Автореферат и диссертация по медицине (14.00.36) на тему:Клинико-иммунологические и функционально-метаболические особенности хронических гепатитов различной формы при выборе дифференцированной иммунокорригирующей терапии (клинико-экспериментальное исследование)

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФсДЕРА Ц И И ИНСТИТУТ ИММУНОЛОГИИ

На правах рукописи

ЗАКИРХОДЖАЕВ ШЕРЗОД ЯХЪЯЕВИЧ

КЛ И НИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ И ФУ Н КЦИОНАЛ ЬНО-МЕТАБОЛ ИЧ ЕСК ИЕ ОСОБЕННОСТИ ХРОНИЧЕСКИХ ГЕПАТИТОВ РАЗЛИЧНОЙ ФОРМЫ ПРИ ВЫБОРЕ ДИФФЕРЕНЦИРОВАННОЙ ИММУНОКОРРИГИРУЮЩЕЙ ТЕРАПИИ

(клинико-экспериментальное исследование)

14.00.36 — Аллергология и иммунология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москпа — 1092

Работа выполнена во Втором Ташкентском государственном медицинском институте н Филиале института иммунологии Минздрава СССР.

Научные консультанты:

член-корреспондент АМН Российской Федерации, академик

АЕН Российской Федерации Р. М. Хаитов,

доктор медицинских наук, профессор X. Я. Каримов.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор А. М. Борисова, академик АЕН Российской Федерации, доктор .медицинских наук, профессор А. В. Караулов,

доктор медицинских наук, профессор К. Г. Уразметов.

Ведущее учреждение — Российский государственный медицинский университет.

Защита диссертации состоится « »_

1992 г. в часов на заседании специализированного

совета Д 074.09.01 при Институте иммунологии Минздрава Российской Федерации по адресу. 115478, Москва, Каширское шоссе, д. 24, корп. 2.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института иммунологии.

Автореферат разослан <<_ »_1992 г.

Ученый секретарь специализированного Совета доктор биологических наук

А. В. КОЛОБОВ,

' ОБЩАЯ'ХАРАКГЕШСША РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Одним из актуальных вопросов сов-:to тгии!ТТТ- •--

—péMéHHQií гепатологии является изучение механизмов хронизации заболеваний печени, поиск новых направлении диагностики и патогенетической терапии (Блюгер А.Ф.,1975; Хаитов P.M.,1986; Логинов А.С., Блок Ю.Е.,1967; Подымова С.Д.,1991; Smith К., 1982; Poppor Н. , Paronatto Р. ,1964; MackayJ. ,1984; Fisenburo Ь. ,1965; Vento S. et al.,1987; Utang S.S., Gotin-drajan S. et all ,1969). Достижения в иммунологии в последние десятилетия позволили переосмыслить патогенез многих заболевании и разработать новые диагностические подходы и методы иммунотерапии во внутренней болезни, особенно в области гепатологии (Блюгер А.Ф. и др.,I960; Логинов Л.С. и др.,1988; Кур-дыбайло Ф.В.,1969; Egginketal Н. ,1982; Ceinos et al . , 1984; Sjagrontal Í.I.ÍI. ,1966; Shiratori et al.,1968; Zhau D., Taraboulos A. ,1990).

В настоящее время в клинической гепатологии изучению иммунного статуса организма придают большое значение, так как клинические и биохимические изменения в нем недостаточно полно отражают активность патологического процесса, особенно при хронических заболеваниях печени, поскольку в их основе лекат соответствующие иммунологические и молекулярно-биохимические сдвиги.

При этом ва-тсная роль принадлежит нарушениям в иммунорегу-ляторном звене - изменениям количества и функциональной активности субпопуляций Т-лшлфоцитов. Это связано в первую очередь с воздействием на печень вирусов, алкоголя, токсических и других факторов (Якумчук Р.Н.,I960; Блюгер А.Ф. и др.,1982; Мансуров Х.Х. и др.,1985; Хаитов P.M. и др.,1966; Дкалалова В.А.,1966; Логинов А.С.,1992; James S.D. ,1961; Fromel'D., Trepo С. ,1983; Coleman J.B.et al. ,196o; Mondelli ti. et al., 1989; Morbus U. , llanns M. et al. ,1990). Недостаточно изучены взаимосвязи отдельных звеньев иммунной системы с функционально-метаболическими показателями при хронических заболеваниях печени, что, очевидно, является причиной трудности диагностики, прогнозирования и применения лечебных средств, не всегда оказывающих ожидаемого эффекта (Владимиров В.А.,1ЭТ;2; Оксрсксп Л.Н.,19£5; Губскнм & ЛЬ, 1969; Логинов А.С., Матюшин Ь.Н.,1990; Dianzanl b¡.11. et al, 1961;

Yun-Fun 2ian , Chia-Chu Pao ,1966; Sherloc S. ,1969). Хотя большинством авторов показано преимущественное нарушение Т-зьена иммуннои системы при хронических гепатитах, однако не проведен субпопуляционнып анализ Т-лимфоцитов с использованием моноклональных антител в зависимости от активности и этиологии заболевания. Наличие тесной связи мезду имиунодефииигны-ми состояниями и патогенезом различных клинических форм и стадий заболеваний свидетельствует о необходимости системного подхода к оценке иммунного статуса, его нарушении, к решению проблем иммунокоррекции.

В настоящее время при хронических гепатитах имеется большой арсенал иммуномодулируицих средств, однако только некоторые из них получили широкого применения в клинике. Их действие изучалось лишь по динамике иммунологических показателе!';, которые не всегда коррелировали с данными клинических и лабораторных исследований. Определение индекса тн-кести хронических заболеваний. печени на основании иммунологических, клинических и функционально-метаболических параметров с последующим изучением темпа функционального восстановления печени позволит разработать новый оптимальны!1, подход к оценке объективности иммуно-корригируиде;': терапии (Нисевич Н.И. и др., 1961; Марчук Г.И., 1969). Следовательно, необходим поиск новых более эффективных и селективных иммунокорригирущих препаратов при различных заболеваниях, в частности при хронических заболеваниях печени (Хаитов Р.Ы. и др.,I960; ;Кегулеы;ова Л.П. и др., 19Ы; Литви-ненко А.С., 1969; Блок Ю.Е.ДУЗЭ; Батырбеков Л.А., 1991), при отом следует проследить динамику всех звеньев патогенеза хронического воспаления печени - хронических гепатитов, характеризующегося иммунологическими, патобиохимическими, морфологическими и микроциркул/ггорнм.-и нарушениями на клеточном и молекулярном уровне.

Таким образом, несомненно актуальны исследования особенностей иммунного статуса в комплексе с функционально-метаболическими показателями в зависимости or отизлогии и активности хронических гепатитов, разработка Ьпти.мальных подходов иммуно-корригирующей терапии и поиск более эффективных иммуномодул-ляторов..

Цель работы: выявить патогенетическое значение нарушений иммунной системы, сопряженных с функционально-метаболическими процессами печени, разработать методы восстановления функций иммунной системы и печени при хронических гепатитах для совершенствования диагностики и оптимального выбора иммунокорриги-рующей терапии.

Задачи исследования:

1. Установить нарушения иммунного статуса организма у больных с хроническими гепатитами в зависимости от активности процесса и этиологии заболеваний, с учетом особенностей его в экологически неблагополучном регионе - в Приаралье.

2. Провести субпопуляционный анализ Т-клеточного звена иммунитета по маркерам моноклональных антител при хронических гепатитах различной формы.

3. Установить закономерные взаимоотношения клеточного и гуморального звеньев системы иммунитета с некоторыми функционально-метаболическими параметрами печени при хронических гепатитах различной степени активности.

4. Изучить влияние иммуномодулирующих препаратов на иммунный статус и некоторые функционально-метаболические показатели при хронических гепатитах персистируодей и активной формы.

5. Разработать оптимальный выбор иммунокорригирувдей терапии при хронических гепатитах различной формы на основании математической модели темпа функционального восстановления печени.

6. Изучить в эксперименте действие иммуномодулляторов

на иммунный ответ и монооксигеназную систему печени при ее токсическом поражении.

7. Выявить и обосновать применение новых патогенетически оправданных иммуномодулляторов при экспериментальном хроническом токсическом поражении печени.

8. Разработка практических рекомендации по иммунодиагностике и по выбору эффективных- иммунокорригирутощих препаратов при хроническом персистирущем и активном гепатитах.

Научная новизна: впервые дана клинико-иммунологическая и функционально-метаболическая характеристика хронических гепатитов в. зависимости от активности к этиологии (вирусной, алкогольной и токсическоР). При этом субпопуляционный анализ Т-клеточной системы позволил выявить различные виды нарушений

иммунной системы, их патогенетическое значение и определить четкую связь мееду иммунорегуляторными, клиническими и функционально-метаболическими механизмами. Для хронических гепатитов характерна разной степени супрессия клеточного иммунитета, что наиболее выражено при активной форме и токсической этиологии у больных с Приаралья, и наименьше-') степени наблюдалось при персистирущем гепатите.. Обнаруженные различия имеют данное значение в дифференциальной диагностике хронических заболеваний печени. Изучена взаимосвязь показателей иммунного ответа с некоторыми функционально-метаболическими параметрами и монооксигеназной системой печени при различных формах хронических гепатитов и экспериментальном токсическом поражении печени гелиотрином. Впервые разработан оптимальный выбор иммунокорригирующей терапии при хронических гепатитах персистиругацен и активной формы на основании кибернетической оценки-тяжести патологического процесса с темпом функционального восстановления печени. Показан стабилизирующее действие различных иммунокорригирущих препаратов (Т-активин, тималин, спленин, айка-фосфат) на иммунный статус и функционально-метаболические показатели при хроническом персистирущем и активном гепатите.

Установлено наиболее оптимальное влияние металлокомплек-са-цинксодер;кадего сополимера акриловой кислоты с N -поливи-нилпирролидоном на иммунный ответ и функционально-метаболические сдвиги с учетом положительной динамики индекса тяжести патологического процесса, микроциркуляторных и морфологических изменений в печени.

Практическая ценность: Установлены дифференциально-диагностические критерии хронических гепатитов разной степени активности и этиологии, на основании субпопуляционного анализа Т-клеточного звена-иммунитета по маркерам ОКТ-3, ОКТ-4, ОКГ-8, ОКТ-П моноклональных антител. Определены, иммунологические и функционально-метаболические комплексы критериев диагностики, оценки тяжести патологического процесса и эффективности иммунокорригируюцей терапии при хронических гепатитах.

Выявленный индекс тяжести патологического процесса по клинико-иммунологическим, биохимическим параметрам и темпу функционального восстановления печени 'позволяет решить вопрос

о выборе рациональной иммунокорригирующей терапии, а также" прогнозировать хронические заболевания печени. Экспериментальное изучение действия иммуномодулляторов при хроническом токсическом поражении печени позволяет рекомендовать применение более эффективных препаратов в области клинической гепа-тологии и расширяет представление об иммунопатологических механизмах хронических гепатитов. Разработаны практические рекомендации по иммунодиагностике и методам иммулокоррекции у больных хроническими гепатитами.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Оригинальные клинико-иммунологические исследования по изучению мех&пизмоз развития вторичных иммунодефицитных состояний, их патогенетическо" роли у больных хронически:/!! гепатитами.

2. Выявлены особенности иммунного статуса у больных хроническими гепатитами различно;"! активности и этиологии.

3. Установлены новые диагностические параметры, опреде-лякхцио прогноз и эффективность лечения больных хроническими гепатитами.

4. Разработан ¡¡обыГ: оптимальный подход к выбору рационально;! кммунокорригирущей терапии при хронических гепатитах персистирущеЯ и активно,'! формы с учетом стабилизации иммунологических, клинических и Лункционально-мотаболичсских параметров индекса тякести патологического процесса.

5. Экспериментально обосновано применение иммуномодулля-тора (метадлокомплекеа-цинксодеркарего сополимера акриловой кислоты с н -полпвинилпирролидоном) на модели хронического токсического поражения печени гелиотрином.

Внедрение. По материалам диссертации изданы методические рекомендации "Оценка иммунного статуса в диагностике активности и этиологии хронических гепатитов".

Разработанные методы иммунодиагностики и иммунокорригк-ругацей терапии внедрены в практику отделений общеЯ терапии Первого Ташкентского государственного медицинского института, 2-й гастроэнтерологической и З-П общей терапии Второго Ташкентского государственного медицинского института-, гастроэнтерологического отделения медико-санитарной части Главтяшнент-строн, токсикологичмикиго отделения МНИ санитарии, гигиены и профессиональных заболевании и Республиканского клиншсо-диаг-

- б -

ностического центра Минздрава Республики Узбекистан.

Результаты диссертации используются в учебном процессе на кафедрах пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета и внутренних болезней санитарно-гигиенического факультета Второго Ташкентского государственного медицинского института.

Апробация работы ¡основные положения доложены на Научно!') конференции Филиала института иммунологии Минздрава СССР (Ташкент, 19^56), Республиканском научном обществе иммунологов (Ташкент ,1987, 1968), I Всесоюзном симпозиуме "Реабилитация иммунной системы" (Цхалтубо,19Ь6), II Республиканской научно-практической конференции "Новое в диагностике и лечении гастроэнтерологических заболеваний" (Ташкент, 1968), ХУ1-Х1Х научных сессиях ЦНИИ гастроэнтерологии с участием зарубежных ученых (Москва,19Б9-1992), 1У Всесоюзном съезде гастроэнтерологов (Ленинград,1990), Ташкентском научном обществе терапевтов (Ташкент, 1990, 1991), Всесоюзной научно-практической конференции "Хроническое воспаление и заболевания органов пищеварительного тракта" (Харьков,1991), на заседаниях секций № 3, № 4 Ученого совета Института иммунологии Минздрава Российской Федерации (Москва,'1990, 1992), I Республиканском съезде иммунологов и аллергологов "Современные вопросы клинической иммунологи» и региональной аллергологии" (Ташкент-Самаркацц,1921).

Автор является исполнителем выполненной с 1967 по 1990 гг. научно-исследовательской работы в Филиале Института иммунологии ЫЗ СССР.по теме "Оценка иммунного статуса больных хроническим гепатитом и циррозом печени токсической и постинфекционной этиологии" оформленной в виде научного отчета.

Публикации. По теме диссертации опубликованы 20 научных работ, изданы методические рекомендации и сделаны 3 рационализаторских предложения.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, 6 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего .163 отечественных и 205 иностранных источников. Диссертация иллюстрирована 32 таблицами, 15 рисунками и 30 микрофотографиями.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТУ Материалы и методы исследования

I. Общая характеристика клинических исследований

Обследовано 314 больных с хроническими заболеваниями печени в стационарном периоде в возрасте от 16 до 70 лет, из них 133 женщины и 161 мухчин. Использовалась международная классификация болезней печени 1974 (Акапулько) и I97Q (ВОЗ).

Хронический персистирукщий гепатит (ХПГ) установлен у 166 больных, хронический активный гепатит умеренной активности (ХАГ-1) -'у 64 и выраженной (ХАГ-П) в стадии обострения - у 31. Активность патологического процесса определяли по интенсивности цитолитического, гепатодепрессивного, холестатического, ме-зенхимяльно-воспалительного синдромов и данным клинических исследований.

Хронический гепатит вирусной этиологии выявлен у 113 больных, алкогольной - у 41, токсической - у 84, 40 из них имели прямой производственный контакт с фосфор- и хлорорганическкми пестицидами и с Приаралья, так-зе смешанной - у 35. Цирроз печени (ЦП) различной этиологии (преимущественно алкогольной) в стадии декомпенсации обнаружен у 51 больно'го. Диагноз верифицировался с помощью клинико-лабораторных и инструментальных методов исследования, применяемых в клинической гепатологии.

Контрольную группу составили 80 практически здоровых доноров, из них 46 мужчин и 32 женщины в возрасте от 19 до 58 лет.

Больным проведено комплексное традиционно-базисное лечение, включающее противовоспалительную, дезинтоксикационную, метаболическую и гепатопротективно-мембраностабилизируицую терапию. Больным ХАГ выраженной активности назначались также глюкокортикоиды и цитостатики. Для проведения иммунокорриги- • рукхцей терапии отобраны больные ХПГ и ХАГ умеренной активности в стадии обострения с наиболее выраженными нарушениями иммунного статуса, преимущественно с Т-клеточнкм иммунодефицитом. Они распределены на следукщие группы в зависимости от лечения: 1-43 больных ХПГ, 20 ХАГ умеренной активности на фоне базисной терапии вводили 0,Olí Т-активина по 1,0 внутримышечно в течение 5 дней, ежедневно; Л - 26 больных ХПГ и 16 ЛАГ умеренной активности - на фоне базисной терапии иммунокор-

рекции тималином по 10 мг внутримышечно ежедневно в течение 5 дней; Ш - 22 больных ХПГ и 18 ХАГ умеренной активности на фоне базисной терапии им вводили айка-фос<*ат (4-аминоимида-зол-5-карбоксамид-2-фосфат) в дозе 200 мг 3 раза в день рег ос р точение 15 дней; 1У - 31 больной ХПГ и 25 ХАГ умеренной активности - на фоне базисной терапии, получали спле-нин по 1,0 внутримышечно ежедневно в течение 10 дней, У (контрольная) - 76 с ХПГ, у 31 с ХАГ умеренной активности только базисная терапия.

Контроль за клинико-иммунологическими и функционально-метаболическими показателями у больных проведен в начале и конце стационарного лечения.

2. Характеристика экспериментальных исследований

В экспериментах использованы 208 крыс-самцов линии М^е! массой 160-200 г, находившиеся на всем протяжении опытов в стандартных условиях вивария. Хроническое токсическое поражение печени воспроизведено путем внутримышечного введения ге-патотрошого яда - алкалоида гелиотрина в дозе 50 мг/кг, еженедельно в течение 40 дней. Проведено 7 серий опытов (в каждой по А группе) для изучения иммунологических, функционально-метаболических, микроциркуляторных и морфологических изменений при хроническом токсическом поражении печени. Исследования проводились на б0-й и ЭО-й дни от начала интоксикации гелиотриноы.

Имцунокоррекция осуществлялась с 41-го дня опыта следув-щими препаратами: I серия внутримышечно Т-активин в дозе 1,4 мкг/кг ежедневно в течение 5 дней; П серия - внутримышечно тималин в дозе 0,14 мг/кг ежедневно в течение 5 дней; Ш серия - внутримышечно спленин в дозе 0,01 мл/кг ежедневно в течение 10 дней; 1У серия - рег он препарат айка-фос-фат в дозе 9 ыг/кг в течение 10 дней; У серия - внутрибришн-но водный раствор цннксодержащего сополимера акриловой кислоты и II -виннллирролидона в дозе 50 мг/кг 4 раза через каждые 3 дня; У1 серия - внутрибрюшинно интерлейкин-2 пс 1500 ед/кг 2 раза . с интервалом 10 дней; УП серия - животные с хронически.'.! токсическим гепатитом без иммунокоррекции. В ка;здо>1 серии опытов имеется группа иктактных животных.

3. Методы исследования

Общеклинические методы исследования включали сбор анамнеза, клинические, лабораторные и инструментальные методы диагностики,. применяемые в области клинической гепатологии.

Наряду с традиционными клинико-лабораторными методами обследования больных с хроническими заболеваниями печени нами определены некоторые функционально-метаболические параметры в крови, характеризующие метаболическое состояние печени: содержание общих липидов, фосфолипидов, триглицеридов (по Биола-тесту "Лахема"), а ' ß > nPs~ ß < х'иломикрон фракции липо-протеидов» активность печеночной фракции лактатдегидрогеназы (ДЦГ-5) и глюкозо-6-фосфатдегидрогенаэы на денситометре " Becman " и перекисиое окисление липидов на хемилюмино-метре-ХЛ?.!Ц-01.

Оценку иммунного статуса у больных и доноров проводили согласно рекомендаиия.м Института иммунологии '.13 СССР (Петров Р.В. и др.,1962). Количество Т~лимфоцитов и его субпопуляций в периферической крови определяли методом лазерно-проточной цитометрии на цитофлвориметре "Спектрум-3" с помощью монокло-нальных антител серии ОПТ ( Ortho diagnostic ), а также

с помощью реакции спонтанного розеткоооразования с эритроцитами барана ( Jandal et al. ,1972), Tjm и T| - лимфо-цитоб по Moretta и соавт. (1977), B-лимфоцитов (B-EU) -

по Guta s. , Gricoo (IS75). Содержание сывороточных иммуноглобулинов классов A, G , М определяли по Mancini и соавт. (1965), циркулирующих иммунных комплексов в сыворотке крови по Haseova и соавт. (1976). Фагоцитарную актив-

ность лейкопитов изучали по их способности поглощать частицы латекса (маламино формальдегидный латекс производства Всесоюзного НИИ биологического приборостроения).

Для оценки эффективности иммунокоррпгирующей терапии у больных проведено математическое моделирование темпа функционального восстановления печени на основе определения индекса тяжести патологического процесса (Марчук Г.И.,1961; Погожев И.Ь.,1988) на персональном компьютере JBM PC/AT.

В экспериментальных исследовшиях, кроме биохимических методов, характеризующих активность метаболического процесса, определял;: состояния иммунного ответа ¡по lerne N ,Kä eb 1963), содержания цитохромов Р-450 и В-5 i Omura N., Sato В. ,

1964), активность анилингидроксилазы (Арчаков А.И. и др., 1975) и амидопирин- N. -деметилазы Шопов П.,1973) в микросо-мальной фракции гепатоцитов; состояние прижизненной микроциркуляции печени по А.Ы.Чернух и Н.Я.Коваленко (1970).

ОСНОВШЕ РЕЗУЛЬТАТУ ИССЛЕДОВАНИЯ

У больных хроническим гепатитом различной формы активности и этиологии установлены существенные сдвиги в иммунном статусе организма, преимущественно Т-эвсна иммунной системы (рис. I, табл. I и 2).

Относительное количество Т-лимфоцитов достоверно (Р< 0,01) снижено во всех группах больных ХПГ, а абсолютное - только при вирусной этиологии (1094+413 в I мкл, Р<0,05), хотя в остальных группах отмечалось недостоверное его уменьшение. Аналогичная тенденция наблодалась при изучении.уровня иммунорегулятор-них клеток Т -хелперов, которые при всех этиологических формах ХПГ подвергаются незначительной супрессии, и достоверные данные выявлены у больных с вирусной и алкогольной этиологией. При этом наиболее выраженную супрессию отмечали при алкогольном поражении печени (235,0+67,0 в I мкл; Р<0,01) и у больных находившихся в прямом контакте с пестицидами (205,0+54,0 в I мкл; Р<0,01).

.Количественная характеристика Т-лимфоцитов и Т,ч -хелперов в периферической крови у больных ХПГ различной этиологии свидетельствует в определенной степени об иммунодефицитном состоянии в этих звеньях клеточного иммунитета, однако относительных число иммунорегуляторных Т^, -супрессоров во всех отологических вариантах патологического процесса остается почти неизменным, хотя при токсических и алкогольных хронических гепатитах лишь отмечается недостоверная тенденция к увеличению этих клеток по абсолютным показателям. Такое неравномерное соотношение иммунорегуляторных клеток (Тм/Т^ ) привело к незначительному сдвигу иммунорегуляторного индекса (1,7-1,9) у больных хроническим гепатитом, особенно при токсической и алкогольной этиологии.

Результаты исследований Т-звена иммунитета по маркерам моноклональных антител показывают их большую информативность, особенно метду этиологическими группами ХПГ (см.табл. I).

1,?М ЦИК

Рпс.1 Степень отклонений от норми пот??эателвй иммунного статуса у больных хроническими гепатитами.

Таблица I

'Содержание ОКТ-поэитивных лимфоцитов в периферической крови у больных ХПГ различной этиологии Ш + т )

--1-1-1-1-1-

обследованных ОД-3/0НТ-3+ | СД-4/0КГ-4+ ! СД-8/01СГ-6+ | СД-2/0КТ-11+ ¡ОКТ^/ОКГ-^

Контрольная 1 68,4+1,1 48,3+1,2 28,4+1,3 73,3+1,5 1,2+0,1

1122+38 656+24 547+28 1302+40

Вирусной 60,2+8,4х* 33,5+7,4** 23,1+7,6** 68,5+10,6* 1,1+0,1

этиологии 654+80** 384+72,6** 257+1I** 1003+98**

Алкогольной 57,5+4,9** 35,9+5,6** 22,6+6,1** 68,5+6,1 1,3+0,2

этиологии 957+56** 514+10,1** 492+62 993+25**

Токсической 61,3+П** 39,0+5,0** 23,5+4,2* 66,4+7,7* 0,8+0,3

этиологии 583+115** 305+80** 317+92** 992+134**

Примечание. Здесь и в табл. 2: в числителе приведен процент,

в знаменателе - абсолютное число в I мкл. к - достоверные отличия по сравнению с контролем, Р< 0,05, зге - Р< 0,01.

- 13 -

Популяцию зрелых лимфоцитов характеризует содержание • ОКТ-З-клеток, которые претерпевают наиболее выраженную супрессию при ХПГ токсической' сборки. Абсолютное количество их составляет 563,0+115 в I мкл (Р<0,01), наименьшее снижение их наблюдается при алкогольной этиологии (907,0+56,0 в I мкл; Р< 0,01). Уровень клеток с преимущественно хелперно-индуктор-ной функции (СД-4/0КТ-4+) значительно снижен при токсической форме хронического гепатита (305+60 в I но; Р<0,01) и при вирусной этиологии (364+72,6 в I мкл; Р< 0,01), хотя относительное их количество в периферической крови недостоверно. Достоверное уменьшение абсолютного (257+П в I мкл) и относительного (23,1+7,6^) количества супрессорно-цитотоксических СД-4/0КТ-6+-клеток отмечалось в крови больных с вирусным поражением печени.

Аналогично динамике СД-3/0КГ-2+-клеток прослеживается супрессия СД-2/0пТ-П+ периферических Т-лимфоцктов, также значительное снижение как абсолютного, так и относительного содержания их отмечалось при токсических гепатитах.

Незначительный, но достоверный дисбаланс СД-4/0КГ-4+/ СД-б/'ОпГ-О* клеток можно отметить при токсическом и алкогольном поражении печени, что, очевидно, связано со своеобразной динамикой иммунорегуляторных ОЯТ-позитивных клеток в разных этиологических формах хронических гепатитов.

Таким образом, у больных ХПГ разной этиологии наблюдается неэнечитольное снижение абсолютного и относительного содержания всех маркеров ОКГ-позитивных клеток в периферической крови, но более существенная и комплексная супрессия одновременно СД-3/01<Т~3+, СД-4/0ЯТ-4+, СД-2/0КТ-П4" клеток отмечается при хронических токсических гепатитах. Наибольшее снижение количества СД-8/0КГ-6+ супрессороп цитотоксических клеток можно наблюдать при вирусной этиологии НВэАз положительной формы хронического гепатита (257,0+6,3 в I мкл). Б группе больных ХПГ из Приаралья содержания СД-4/01СГ-4+ и СД-2/0КГ-П+ клеток составляют соответственно 265,0+40 в I мнл СР< 0,01) и 706,0+112 в I мкл (Р< 0,01).

При ХАТ отмечается снижение относительного и абсолютного количества Т-лимфоцитов (Е-КЖ) и их субпопуляций Тр -хелпе-ров в периферической крови по сравнению с контрольной группой, особенно выраженное в группе больных ХА1'-П (соответственно

661,0+61,0 в I мкл и 161,0+13 в I мкл, Р< 0,001).

Изучая изменения количества и:.1мунорегуляторных субпопуляций Тр и в периферической крови у больных ХАТ, существенных различий в зависимости от этиологических форм не обнаружили, хотя достоверное и значительное уменьшение абсолютного содержания Т-лимфоцитов отметили в группе больных ХАГ вирусной этиологии (901,0+56 в I мкл; Р< 0,001).

Как представлено на рис. I, в группе больных ХАГ-1 наблюдалось выраженное отклонение от нормы количество СД-4/0КТ—^ и СД-б/ОКТ-^" клеток соответственно 46,2*; 41,^ 1Р< 0,001). Степень отклонения от нормы уровня СД-3/01СГ-3+ и СД-2/0КГ-П+ клеток составляет 12,33, 33,13 (Р-^О.О!) соответственно. Соотношение иммунорегуляторных 0аГ-4'|'/0КГ-Б+ клеток несколько повышено (1,59+0,1) по сравнению контрольно!! группы.

Количество ОД/ОКГ позитивных лимфоцитов существенно снижается у больных ХАГ-П, особенно в клетках СД-4/0КТ-4+ (229+ 21,0 в 1мкл); ОД-6/0КТ-Ь+ (256+26,0 в I мкл) и СД-2/0КТ-11+ (670+24,0 в I мкл; Р< 0,01), степень отклонения от нормы соответственно составляет 65,43, 51,63 , 46,1/?. Зн счет параллельного уменьшения иммунорегуляторных СД-4/0КТ-4+ и СД-б/ОКТ-Б*" клеток соотношение их почти не изменяется.

Динамика нарушении ОКТ-поэптивных лимфоцитов у бодьных ХАГ-1 и ХАГ-П имеет однонаправленный супрессивны."' характер по сравнению с контролем, но наиболее значительное снижение количества всех ОКГ-позитивных клеток наблюдается у Сольных ХАГ-П (см. рис.1). Отмечается различное уменьшение содержания отдельных ОДДШ'-позитивних клеток в зависимости от этиологических факторов хронического активного гепатита (табл. 2).

Абсолютное число ОД-3/0КГ-3+ ¡теток значительно снижено по сравнению с контрольной группой при вирусноГ; и алкогольном генезе хронических гепатитов (соответственно 761,0+54 в 1 мкл, Р<0,01 и 711,0+67 в I мкл, Р<0,01). Незначительное уменьшение количества СД-3/0КГ-3+ клеток отмечается в группе больных хроническим токсическим гепатитом (1022+119 в I мкл). Уровень СД-4/0КТ-4+ лимфоцитов значительно снижался при алкогольной этиологии (297,0+30,6 в I мкл, Р<0,01) и наименьшие - при вирусной (410+103 в I мкл, Р<0,05). Аналогичные данные получены при изучении СД-б/ОКТ-б-1" клеток.'Однако, несколько обратная картина наблюдалась при определении количества СД-2/0КТ-1Г

Таблица 2

Содержание ОКГ-позитивнкх лимфоцитов в периферической крови у больных ХАГ различной этиологии (М + т)

!зЕдо ванных | СД-3/°КТ~3+ ' ОД-4/0КГ-4+ ! СД-8/0НТ-8+ !СД-2/0КГ-П+ !0КГ-4+/0КТ-6+

Контрольная • 68,4+1,1 46,3+1,2 28,4+1,3 73,3+1,5 1,2+0,1

1122+36 656+24 547+28 1302+40

Вирусной • 52,6+1,54ю4 30,3+1,13х* 17,0+1,22х* 62,6+0,95** 1,26+0,11

этиологии .1 761+54** 410+103х 315+44,7х 713+38*

Алкогольной 49,4+2,41** 29,9+2,25®* 15,Г+1,78** 64,7+1,72х* Г,66+0,19

зтиологии 7П+67ХХ 297+30,6ю5 217+33** 906+22хх

Токсической 47,1+2,23** 28,2+3,46** 15,7+1,95** 52,4+2,3** I,£6+0,2

этиологии 1022+119 395+38,Б** 238+44,2** 726+11,7**

клеток: наиболее выраженная супрессия относительно контрольной группы отмечалась при вирусной этиологии (713,0+38 в I мкл, Р<0,01) и наименьшей степени - при алкогольной (906+22 в I мкл, Р < 0,01). Выраженный дисбаланс иммунорегуляторных СД-4/ОКТ-4/СД-6/ОК1-0 позитивных клеток наблюдался при токсической форме хронического гепатита и составлял I,66+0,2 с достоверной разницой контрольной группы (Р< 0,05).

Информативность ОКГ-позитивных клеток проявляется также при анализе ХАТ вирусной этиологии у больных с НВзАв положительной и отрицательной формами. Характерна более значительная супрессия всех ОКГ-позитивных клеток, особенно СД-3/0КТ-3+ лимфоцитов у больных с НВз Ае положительной формой, на 1,5 раза по сравнению с НВб Ag отрицательной.

Учитывая, что терминальной стадией хронического активного гепатита является цирроз печени, изучение состояния Т-звена иммуниета свидетельствует о глубоком подавлении его и выражается снижением количества всех СД/ОКГ-позитивных клеток, особенно ОД-2/0КТ-И+ (524,0+28,6 в I мкл, Р<0;0Г). Гуморальное звено иммунитета характеризуется различной активаиией некоторых показателей в зависимости от активности и этиологических факторов заболевания. Достоверное увеличение в периферической крови уровня Б-лимфоцитов у больных ХПГ отмечалось во всех трех этиологических формах составляет в среднем 393+28,6 в I мкл, Р< 0,01 при отклонении от нормы 59,7%. Как видно из рис. I, у больных ХПГ разной этиологии обнаружены заметные отклонения от контрольных показателей, в содержании сывороточных иммуноглобулинов класса А и Ы, которые в норме-составляют соответственно 1,4+0,09 и 1,23+0,08 мг/мл. Достоверная гипериммуно-глобулинемия А характерна для всех групп ХПГ и по выраженности носит однотипный характер, даже в группе больных с токсическими гепатитами, имеющих прямой контакт с ядохимикатами (2,1+0,5) мг/мл. Гиперимму но гл о булин ем ия класса М выявлялась у больных ХПГ и отмечалась в значительной степени отклонения от нормы 160!? (3,2+0,5 мг/мл, Р<0,05), когда содержание иммуноглобулина а остаются почти без изменения. Увеличение абсолютного количества В-лимфоцитов, гипериммуноглобулинемия М и G характерны для больных ХАГ, особенно ХАГ-П. У этих больных содержание В-лимфоцитов (М-РОК) и 0-лимфоциггов в периферической крови остается без существенных различий, но наибольшее

¡солютное количество наблюдалось при алкогольной этиологии 3<0,01). Наибольшая концентрация сывороточного иммуноглобу-ша Л отмечалась при алкогольном поражении печени (Р 0,05), )гда содержание иммуноглобулинов 11 и й почти не отличается от того при этиологических формах хронического активного гепа-!та, хотя однотипное увеличение'имеют концентрации по сравне-!Ю с контролем. Достоверное увеличение циркулирующих иммун-к комплексов характерно ХАТ умеренной и выраженной активное!, соответственно степень отклонения от нормы составляет № и 5003 (Р<0,01).

Фагоцитарная активность нейтрофмлов, хотя имеет тенденцию снижению, но при ХПГ и ХАГ-1 недостоверно изменяется, а у )льных ХАГ-П достоверно снижено до 45,3+2,31 СР< 0,01) по завненихз с контрольной группой.

Снижение количества Т-лимфоцитов при хронических гепати-IX связывают в определенно;! степени мобилизацией этих клеток местньп очаг воспаления (Ильинский Ю.А. и др.,1960; Сорин-зн С.Н. и др.,1964), блокадой рецепторов Т-клеток, угнетением зоцессов пролиферации и дифференцировки их (Джалалова В.А., 366; Рузыбакиев Р.Ы., 1967). Активация В-системы иммунитета, швидно является результатом понижения количество Т-хелперов ? -лимфоцитов, СД-4/0КТ-4+ клеток), особенно при активной зрме хронических гепатитов.

Таким образом, при хроническюс гепатитах возникает вто-1чное иммунодефицитное состояние, преимущественно в Т-клеточ-зм звене иммунитета. Степень выраженности иммунодефицита за-1сит от активности процесса и этиологии хронических гепатитов.

2. Взаимоотношения иммунологических и функционально-метаболических параметров у больных хроническими гепатитами

Нарушения иммунного статуса организма и функционально-;таболические сдвиги при хронических гепатитах разной актив-зсти н этиологии имеют определенные патогенетические взаи-зотношения. В комплексе они могут служить диагностическими ■ зитериями и определять эффективность проводимой иммуноте- . шии.

На рис. 2 предстиьлемы изменения показателей клеточного адунитета по 0ИТ-маркерам моноклональных антител и индикато-

?т:с .2 Ззак/оотнозенг.я ОКТ-позитигных тткм^сцитов индикаторами синдрома оттспиза у ^ояьньтг ХАГ.

ры синдрома цитолиза при ХАГ умеренной и выряженной активности. Видно, что количество СД-З/ОКГ-З, Щ-4/0КГ-4, СД-8/ ОКГ-6 позитивных клеток подвергается выраженной супрессии при ХАГ, особенно при ХАГ выраженной активности. Аналогично этому противоположный сдвиг отмечается в показателях синдрома цитолиза, выявлено понижение активности АлАТ, АсАТ и печеночной фракции ЛДГ-5 у больных ХАГ с наибольшей активностью.

Наиболее сильный тип обратной корреляции наблюдается между количеством СД-З/ОКТ-З, СД-4/0НТ-4 позитивных клеток и активностью печеночной фракции ДПГ-5, особенно алкогольной этиологии ХАГ, где коэффициент корреляции составляет и = -0,9. СД-4/0КГ-4+, СД-8/0КГ-6+ иммунорегуляторные клетки имеют обратную коррелятивную связь с повышением активности АлАТ и АсАТ (н = -0,5), что особенно характерно для вирусной этиологии ХАГ умеренной и выраженной активности.

У больных ХПГ разной этиологии сиедром цитолиза не выражен, хотя отмечается незначительная супрессия ОКГ-позитивных клеток. Некоторые слабые коррелятивные отношения существуют между СД-£/0х£Г-6, СД-2/0КГ-П позитивными, клетками и активностью АлАТ, соответственно И = -0,15; И = -0,25. Одним из вакных органоспецифических ферментов является глюкозо-6-фос-фатдегидрогеназа, которая имеет тенденцию к снижению активности в крови у больных ХПГ и коррелирует с супрессией СД-З/ОКТ-З, СД-4/0КТ-4, СД-6/0КГ-8 позитивных клеток. Прямая сильная корреляция их более характерна для больных с алкогольной и токсической этиологией по иммунорегуляторным СД-4/0КТ-4+ и СД-6/0КТ-8+ клеткам (н = 0,5). Сильной корреляцией обладают СД-Б/ОКТ-8-позитивные клетки токсической формы ХАГ с активностью глюкозо-6-фосфатдегиДрогеназы (й = 0,9).

Учитывая, что мембрана гепатоцитов в основном представляет жиролипопротеиднуп структуру, синдром цитолиза и элиминация ряда органоспецифических ферментов у ряда больных хроническими гепатитами несомненно сопровождается повреждением этой мембраны. В патогенезе хронических гепатитов жировая дистрофия и инфильтрация печени также являются одним из важных процессов и необходимо изучение коррелятивной взаимосвязи их с показателями иммунного статуса. На фоне количественного снижения СД-З/ОКТ-З, СД-4/0КТ-4, СД-8/0КТ-8 позитивных

клеток отмечаются ускорение перекисного окисления липидов до 10,6+0,4 ед.нм МДА (мг белка, мин, 152^), увеличение содержания фракций липопротеидов (а -липопротеццы, хилсмикроны) и триглицеридов почти в 2-2,5 раза. Обратная корреляционная взаимосвязь между перекисним окислением липидов и СД-4/0КГ-4н СД-б/ОКТ-б*- иммунорегуляторными клетками (И = -Ц5) имеется у больных ХПГ преимущественно алкогольной и токсической этиологии. Ьрн вирусной этиологии эта связь слабеет. Наибольшие ко] релятивные взаимоотношения выражены в СД-6/0КТ-8 позитивных клетках с содержанием триглицеридов (Н = -0,7) у больных ХПГ Хотя между фракциями липопротеидов и ОКТ-позитивными клеткам! и существует обратная корреляция, но во всех этиологических формах ХАГ она носит слабый характер.

Взаимоотношения Т-клеточного иммунитета и основных показателей; жиролипоидного обмена у больных ХАГ характеризуются выраженной супрессией СД-4/0КТ-4, СД-8/01СГ-6 позитивных клеток и нарастанием содержания липидных параметров в зависимости от активности процесса. Изменение количества СД-4/0КГ-41', СД-8/0!и-8+ клеток коррелирует с ускорением ГОЛ и увеличение; содержания фосфолипидов, триглицеридов и хиломикронов с различной силой в зависимости от степени активности и этиологии заболевания. Обратные коррелятивные связи сильно выражены между ОД-4/0КТ-4+ клетками и содержанием фосфолипвдов ( И = -0,6), ПОЛ ( Я- -0,6)., триглицеридов и хиломикронов 1н= -О,! у больных ХАГ токсической и алкогольной этиологии. СД-б/ОКТ-! позитивные клетки наиболее высокую обратную корреляцию имеют с содержанием триглицеридов и хиломикронов (Е = -0,5), особенно ХАГ зараженной активности.

Одним из основных показателей синдрома холестаза является содержание общего билирубина в крови. Сильную и обратную корреляционную связь его (1?= -0,6) с 0Д-3/0КТ-3+ клетками отмотили у больных ХАГ, преимущественно вирусной этиологии.

Между показателя,ми гуморальной системы иммунитета и функционально-метаболическими параметрами у больных хроническими гепатитами существуют определенные коррелятиБгг^е взаимоотношения. У больных ХПГ особо сильной корреляцией обладает иммуноглобулин класса М с фосфолшшдами (К= 0,5), хиломикро-нами (К = 0,6) и степень корреляции почти однотипнз при всех этиологических Лзр.-.-ах.

У больных ХАГ с особенно выраженной активностью разной этиологии, преимущественно вирусной, отмечалась сильная и прямая корреляция мехду абсолютньг-1 количеством В-лимфоцитов и следующими биохимическими показателями крови: прямым билирубином 0,5), ГОЛ (и= 0,6), хиломикронами (и = 0,5).' ■ Иммуноглобулин М коррелирует с активностью щелочной фосфата-зы, ДДГ-5, а иммуноглобулин в имеет высокую связь с гаммаглобулином (й= 0,6), ДДГ-5 (н= 0,5), прямым билирубином (И = 0,6). Содержание циркулирующих иммунных комплексов имеет прямую корреляции с общим билирубином (К = 0,6), гамма-глобулином (й= 0,6) и ДиГ-5 (И = 0,6).

Таким образом, при хронических гепатитах отмечается прямая и обратная корреляционная связь между иммунным статусом и биохимическими параметрами, степень и характер которых зависит презде всего от активности процесса, а затем от этиологии болезни. Эти коррелятивные взаимоотношения имеют широкий диапазон в Т-звене иммунитета и определяют иммунопатологические механизмы хронических гепатитов и развитие вторичного иммунодефицита .

3. Опенка эффективности иммунокорригирущей терапии при хронических гепатитах

Базисное (традиционное) лечение при хронических гепатитах в основном направлено на восстановление в определенной степени функционального состояния печени. Выраженное нарушение иммунного статуса организ:. а при этом диктует необходимость проведения иммунокорригирующей терапии с учетом ее влияния на функционально-метаболическое состояние печени.

Отобрана группа больных с персистируысцей и активной формами хронического гепатита различной этиологии и наиболее вы-_ раженными нарушениями иммунного статуса организма. При этом основным критерием является супрессия Т-клеточного звена иммунитета, которая имеет существенное значение в патогенезе хронических заболеваний печени.

У 109 больных ХПГ и 79 больных ХАГ в основном умеренной активности проведена иммунокорригирующая терапия на фоне базисного лечения. Только базисная терапия, назначалась 28 больным ХПГ я 31 больному ХАГ умеренной активности (контрольная группа). Иммунокорригирующая терапия проведена на фоне базис-

ного лечения 0,013 Т-активином по 1,0 внутримышечно № 5 ежедневно (500 мкг) у 30 больных ХПГ и у 20 ХАГ, тималин вводили в дозе 10 мг внутримышечно № 5 ежедневно (50 мг) соответственно 26 и 16 больных, айка-фосфат - по 200 мг ежедневно 3 раза в день внутрь в течение 10 дней --22 и 16, спленин по 1,0 внутримышечно К> 10 ежедневно 31 и 25.

Критериями оценки эффективности иммунокоррекции служила в осноьно,.; динамика иммунного статуса и функционально-;,'.етабо-лических параметров в цериод стационарного лечения в точение 20-24 дней.

Как ввдно из рис. 3 и 4, базисное лечение оказывает слабый иммуномодулирукхций эффект, хотя функциональное состояние печени у больных ХПГ и ХАГ умеренной активности значительно улучшается.

Близкую к норме стабилизацию иммунорегуляторных СД-4/0КГ~4+ хелперов/индукторов отмечали у больных ХПГ после лечения Т-активином и айка-фосфатом (651,0+0,79; 755,0+64 в I мкл, Р<0,01). Нормализация супрессорно/цитотоксических СД-б/ОВЛ'-б1" клеток в основном происходила при иммунокоррекции обоими тимуснымк препаратами, аналогичную тенденцию мл наблюдали в группе больных, леченных спленином. СД-2/0КТ-П+ клетки достоверно стабилизированы Т-активином (1369,9+140,5 в I мкл, Р< 0,001). Однотипное достоверное увеличение количества этих клеток установлено при иммунокоррекции тямалинсм и айка-фосфатом (Р< 0,001).

Повышенное содержание В-лимфоцитов и иммуноглобулина А у больных ХПГ нормализуется под влиянием тимусных препаратов и айка-фосфата (рис. 3).

У больных ХАГ-1 отмечается выраженная количественная супрессия иммунерегуляторных СД-4/0КГ-4 и СД-8/0КГ-8 позитивных клеток в Т-системе-до 453 и 313, а такчее существенная активация показателен гуморальной системы иммунитета в отличие от больных ХПГ. При базисной терапии у них стимуляцию Т-звена иммунной системы ОКГ-ыаркерами позитивньк клеток не наблюдали, лишь незначительно увеличилось содержание ОД-6/ОКТ-Ь позитивных клеток. Отсутствие существенных положительных изменений в гуморальной системе такие отмечалось и после базис-ноГ терапии.

Количество ОКТ-позитивных клеток Т-системы иммунитета

J

ÛKT-8

окт-тт

В-лкчф.

зо чеченго*

То'/

OKT-F

ОКТ-ТТ

*>тчдитпнное течение

ТГЛК ПКТ-4 окт_е+

If,

+ Т-яктивин

.•л

ОКТ—4 0КТ-8Н

¥ ¥

ОКТ-ТТ

TTWi ОКТ-4 +

им окт_е

OHT-IT Р-лст/ф.

+ тималкн

+ яйтга-^оатат

ЦИК

ОКТ-4

+ сппенин

0КТ-8

ОКТ-И+ В-ЛИМф.

,:с.2 Гл.муяологичосккл. профиль у больных ШГ поело имлунокоррепфущел терапии.

увеличивалось при всех в щах иммунокоррекции. При иммунокор-рекции Т-активином содержание СД-4/0КТ-4+ и СД-6/0КТ-6+ клеток повышалось почти до нормальных показателе!; (650135; 462+17,4 в I мкл, Р< 0,001).

При иммунокоррекции тималином СД-4/0КГ-4+ хелпер-индук-тор клетки увеличивается на 61'о (566+74,6 в I мкл), айка-фос-фатом - на 39,2^ (506+66,6 в I мкл) и спленином на '¿'Л (443+27,6 в I мкл) по сравнению с показателями этой клетки у больных до лечения. Содержание периферических зрелых лимфоцитов (ОКГ-З*) нормализовалось иммунокоррекцией спленином (1405+493 в I мкл), Т-активином, а затем тималином. Количество 2/01СГ—114" периферических лимфоцитов достоверно и почти однотипно значительно увеличивалось при всех ввдах иммунокоррекции и особенно выражение при лечении Т-активином и айка-фосфатон.

Стабилизация гуморальной системы характеризуется снижением уровня В-лимфоцлтов почти до нормы при иммунокоррекции тимусными препаратами (213+146 в I мкл), хотя аыса-фосфат и сплении не оказывают существенное влияние. Значительная стабилизация содержания иммуноглобулинов, особенно М и С , а также концентрации ЦИК заметно выражена при иммунокорригирумщей терапии тимусными препаратами.

Иммунологический профиль у больных ХАГ-1 после иммунокор-ригирующей терапии представлен на рис. 4. Относительная стабилизация его наблюдалась у Сольных после лечения ти.мусними препаратами, а незначительная - айка-фос*ятом.

При персистирущей форле хронических гепатитов существенных изменений индикаторов синдро;.а цитолиза, холестаза, сел-ково-осадочных проб и других не отмечалось. Однако, уровень жиролипоидного обмена и активность печеночной фракции .ГДГ при иммунокоррекции различными препаратами нормализуются. Усиление перекисного окисления липидов у больных ХДГ несколько уменьшается при базисной терапии и более значительно при иммунокоррекции тимусными препаратами - Т-активином и тималином (соответственно 6,0+0,3; 6,9+0,6 нм.ЭДДА/мг белк.мин), хотя не достигают нормального уровня.

Содержание хиломикронов несколько однотипно, почти в 1,5-2 раза уменьшается (хотя полной нормализации не наступает) по сравнению с исходными данными при иммунокоррекции тимусными препаратами и спленином. Особое место при этом занимает

ОКТ-4

ОКТ-8

! ТпС,

То Л

Т. ■"> ЛЗДОНИЛ

+ +

ЩК ОКТ-4 ОКТ-р.

ттляти-чин^ течении

"Щ ТпЛ

ОКТ-4

ОКТ-8

+

ОКТ-ТТ В-яга.и^.

Ц1К ОКТ-4 окт_д+

ТоА

У

+ ткмчиин

айка-фосфат

?пс,4 ! Иммунологический профиль у бальных ХАГ умеренной активности поело ш.злунокоррегирувдей терапии.

препарат Т-актизин, при применении которого количество хило-микронов снижается до 0,52+0,03^ (Р<0,05) по сравнению с данными доноров (0,31+0,2"?).

■ Активность печеночной фракции лактатдегидрогеназы (ДДГ-5) у больных ХПГ различной этиологии незначитатьно повышается и при базисной терапии, а после иммунокоррекции Т-активином и спленином еще больше увеличивается. Значительное снижение ак-тивкосги 4ДГ-5 отмечалось при лечении айка-фосфатом (5,31+ 0,02^, Р< 0,001).'

При активной форме хронического гепатита показатели цитолиза и холестаза увеличиваются. Почти трехкратное повышение активности АлАТ, АсАТ и значительное глюкоэо-6-фосфатдегидро-геназы, а также содержания общего билирубина наиболее характерны для данной патологий. Под влиянием базисной терапии активность АлАТ снижаете;; на 26,'А (Р<0,001) по сравнению с данными до лечения, а глюкоэо-б-фюсфатдегидрогеназы активность на Б9,&% (Р< 0,001). Остальные показатели существенно не изменяются.

Достоверное уменьшение активности АлАТ наблюдалось при лечении больных спленином (0,6+0,08 ммоль/л, Р<10,00Г) и недостоверное - Т-активином. Значительная стабилизация активности АсАТ до нормы отмечалась при иммунокоррекции спленином и айка-фосфатом. Снижение ее наблюдалось под действием Т-акти-вина(на 2Г?)и ткмалина(на 13,73).Хотя все иммуномодуляторы оказывали однонаправленное нормализующее действие на активность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы и содержание билирубина, но наибольший эффект отмечался при иммунокоррекции спленином и айка-фосфатом.

Существенное снижение количества триглицеридов (на 65,3^, 0,8+0,6 ммоль/л) наблюдалось при иммунокоррекции айка-фосфатом и Т-активином (на 17,5!*, 1,9+0,45 ммоль/л, Р<0,01) по сравнению с исходныии данными (2,3+0,7 ммоль/л). Остальные препараты почти не уменьшали содержание триглицеридов. Уровень фосфоли -пвдов, хотя и снижался при всех видах иммунокоррекции,но нормализация отмечалась при иммунокоррекции Т-активином и айка-фосфатом (соответственно 4,6+1,7 ммоль/л и 2,6+0,1 ммоль/л). Усиление перекисного окисления лшидов у больных ХАТ умеренной: активности имеет тенденцию к снижению при иммунокоррекции Т-актнвино.-л спленилоы, хотя тималин и -фосфат не глиявт

на процесс его ускорения. Содержание ^ -липопротеидов под' влиянием иммунокорректоров и базисноГ: терапии даже несколько повышалось.

Проведенные исследования показывают, что наиболее эффективными препаратами являются айка-фос^ат, Т-активин'и частично спленин.

Таким образом, иммунокорригирущие препараты оказывают различное иммуномодулиругащее и стабилизирующее действие на функционально-метаболические параметры печени у больных хроническими гепатитами. Иммуномодулирующий эффект более выратен под действием тимусных препаратов, а функции печени интенсивнее восстанавливается после лечения айка-фосфатом и спленином.

Сложность и рпзнонаправленность влияния иммунокорректоров на иммунный статус и функционально-метаболические параметры у больных хроническими гепатитами создают трудности в полноценной оценке их эффективности, так как стабилизация иммунной системы не всегда сопровождается клиническими улучшениями и функциональным восстановлением печени. Следовательно, оценку эффективности этих иммуномодулляторов необходимо провести с учетом степени информативности большого числа клинических, н;.:мунологичес1<!!х и биохимических параметров, которые определяют тяжесть зао'олевания при хронических гепатитах. Сведение ведущих клинических симптомов и наиболее информативных иммунологических, функционально-метаболических показателей в единый обобщенный оценочный критерий позволит оценить тякесть патологического процесса. На основании определения индексов тяжести и математического моделирования темпа функционального восстановления печени выявлены наиболее эффективные иммуномодулля-торы в зависимости от клинической формы хронических гепатитов.

На основании анализа клинических симптомов и проявлений вццелили наиболее информативное их сочетание: увеличение печени, боль в области печени, диспепсические явления, желтуш-ность и капиллярные изменения. Выраженность симптомов и лабораторных данных оценивается нами по следующей балльной системе:

0 - симптом и лабораторные отклонения отсутствуют; I - выражены слабо; 2 - умеренно; 3 - выражены резко.

Величина клинического индекса:

1 со с г зет ст пуст < аИ^ { лАГ у:,;эрани*о.. активности ^ и — ЛАТ1 шфа.юнлои активности.

Определены наиболее информативные клинические проявления. Так, увеличение печени составляет 66,43, боль в ее области - 31,63, желтушность - 45,63. Наиболее информативными показателями иммунного статуса оказались СД-3/0КТ-3+ - 52,63, СД-4/0Ы~4+ - 42,93, ОД-б/ОКГ-б-1" - 34,03 и IgG - 43,13. Из функционально-метаболических параметров наиболее информативные АлАТ - 62,53, j, -глобулин - 66,13; общи!: билирубин - 60,43; тимоловая проба - 32,93; общие липиды - 56,33; фос-фолипиды - 54,53; хиломикроны - 36,43; перекисное окисление липидов - 37,43.

На основании этих данных определены иммунологический, клинически!) и функционально-метаболически!': индекс тяжести по формуле: m

Ф!х) = £ * % i=t

где X - исследуемый параметр (иммунологический, клинический или функционально-метаболический): m - количество исследуемых показателей; а -весовые коэффициенты; а -коэффициенты линейной формулы, которые полнены в результате обработки показателей с помощью метода наименьших квадратов.

Оценка тяжести патологического процесса при хронических гепатитах производится при комплексном рассмотрении клинических, иммунологических и функционально-метаболических индексов тяжести, которые рассчитаны с учетом исходных данных больных на базе компьютера IBM PC/AT. Расчеты показали адекватность полученных оценок индекса тяжести клиническому заключению. Динамика индекса тяжести патологического процесса служит основ математической модели темпа функционального восстановления печени ( ф(х) = Ф</Ф0) и является основанием для сравнения эффективности проводимой иммунокорригирущей терапии у конкретного больного.

Используя методику построения модели темпа функционального восстановления печени у больных хроническим гепатитом после иммунокоррекции, определяли эффективность терапии.

В группе больных ХСГ наиболее эффективна иммунокоррекция ткмалином - е (-0,031t + 0,16/Г)^ а наименьшее _ айка-фос-фатом - Ь (-0.000t + 0,16/f ) и бааисная терапия -

е (-0,001t + 0,16/Г)^ у больных ХАТ'отмечался наиболее • интенсивный темп функционального восстановления печени после

иммунокоррекции Т-активином - е * + 16 ^ >.затем

тималином. спленинои и после базисного лечения - е4-®' 4 + 0,05 -ДГ )1

Таким образом, у больных ХПГ и ХАГ рационально проводить иммунокоррекции тимусными препаратами (Т-активином и тимали-ном), которые не только стимулируют иммунный статус, но и восстанавливают функционально-метаболические нарушения в печени. Аналогичным, но несколько слабым действием обладают спленин и айка-фосфат.

Показатели линеГного индекса тяжести с учетом клинических, иммунологических и биохимических параметров у каждого индивидуального больного помогут определить степень нарушения какой-либо из этих трех систем, что важно для оптимального подхода к лечению. При этом преобладание иммунологического ■ индекса тяжести диктует необходимость применения тимусных препаратов, а биохимического - акка-фосфата и спленина, которые наряду с иммуномодулягией оказывают стабилизирующий э^ект на функционально-метаболические показатели печени.

4. Иммунокоррекиия при экспериментальном хроническом гепатите

В экспериментальных условиях у белых крыс линии Вистар с хроническим гелиотринным токсическим поражением печени изучено действие ряда иммунокорректоров {Т-активин, тималин, спленин, айка-фосфат, интерлейкин-2, металлокомплекс -цинксо-держащий сополимер акриловой кислоты с Н -поливинилпиролли-доном) на иммунный ответ, монооксигеназнуп систему гепатоци-тов, биохимические параметры, микроциркуляторные и морфологические особенности печени.

Результаты исследований представлены й табл. 3, из...кото-, рой видно, что иммунный ответ, к эритроцитам барана при расчете АОК на 10 млн.клеток селезенки снизился в 12 раз. Иммунный ответ у крысполучивших иммунокорригирупцие препараты на 60-й день, существенно выше, чем у нелеченных. Синтетические металлокомплексы в 2,7 раза повышают количество АОК в расчете на 10 млн.клеток селезенки и при этом обладают наибольшим иммуностимулирующим эффектом по сравнению с другими иммунокор-ректорами.

Таблица 3

Влияние иммунокорригирутацей терапии на иммунный ответ при эксперигентальном хроническом токсическом гепатите на 60-й и 90-й дни опыта

Группа (Количество АОК. на 1и млн. клеток I селезенки

! 60-й день ! 90-й день

Интактные (I) 28,20+6,7 28,20+6,7

Контрольные,

без иммунокоррекции (2) 2,34+0,9*** (-12) 5,50+1,6®® (-5,1

Получавшие

Т-активин (3) 3,31+2,6 (1,4) 12,30+4,6" (2,2)

тималин (4) 2,19+0,4 (1,0) 12,0+2,8** (2,1)

спленин (5) 1,94+0,7 (-1,?.) 12,41+3,05® (2.2)

айка-фосфат (6) 3,77+0,5х (1,5) 9,36+4,4 (1,7)

металлокомплекс (7) 6,60+1,6*** (2,7) II,62+3,4х* (2,1)

интерлейкин-2 (8) 6,19+1,8*** (2,6) 3,21+3,1 (-1,6

Примечание: В скобках приведен индекс активности.

Достоверность различия между 1-й и 2-й ' группой, а также 2-Й с 3-й по 8-й. к - Р< 0,05; кх - Р<0,01; хюе - Р< 0,001.

Аналогичное действие оказывает интерлейкин-2, при этом индекс активности АОК на Ю млн.клеток селезенки повышается в 2,'6 раза. При иммунокоррекции Т-активином он увеличивается в 1,4 раза, айка-фосфатом - в 1,5 раза, слленином - в 1,2 раза. Трехкратное уменьшение количества АОК на селезенку (1365+455, Р<0,01) отмечалось в группе животных с хроническим поражением печени. Стимулирующее влияние иммунокорректоров на АОК также выявлено в расчете на всю селезенку. Повышенный иммунный ответ наблюдался при иммунокоррекции Т-активином, металлокомплексом и интерлейкином. Число ядросодержащих клеток у животных с хроническим токсическим гепатитом увеличивается до 634,5+82. (Р< 0,01) по сравнению с интактной группой, а при иммунокоррекции выявлена тенденция к их стабилизации, особенно под влиянием металлокомплексов и айка-фосфата.

К 90-му дню опыта количество АОК существенно увеличивает-

гя (почти в 2 раза) по сравнению с числом клеток на 60-й день эпыта, но остается ниже показателей интактньгх крыс, у которых индекс активности составляет -5 I. Такая определенная стабилизация иммунного ответа при хроническом токсическом гепатите без проведения иммунокоррекции, очевидно, обусловлена процессом репарации и саморегуляированием иммунной системы. Количество ядросодержащих клеток также повышается. При иммуно-коррекции Т-активином и спленином индекс активности равен 2,2, а леченных .металлокомплексами и тималином 2,1.

Таким образом, изучение иммунного ответа при экспериментальном хроническом токагоеском гепатите с иммунокоррекцией различии,w препаратами показало значительное подавление иммунного ответа к тимусзависимому антигену - эритроцитам барана при хроническом токсическом поражении печени. Оно наиболее выражено на GO—I*. день интоксикации и стабилизируется к 90-му дню. При этом АОК на 10 млн.клеток селезенки подвергается наибольшей супрессии и является более информативным показателем иммунного ответа. Высоким и стабильным иммуностимулирующим эффектом па 60-й и 90-й дни опыта обладают синтетические металлокомллексы, в меньшей степени тимусные препараты.

В связи с тем, что между монооксигеназной и иммунной система:.'» организма существует тесная взаимосвязь,представляло интерес изучение влияния иммунокорригирующих препаратов на активность и содержание микросомальных ферментов печени крыс с хроническим токсическим гепатитом. Одной из ферментных реакции, протекающих в микросомах гепатоцитов, является N -деме-тилирование и гидроксилирование ксенобиотиков. Лимитирующий фактор этих реакций - восстановление цитохрома Р—150 ферментами НАД-И питохром-С-редуктвзы.

При хроническом токсическом гепатите снижаются активность ферментов и содержание гемопротеидов микросомальной моноокси- . геназноГ; системы гепатоцитов. Коррекция выявленных нарушений иммуно.чодулллторами оказывает разнонаправленное действие на эти показатели - в большинстве случаев оно стимулирующее и лишь в некоторых ингибирующее. Наибольшая стабилизирующая активность показателей МОС гепатоцитов отмечалась при применении п- ка-'Тоо'ато, Т-активина и спленина.

У.мпактегно также параллельное снижение количества анти-

телообразупцих клеток (2,3+0,9 на 10 млн.клеток селезенки, уровня цитохроыов Р-450, В-5, а также активности N -демети-лазы. Возможно, существуют определенные взаимоотношения между иммунным ответом селезенки и показателями ЫОС гепатоцитов, которые одновременно угнетаются. У интактных крыс выявляется прямая сильная коррелятивная связь антителообразующих клеток с Н-деметилазноЛ (И= 0,6) и анилингидразной активностью ( Л= 0,5), уровнем цитохрома Р-450 (И = 0,6) и В-5 ( Н= 0,7). У крыс с хроническими токсическими гепатитами эти корреляционные взаимосвязи изменяются, особенно на уровне цитохромов Р-450 ( Н = -0,6) и В-5 (11= -0,56), наблюдается сильный, но обратный тип связи.

При изучении состояния прижизненной микроциркуляции печени выявлены существенные нарушения капиллярного кровообращения у крыс с токсическим поражением но 60- й и 90-й дни опыта, которые носят повреждающий характер. При лечении тенденция к восстановлению микроциркуляции печени отмечалась на 90-й день опыта на фоне тимусных препаратов и на 60-й и 90-й день опыта на фоне металлокомплексов.

При лечении спленином, айка-фосфатом и ингерлейкином-2 эффект восстановления выражен слабее.

При хроническом токсическом поражении печени морфологическая картина характеризуется деструктивными и некротическими изменениями, циркуляторными расстройствами, обильными инфильтрациями паренхимы печени лимфоцитами, микрофагами и фибробластами, которые в дальнейшем способствуют формированию цирроза. Морфологическая картина в основном соответствует хроническому агрессивному гепатиту. При иммунокоррекции тимус-ными препаратами отмечалось замедление? течения деструктивно-воспалительных процессов и торможение развития цирроза печени. Аналогичные морфологические изменения гепатоцитов у крыс . с хроническим токсическим поражением печени отмечаются при лечении металлокомплексами и айка-фосфатом, однако эффективность их несколько уступает тимичесвдм препарата;,к Менее эффективным оказалось применение спленина и интерлейкина-2.

Таким образом, под влиянием иммунокорригирующих.препаратов в большинстве случаев наблюдался параллелизм между изменениями в иммунном ответе, Функционально-метаболическими процессами и сдвигами в микроииркул'яции печени.

вывода

I. У большее хроническими гепатитами различно!: формы зыявленн вторичные иммунологические изменения, преимуществен-{о в Т-клеточном звене иммунитета.

2» На фоне иммунодефицита Т-звена иммунитета отмечается активация гуморального звена иммунной системы, выражащаяся з увеличении количества В-лимфоцитов ¡М-К5К), уровней иммуноглобулинов А, (л , М и циркулирующих иммунных комплексов.

3. Характер иммунологических нарусени!! и степень его выраженности зависят от этиологии заболевания и активности процесса у бдльных хроническими гепатитами.Снижается количество Т-лимфоцитов, преимущественно за счет Т-хелперов, что сопровождается одновременным увеличением содержания В-лимфоцитов, иммуноглобулинов классов А, й и циркулирующих иммунных комплексов.

4. Степень супрессии клеточного иммунитета хронических гепатитов зависит от этиологии. При хроническом персистирую-щем гепатите токсической этиологии выявлено наибольшее снижение СД-3/0КТ-3+ и СД-4/0КГ-4+ клеток, вирусной - СД-6/0ЬТ-6+-клеток, алкогольном поражении печени - СД-2/0КГ-П+-клеток. При активной форме хронического гепатита наибольшая супрессия характерна для вирусной этиологии - СД-8/0КТ-64", алкогольной

- СД~4/0КТ-4+ и СД-3/01ГГ-3"1" и токсической - СД-6/0КТ-6+-клеток.

5. Выявлены коррелятивные взаимосвязи между показателями иммунного статуса и функционально-метаболическими параметрами печени у больных хроническими гепатитами. Тесные коррелятивные взаимосвязи отмечены между Т-клеточным звеном, идентифицируе-' мым по СД/ОКГ - позитивными клетками и показателями аиролипоид-кого обмена (ГОЛ, содержание триглицеридов, общих липидов, хиломикронов), активностью некоторых индикаторов синдрома цитолиза (АлАТ, АсАТ, _ДЦГ-5 и концентрацией билирубина). Это может слутить гажннми диагностическими и прогностическими критериями хронических гепатитов и определять эффективность проводимой имлунокорригирущей терапии.

6. Обоснована необходимость проведения иммунокоррекции при хронических гепатитах. Ее эффективность обеспечивается как коррекциел нарушенных показателей иммунитета, так и воздействием н? функционально-метаболические показатели.

- 34 -

7. При хроническом гепатите персистирующей и активной форм базисное (традиционное) лечение оказывает слабый иммуно модуллируодий эффект, преимущественно На Т-звено иммунной сис темы.

6. На основе математической модели темпа функционального восстановления печени при хронических гепатитах выявлены наиболее эффективные иммуномодулляторы, стабилизирующие индекс тяжести патологического процесса, включающий клинические, иммунологические и биохимические параметры больного. У больны хроническими гепатитами персистирующей и активно!; форм наиболее эффективны тимусные препараты - Т-активин, тималин и в меньшей степени - айка-фосфат и спленин.

9. При экспериментальном хроническом токсическом гепатит! отмечается подавление иммунного ответа, выражающиеся снижение; содержания антителообразущих клеток селезенки к тимусзависи-мому антигену, активности микросомальнон ыонооксигеназной системы гепатоцитов с биохимическими сдвигами, а также нарушение микроциркуляции печени и морфологической картины по типу хрош чеекого агрессивного гепатита.

10. В результате иммуномодуллирупцей терапии у животных с хроническим токсическим гепатитом наблюдаются нормализация иммунного отЕета, восстановление монооксигенаэной системы в микросомах, улучшение функционально-метаболических параметров и состояния микроцирнуляцик печени. Особенно эффективны Т-активин и синтетические мегаллокомплексы, в меньшей степени - айка-фосфат.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕЮШОДАЦИИ

1. Кошлексная оценка иммунного статуса у больных хроническими гепатитами с учетом количества Т, Тр , Т^. и В-лимфо-цитов в периферической крови, сывороточных иммуноглобулинов, ЦИК позволяет выявить степень активности и тяжести заболевания. В качестве иммунологических критериев дифференциальной диагностики хронических гепатитов вирусной, алкогольной и токсической этиологии рекомендуем определение числа СД-З/ОКГ-З СД-4/0КГ-4, 0Д-8/0КГ-6, ОД-2/0КГ-П позитивных клеток в периферической крови.

2. При проведении рациональной иммунокорригируюдей терапии у больных хроническими гепатитами необходимо учесть дина-

- 35 -

тку функционально-метаболических параметров печени, которые ,:еют сильные корреляционные связи с иммунным статусом оргазма. Комплексное определение динамики показателей иммунно-э статуса и содержания триглицеридов, хиломикронов, пре- 3 -лпопротецдов, ЮЛ, активность АлАТ, ДЦГ-5 в крови позволяют достаточной степени оценить эффективность проводимой имму-экорригирующей терапии.

3. Результаты-сравнительной имыунокорригируоцей терапии, ронических гепатитов показывают наибольшую эффективность имусных препаратов: Т-активина в дозе 100 мкг (на курс 500 кг) у больных ХАТ умеренной активности л тималина в дозе

Э мг (на курс 50 мг) у больных Х11Г на фоне базисной терапии.

4. Для оптимального и индивидуального Еыбора иммунокорри-ирущей терапии рекомендуем .математическую модель темпа функ-ионального восстановления печени с .учетом клинических, имгу-ологических, биохимических индексов тяжести больных хроничес-и,'.:и гепатитами порсистирувщей и активно.'! фор.,*.

5. Для использования в клинической гепатологии и иммуно-огии с целью иммунокоррекции хронических гепатитов предложен еталлокомплекс - цинксодержащий сополимер акриловой кислоты

Н -поливинилпироллвдоног.:, существенно восстанавливающий сносные патогенетические сдвиги, заболеваний.

6. Разработанные иммунологические критерии диагностики ктивности и этиологии хронических гепатитов и оптимальный одход к выбору дифференциально;; иммунокорригирующей терапии :огут с успехом использоваться в клинической иммунологии и епатологии, а также, слукить материалом учебной программы в ;едицинских учреждениях по разделу "Хронические гепатиты".

Список работ, опубликован1Шх по теме диссертации

1. Характеристика иммунного статуса у больных хроническим ■епатитом // Методология, организация и итоги массовых имму-юлогических обследований /Тезисы доклада Всесоюзной конф. -лгарск, 1967.- С.116-117 (в соавт. с Абдуллаесым Н.Х. и др.).

2. Изучение иммунного статуса у больных хроническим пер-шстируюцнм гепатитом и шгррозом печени // Оценка иммунного :татуса и его коррекг^я при различных патологических состоящих / Сборник научных трудов. - Ташкент, 19С6. - С.34-36

в соавт. с Таировым Ф.З. и др.).

3. Изучение иммуномодуллирущих свойств ти;.:алина и синтетического тималина „ iu v i-fcro " у больных с хроническими заболеваниями печени // Реабилитация иммунной системы: Тезисы доклада Всесоюзной конференции.- Цхалтуоо, 1966. - С.41-42

(в соавт. с Наджимудиновым A.M.).

4. Состояние иммунного статуса у больных с портальным циррозом печени // Имыунодефициты и Н А / Тезисы доклада научной конференции - Ташкент,1966. - Раздел 1L. - С.£6-67 (в соавт. с Ташпулатовым Х.А.).

5. Состояние клеточного и гуморального иммунитета при хроническом персистирувдем гепатите различной этиологии // Вторичные иымуподефипитные состояния / Сборник научных трудов

- Ташкент, IS69. - С.40-43 (в соавт. с Латыповой Г.Р.).

6. Состояние Т-клеточного иммунитета и им.'/уномодуллирую-щая терапия при хронических гепатитах // Современные аспекты теоретической и прикладной гастроэнтерологии: экзо-, эндоэко-логия, желудочно-кишечный тракт / Тезисы доклада УП билатерал ного Советско-Чехословаского симпозиума. Ужгород, 1969. -

С. 79 (в соавт. с Касшовым H.L. и др.).

7. К вопросу иммунокорригир^ющей терапии хронических гепатитов и циррозов печени // Тезисы доклада I Всесоюзного съезда иммунологов, 15-17 нсября 1969 г. - Сочи-Москва,1969.

- С.41.

Ь. Иммунокоррекцкя при хронических заболеваниях почени / Реабилитация иммунной системы / Тезисы доклада II Международного симпозиума, 9-II октября 1990 г. - Дагомыс-Цхалтубо, 1990. - С. 97 (в соавт. с Рузибакиевы)/. P.M. и др.).

9. Нарушение функций печени при хронических гепатитах // Сихат-саломатлик.- Т.,1990. - № 3. - С.19.

10. Особенности некоторых иммунологических и функциональ но-кетаболических показателей у больных хроническим гепатитом на фоне лечения Т-активином // Материалы 1У Всесоюзного съезд гастроэнтерологов, 17-20 октября, 19Э0 г.- Л.- Ы., 1990. -

С.126-129 (в соавт. с Касымовым И.Ю..И др.).

11. Состояние клеточного иммунитета при хронических гепатитах различной этиологии // Хроническое воспаление и заболевания органов пищеварения / Материалы Всесоюзной научно-практической конф., E-I2 октября, 1991 г>/ Хорьков. - С.95 ■

в соавт. с Нурмуха медо в о й P.A.).

12. Влияние иммуномодулляторов на иммунный ответ и актив-гость некоторых ферментов при хроническом токсическом гепати-■е // Медицинский журнал Узбекистана,- 19Э1. - ДО 6. - С.

!6—39 (в соавт. с Каримовым Х.Я. и др.).

13. Клинико-иммунологические особенности хронического штивного гепатита и иммуномодулирущая терапия препаратами 'имуса // Вторичные иммунодефицитные состояния / Сборник тучных трудов.- Ташкент, 1991. - С. 100-103 (в соавт. с Таш-1улатовым Х.А.' и др.).

14. Перекисное окисление липидов и состояние клеточного 1ммунитета у больных хроническим гепатите^.: // Сборник научн. ср. Механизмы патологических процессов. - Ташкент, 1991. -1.26-29 (в'соавт. с Нурмух&медовой P.A. и др.).

15. Коррекция иммунного ответа к эритроцитам барана при экспериментальном токсическом гепатите с препаратами Т-активи--IOM и спленинсм // Актуальные вопросы клинической иммунологии

л региональной аллергологии / Тезисы доклада I Республиканского съезда иммунологов и аллергологов Узбекской ССР, 14-17 «ая 1991 г., Самарканд.- Ташкент, 1991. -.С.257 (в соавт. с эатырбековым A.C.).

16. Состояние иммунного статуса у больных хроническими гепатитами на фоне лечения препаратами тимуса и селезенки // Актуальные вопросы клинической иммунологии и региональной аллергологии / Тезисы доклада I Республиканского съезда иммунологов и аллергологов Узбекской ССР, 14-17 мая 1991 г., Самарканд. - Ташкент, 1991. - С.157.

17. Влияние иммуномодулляторов на иммунный ответ и актив-, ность монооксигеназной системы печени при хроническом токсическом гепатите // Актуальные вопросы иммунологии / Сборник научных трудов,- Ташкент, 1992. - С.24-26 (в соавт. с Батыр-бековым A.C. и др.). '

1Б. Оценка иммунного статуса и иммунокоррекции у больных циррозом печени различной этиологии // Тезисы доклада международного симпозиума по аллергологии и клинической иммунологии, 22-25 сентября 1992 г. Алма-Ата (принята в печать в соавт. с Ташпулатовыа Х.А.).

Лазерко-прогочкая цитоыетрггя з диагностике хронических гепатитов различной этиологии // Тер.архив. - 1992. -

№ 2. - С.22-24 (в соавт. с Касымовьш И.Ю. и др.).

20. Состояние иммунного статуса у больных хроническими гепатитами различной клинической формы на ^оне иммуномодулли рувдей терапии препаратом тимуса // Иммунология.- 1992. -Р 2. - С.60-61.

МЕТОДИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

I. Оценка иммунного статуса в диагностике активности и этиологии хроничейких гепатитов.- Ташкент, 1991. - 1?. с. (в соавт. с 1^зибакиевым P.M., Твшпулатовым Х.А.).