76 е./ Сальникова С.И., Слышков В.В., Карамышев А.Н. и др.
3. Аммосов А.Д. Гепатит В. Кольцове. 1998. - 83 с.
4. Арчаков А.И. Микросомальное окисление М., 1975. 327 с.
5. Арчаков А.И. Оксигеназы биологических мембран М.: Наука, 1983. -56 с.
6. Барабой В.А. Биологическое действие растительных фенольных соединений. .Сиев, «Наук, думка», 1976. 260 с.
7. Белоусов Ю.Б., Моисеев B.C., Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. Москва. 1997. - 530 с.
8. Бертрам Г. Катцунг Базисная и клиническая фармакология. Том 1. Москва, Санкт-Петербург. 1998. - 611с.
9. Блюгер А.Ф., Майоре А .Я./ Успехи гепатологии. Рига. 1975 Вып. 7 С.22-54.
10. Блюгер А.Ф., Новицкий И.Н. Практическая гепатология. Рига. Звайг-зне, 1984.-405 с.
11. Бунятян Н.Д., Герасимова O.A., Сахарова Т.С., Яковлева J1.B Природные антиоксиданты как гепатопротекторы// Экспериментальная и клиническая фармакология. - 1999 т. 62 №2 С. 64-67.
12. Бурлакова Е.Б. Биооксиданты и синтетические ингибиторы радикальных процессов// Успехи химии. 1975.-т. 14, №10,- С. 1871-18(6.
13. Бышевский А.Ш., Галян С.Л. Биохимические сдвиги в диагностике патологических состояний/ Новосибирск. Издательство Новосибирского университета, 1993. ~ 200 с.
14. Владимиров Ю.А. Свободные радикалы и антиоксиданты// Вестник1. РАМН. 1998 №7 с. 43-51. ^
15. Владимиров ЮЛ., Арчаков А.И. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах. М., 1972. - 252 с.
16. Владимиров Ю.А., Азизова O.A., Деев А.И. и др. Свободные радикалы в живых системах. Ред. ВИНИТИ. М., 1992. - 56 с.
17. Воронов Г.Г., Лукиенко П.И., Бушма М.И. Изменение активности ферментов гидроксилирующей системы эндоплазматического ретику-лума печени крыс при ишемии // Фармакология и токсикология. 1982. -Т. 45 №1.-С. 54-58.
18. Воскресенский О.Н. Влияние природных биоантиоксидантов на патологические процессы, связанные со старением // Общие проблемы биологии. М., 1986. - Т.5. - С. 163-201.
19. Вредные вещества в промышленности. 1976 т.1., Ленинград, «Химия», 570 с
20. Гичев Ю.П. Диффузные заболевания печени и микронутриенты. / Введение в частную микронутриентологию. Том 2./ Под ред. проф. Ги-чева Ю.П. и Э. Огановой-Вилкинсон Новосибирск. - 1999. С. 5-73.
21. Гичев Ю.П. Показатели перекисного окисления и антиокислительной активности при поражении печени алкогольной и вирусной этиологии. // Успехи физиологических наук. 1990.-t.2I. - №1. - С. 23-46.
22. Гичев Ю.П. Печень: адаптация, экология. Новосибирск: Наука, 1993. -152 с.
23. Грек О.Р. Растительные биофлавоноиды и их биологические и фармакологические свойства. / Введение в частную микронутриентологию. Том 2./ Под редакцией проф. Гичева Ю.П. и Э Огановой-Вилкинсон. Новосибирск. 1999. - С. 219-239.
24. Грек O.P., Долгов A.B., Морозов A.B. Жирнокислотный состав сыворотки крови интактных и адаптированных к гипоксии крыс на фоне действия острой гипоксии // Вопросы медицинской химии. 1981.- Т. 27, N 4.-С. 469-471.
25. Грек O.P., Шарапов В.И. Профилактика ишемических повреждений монооксигеназной системы печени лидокаином и а-токоферолом // Фармакология и токсикология. 1987. - Т. 50, N 5.- С. 60-64.
26. Грек O.P., Шарапов В.И., Зыков A.A. Изменения липидного компонента микросомальных мембран печени в постишемическом периоде при введении д-токоферола и лидокаина // Вопросы медицинской химии. 1988 - Т. 34, N 4,- С. 57-63.
27. Гублер Е.В. Вычислительные методы анализа и распознавания патологических процессов / Л.: Медицина, 1978.- 296 с.
28. Губский Ю.И., Коррекция химического поражения печени. Киев. -1989.-247 с.
29. Гуляева Л.Ф., Гришанова А.Ю., Громова O.A., Слынько H.H., Вави-лин В.А., Ляхович В.В. Микросомальная монооксигеназная системы живых организмов в биомониторинг окружающей среды. Новосибирск. -1994,- 100с.
30. Доценко Б.М., Дикий И.Л., Щур В.А., Бондаренко Т.П. Влияние некоторых препаратов на интенсивность перекисного окисления липидов в перифокальных тканях при местном лечении гнойного очага // Клиническая хирургия. 1993, № 3,- С. 34-37.
31. Жердев В.П., Дворянинов A.A., Колыванов Г.Б., Савченко И.В. Изучение особенностей фармакокинетики и фармакодинамики диазепама укрыс различных популяций // Фармакология и токсикология. 1991- N 1.- С. 46-49.
32. Журавлев А.И. Биоантиокислители в животном организме.// Биоантиокислители. М., «Наука», 1975. - С.15-29.
33. Иванов Ю.И., Погорелюк О.Н. Статистическая обработка результатов медикобиологических исследований на микрокалькуляторах по программам. М.: Медицина, 1990. - 224 с.
34. Иванов И.И., Мерзляр М.Н., Тарусов Б.Н. сб. Биоатиоксидант, М, Наука, 1975 52, с. 30-52
35. Каган В.Е., Орлов О.Н., Прилипко J1.J1. Проблема анализа эндогенных продуктов перекисного окисления липидов / Итоги науки и техники ВИНИТИ АН СССР. Биофизика. - 1986. - Т. 18. - 136 с.
36. Карузина И.И., Бачманова Т.И., Арчаков А.И. Состояние гемостаза и пероксидации в условиях интоксикации тетрахлорметаном // Вестник РАМН, 1995, №2, С. 17-29.
37. Кесова И.Г., Цырлов И.Б. Оценка ферментативного окисления производных пирозолона в печени рабочих алюминиевого производства // Гигиена труда проф. патологии. 1991.- № 4.- С. 35 - 36.
38. Ключи к проблеме гастроэнтерологических заболеваний у детей. Нижний Новгород. 1997/ Ипатов Ю.П., Комарова Л.Г., Переслегина И.А., Шабунина Е.И. С. 50-69.
39. Коваленко Е.А. О патогенезе гипоксии и её фармакологическая коррекция // Фармакологическая коррекция гипоксических состояний: Тез. докл. 1-й Всесоюз. конф,- М. 1988. - С. 60-61.
40. Коган А.Х. Фагоцитзависимые кислородные-свободнорадикальные механизмы аутоагрессии в патогенезе внутренних болезней // Вестник РАМН, 1999.-Х» 2,-С. 3- 10.
41. Каган В.Е., Сербинова Е.А., Бакалова P.A. Механизмы стабилизации биомембран а-токоферолом. Роль изопреноидной цепи в ингибированииперекисного окисления липидов // Докл. АН СССР. 1987. - Т. 295, № З.-с. 728-731.
42. Колосова Н.Г., Ким Л.Б., Куликов В.Ю. Микрометод УФ-спектрофотометрии диеновых конъюгатов. // Лабораторное дело. -1988,- N 9. С.73-74.
43. Костюк В.А. Роль ковалентного связывания и перекисного окисления липидов в повреждении печени четыреххлористым углеродом // Биохимия. т.56 №10 1991. С. 1878-1885.
44. Крутских Е.В. Дифференциальная диагностика хронических заболеваний печени. Л. Мед., 1980. 214 с.
45. Кунц К., Гундерман К. Шнайдер Э. Терапевтический архив, №2 1994, с. 66-72.
46. Лакин Г.Ф. Биометрия. М. - Высшая школа, 1980,- 293с.
47. Лакин K.M., Крылов Ю.Ф. Биотрансформация лекарственных веществ. М.: Медицина, 1981,- 344с.
48. Логинов A.C., Блок Ю.Е. Хронические гепатиты и циррозы печени. М., Медицина, 1987,- 272с.
49. Логинов A.C., Бендиков Е.А., Петраков A.B. Маркеры перекисного окисления липидов в выдыхаемом воздухе и микросомальное окисление у больных с хроническими диффузными заболеваниями печени // Терапевтический архив. 1995,- Т. 67, № 4.- С 50 - 53.
50. Лопухин Ю.М., Арчаков А.П., Владимиров Ю.А., Коган Э.М. Холе-стериноз. М.: Медицина, 1983.- 352с.
51. Лукиенко П.И, Заводник Л.Б., Бусима М.И. Микросомальная ферментная система и поражение печени тетрахлорметаном // Экспериментальная и клиническая фармакология. -1995. №1,69-73
52. Ляхович В.В., Цырлов И.Б. Структурные аспекты биохимии моноок-сигеназ,- Новосибирск: Наука, 1978.- 236с.
53. Морозов В.Г., Хавинсон В.Х. Пептидные биорегуляторы (25-летний опыт экспериментального и клинического изучения), С-Пб., «Наука», 1996. 74 с.
54. Мосейчук И.П. Гепатотропные средства и эффективность растительных флавоноидов при остром т хроническом поражении печени. Автореферат диссертации к.м.н. Киев. 1988. - 22 с.
55. Нидерау К. Интерферон и эссенциальные фосфолипиды в лечении хронических вирусных гепатитов В и С. П Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1998. - Т.8, № 5. - С. 67-68.
56. Николаева И.Г. Фармакогностическая характеристика Pentaphylloides fruticosa (L) О. Schwarz и разработка лекарственного препарата на его основе. Автореферат диссертации к.ф.н. Улан-Уде. 1997. 19 с.
57. Николаев С.М. Растительные лекарственные препараты при повреждениях гепатобилиарной системы. ВО «Наука» Новосибирск. 1992. -155 с.
58. Подымова С Д. Болезни печени: Руководство для врачей. Москва «Медицина», 1984.-480с.
59. Посохова Е.А. Микроссмальная ферментная система и патология печени И Экспериментальная и клиническая фармакология. 1996 Т.59 №4 С.73-79.
60. Рахманин Ю.А., Кушнерова Н.Ф., Гордейчук Т.Н., Фоменко С.Е., Спрыгин В.Г. Метаболические реакции печени при интоксикации четы-реххлористым углеродом и их коррекция антиоксидантами растительного происхождения // Гигиена и санитария. №1 1997. С.30-32.
61. Рахманов И.А., Семенюк A.B., Слынько Н.М., Свиридов A.B., Колесников С.И. Количественное определение а/п и его метаболитов в моче методом микроколоночной ВЭЖК //Химический-фармакологический журнал. 1989. -№3-с. 351-354.
62. Ромм А.Р., Рослый И.М., Козлов A.B., Азирова O.A., Владимиров Ю.А. О роли церулоплазмина, трансферрина и ПОЛ при бактериальныхпоражениях ЦНС. // Бюллетень экспериментальной биологической медицины. 1988. - № 6. - С. 672-674.
63. Рыжикова М.А., Фархутдинов P.P., и др. Влияние водных извлечений из некоторых гепатотропных лекарственных растений на процессы сво-боднорадикального окисления // Экспериментальная и клиническая фармакология. 1999 т.62 №2 С. 36-38
64. Сергеев П.В., Халилов Э.М., Образцов Н.В., Сейфулла Р.Д. Влияние стероидных гормонов на скорость окисления ЫАОФН и NADH микросомами печени крыс // Фармакология и токсикология. 1975,- Т. 38, N 5,- С. 600-603.
65. Скакун Н.П., Мосейчук И.П., Гиль Я.Я. Эффективность витогепата и сирепара в сочетании с карсилом при хроническом поражении печени // Экспериментальная и клиническая фармакология. 1992,- Т. 55, N 1.С. 61-63.
66. Скакун Н.П., Шманько В.В., Орхимович J1.M. Клиническая фармакология гепатопротекторов, Збруч, Тернополь. 1995 с.7-189.
67. Соколов С.Я. // Результаты и перспективы научных исследований в области создания лекарственных средств из растительного сырья. М., 1985. - С.98-100.
68. Соловьев В.Н., Фирсов А.А., Филов В.А. Фармакокинетика. М., 1980,- 340с.
69. Справочник по проф. патологии./ Вольфовская Р.Н., Буданова Л.Ф. Ленинград. Медицина, 1981 374 с.
70. Сторожок Н.М. Биологическое действие природных антиоксидантов www.tmn ru. 1999.
71. Тарусов Б.Н. Эндогенные антиоксиданты // Биофизика. 1970. Т. 15 -№2 С.324-332.
72. Тен Э.В. Экспресс-метод определения активности церулоплазмина в крови //Лабораторное дело. 1981.- N 6,- С. 334-335.
73. Триль В.М. Растительные ресурсы Южной Сибири и пути их освоения. Под ред. К. А. Соболевской, Наука, Новосибирск. 1977. С. 33.
74. Файбушевич А.А., Гуляева Л.Ф., Гришанова А.Ю., Мишин В.М., Ля-хович В.В. Метаболизм диазепама множественными формами цитохро-ма Р-450 микросом печени крыс // Биохимия. 1990. Т.55. №7 с. 12101215.
75. Файбушевич А.А., Курамшин Р.К., Юшкевич А.М., Колесников С.И. Определение диазепама и его метаболитов в крови методом микроколоночной высокоэффективной жидкостной хроматографии // Фармакология и токсикология. 1986,- Т. 49, N 5.- С. 20 - 22.
76. Федосеева Г.М. Фармакологическое исследование растений родов РопеиПа (Ь) и Рсп1ар(1у11ос1е8 произрастающих в восточной Сибири. Автореферат диссертации д.ф.н. Москва. 1998. 42 с.
77. Федосеева Г.М., Аксенова Г.И., Федосеев А.П. Антимикробная активность некоторых видов лапчаток. // Фитонциды. Бактериальные болезни растений: Материалы науч. конф. Киев-Львов. - 1990. - Ч. 1.- С.28-29.
78. Фенольные соединения и их биологические функции. М.: Наука, 1968/ Головкина М.Г., Новотельное Н.В., Седова В.В. Лейкоантацианы плодов шиповника и их синергизм с аскорбиновой кислотой. - 236 с.
79. Хазанов А.И. Функциональная диагностика болезней печени. М., 1988. 304 с.
80. Хазанов А.И. Из полувекового опыта наблюдения за больными циррозом печени // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии коло-проктологии. 1998а,- Т. 8, № 2,- С. 50 - 56.
81. Хазанов А.И. Основы функциональной диагностики и наиболее важные синдромы в гепатологии / Диагностика и лечение внутренних болезней. В 3-хт. /Под общ. ред. Комарова Ф.И. 1996. - Т.З. - С. 195-202.
82. Харрисон Т.Р. Диагностические методы исследования печени. / Внутренние болезни: В 10 кн.: Пер. с англ. М., Медицина, 1996. - Т.7. -С.188-191.
83. Холодов J1.E., Яковлев В.П. Клиническая фармакокинетика. М.: Медицина, 1985,- 464с.
84. Шарапов В.И., Грек О.Р., Зыков А.А. Структурные перестройки ли-пидного компонента мембран эндоплазматического ретикулума в ранние и отдаленные периоды после ишемии печени // Вопросы медицинской химии. 1988,- Т. 34, N 1,-С. 25-29.
85. Шкель Н.М., Храмова Е.П., Кузаков Е.В., Волхонская Т.А., Триль В.М. Фенольные соединения Pentaphylloides fruticosa (L.) О. Schwaz при интродукции. // Химия в интересах устойчивого развития. №5 1997 С. 123-125
86. Ястребова О.Н. Гепатит С. Кольцово. 1998. - 28 с.
87. Boyd G.S. Mixed-Function oxidation // Biochem. J. 1970. - Vol. 117, N 2,- 16p-18p.
88. Capdevila J.,Snyder G.D., Falck J.R. Cytochrome P-450 and the oxygenated metabolism of arachidonic acid // J. Amer Oil. Ch 1986.- Vol. 63, N 4,-P. 418-425.
89. Castillo Т., Koop D.R., Kamimura S., Triadafilopoulos G., Tsukamoto H. Role of cytochrome P450 2EI in ethanol- carbon tetrachloride- and iron-dependent microsomal lipid peroxidarion // Hepatology.- 1994,- Vol. 16, N 4.- P. 992 996.
90. Cedillo A., Mourelle M., Muriel P. Effect of colchicine and trimethylcol-chicinic acid on CC14-induced cirrhosis in the rat // Pharmacol, toxicol.-1996,-Vol. 79.-P. 241 -246.
91. Condie L.W., Laurie R.D., Robinson M., Bercz J.P Effect of corn oil ve-chicle on subchronic hepatotoxicity of carbon tetrachloride in CD-I mice // Toxicologist.- 1989,- Vol. 6, N 1.- P. 182 185.
92. Deev A.I., Vladimirov Yu. A., Aitmaganbetov M.T. et al.// Eye Lens Membranes and Aging/ Eds. G.F.J.M. Vrensen, J. Clauwaert. Leiden, 1991 T.15 P.247-259.
93. Deuticke B., Poster B., Lutkemeir P. Et al. Biochim. Biophys. acta., 1983, 713 p. 196-210
94. Eichelbaum M., Kroemer H.K., Mikus G. Genetically determined differences in drug metabolism as the risk factor In drug toxicity // Toxicol. Lett.-1992,- Vol. 64-65, Spec. Issue.- P. 115.
95. Ekstrom G., von Barr C., Ingelman-Sundberg M. Human liver cytochrome P 450 2E1. // Biochem. Pharmacol. 1990,- Vol 38.- P. 689 - 693.
96. Evans D.A.P. N-aceyltransferase // Pharmacol. Ther.- 1989,- Vol. 42, N 2,-P. 157-199.
97. Folch J., Lees M., Sloane-Stanley G.H. A simple method for isolation and purification of total lipids from animal tissues // J. Biol. Chem.- 1957.- Vol. 226, N 1,- P. 497-505.
98. Garattini S., Marcucci F., Mussini E. Benzodiasepine metabolism in vitro // Drug Metab. Rev.- 1973,- Vol. 1,- P. 291 309.
99. Giardina B , Penco M., Lazzarino G. Effectiveness of thrombolysis is associated with a time-dependent uncrease of malone dialdehyde in peripheral blood of patients with acute myocardial infarction // Am. J. Cardiol.-1993.-Vol. 71.-P. 788-793.
100. Gilberto E.J., Allen P.L. Mechanism hydroxylation semidehydroascorbate as the enzymic oxidation product of ascorbat // J. Biol. Chem.- 1991.- Vol 256, N 7,- P. 3385 3387.
101. Greene E.L., Paller M.S. Oxygen free radicals in acute renal failure // Miner. Electrolyte Metab.- 1991,-Vol.17, N 2,- P. 124-132.
102. Hogberg J., Bergstrand A., Jakobsson S.Y. Lipid peroxidation of rat liver microsomes. Its effect on the microsomal membrane and some membrane-bound microsomal enzymes // Eur. J. Biochem.- 1973.- Vol. 37, N 1,- P. 5159.
103. Honma T., Suda M. Changes in plasma lipoproteins as toxicity markers for carbon tetrachloride, chloroform and dichloromethane // Ind. Health.-1997,- Vol. 35,N4,- P. 519- 531.
104. Imai Y.,lto A., Sato R. Evidence for biochemically different types of vesicles in the hepatic microsomal fraction // J Biochem.- 1966,- Vol. 60, N 4,- P. 417-425.
105. Idle I.R., Smith R.L. Polymorphisms of oxidation at carbon centers of drugs and their clinical significance // Drug Metab. Rev.- 1979,- Vol. 9.- P. 301-317.
106. Juchau M.R. Substrate specificities and functions of cytochromes P 450 // Life Sci.- 1990. Vol 47, N 26.- P. 2385 - r.394.
107. Karusina 1.1., Archakov A.I. Metabolic alcohol adaptation in rats // Free Radic. Biol. Med. 1994, 17 (6): p.557-567.
108. Koop D.R., Tierney D.J. Multiple mechanism in the regulation of ethanol-inducible cytochrome P 450 2E //Bioassays. 1997,- Vol. 12,- P. 429 - 435.
109. Levin W. The 1988 Bernard B. Brodie award lecture. Functional diver-suty of hepatic cytochromes P 450 //Drug Metab. Disposit.- 1990,- Vol. 18, N6,- P. 824-830.
110. Loft S., Poulsen H.E. The use of probe drugs for the study of xenobiotic metabolism // Acta Physiol. Scand.1992.- Vol. 146, N 608,- P. 23-25.
111. Lou Y.C. Differences in drug metabolism polymorphism between Orientals and Caucasians // Drug Metab. Rev. 1990,- Vol. 22, N 5.- P. 451-475.
112. Lowry O.H., Rosebrough N.J., Farr A.L., Randall R.J. Protein measurement with the Folin phenol reagent // J.Biol.Chem.- 1951. Vol. 193, N 1.-P. 265-275.
113. Middleton E. The flavonoids // Trends Pharmacol. Sci. 1984. Vol. 5, №8 p.335-338.
114. Miners J.O., Mackenzie P.I. Drug glucuronidation in human // Pharmacol. Ther.- 1997,- Vol. 51, N 3,- P. 374 369.
115. Moody D.E. Effect of phenobarbital treatment on carbon tetrachloride mediated cytochrome P450 loss and diene conjugate formation // Toxicol. Lett 1992,- Vol. 61, N 2-3.- P. 213 - 224.
116. Motrola J.P., Matsuoka T., Saiki C., Naso L. Metabolism and ventilation in hypoxic rats: Effect of boby mass // Resp. Physiol.- 1994,- Vol. 97, N 2.-P. 225 234.
117. Muriel P., Mourelle M. Prevention by silymarine of membrane alterations in acute CC14 liver damage // J. Appl. Toxicol.- 1990.- Vol. 10, N 4.- P. 275279.
118. Murray M., Reidy F.G. Selectivity in the inhibition of mammalian cytochromes P-450 by chemical agents // Pharmacol. Rew.- 1994.- Vol. 42, N 2,-P. 85-101.
119. Nash T. The colorimetric estimation of formaldehyde by means of the Nashzsch reaction // Biochem. J.- 1953,- Vol. 55, N 3.- P. 416-421.
120. Panasenco O.M., Azizova O.A., Vladimirov Yu.A. Natural antioxidant // Sov. med. Rev. B. 1992. Vol.3, Part 3. - P.l-76.
121. Rao G.A., Larkin E.C., Derr R.F. Effects of chronic alcohol ingestion: role of nutritional factors // Biochem. Archives. 1995.- Vol 5.- P. 289 -296.
122. Ryabinin V.E., Lifshits R.I. Cytochrome P-450 inactivation by lipid peroxidation in pathology state // Cytochrome P-450: Biochemistry and Biophysics: Proc. 7th Int. Conf.- Moscow, 1992,- P. 155-157.
123. Schwarz K. Federat. Proc. 1965, 24, 58-67.
124. Smith D.A. Species differences in metabolism and pharmacokinetics: are we close to understanding? // Drug Metab. Rev.- 1991,- Vol. 23, N 3-4,- P. 355-373
125. Smuckler E.A., Attenius E., Hultin T. Alterations in microsomal electron transport oxydative N-demethylation and azo-dye cleavage in carbon tetrachloride and dimethylnitrosamine-induced liver injure //Biochem.J.- 1967.-Vol. 103, N l.P. 55-64.
126. Sonne J., Boesgaard S., Poulsen H.E., Loft S., Molholm H.J., Dossing M., Andreasen F. Glucuronization of oxazepam and paracetamol in severe hypothyroidism // Eur. J. Pharmacol.- 1990,- Vol. 183, N 5,- P. 1647 1648.
127. Tata J.R. Preparation and properties of microsomal fraction and submi-crosomal fraction from animal cells. // Subcellular Components.- Eds Burnie G.D., Fox S.M. London.Butterworth. - 1969. - P. 83-107.
128. Teylor S L , Lamden M , Tappel A L Sensitive fluorometric method for tissue tocoferol analysis //Lipids 1976 Vol 11.N7-P 530-538
129. Tolosa O , Azonn 1, Sancho-Tello M , et al 1995 Virchows-Arch , 427 (3) 309-315
130. Vesell E S , Pharmacogenetics the individual factor in drug response -Triangle, 1975 - Vol 14 P 125-134
131. Vessel E S Polymorphisms of antipyrine and theophylline metabolism in man molecular and clinical implications // Xenobiotica 1986 - Vol 16, N 5 - P 401-406
132. Vessel E S , Page J G Genetic control of drug levels in man Antipyrine // Science 1968 - Vol 161 - P 72-76
133. Vladimirov Yu A // Free Radicals, Aging, and Degenerative Diseases /Eds JE Johnson, Jr etal New York, 1986 - P 141-195
134. Vladimirov Yu A //Free Radicals A Practical Approach /Ed L Paker -New York, 1996-P 65-82
135. Wang P Y , Kaneko T , Tsucada H , Nakano M , Nakajima T , Sato A Time couises of hepatic injuries induced by chlorofoim and by carbon tetrachloride comparison of biochemical and histopathological changes II Arch Toxicol-1997 -Vol 71, N 10 P 638-645
136. Waxman D J Interactions of hepatic cytochromes P-450 with steroid hoimones legioselectivity and steriospecificity of steioid metabolism and hoimonal regulation of rat P-450 enzyme expiession // Biochem Pharmacol -1988 Vol 37, N 1 P 71-84
137. Woolhouse N M , Andoh B , Mahgoub A Debrisoquine hydroxylation polymorphism amoung Ghanaians and Caucasians//Clin Pharmacol Ther-1979-Vol 26-P 584-591
138. Zimmerman J. Millard J. H2-antagonist inhibition of human neutrophil superoxide anion synthesis. // Clin. Pharmacol. And Ther. 1989. - v.45. -№5. P.487-494.215.
139. Zucker S.D., Goessling W., Hoppin A.G. Unconjugated bilirubin exibits spontaneous diffusion through model lipid bilayers and native hepatocyte membranes // J. Biol. Chem.- 1999,- Vol. 274, N 16,- P. 10852 10862.