Автореферат и диссертация по медицине (14.01.09) на тему:Особенности течения острых кишечных инфекций у детей с отягощенным преморбидным состоянием. Оптимизация терапевтической тактики

На правах рукописи

Бочкарева Наталия Михайловна

Особенности течения острых кишечных инфекций у детей с отягощенным преморбидным состоянием. Оптимизация терапевтической тактики

14.01.09 - Инфекционные болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

005536518

Москва-2013

005536518

Работа выполнена в Государственном бюджетном учреждении здравоохранения Московской области «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского»

Научный руководитель:

Феклисова Людмила Владимировна - доктор медицинских наук, профессор Официальные оппоненты:

Боковой Александр Григорьевич - доктор медицинских наук, профессор кафедры клинической подготовки Государственного учебно-научного учреждения Факультета фундаментальной медицины Московского государственного университета им. М.В. Ломоносова

Чешик Святослав Георгиевич - доктор медицинских наук, профессор, Заслуженный врач России, ведущий научный сотрудник клинического отдела ФГБУ НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского

Ведущая организация:

ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава РФ

Защита состоится 22 ноября 2013 г. в 13 часов 30 минут на заседании диссертационного совета Д 208.114.01 ФБУН «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии» Роспотребнадаора по адресу: 111123, г. Москва, ул. Новогиреевская, д. За

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФБУН «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии» Роспотребнадзора (111123, г. Москва, ул. Новогиреевская, д. За).

Автореферат разослан « 19 » октября 2013 года

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор Горелов Александр Васильевич

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы исследования

На протяжении десятилетий пристальное внимание ученых привлечено к изучению клинических особенностей острых кишечных инфекций (ОКИ) у детей, наиболее распространенных в инфекционной патологии [Н.В. Воротынцева, 2001; В.Ф. Учайкин, 2003; Л.Н. Мазанкова, 2003; В.И. Покровский, 2004; Л.В.Феклисова, 2004; A.B. Горелов 2007; J.R. Dalby-Payne, E.J. Elliott, 2011]. Результаты исследований позволили достичь снижения смертности, разработать тактику лечения при токсикозах и эксикозах, показания к назначению антибактериальных препаратов. Вместе с тем имеются публикации о высоких показателях летальности в отдельных регионах [Л.У. Улуханова, 2012], неблагоприятных исходах ОКИ [М.С. Григорович, 2013] и, несмотря на использование рекомендованных схем лечения, отсутствует нормализации стула [Л.В. Крамарь и др.2011, Е.Р. Мескина, 2012]. Продолжительное вирусо- и бактериовыделение обусловлено не только особенностями возбудителя, но и состоянием макроорганизма [Ю.В. Лобзин; С.М. Захаренко, 2009; Л.Н. Милютина и др., 2011; Т. Pidron, P. Sansonetti, 2008; I. Sekirov et al., 2009, 2010]. Необходим поиск факторов, их определяющих, и путей оптимизации терапии.

В последние годы уделено внимание изучению современных особенностей ОКИ с определением значимости отягощающих факторов [М.С.Григорович, 2011; Д.В. Усенко, 2013; Е.Р. Мескина, 2013]. Апробирован ряд новых методов лечения, их учитывающих, - использование коррекции питания [А.Н. Антоненко, 2006; А.Ю. Ушакова, 2008; A.A. Плоскирева 2012], энтеросорбентов [A.A. Новокшонов 2004, 2010; Д.В. Усенко, A.B. Горелов 2013]. Немало исследований посвящено определению эффективности пробиотиков в лечении ОКИ у детей [Л.В. Феклисова и соавт. 2009, 2011]. Доказано, что назначение пробиотиков сокращает сроки нормализации стула при ОКИ. Но отсутствует единодушное мнение о сроках назначения препаратов, продолжительности курса, эффективности пробиотиков в периоде реконвалесценции. Требуется постоянная оценка пробиотиков различного штаммового состава, их сочетания с другими компонентами. Необходимо обоснование дифференцированного их применения на основе микробиологических нарушений, различных этапов инфекционного процесса у пациентов с отягощенным преморбидным фоном.

Эффективность терапии пробиотиками может быть снижена у детей с синдромом мальабсорбции углеводов [Ю.А. Изадчик 1999, И.Н. Захарова 2011, Е.Р. Мескина, 2013; D.Nurck, 2004]. Возможно повышение эффективности лечения при

использовании комплексного лечения [Т.В. Абрамова и др. 2009, Ю.Г. Мухина и др., 2010], менее уточнены патогенетические аспекты результативности сочетанного применения пробиотиков и специфических ферментов у детей грудного возраста с синдромом мальабсорбции углеводов.

Таким образом, актуальны исследования, направленные на изучение особенностей течения ОКИ, качественно-количественного состава и функциональной активности кишечной микрофлоры у отдельных контингентов - у детей с отягощенным преморбидным состоянием - на разных этапах болезни. Полученные результаты позволят оптимизировать терапевтические подходы в разные этапы ОКИ, обозначить контингента, подлежащие длительному катамнестическому наблюдению, уточнить реабилитационные мероприятия на Основе отягощающих преморбидных факторов.

Цель исследования

Оптимизация тактики лечения и реабилитации при ОКИ у детей с отягощенным преморбидным состоянием на основе изучения клинико-микробиологических показателей в остром периоде болезни и периоде реконвалесценции.

Задачи исследования:

1. Изучить особенности течения ОКИ у детей с отягощенным преморбидным состоянием в остром периоде, перед выпиской из стационара и через 4-6 недель катамнесгического наблюдения.

2. Оценить качественно-количественные сдвиги и функциональные нарушения кишечной микрофлоры в различные периоды ОКИ: в остром периоде, перед выпиской из стационара и через 4-6 недель катамнесгического наблюдения.

3. Определить целесообразность проведения дополнительного обследования и необходимость терапевтических мероприятий в периоде реконвалесценции у детей с отягощенным преморбидным состоянием, больных ОКИ.

4. Провести клинико-лабораторную оценку эффективности пробиотиков различного штаммового состава в раннем и позднем периодах реконвалесценции при ОКИ у детей с отягощенным преморбидным состоянием.

5. Изучить эффективность и обосновать целесообразность применения лактазэнзима «Лактазар для детей» при ОКИ у детей первого года жизни на грудном вскармливании с синдромом мальабсорбции углеводов.

Научная новизна исследования

Установлено, что у детей старше года наиболее распространенным отягощающим фактором является наличие кишечных расстройств три и более в год. У

детей первого года жизни на грудном вскармливании основным фактором, оказывающим негативное влияние на течение ОКИ, является синдром мапьабсорбции углеводов.

У пациентов старше года с отягощенным преморбидным состоянием вариантами течения в периоде реконвапесценции ОКИ определены: гладкое течение, диспепсические расстройства с возобновлением диареи и без ней, (терминология по МКБ-10), персистирующая диарея. Показана необходимость персонифицированной тактики лечения и реабилитации детей.

Впервые установлено, что различные варианты течения ОКИ отличались своеобразием микрофлоры кишечника и ее функционального состояния, копроцитологическими сдвигами, уровнем углеводов в фекалиях и частотой санации от возбудителей.

Отмечены особенности течения ОКИ у детей от применения пробиотиков с различием в штаммовом составе.

Впервые дано патогенетическое обоснование применения лактазэнзима у детей первого года жизни на грудном вскармливании с синдромом мальабсорбции углеводов в остром периоде и реконвапесценции ОКИ.

Практическая значимость исследования

Полученные данные о характере функциональных нарушений микрофлоры позволили выделить контингенты, подлежащие обязательному катамнестическому наблюдению и реабилитации, проведение которой позволяет минимизировать последствия кишечной инфекции у пациентов с неблагоприятными факторами риска.

Рекомендован спектр дополнительного лабораторного обследования (объем, сроки) - вирусологического, копроцитологического и микробиологического - для определенных категорий пациентов с ОКИ, позволяющий на различных стадиях инфекционного процесса индивидуализировать тактику наблюдения и лечения пациентов.

Предложены показания к выбору оптимальных пробиотиков в остром периоде ОКИ и периоде реконвалесценции пациентам с отягощенным преморбидным состоянием. Представлены рекомендации к включению в комплекс реабилитации детей первого года жизни с синдромом мальабсорбции углеводов лактазэнзима с целью снижения риска персистирующего течения диареи.

Внедрение результатов в праю-ику Результаты исследования внедрены в практику работы детских инфекционных отделений ГБУЗ «ДГКБ Св. Владимира ДЗМ» (г. Москва), Каширской, Одинцовской Серпуховской центральных районных больниц Подмосковья, используются для подготовки врачей на циклах усовершенствования врачей ФУВ ГБУЗ МО МОНИКИ. По теме диссертации опубликовано 33 печатные работы, в том числе пять статей в журналах, поименованных ВАК.

Личное участие соискателя Автором непосредственно проведены курация пациентов, катамнеегическое наблюдение, сбор материалов для проведения лабораторных исследований, создание базы данных, статистический анализ, оценка полученных результатов с определением их научной и клинической значимости, оформление работы.

Апробация работы Материалы исследования доложены на IV Ежегодном Всероссийском конгрессе по инфекционным болезням: X, XI Конгрессах детских инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики» (на конкурсе молодых ученых в 2011 г. присуждено I место); 15-м Международном Славяно-Балтийском научном форуме "Санкт-Петербург - Гастро 2013»; на Всероссийских научно-практических конференциях: «Инфекционные аспекты соматической патологии у детей»; Медико-фармацевтическом конгрессе в рамках XIV Международной фармацевтической выставки «Аптека 2007»; двух заседаниях научно-практического общества инфекционистов Московской области (2013г.) и г. Москвы (2012г.),

Диссертация апробирована на совместной конференции сотрудников детского инфекционного, педиатрического отделений, кафедры педиатрии ФУВ ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского, кафедры педиатрии ГБОУ ВПО МГМСУ им. А.И. Евдокимова, Минздрава РФ, ДГКБ Св. Владимира (протокол №14) 17 мая 2013 г., а также на заседании Апробационного совета ФБУН ЦНИИ эпидемиологии Роспотребнадаора 12 сентября 2013 года (протокол №17).

Структура и объем диссертации Диссертация изложена на 193 страницах машинописного текста, иллюстрирована 43 таблицами, 11 рисунками, 3 выписками из историй болезни, состоит из введения, обзора литературы, 5 глав собственных исследований,

заключения, выводов, практических рекомендаций. Библиографический указатель содержит ссылки на 203 источника, в том числе 143 отечественных и 60 зарубежных.

Материалы и методы Исследования проведены в 2010-2013 гг. в детском инфекционном отделении (руководитель - д.м.н., проф. J1.B. Феклисова) ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского (директор - д.м.н., проф. Ф.Н. Папеев) на базе 19 отделения (зав. -О.Ю. Красникова) ГБУЗ «ДГКБ Св. Владимира ДЗМ» (гл. врач - д.м.н., проф. Д.Ю. Выборное). В исследование включены 302 ребенка от 14 дней жизни до 14 лет с ОКИ. При диагностике диареи учитывали рекомендации ВОЗ (WHO/CDR/95.3 Geneva: World Health Organization, 1995) и классификацию ФБУН ЦНИИЭ (2007). Критерии включения пациентов в исследование: среднетяжелая форма ОКИ, поступление в первые три дня болезни, отягощенное преморбидное состояние с предшествующими кишечными нарушениями (более трех эпизодов за год). Исключены семь детей (2,3%) в связи с преждевременной выпиской из стационара, нарушением протокола исследования. В итоге исследование завершили 295 детей.

Возрастной состав: дети первого года жизни - 60 (20,3%), от 1 года до 3 лет - 82 (27,8%), от 3 до 7 лет - 85 (28,8%), старше 7 лет - 68 (23,1%). Отягощенное преморбидное состояние имели 265 (89,8%) больных и 30 детей не имели отягощающих факторов в анамнезе (группа сравнения). Наряду с основными отягощающим фактором (100%), одновременно у 141 (147,8%) ребенка отмечено сочетание нескольких: патология беременности и родов матери (181-61,4%), пищевая и лекарственная аллергия (104-35,3%), частые повторные ОРЗ (группа ЧБД: 79-26,8%), патология ЦНС (67-22,7%), раннее искусственное вскармливание (54-18,3%), дисбактериоз кишечника (39-13,2%), хроническая гастроэнтерологическая патология (ХГЭП) (34-11,5%), железодефицитная анемия (21-7,1%), лактазная недостаточность (16-5,4%), хроническая патология JlOP-органов (14-4,7%). У трети (96-32,2%) состава одновременно наблюдались ОРЗ, протекавшие у 20 (6,8%) в осложненной форме (бронхит, ларинготрахеит, катаральный или гнойный отит, острый гайморит). Атопический дерматит диагностирован у 28(9,5%) пациентов, инфекция мочевыводящих путей у 12(4,1%), кандидоз кожи и слизистых - у 6(2,0%).

Этиология ОКИ расшифрована у 151(51,2%) детей. В убывающей последовательности диагностированы: ротавирусная инфекция (55-18,6%), сальмонеллез (53-17,9%), шигеллез (34-11,5%), кишечная инфекция, вызванная

условно-патогенными микроорганизмами (УПМ: 13-4,4%) (у детей первого года жизни), другие вирусные гастроэнтериты (аденовирусный, астравирусный: 3-1,0%).

Пациенты получали общепринятую комплексную терапию в соответствии с рекомендациями ФБУН ЦНИИ эпидемиологии Роспотребнадаора (А.В. Горелов и др., 2007).

Сравнительный анализ проведен в статистически сопоставимых группах. В зависимости от поставленных задач использованы численно различные группы больных. При исследованиях сопоставлялись группы, не имеющие статистически значимых различий по возрасту, этиологии, клиническим вариантам, срокам болезни, частоте и характеру проводимой антибактериальной терапии (АБ-терапии). Пациенты сравниваемых групп обследовались трижды (в остром периоде болезни, перед выпиской из стационара и в катамнезе - через 4-6 недель (206-69,8%).

Особенности течения ОКИ изучались у 95 пациентов старше года (65 - с отягощенным преморбидным фоном, 30- без отягощающих факторов).

Эффективность пробиотика Бифиформ в остром периоде ОКИ оценена у 89 детей в возрасте от двух до 14 лет. Дети основной группы (43) получали Бифиформ -двухштаммовый пробиотик (капсулы; П № 013677/01, Ферросан, Дания) содержит в качестве основных компонентов В. longum, E.faecium не менее 107 КОЕ, лактулозу 0,5 мг. Вторая группа (46) получала монокомпонентный пробиотик Аципол (Гос. регистрация № 001915, ФФ ЗАО «Лекко», Россия; содержит в капсуле смесь живых ацидофильных лактобактерий не менее 107 КОЕ/г и полисахарид кефирного грибка 0,4 мг). Оба препарата назначались с поступления в стационар по одной капсуле трижды в день в соответствии с инструкцией по применению.

Эффективность Пробиотика «Нормоспектрум» в периоде реконвапесценции оценена у 51 ребенка старше года, не получавших пробиотики и витамины в течение одного месяца до болезни (основная группа п=25, группа сравнения п=26). Дети до трех лет получали Нормоспектрум по порошку, старше трех - по капсуле дважды в день после выписки из стационара курсом до 14 дней. «Нормоспектрум для детей» (БАД, Гос. регистрация № 77.99.23.3.У.2425.3.08, ООО «Амфита», Россия) содержит в мерной ложке порошка (для детей от года до 14 лет) или в капсуле (для детей от трех до 14 лет) живые антагонистически активные культуры штаммов (не менее 5><108) В. bifidum 1, В. bifidum 791, В. longum В379М, В. breve 79-88, В. infantis 79-43, L. plantarum 8-РА-З, L. acidophilus NK-1, L. casei KHM-12) и витаминно-минерапьный премикс.

Эффективность лактазэнзима «Лактазар для детей» востром периоде и реконвалесценции ОКИ оценивалась у 60 детей (30 - получавшие фермент и 30 - не получавшие) первого года жизни на грудном вскармливании с кишечными дисфункциями в анамнезе и симптомокомлексом лактазной недостаточности при поступлении (диагностика по Ю.Г. Мухиной, 2003г). «Лактазар для детей» (БАД, Гос. регистрации 77.99.23.3.У.2356.3.08, ОАО «Фармстандарт-Лексредства», Россия; капсула содержит 700 ЕД лактазы, мапьтодекстрин) назначался по одной капсуле на 100 мл грудного молока в каждое кормление с первого дня госпитализации весь острый период и после выписки из стационара 4-6 недель.

Методы исследования Исследования проведены в сертифицированных лабораториях: ГБУЗ «ДГКБ Св. Владимира ДЗМ» (зав. - Г.И. Державина), эпидемиологии и диагностики кишечных инфекций ФБУН МНИИЭМ им. Г.Н. Габричевского (рук. - к.б.н. Л.В. Пожалостина), молекулярной вирусологии НИИ вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова РАМН (зав. - к.б.н. Е.Б. Файзулоев), микробиологической ГБУЗ МО МОНИКИ (рук. - к.б.н. Е.В. Русанова). Все результаты были внесены в специально разработанные карты острого периода и катамнестического наблюдения. Всем больным ОКИ проводился комплекс рутинных лабораторных исследований, включавший общеклинические анализы крови и мочи, биохимический анализ крови и ультразвуковое исследование (по показаниям), двукратное бактериологическое исследование фекалий на патогенные энтеробакгерии (шигеллы, сальмонеллы, эшерихии), условно-патогенные микроорганизмы (методические указания МЗ СССР, Москва, 1984 г.), на 5-7 сутки болезни -серологическое исследование сыворотки крови методом РИГА с сальмонеллезным, шигеллезным и иерсиниозным диагностикумами.

Дополнительно к рутинному бактериологическому обследованию фекалии 295 больных исследованы на присутствие антигенов или нуклеиновой кислоты кишечных вирусов с использованием трех методик: 1) 509 проб в реакции латекс-агглютинации (РЛА) с применением тест-системы «RIDA®Quick Rotavirus/Adenovirus Combi», R-biopharm AG, Германия; 2) 616 проб в реакции непрямой гемагглюгинации (РНГА) с использованием живого эритроцитарного ротавирусного диагностикума «Рота-тест» (НПО «Ростэпидкомплекс», г. Ростов-на-Дону, Per. № 91/317/14); 3) 180 проб методом полимеразной цепной реакции флюоресцентной детекцией в режиме реального времени (ПЦР-РВ) на наличие нуклеиновой кислоты ротавирусов А и С, адено-, норо-, астра-, сапо-, реовирусов. Вирусная инфекция подтверждена на основании

положительной PJ1A, ПЦР-РВ и/или обнаружения ротавирусных антигенов в РНГА в титрах 1:80 и выше.

Специальные исследования включали:

К общепринятому копроцитологическому исследованию фекалий добавлено определение с использованием тест-полосок PHAN для качественно-количественного определения рН фекалий, билирубина, стеркобилина, воспалительного белка, кетоновых тел, глюкозы, лейкоцитов, скрытой крови и определение общего количества углеводов в фекалиях полуколичественным методом проведено 295 детям (796 исследований, референсные значения по рекомендации Ю.Г Мухиной и др. 2003)

Качественно-количественное исследование микрофлоры фекалий выполнено у 295 детей (796 исследований). В качестве референсных значений использовали данные Отраслевого стандарта «Протокол ведения больных. Дисбактериоз кишечника» (2003).

Метаболическая активность анаэробной микрофлоры кишечника методом газожидкосной хроматографии с определением короткоцепочечных жирных кислот (КЖК) в фекалиях (О.А. Иконников и др.) изучена у 295 детей (796 проб) с использованием хроматографа «Хроматек-Кристалл 5000» (Гос. реестр средств измерений №18482-08. Сертификат RU.C.39.004.A. №31051). В работе использованы ранее предложенные критерии диагностической значимости метода (О.А. Кондракова и др., 2005; М.Д. Ардатская, 2007), с целью унификации показателей каждый из них представлен в относительном выражении (в процентах по отношению к референсному значению: Е.Р. Мескина, 2013), референсные значения по О.А. Кондраковой и др. (2005).

Статистический анализ результатов исследования проведен с использованием пакетов программ Microsoft Excel 2003, STATISTICA 6.0 (Stat Soft Inc., США). Использованы критерии параметрической и непараметрической статистики. Статистически значимыми считали отличия при р<0,05, рассчитаны доверительные интервалы (95%ДИ) показателей. Данные представлены в виде среднего арифметического±стандартная ошибка (для количественных признаков в совокупностях с нормальным распределением или медианы (Me) - для выборок, отличных от нормальных).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Особенности течения ОКИ у детей старше года с отягощенным преморбидным состоянием в остром периоде и периоде реконвалесценции

Изучение взаимосвязи течения острого периода и периода реконвалесценции ОКИ с факторами отягощенного преморбидного состояния, исходными дисбиотическими нарушениями проводилось в группах сравнения (65 детей старше года с отягощенным преморбидным состоянием и 30 пациентов без отягощенного преморбидного фона) с частотой назначения антибактериальных средств (78,5 и 73,3%) и пробиотиков (100%). Указанная выборка детей характеризовалась преимущественным поражением всех отделов кишечника (76,8%), развитием гемоколита в 56,8% случаев.

На основании статистических отличий (р<0,05-0,001) выявлены особенности течения острого периода ОКИ у детей с отягощенным преморбидным состоянием, в отличие от группы контроля. При равной частоте регистрации интоксикации (69-80%), гипогидратации (46-60%) и гемоколита (62-47%) у них, как правило, регистрировался болевой синдром (96,7% против 70%), но реже - рвота (66,2% против 83,3%), стул был более частым (7,0±0,5 против 5,7±0,39 дня в группе сравнения), чаще жидким (93,8% против 70%), чаще содержал большое количество слизи (86,2% против 60%) и «зелени» (73,8% против 53,3%). Продолжительность интоксикации и гипогидратации была короче, а болевого синдрома и гемоколита - длиннее, чем у детей из группы сравнения (табл.1). Отмечена тенденция к более редкой нормализации стула к 14 дню наблюдения (92,3% против 100% соответственно, р<0,1).

Таблица 1

Средняя продолжительность (в днях) основных симптомов ОКИ у детей с

отягощенным преморбидным состоянием

Симптомы болезни Средняя продолжительность (в днях ) симптомов, М±ш

Основная группа (п=65) Группа сравнения(п=30) Р

Интоксикация 1,97±0,15 2,4±0,23 <0,05

Гипогидратация 1,65±0,15 2,2±0,26 <0,05

Гемоколит 3,1±0,46 1,1 ±0,09 <0,05

Боли в животе 2,7±0,17 2,3±0,19 <0,05

У трети (36,9%) детей с отягощенным преморбидным состоянием выявлено повышенное содержание углеводов в фекалиях, что не было характерным для детей группы сравнения (6,7%), и свидетельствовало о развитии более выраженного осмотического компоненте диареи (Е.Р. Мескина, 2013). Но копрологические

признаки выраженной местной воспалительной реакции и деструкции эпителия обнаруживались реже (лейкоциты: 61,5% против 80%, р<0,05; воспалительный белок: 38,5% против 60%, р<0,05). Определено более выраженное угнетение метаболической функции микрофлоры и, в частности, продукции масляной кислоты (Ме: 5,9% против 26,9% от нормы), что может свидетельствовать об исходном более выраженном дисбиозе, выявлена активация протеолитических бактерий (индекс изокислот - Ме: 175% против 135,5% от нормы).

Установлены клинические варианты течения периода реконвалесценции у детей старше года с отягощенным преморбидным состоянием: гладкое течение, диспепсические расстройства без диареи и с возобновлением диареи, персистирующая диарея (рис. 1). Неблагоприятное течение периода реконвалесценции у основной группы встречалось значительно чаще - у большинства пациентов (60%). У детей без отягощающих факторов в анамнезе отсутствовал вариант диспепсических расстройств без диареи, персистирующая диарея, повторные выделения сальмонелл и ротавирусов через месяц наблюдения (см. рис.1). При выписке из стационара повторное выделение сальмонелл выявлено с равной частотой вне зависимости от анамнеза (20 и 27,8%). Санация от кишечных вирусов к этому моменту у детей с отягощенным преморбидным состоянием встречалась реже (27,6% против 46,2%, р<0,05), только у этой группы подтверждены случаи инфицирования вирусами в стационаре (20% против нуля, р<0,05). В основной группе персистенция вирусов более 4-6 недель обнаружена у 18,5% инфицированных, у детей с ХГЭП - в 75% случаев. Полное клиническое выздоровление и санация от бактериальных и вирусных патогенов через месяц после ОКИ отмечены только у 24(36,9%) детей с отягощенным фоном и у 25(83,3%) с неотягощенным (р<0,01).

¡100 1 I 80

I 60

ш 40

I 20

о о

р<0,05

36,9 ^^ 13

Ц

□ кишечные нарушения агруппа сравнения

11,1

18,5

Е г

0 п

1 а

р

о. га

$ э

! : « « 8

1 I ^ й 2

2 I о- 2с г

' 2 I ® Р 5 » и «Э

| « Я 5 ё I |

5 о г £

I 2 2

Рисунок 1 - Частота (%) отдельных показателей течения периода реконвалесценции у детей с кишечными нарушениями в анамнезе и без них

У каждого второго ребенка старше года с отягощенным преморбидным состоянием, в отличие от контрольной группы (р<0,05-0,001), длительно сохранялся осмотический компонент диареи (к моменту выписки из стационара: 47,7% против 6,7% соответственно; в катамнезе - 43,1% и 0%) и местная воспалительная реакция (лейкоциты к моменту выписки из стационара: 69,2% против 50,4%; в катамнезе -43,1% и 16,7%). Отмечено нарастание (по отношению к острому периоду) частоты обнаружения воспалительного белка в периоде ранней реконвалесценции (73,8% против 50% в группе сравнения) и отсутствие значимой динамики через месяц наблюдения. В катамнезе сохранялся выраженный дефицит количества лактобацилл (с частотой 66,2% против 40,6% и средним содержанием 4,8±0,2 против 5,7±0,2 ^ КОЕ/г соответственно), чаще обнаруживался дефицит функциональной активности микрофлоры (53,8% против 33,6%), а также высокие значения индекса изокислот (64,6% против 40%).

Для уточнения роли дополнительных факторов, способствующих тому или иному варианту течения периода реконвалесценции, был проведен сравнительный анализ детей, распределенных на три подгруппы: гладкое течение периода реконвалесценции (1), синдром диспепсии с возобновлением диареи (2), синдром диспепсии без диареи (3). Установлена более высокая частота регистрации отягощенного аллергоанамнеза (66,7%) и перенесенных за месяц ОРЗ (33,3%) в подгруппе 2, ХГЭП (46,7%) - в подгруппе 3. Ниже приведены особенности подгрупп 2 и 3 в сравнении с детьми с гладким течением периода реконвалесценции (р<0,05).

Во второй подгруппе определена высокая частота: детей раннего возраста (41,7% против 19,2% в подгруппе 1), отягощенного аллергического анамнеза (66,7% против 30,8%), ОРЗ, перенесенных за 1 месяц до госпитализации (33,3% против 11,5%), сальмонеллеза (33,3% против 15,4%). Кратность дефекаций в остром периоде болезни у детей подгруппы 2 была самой высокой (7,4±0,46 против 5,7±0,47 раз в сутки), нормализация стула к 14 дню лечения была достигнута реже (83,3% против 100%). Частота высевов патогенных возбудителей достоверно превышала таковую в подгруппе 1 на всех этапах исследования. Отмечено полное отсутствие санации от ротавирусов к моменту ранней реконвалесценции, недостаточный ее уровень через месяц наблюдения (76,9% против 100%, р<0,05). Новые случаи инфицирования кишечными вирусами за период катамнеза встречались только у детей данной под группы (12,5%), а их персистенция - у такого же числа пациентов. У 45,8% детей

подгруппы 2 в катамнезе регистрировались ОРВИ (против 11,5%, р<0,05), 37,5% детям была назначена дополнительная антибактериальная терапия, (против 11,5%, р<0,05), в 33,3% (против нуля) потребовалась повторная госпитализация.

У этого контингента в остром периоде болезни реже обнаруживались признаки выраженной воспалительной реакции (лейкоциты в копроцитограмме: 62,5% против 84,6%), чаще развивался осмотический компонент диареи (50% против 23,1% соответственно). В подавляющем большинстве случаев (91,7%) обнаружены низкие концентрации КЖК (Ме: 15,1%), в том числе масляной кислоты (Ме: 6,9% от нормы), что предрасполагает к длительным срокам восстановления нарушений. В катамнезе, несмотря на статистический прирост концентраций КЖК, обнаружен самый низкий уровень маслянокилого брожения (Ме: 63% против 96% от нормы) с его дефицитом у большинства пациентов (62,5% против 46,2% соответственно); нередко выявлено угнетение пропионовокислого брожения (25% против 3,8%). Высокие концентрации КЖК у 25% детей на фоне среднегрупповой положительной динамики количества лакгозопозитивных эшерихий и лактобацилл свидетельствует о сохраняющемся синдроме мальабсорбции углеводов.

Подруппу 3 (с гастроинтестинапьными жалобами) отличали (р<0,05-0,01) младший возраст (46,7%), высокая частота дисбиоза кишечника в анамнезе (40% против 11,5%) и ХГЭП (46,7% против 8,3%), менее выраженные клинические проявления ОКИ (температурная реакция, гипогидратация, кишечный синдром), более поздняя госпитализация в связи с постепенным развитием болезни (4,0±0,53 против 2,3±0,37 дня). Частота подтверждения сальмонеллеза была небольшой (13,3%). Доказательств бактериовыделения через месяц наблюдения не получено, однако подгруппа 3 выделялась максимальной частотой (75%) длительной (более месяца) персистенции ротавирусов (в случае инфицирования ими). Эпизоды ОРЗ наблюдались за период катамнеза у 13,3% пациентов, повторные госпитализации потребовались редко (6,7%).

Менее выраженная воспалительная реакция в сравнении с подгруппой 1 сопровождалась, однако, равнозначным угнетением метаболической функции микрофлоры (меньшим в сравнении и с подгруппой 2), но с формированием маслянокислого типа брожения у 53,3% пациентов, преобладанием строгих анаэробных бактерий в целом (высокий анаэробный индекс) и без повышения активности бактериальных протеолитических реакций (низкие или нормальные значения индекса изокислот). Указанные изменения отмечены на фоне самых низких (из указанных групп пациентов) концентраций лактобацилл (3,3±0,4 ^ КОЕ/г), с дефицитом

последних в большинстве наблюдений (87%). В катамнезе выявлены: длительный дефицит лактобацилл (100%); сохраняющаяся мальабсорбция углеводов (40,0%), отсутствие статистической динамики концентраций КЖК, но гиперактивация продуцентов масляной (40% против 3,8% в группе-1), изомасляной (73,7% против 11,5%) и валериановой кислот (40% против 7,7% соответственно); максимальная частота преобладающего маслянокислого типа бактериального брожения (40%),

Сравнительная эффективность пробнотиков в различные периоды ОКИ

Оценка влияния комбинированного пробиотика, содержащего бифидобактерии и энтерококки (Бифиформа), на течение ОКИ у детей с отягощенным преморбидным состоянием проводилась у 40 пациентов от двух до 14 лет с водянистой диареей (преобладали дети раннего возраста с ротавирусным гастроэнтеритом - 80%) и 49 - с инвазивным типом бактериальной ОКИ (с равномерным распределением по возрасту; гемоколит - 63,3%; сапьмонеллез - 32,7%, шигеллез - у 16,2%).

При водянистой диарее подтверждены преимущества (р<0,05) применения Бифиформа: более короткие сроки ликвидации водянистой диареи (1,9±0,2 против 2,6±0,21 дня) и нормализации стула (4,3±0,3 против 5,1±0,3 дня). Особенно ощутима была скорость ликвидации диарейного синдрома у получавших Бифиформ (рис.2).

Водянистая диарея Инвазивная диарея

1ЛП ас с

—Аципол ^ннм Бифиформ

Рисунок 2 -Частота (%) регистрации диареи на день лечения у получавших и не получавших Бифиформ (* — р<0,05)

К седьмому дню все пациенты нормализовали стул. Отмечена равная санация в группах: (75 и 72,7% соответственно). У получавших Бифиформ после лечения реже обнаруживались жирные кислоты, большое количество крахмала (15,0% против 55,0%, р<0,01), и воспалительный белок (35 против 75% соответственно), среднее количество лактобацилл более высокое (7,5±0,2 против 6,4±0,3 КОЕ/г, р<0,01), а их нормальное

количество обнаруживалось в большинстве наблюдений (90%,). Выявлен прирост количества энтерококков (дельта: 3,9±0,4 против 1,6±0,4 ^ КОЕ/г), преимущественно за счет Е. Гаесшт (дельта: 3,7±0,3 против 2,6±0,4 ^ КОЕ/г соответственно). Активация пропионовокислого бактериального брожения произошла у детей обеих групп (55 и 90% соответственно), но у 35-30% пациентов сохранялся маслянокислый его тип. У получавших Аципол, в отличие от лечившихся Бифиформом, выявлено достоверное нарастание содержания валериановой (Ме: от 31,5 до 75,1 % от номы, р<0,05) и изо-валериановой (Ме: от 39,1 до 84,1%, р<0,05) кислот.

При инвазивной ОКИ назначение Бифиформа способствовало более быстрому (см. рис.2) сокращению (р<0,05) продолжительности жидкого характера фекалий (2,8±0,4 против 4,8±0,6 дня) и болевого синдрома (2,2±0,3 против 3,5±0,4 дня). Использование Бифиформа при инвазивной диарее повышало эффективность 10-дневного курса терапии на 17,4% (100% против 82,6%; 95% ДИ от 3 до 36%, р=0,050), хотя к моменту нормализации стула повторный высев сальмонелл или шигелл регистрировался чаще в группе получавших Аципол (62,5% против 37,5%, р<0,05).

Клиническому эффекту соответствовали результаты копроцитологического обследования. У детей обеих групп зарегистрирована ликвидация воспалительной реакции. Отсутствие воспалительного белка у получавших Бифиформ обнаруживалось чаще (42,3% против 26,1%, р<0,05), в сочетании с более значительным количеством лактобацилл (6,6±0,5 против 4,7±0,5 ^ КОЕ/г у получавших Аципол, р<0,01), приростом численности энтерококков (дельта: 1,1±0,3 против 0,2±0,4 ^ КОЕ/г, р<0,05).

В соответствии с более частым выделением патогенных возбудителей ОКИ у получавших Бифиформ в периоде ранней реконвапесценции чаще сохранялся уксуснокислый тип брожения, соответствующий острому периоду болезни (57,7% против 13%, р<0,01), но не встречалась активация маслянокислого (против 13% в группе Аципола). У лечившихся Ациполом выявлены: более редкий осмотический компонент диареи (43,5% против 69,2 соответственно, р<0,05) в сочетании с более выраженной активацией пропионовокислого брожения (73,9% против 42,3% в группе Бифиформа, ро<0,05).

У детей с изначальным преобладанием протеолитических бактерий в структуре микрофлоры (высоким индексом изокислот) назначение Бифиформа способствовало снижению активности продуцентов изокислот: изомасляной: (Ме: от 137 до 65,8% от нормы, р<0,05), изовалериановой (Ме: от 151 до 60%, р<0,05), в группе сравнения их концентрации статистически не изменились и сохранялись на уровне 145% и 90% от

нормы соответственно. Видимо, эффект Бифиформа, в отношении сокращения сроков жидкого характера стула, обусловлен восстановлением количества лактобацилл и энтерококков, что, вероятно, способствует снижению активности протеолитической микрофлоры, более быстрому восстановлению эпителия. Косвенно продемонстрированы различные механизмы, обусловливающие пролонгацию диарейного синдрома при ОКИ у детей.

Оценка применения пробиотика Нормоспектрум у детей с отягощенным преморбидным состоянием в периоде поздней реконвалесценции ОКИ была проведена у пациентов от года до 14лет, получавших и не получавших данный пробиотик. ОКИ протекала с поражением в основном дистальных отделов ЖКТ (86,2), в том числе с развитием гемоколита у 64,7%. В стационаре дети получали общепринятую терапию, в том числе антибактериальную (78,4% средним курсом 7,4±0,4 дней). К моменту выписки из стационара проведено распределение на группы, причем нормальный характер стула отмечен у 96% детей основной и 88,5% группы сравнения (р>0,05). В катамнезе пациенты обеих групп получали диетотерапию и креон. Особенности течения периода реконвалесценции у детей, получавших синбиотик Нормоспектрум, и не получавших пробиотики в периоде реконвалесценции представлены на рисунке 3.

5100

г 80

Р 60

I 40

ю 20

! °

<0,1

р<0,05 17,4

26,9

гладкое течение синдром Инфицирование Санация от ОРЗ в катамнезе АБ-терапия диспепсии с ротавирусами ротаеирусов диареей

Вгрупппа сравнения □Нормоспектрум

Рисунок 3 - Частота (%) отдельных показателей течення периода реконвалесценции у детей, получавших Нормоспектрум и не получавших пробиотики

У детей обеих групп значимая положительная динамика, свидетельствующая о ликвидации воспалительной реакции (по копроцитологическим показателям) отмечена при выписке. После окончания катамнестического наблюдения у получавших Нормоспектрум реже, чем в группе сравнения, обнаруживался билирубин в фекалиях (40,0% против 73,9%, р<0,05; что косвенно свидетельствует о более быстром восстановлении функциональной активности микрофлоры), чаще обнаруживались большие количества стеркобилина (48% против 26,9%, р<0,1 - маркера активации

пропионовокислого брожения). Только у получавших Нормоспектрум отмечено нарастание количества лактозопозитивных кишечных палочек (от 5,4±0,82 до 8,2±0,44 КОЕ/г, р<0,05; в группе сравнения без динамики). У детей обеих групп выраженный дефицит метаболической функции микрофлоры, выявленный в остром периоде болезни у 83,3% и 82,6% детей сравниваемых групп восстановился в половине случаев лишь к моменту окончания катамнеза; пропионовокислый тип бактериального брожения, сформировавшийся еще в периоде ранней реконвапесценции, сохранялся через месяц наблюдения (80%). Получены клинические доказательства имунокоррегирующего влияния синбиотика, более значительного, чем заместительный эффект.

Роль заместительной ферментотерапии синдрома мальабсорбции углеводов у детей первого года жизни с ОКИ

Учитывая высокую клиническую значимость синдрома мальабсорбции углеводов у детей первого года жизни при ОКИ, а также отсутствие исследований у пациентов на грудном вскармливании, была изучена эффективность применения лактазэнзима Лактазар для детей у 60 пациентов в возрасте от 14 дней до 12 месяцев (в том числе младше шести месяцев - 83%) на грудном вскармливании с кишечными дисфункциями в анамнезе (96,7%) и клиническими признаками синдрома мальабсорбции углеводов. Пациенты двух сравниваемых групп получали общепринятую терапию ОКИ, включая пробиотики (бифидумбакгерин или бифидумбактерин форте - 100%), антибактериальную терапию (73,3%). Заболевание чаще протекало по типу гастроэнтероколита (53,3%) или энтероколита (38,3%), в том числе с гемоколитом в половине наблюдений (51,7%).

Продолжительность симптомов интоксикации, сроки исчезновения патологических примесей из каловых масс в обеих группах не отличались. Но у получавших Лактазар быстрее ликвидировался болевой синдром (1,2±0,2 против 2,7±0,42 дня в группе сравнения, р<0,05), метеоризм (4,6±1,1 против 10,6±2,1 дня, р<0,01) и жидкий характер испражнений (11,4±1,9 против 20,6±3,1 дня соответственно, р<0,05). В итоге к 14 дню лечения нормализация стула наступала чаще - 63,3% против 23,0% в группе сравнения (р<0,01). В периоде реконвалесценции стойкая нормализация стула также регистрировалась чаще в группе получавших Лактазар (43,3% против 6,7%, р<0,001), а персистирующий характер диареи - реже (40% против 76,7%, р<0,01) реже сохранялись колики и беспокойство (30% против 66,7% в группе сравнения, р<0,05).

Вместе с тем, волнообразный характер диареи (16,7% и 16,7%), а также возобновление гемоколита (20% и 23,3%) встречались одинаково часто.

Специфическая ферментотерапия способствовала более быстрой ликвидации воспалительного процесса и осмотической диареи уже к моменту выписки из стационара: частота обнаружения больших количеств лейкоцитов, скрытой крови, глюкозы и общего содержания углеводов достоверно снизилась (р<0,05-0,01). Но признаки мапьабсорбции жирных кислот ликвидировались в более поздние сроки (к моменту окончания катамнеза) с статистически значимой динамикой только у получавших Лактазар (рис. 4).

до лечения перед выпиской в катамнезе

□ 0,25-0,4% ВО,5-1 вболее1%

Рисунок 4 - Содержание углеводов в фекалиях (%) в динамике наблюдения у получавших и не получавших лактазар,*р<0,05

Более быстрой ликвидации осмотического компонента диареи у получавших Лактазар соответствовало нарастание количества эшерихий (от 7,6±0,1 до 8,1±0,1 1§КОЕ/г, р<0,05), в группе сравнения - без динамики (от 7,7±0,3 до 7,7±0,2 ^КОЕ/г), а также выравнивание баланса микрофлоры. Частота преобладающего маслянокислого брожения в основной группе к окончанию катамнестического наблюдения была меньшей (30% против 53,3%, р<0,05), а преобладающего пропионовокислого -большей (73,3% против 40% в группе сравнения, р<0,05). Вместе с тем у получавших Лактазар отмечено нарастание уровня КЖК (выше нормы: Ме -181,8% от нормы) за счет уксусной и пропионовой кислот. Следовательно, у получавших Лактазар клинический эффект получен за счет ликвидации осмотического компонента диареи, но не синдрома мальабсорбции углеводов. В группе сравнения осмотическая диарея сохранялась на фоне более низких концентраций КЖК. Вероятно, эффект Лакгазара

обусловлен изменением спектра углеводных субстратов в кишечнике, что благоприятным образом сказывается на метаболической функции микрофлоры.

ВЫВОДЫ

1.Особенностями ОКИ у детей старше года с ведущим отягощающим фактором преморбидного состояния - кишечные нарушения в анамнезе - являлись продолжительность болевого синдрома и частота осмотического компонентоа диареи. При этом выявлены: в периоде реконвалесценции у 39,9% (95% ДИ от 28,3 до 52,9%) гладкое течение, у 30,8% (95% ДИ от 20,2% до 43,6%) диспепсический синдром с возобновлением диареи, у 23,1% (95% ДИ от 18,6 до 27,5%) диспепсический синдром без диареи, у 6,2% пациентов - персистирующая диарея. На формирование вариантов течения ОКИ в периоде реконвалесценции оказывают дополнительное влияние аллергические состояния (66,7%), хроническая гастроэнтерологическая патология (46,7%), ОРЗ, перенесенные в течение месяца до заболевания (33,3%).

2.У детей первого года жизни на грудном вскармливании с дисахаридазной недостаточностью персистирующая диарея возникает в 76,7%(95% ДИ от 57,3 до 90%) случаев, возобновление диареи регистрируется в 16,7%, стойкая нормализация стула отмечена только в 6,7% случаев.

3.У пациентов старше года с отягощенным анамнезом при нормализации стула уровень вирусологической санации низкий (27,6%), только в этой группе обнаружены новые случаи выявления РА (20%), отмечается длительная (более месяца) персистенция ротавирусов у детей с хронической гастроэнтерологической патологией (75%), определяется выраженное нарушение метаболической активности микрофлоры с активацией протеолитических бактерий. Спустя 4-6 недель отмечен низкий уровень вирусологической (64%) и бактериологической санации (88,9%) на фоне резкого снижения уровня лактобацилл (66,2-100%), сохраняется угнетение метаболической активности микрофлоры у каждого второго пациента (53,3%), признаки гиперактивации протеолитических анаэробов выражены у 64,6%, синдром мальабсорбции углеводов - у 43,1%.

4. Применение комбинированного пробиотика Бифиформ у детей с кишечными расстройствами в анамнезе в остром периоде ОКИ сокращает продолжительность диарейного синдрома при водянистой диарее - на один день (95% ДИ от 0,5 до 3 дней) и на два дня при инвазивной (95% ДИ от 0,5 до 3 дней), при этом наблюдается прирост

количества лакгобацилл, Е. /аесшт, снижение уровня анаэробных бактерий с протеолитической активностью.

5. Назначение в периоде реконвалесценции ОКИ пробиотика «Нормоспекгрум» детям старше года с отягощенным анамнезом способствует снижению развития диспепсического синдрома на 19%, уменьшению частоты эпизодов ОРЗ на 18,9%, вирусных ОКИ на 17,4%, повышению уровня вирусологической санации на 41,2% (95% ДИ от 21,1 до 61,1%) и росту лактозопозитивных кишечных палочек (от 5,4±0,82 до 8,2±0,44 КОЕ/г, р<0,05).

6. У детей первого года жизни на грудном вскармливании и клиническими признаками синдрома мальабсорбции углеводов применение Лактазара в остром периоде ОКИ и в последующие 4-6 недель сокращает среднюю продолжительность болевого синдрома на 1,5 дня, метеоризма на 5 дней, диареи на 10 дней (95%ДИ от 6,7 до 13,2%), снижает риск персистирующей диареи на 37,6%, улучшает функциональную активность микрофлоры кишечника.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1) Длительное катамнестическое наблюдение рекомендовано:

a) детям первого года жизни на грудном вскармливании с кишечными дисфункциями в анамнезе и симптомокомплексом мальабсорбции углеводов;

b) детям старше одного года, с отягощенным анамнезом (кишечными расстройствами в анамнезе более трех эпизодов диспепсии в год, с ХГЭП, с отягощенным аллергическим анамнезом, перенесшим ОРЗ за 1 месяц до госпитализации).

2) Вышеуказанным контингентам пациентов рекомендовано дополнительное

лабораторное исследование:

a) всем пациентам перед выпиской из стационара - вирусологическое и копроцитологическое всем пациентам;

b) при неблагоприятном течении периода реконвалесценции вирусологическое и копроцитологическое исследование повторить через 14-30 дней;

c) при неблагоприятном течении периода реконвалесценции и неэффективных реабилитационных мероприятиях - исследование метаболической активности микрофлоры.

3) Пробиотик Бифиформ в остром периоде ОКИ по 1капсуле трижды в день 5-14 дней рекомендован детям старше двух лет с кишечными расстройствами в анамнезе, ХГЭП

4) Синбиотик Нормоспектрум рекомендован в периоде реконвалесценции по одной мерной ложке (детям от года до трех лет) и по одной капсуле (детям старше трех лет) дважды в день не менее двух недель детям старше года с отягощенным анамнезом

5) Лактазэнзим Лактазар для детей показан в остром периоде ОКИ и в периоде реконвалесценции по одной капсуле на 100 мл груДН0Г<> молока в течение 4-6 недель детям на грудном вскармливании с кишечными расстройствами в анамнезе и клинико-лабораторными признаками синдрома мальабсорбции углеводов.

Список опубликованных работ

1. *Феклисова Л.В., Мескина Е.Р., Бочкарева Н.М. Эффективный метод лечения острых кишечных инфекций у детей // Российский медицинский журнал. -2006,- Т.8, № 1,- С. 48-51.

2. Клинико-микробиологическая эффективность пробиотика «Бифиформ» в лечении водянистых диарей у детей// Мескина Е.Р., Феклисова Л.В., Бочкарева Н.М// Мат. V конгресса детских инфекционистов «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей», 4-6 декабря 2006 г.- М.-2006.-е. 177.

3. 'Феклисова Л.В., Мескина Е.Р., Бочкарева Н.М., Волохович Т.Т. Клинико-лабораторное контролируемое исследование эффективности пробиотика со штаммом Enterococcus faecium FS 68 для лечения больных ротавирусным гастроэнтеритом // Врач.-2007, № 8-С.55-59.

4. Результаты лечения бифиформом водянистой диареи у детей / Феклисова Л.В., Мескина Е.Р., Бочкарева Н.М.., Волохович Т.Т. // Сборник материалов Научно-практической конференции педиатров России «Фармакотерапия и диетология в педиатрии», Москва 17-18 октября 2007.-М.-2007.-С.112-113.

5. Результаты использования пробиотика, содержащего штаммы Enterococcus faecium FS 68 в лечении ротавирусного гастроэнтерита у детей / Мескина Е.Р., Феклисова Л.В Бочкарева Н.М. // Мат. VI конгресса детских инфекционистов «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей», 13-14 декабря 2007 г., М.-2007.-С.106.

6. Результаты использования пробиотика, содержащего штаммы Enterococcus faecium FS 68 в лечении ротавирусного гастроэнтерита у детей / Феклисова Л.В., Мескина Е.Р., Бочкарева Н.М., Волохович Т.Т.// Медико-фармацевтический конгресс 14-я международная фармацевтическая выставка «Аптека»,23-26 октября 2007г., Москва.-Матер, научной программы, -С.74.

7. Функциональное питание как метод лечения и реабилитации детей первого года жизни с инвазивными диареями / Е.Р. Мескина, Л.В. Феклисова, Н.М. Бочкарева и др.// Вопросы детской диетологии,- 2008,- Т. 6, № 6,- С. 16-22.

8. Коррекция питания как метод улучшения исходов инфекционного гастроэнтероколита у детей первого года жизни / Е.Р. Мескина, Л.В. Феклисова, Н.М. и др. // Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей: матер. VII конгресса детских инфекционистов России. Москва, 3-5 декабря 2008 г. - М., 2008. - С. 91-92.

9. Этиологическая роль кишечных вирусов в развитии энтероколита у детей первого года жизни / Е.Р. Мескина, Н.М. Бочкарева, А.А. Марова и др. // Актуальные Бочкарева вопросы

инфекционной патологии и вакцинопрофилактики : матер. IX Общероссийского конгресса детских инфекционистов. Москва, 8-10 декабря 2010 г. - М., 2010- С. 60-61

10. 'Этиологическая роль кишечных вирусов в развитии энтероколита у детей первого года жизни / Е.Р. Мескина, A.A. Марова, H.A. Бочкарева и др.// Молекулярная диагностика - 2010 : сб. трудов VII Всероссийской научн.-практ. конф. с международным участием. Москва, 24-26 ноября 2010 г. - М„ 2010.-Т.2.-С.364-367.

11. "Клинико-лабораторные показатели у больных инфекционными кишечными и респираторными заболеваниями при включении в терапию пробиотиков /Л.В. Феклисова, Н.М.Бочкарева и др. //Инфекционные болезни,- 2011.-Т. 9, № 4.-С. 21-28.

12. Этиологическая роль кишечных вирусов в развитии госпитальной кишечной инфекции у детей первого года жизни / Е.Р. Мескина, A.A. Марова, Н.М. Бочкарева и др. // Матер. II Международного Конгресса по внутрибольничным инфекциям : к 80-летию со дня рождения чл.-корр. РАМН, проф. H.A. Семиной. Москва, 23-24 ноября 2011 г.- М., 2011,- С. 76-77.

13. Мескина Е.Р., Бочкарева Н.М. Оценка стандартной терапии у детей первого полугодия, больных острой кишечной инфекцией, по результатам отдаленного наблюдения // Матер. III Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням. Москва, 28-30 марта 2011 г. - М., 2011 -С. 241.

14. Клиническая значимость бифидобактерий в остром периоде инвазивной диареи у детей первого года жизни / Е.Р. Мескина, Л.В. Феклисова, Н.М. Бочкарева и др. // Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии : Матер. X Российского конгресса. Москва, 18-20 октября 2011 г.- М., 2011,- С. 115.

15. Мескина Е.Р., Бочкарева Н.М., Темкина В.Н. Метаболическая активность микрофлоры у детей различного возраста в остром периоде инвазивной диареи // Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики: Матер. X Конгресса детских инфекционистов России. Москва, 7-9 декабря 2011 г. - М., 2011. - С. 71.

16. Результаты вирусологического обследования детей с водянистой диареей, госпитализированных в стационар / Мескина Е.Р.,.Медведева Е.А., Марова A.A., Бочкарева Н.М.,Файзулоев Е.Б., Оксанич С.А. //Там же -С.71.

17. Эффективность терапии энтероколита у детей первого года жизни при включении лактазэнзима / Бочкарева Н.М, Мескина Е.Р. Красникова О.Ю. Антоненко А.Н.// Там же, С. 19.

18. Клинико-эпидемиологическая значимость кишечных вирусов у детей первого года жизни с энтероколитом, госпитализированных в стационар / Е.Р. Мескина, A.A. Марова, Н.М. Бочкарева и др. //Актуальные вопросы эпидемиологии инфекционных болезней: сб. научн. трудов. Вып. 10 / ред. A.A. Шапошникова, Г.В. Ющенко,- М.,2011.-С. 136-140.

19. 'Применения иммунохроматографических тестов с маркерами рота- и аденовирусной инфекции для обследования пациентов с острыми кишечными инфекциями / Мескина Е.Р., Феклисова Л.В., Марова A.A., Бочкарева Н.М., Медведева Е.А., Оксанич A.C. // Молекулярная диагностика.-2011,- Т. И,.С.367-36

20. Мескина Е.Р., Бочкарева Н.М., Медведева Е.А., Файзулоев Е.Б., Оксанич А.О., Марова A.A. Эффективность пищевых волокон в составе лечебного питания детей с вирусными диареями// Инфекционные болезни,- 2010,- Т.8,№3,- С.20-23.

21. Мескина Е.Р., Бочкарева Н.М., Красникова О.Ю. Результаты клинико-микробиологических показателей у детей с вирусными кишечными инфекциями, получавших комплексный пробиотик //Инфекционные аспекты соматической патологии у детей: сб. аннотированных докл. IV Всероссийской научн.-практ. конф. Москва, 23-24 мая 2011 г. - М., 2011.- С. 92-95.

22. Динамика состояния микрофлоры кишечника при использовании различных пробиотиков у детей с энтероколитом /Бочкарева Н.М., Долгинова A.A., Антоненко А.Н. //X Российский конгресс «Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии», Москва 18-20.10.2011,С.109-110.

23. Бочкарева Н.М. Эффективность пробиотиков в качестве средства этиопатогенетического лечения водянистой диареи // Журнал «Врач Скорой помощи» Избранные труды «XXXIII итоговой конференции молодых ученых Московского государственного медико -стоматологического университета», №9, 2011.С.35.

24. Исходы острых кишечных инфекций у детей первого года жизни на грудном вскармливании, при включении в терапию лактазэнзима / Бочкарева Н.М, Феклисова Л.В., Мескина Е.Р., Медведева Е.А. //Журнал Инфектологии, приложение Т.4,№ 3,2012,С.30.

25. Результаты использования препарата лактазы у детей первого года жизни с энтероколитом / Бочкарева Н.М., Феклисова JI.B., Мескина Е.Р., Антоненко А Н. // Матер. IV Ежегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням, 26-28 марта 2012 г., Москва, С.68.

26. Результаты лечения острых кишечных инфекций старше года по данным катамнестического наблюдения / Бочкарева Н.М., Феклисова Л.В., Мескина Е.Р., Медведева Е.А. // Матер. V Ежегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням, Москва, 25-27 марта 2013, С.46.

27. Синдром мапьабсорбции углеводов при вирусной диарее. Эффективность применения пробиотиков / Мескина Е.Р., Бочкарева Н.М., Красникова О.Ю., Пожалостина Л.В., Лиханская Е.И. // Матер. V Ежегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням , Москва, 25-27 марта 2013, С.84.

28. Оценка эффективности сочетанного применения иммунобиологических препаратов в лечении вирусных диарей у детей с отягощенным преморбидным анамнезом / Мескина Е.Р., Феклисова Л.В., Бочкарева Н.М., Темкина В Н.// Там же. С.84-85.

29. Эффективность пробиотиков в лечении вирусной диареи у детей различного возраста / Мескина Е.Р., Бочкарева Н.М., Галкина Л.А., Медведева Е.А. // XX Юбилейный Российский национальный конгресс «Человек и лекарство», Матер, конгресса, 15-19 апреля 2013г, Москва, С 212.

30. Исходы острых кишечных инфекций у детей старше года / Бочкарева Н.М., Мескина Е.Р., Медведева Е.А., Ушакова А.Ю., Долгинова А.А.//.Инфекционные аспекты соматической патологии у детей: сб. аннотированных докл. VI Всероссийской научн.-практ. конф. Москва, 20-21 мая 2013 г. - М„ 2013,-С. 15-17.

31. Способ прогнозирования неблагоприятного течения реабилитационного периода после острой кишечной инфекции у детей первого года жизни / Феклисова Л.В., Мескина Е.Р., Бочкарева Н.М.// Патент на изобретение № 2465591 от 27.10.2012, Бюл.№30, 85с.

32. Тактика энтерального питания в остром периоде кишечных инфекций у детей / Феклисова Л.В., Мескина Е.Р., Ушакова А.Ю., Бочкарева Н.М., Антоненко А.Н., Темкина В Н., Пожалостина Л.В., Лиханская Е.И.// Пособие для врачей, М., 2011- 23с.

33. Алгоритм применения иммунобиологических препаратов в лечении острых кишечных инфекций у детей / Феклисова Л.В. Мескина Е.Р., Бочкарева Н.М.// Пособие для врачей, М., 2013-27с.

Примечание: * — публикации в изданиях, рекомендованных ВАК

Подписано в печать: 19.10.2013 Объем: 1,3 п.л. Тираж: 100 экз. Заказ № 177 Отпечатано в типографии «Реглет» 119526, г. Москва, пр-т Вернадского, д. 39 (495) 363-78-90; www.reglet.ru