Автореферат и диссертация по медицине (14.01.09) на тему:Клинико-иммунологическая характеристика шигеллезов и сальмонеллезов у детей. Оптимизация тактики терапии (на примере Республики Дагестан)

На правах рукописи

005052166

Улуханова Лала Уджаговна

КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ШИГЕЛЛЕЗОВ И САЛЬМОНЕЛЛЕЗОВ У ДЕТЕЙ. ОПТИМИЗАЦИЯ ТАКТИКИ ТЕРАПИИ (на примере РЕСПУБЛИКИ ДАГЕСТАН)

14.01.09 - инфекционные болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

1 Я ДПР ¿лз

Москва -2012

005052166

Работа выполнена в ФБУН «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии» Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека

доктор медицинских наук, профессор Горелов Александр Васильевич

доктор медицинских наук, профессор Феклисова Людмила Владимировна, руководитель отдела детских инфекций ГБУ «Московский областной научно- исследовательский институт им. М.Ф.Владимирского»

доктор медицинских наук, профессор Чешик Святослав Георгиевич, ведущий научный сотрудник клинического отдела ФГБУ «НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского» Минздрава РФ

доктор медицинских наук, профессор Калюжин Олег Витальевич,

профессор кафедры клинической иммунологии и аллергологии ГБОУ ВПО«Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава РФ

ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Миздравсоцразвития России

Защита диссертации состоится £013 года в час. 00 мин.

на заседании диссертационного совета Д 208.114.01 в ФБУН «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии» Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека по адресу: 111123, Москва, ул. Новогиреевская, д.За.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФБУН «ЦНИИ эпидемиологии» Роспотребнадзора.

Автореферат разослан « » 'О _201^г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук,

профессор Горелов Александр Васильевич

Научный консультант:

Официальные оппоненты:

Ведущая организация:

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Острые кишечные инфекции (ОКИ) являются наиболее распространенными заболеваниями детского возраста и представляют одну из главных причин младенческой смертности в Российской Федерации и в Республике Дагестан (Семененя Н.В., 2008; Сапрыкина П.А., 2008; Богвилене Я.А, 2009; Руженцева Т.А. с соав., 2009; Новокшонов A.A., 2009; Мироманова H.A., с соавт., 2009; Горелов A.B., 2009; Лобзин Ю.В., 2009; Зайцева Л.Ю., 2009). В последние годы повсеместно отмечается тенденция к росту заболеваемости ОКИ, утяжелению их клинических проявлений, негладкому течению, повышению частоты затяжных и хронических форм инфекций (Горелов A.B., 2010; Григорович М.С., 2011;Плющенко C.B., 2009; Федотова H.H., с соавт. 2009).

В южных регионах России тяжелые формы ОКИ с развитием токсикоза, эксикоза и других осложнений регистрируются преимущественно при инва-зивных килечных инфекциях (шигеллезы и сальмонеллезы), что является причиной неблагоприятных исходов, особенно у детей раннего возраста (Нагоев Б.С., Маржохова М.Ю., 2004; Ахмедов Д.Р.,2009; Идармачев A.M., 2009).

Тяжесть течения и исход любого инфекционного процесса нередко определяются реактивностью иммунной системы макроорганизма. При этом различные звенья иммунной системы тесно корпоративно взаимосвязаны между собой и порой нарушения одного из компонентов на фоне инфекционного процесса ведет к развитию иммунного дисбаланса в целом (Кетлинский С.А., Симбирцев A.C., 2008; Железнякова Г.Ф., 2009).

В литературе имеются данные о нарушениях иммунного статуса при кишечных инфекциях у детей (Руш К., Руш Ф., 2003; Мартынова Г.П., 2003г.; Феклисова Л.В., 2005; Жеребцова Н.Ю. с соавт, 2007; H.A. Геладзе H.A., с соав., 2009). Однако, не вызывает сомнения тот факт, что существует объективная необходимость дальнейших комплексных исследований в этой области с целью расширения наших знаний и представлений о патогенезе инвазивных ОКИ с учетом показателей иммунного гомеостаза у детей различного возраста и при различных формах заболевания.

Не менее остро в настоящий момент стоит проблема оптимизации терапии инвазивных ОКИ. Выбор средств этиотропной терапии должен основываться на региональных особенностях возбудителя, его чувствительности к применяемым препаратам, с учетом влияния антибиотиков на состояние общей и местной резистентности макроорганизма (Тихомирова О.В. и соавт., 2003), однако в реальной жизни эти постулаты далеки от выполнения.

Важнейшее значение придается и совершенствованию патогенетической терапии ОКИ у детей. В то же время, до сегодняшнего дня, не учитываются в достаточной мере индивидуальные и возрастные адаптационные возможности организма, отсутствуют четкие прогностические критерии течения и исхода инвазивных ОКИ, что затрудняет построение адекватной терапевтической тактики. Недостаточно четко разработаны, в частности, пока-

зания к применению иммунотропных препаратов при ОКИ, дифференцированные подходы к их назначению.

Все вышеизложенное предопределяет необходимость более глубокого понимания сложных патогенетических механизмов развития инвазивных ОКИ (дизентерии и сальмонеллезов) с позиций углубленного изучения клинических особенностей течения и вариантов иммунного ответа для проведения научно-обоснованной и дифференцированной комплексной терапии с применением средств иммуноориентированной направленности.

Цель исследования - оптимизация комплексной терапии шигеллезов и сальмонеллезов у детей на основании выявления современных особенностей клинического течения, региональных особенностей возбудителей и вариантов иммунного ответа.

Задачи исследования:

1. Изучить за десятилетний период структуру и современные клинические проявления инвазивных ОКИ (дизентерии и сальмонеллезов) у детей различного возраста в Республике Дагестан;

2. Проанализировать региональные штаммовые особенности циркулирующих возбудителей ОКИ с учетом их чувствительности к используемым антибиотикам;

3. Изучить отдельные показатели клеточного и гуморального звена иммунной системы при дизентерии и сальмонеллезах в зависимости от возраста детей, формы тяжести, характера течения и исхода заболевания;

4. Оценить цитокиновый статус у детей при бактериальных ОКИ (дизентерия и сальмонеллез) на основе изучения показателей провоспалитель-ных и противовоспалительных цитокинов в динамике заболевания;

5. Определить клинические и иммунологические критерии прогнозирования тяжести течения и исходов бактериальных ОКИ у детей;

6. Установить целесообразность использования иммунотропных препаратов (КИП, кипферон, ликопид) в комплексной терапии бактериальных ОКИ (дизентерия и сальмонеллез) у детей, разработать дифференцированные подходы к их назначению;

7. Оценить клиническую и иммунологическую эффективность предлагаемых схем комплексной терапии бактериальных ОКИ (дизентерия и сальмонеллез) у детей;

Научная новизна. Установлена структура, распространенность, динамика заболеваемости ОКИ у детей в Республике Дагестан за последние 10 лет, выявлено, что сохраняется доминирование среди них бактериальных диарей (дизентерия и сальмонеллез), дана клиническая характеристика их современного течения.

Представлена характеристика циркулирующих в регионе возбудителей инвазивных ОКИ, показавшая высокую чувствительность шигелл Флекснера 2а, шигелл Зонне и сальмонелл тифимуриум к цефалоспоринам 3 и 4 поколения, ципрофлоксацину, амикацину; отмечена резистентность к ка-намицину, гентамицину, тетрациклину, хлорамфениколу, ампициллину.

Многоплановые клинико-иммунологические сопоставления у детей при инвазивных кишечных инфекциях позволили впервые выявить на современном этапе клинико-иммунологические предикторы прогнозирования тяжести течения и исхода ОКИ в ранние сроки заболевания.

Получены новые данные по недостаточно освещенным ранее сторонам патогенеза инвазивных ОКИ (шигеллезов и сальмонеллезов). Установлено нарушение регуляторных связей между звеньями иммунитета, развитие дисбаланса иммунного гомеостаза и их зависимость от возраста детей, степени тяжести болезни, глубины патологического процесса, наличия неблагоприятного преморбидного фона и осложнений, их сочетанного течения.

Впервые определена динамика и связи между уровнями сывороточных про- и противоспалительных цитокинов при бактериальных ОКИ у детей, сопровождающихся увеличением уровня провоспалительных цитокинов интерлейкина-1р (ИЛ-1Р), интерлейкина-6 (ИЛ-6) и фактора некроза опухо-ли-а (ФНО-а), коррелирующая с возрастом детей и тяжестью заболевания. Впервые проведено сопоставление динамики цитокиновых реакций с клиническими проявлениями бактериальных ОКИ у детей с отягощенным премор-бидным фоном, сочетанным течением инфекций.

На основании изучения динамики клинико-лабораторных показателей у детей с острыми инвазивными диареями (дизентерия и сальмонеллез) обоснован дифференцированный подход к назначению антибиотиков, патогенетических и иммунотропных препаратов с учетом региональной патологии больных.

Практическая ценность исследования. Выявленные на современном этапе клинико-эпидемиологические особенности инвазивных ОКИ (дизентерия и сальмонеллез) у детей в регионе ускоряют сроки предварительной диагностики заболеваний данной этиологии в амбулаторных условиях и в стационаре.

Практическому здравоохранению предложены дополнительные клинико-иммунологические критерии определения тяжести, прогноза течения и исхода доминирующих бактериальных кишечных инфекций у детей, особенно из группы риска с уточнением спектра необходимых обследований, позволяющие своевременно проводить терапевтическую коррекцию.

Выявление предикторов дисбаланса иммунологического гомеостаза позволяет прогнозировать исход инвазивных ОКИ (дизентерия и сальмонеллез) у детей, необходимость построения дальнейших лечебно-профилактических мероприятий.

Наличие выраженного иммунного дисбаланса, снижение показателя общего здоровья у детей, больных ОКИ, наглядно свидетельствует о необходимости совершенствования комплексного лечения отдельных групп больных.

Внедрение рациональных схем этиопатогенетической терапии с учетом чувствительности возбудителя и основных механизмов патогенеза заболевания у детей с дифференцированным применением различных иммуно-

тропных препаратов: КИП, Кипферон, Ликопид у детей, позволило значительно улучшить исходы заболевания, снизить сроки пребывания детей в стационаре, уменьшить экономические затраты.

Разработанный клинико-иммунологический мониторинг в динамике болезни служит надежным критерием при выборе методов лечения, сроков его назначения и характера диспансерного наблюдения.

Личный вклад автора в проведенные исследования.

Автором самостоятельно и в полном объеме выполнены:

- клинико-эпидемиологические исследования, включая организацию и сбор первичных данных об острых кишечных заболеваниях у детей в Республике Дагестан; статистическая обработка, анализ;

сбор материалов для диагностических, иммунологических, серологических и микробиологических исследований, анализ и статистическая обработка полученных результатов;

систематизированы сбор, выборка и статистическая обработка информации о состоянии заболеваемости ОКИ у детей и параметрах популяционного иммунитета в РД;

- спланирован и проведен целый ряд исследований по изучению эффективности и безопасности инновационных иммунотропных препаратов; сравнительной эффективности различных стратегий, тактик и схем иммунотерапии;

- разработан и внедрен региональный алгоритм лечения инвазивных ОКИ у детей;

- проведен обзор и анализ отечественной и зарубежной литературы по проблеме ОКИ у детей.

Внедрение в практику. Результаты исследования используются в учебном процессе кафедры пропедевтики детских болезней с курсом детских инфекций, а также на кафедре инфекционных болезней ФПК и ППС с курсом организации Госсанэпиднадзора с основами лабораторного дела Дагестанской Государственной медицинской академии.

Основные положения диссертации, отражающие научную новизну и практическую значимость полученных результатов, внедрены в практическую деятельность Республиканского Центра инфекционных болезней (г. Махачкала). По материалам диссертации были изданы учебные пособия: 1. Острые кишечные инфекции у детей. Неотложные состояния (диагностика, классификация, лечение), Махачкала, МЗ РФ, 2005; 2. Сальмонеллез у детей: эпидемиология, клиника, диагностика, лечение, профилактика, Махачкала, ДГМА, 2010;

3. Дизентерия у детей: эпидемиология, клиника, диагностика, лечение, профилактика, Махачкала, 2010., утвержденные ЦКМГ ДГМА и рекомендованные в качестве учебных пособий для врачей-интернов, ординаторов и слушателей последипломного и дополнительного профессионального образования, а также в качестве дополнительного учебного материала для студентов медицинских вузов.

Получены также 3 акта о внедрении: 1. Способ коррекции иммунологических нарушений организма у больных детей с сальмонеллезом турЫ-murium (Акт № 12-496 от 23.03.2012г.);

2. Способ коррекции иммунологических нарушений организма у больных детей с острой бактериальной дизентерией (Акт № 12-494 от 23.03.2012 г); 3. Способ коррекции иммунологических нарушений организма у больных детей с острой дизентерией (Акт № 12-495 от 23.03.2012 г.) Акты утверждены советом по внедрению новых технологий диагностики и лечения в клиническую практику республики Дагестан. (МЗ РД, ДГМА).

Апробация диссертации. Результаты исследований доложены и обсуждены на I Конгрессе педиатров-инфекционистов России (Москва, 2002 г); на 56 научной конференции молодых ученых и студентов (Махачкала, 2002 г.); на 6-ой Республиканской научно-практической конференции «Современные проблемы бруцеллеза, вирусных гепатитов и других инфекционных заболеваний в республике Дагестан (Махачкала, 2003); на региональной научно-практ. конференции «Диагностика-специфическая форма познания патологических процессов (Махачкала, 2004 г.); на VII научно-практической конференции «Проблемы кишечных инфекций в рес. Дагестан» (Махачкала, 2004 г.); на III Конгрессе педиатров-инфекционистов России (Москва, 2004 г.); на Всероссийской конференции «Инфекционные заболевания у детей: проблемы, поиски, решения» (С.-Петербург, 2004 г.); Юбилейной 11-й Российской научно-практической конференции, посвященной 70-летию кафедры инфекционных болезней им. академика Г.П. Руднева (Махачкала, 2006); на IX Республиканской науч. практ. конференции «Актуальные вопросы паразитарных и других инфекционных заболеваний в республике Дагестан» (Махачкала, 2006 г.); на 12-ой Российской научно-практической конференции, посвященной 75-летию Дагестанской Государственной медицинской академии, (Махачкала, 2007); на II Всероссийской науч. практ. конференции «Антибиотикорезистентность и антимикробная химиотерапии» (Махачкала, 2008); на XI Республиканской науч. практ. конференции «Управляемые инфекции» (Махачкала, 2008 г.); на 13-й Российской научно-практической конференции «Инфекционные болезни: актуальные вопросы в клинике и эксперименте» (Махачкала, 2008); на науч. практ. конференции «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики» (Москва, 2008); на 14-й Российской научно-практической конференции «Актуальные вопросы инфекционных болезней в клинике и эксперименте» (Махачкала, 2009); на заседаниях научного общества инфекционистов РД (Махачкала, 2004, 2005, 2006, 2007, 2008, 2009, 2010, 2011 гг.); на науч. практ. конференции детских врачей Дагестана, посвященной 40-летию педиатрического ф-та (Махачкала, 2009); на VIII конгрессе детских инфекционистов России (Москва, 2009 г.); на I Ежегодном Всероссийском Конгрессе по инфекционным болезням (Москва, 2009); на IX общероссийском конгрессе детских инфекционистов (Москва, 2010); на XII республиканской науч. практ. конференции «Острые кишечные и паразитарные болезни» (Махачкала, 2010 г.);

на XIII республиканской науч. практ. конференции (Махачкала, 2011); на X конгрессе детских инфекционистов России, посвященной 100-летию со дня рождения Н.И. Нисевич (Москва, 2011); на IV Всероссийском конгрессе инфекционистов (Москва, 2012 г.); на кафедре пропедевтики детских болезней с курсом детских инфекций (Махачкала, 2012), на XI конгрессе детских инфекционистов России (Москва, 2012).

Объем работы. Диссертация изложена на 304 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, раздела о материалах и методах, 5-и глав с изложением результатов собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 44 рисунками, 83 таблицами и 2 выписками из историй болезни. Библиографический указатель включает 496 источника, из них — 341 отечественных и 155 иностранных авторов.

По теме диссертации опубликованы 66 работ; 14 из них в журналах, поименованных в перечне ВАК, издано 3 учебных пособия для врачей.

Материалы и методы исследования.

Для решения поставленных в работе задач были проведены наблюдения и исследования 830 больных с инвазивными острыми кишечными инфекциями с применением общеклинических, клинико-лабораторных, бактериологических и серологических методов, выполненных в кишечном и реанимационном отделениях Республиканского инфекционного центра г. Махачкала (главный врач Мусалаев М.М.), с 2000 по 2010 гг, являющейся клинической базой кафедры пропедевтики детских болезней с курсом детских инфекций (зав.кафедрой д.м.н., проф. Идармачев A.M.) ГБОУ ВПО «Дагестанская государственная медицинская академия» МЗ РФ.

Клинический диагноз кишечной инфекции всем пациентам устанавливали на основании тщательного изучения анамнеза, совокупности клинико-эпидемиологических данных, результатов бактериологического, серологического исследований с учетом критериев диагностики, изложенных в клинических рекомендациях, утвержденных Министерством здравоохранения и социального развития РФ (Горелов A.B., Милютина Л.Н., Усенко Д.В., 2005.). Диагноз инвазивной острой кишечной инфекции в нашем исследовании был подтвержден бактериологически у 765 (92,1%) детей; у 51 (6,2%) - на основании клинических и серологических данных, а у 14 (1,7%) больных (при дизентерии) - был выставлен на основании клинических данных. Шигеллез был зарегистрирован у 553 детей (66,6%), сальмонеллез — у 277 (33,4 %). По возрасту и полу больные распределились следующим образом: дети до 1 года составили 30,5%, от 1 до 3-х лет 36,6%, от 3 до 7-ми лет-17,6% , 7-14 лет -15,3%, мальчиков среди них было - 308 (55,7%), девочек — 245 (44,3%). Отбор пациентов осуществлялся методом сплошной выборки. Группу сравнения в этих исследованиях составили 40 здоровых пациентов соответствующего возраста.

Забор материала (фекалии, промывные воды) для бактериологического исследования производили до начала этиотропного лечения, частота поло-

жительных результатов которого напрямую зависела от кратности проведенных анализов и сроков обследования больных. Всем детям проводилось минимум 3-кратное бактериологическое исследование кала. Выделение культур шигелл и сальмонелл и их идентификацию проводили общепринятыми стандартными методами по морфологическим, культуральным, биохимическим и серологическим признакам в соответствии с существующими инструкциями. Серовар сальмонелл определяли по схеме Кауфмана-Уайта, вид шигелл - согласно международной классификации.

Микроорганизмы. В ходе работы идентифицированы 765 штаммов энтеробактерий, возбудителей ОКИ, в том числе 62 штаммов S.sonnei, 176 штаммов S.flexneri 6 и 92 штамма S.flexneri 6 (водная вспышка), 158 штаммов S.flexneri 2а, 277 штаммов S.typhimurium.

Питательные среды. В работе использованы среды Эндо, Плоскире-ва, АГВ, питательный агар, питательный бульон; среды для идентификации выделенных культур, среды Симмонса производства НПО «Питательные среды» (г. Махачкала); тест-системы ПБДЭ (г. Нижний Новгород).

Антибиотики, диски, ПАВ. Чувствительность бактерий к антибактериальным препаратам определяли методами дискодиффузии в агар (среда АГВ) и методом серийных разведений в жидкой среде (питательный бульон). Полученные результаты интерпретировали в соответствии со стандартами NCCLS. МПК устанавливали путем высева из пробирок с отсутствием видимого роста на среду Эндо мерных объемов жидкой питательной среды, содержащей ннокулят и антибиотик. За МПК принимали концентрацию антибиотика в пробирке, вызывающую гибель более 99,9% микроорганизмов инокулята. Использовали следующие препараты: оксациллин, канамицин, гентамицин отечественного производства. Применяли также метод дисков, использовали диски с 15 антибиотиками (гентамицином, ампициллином, це-фазолином, цефатоксином, хлорамфениколом, тетрациклином, нетилмици-ном, цефтазидимом, ципрофлоксацином, тетрациклином, амикацином, док-сациклином, тобрамицином, эритромицином, рифампицином) производства НИЦФ (г. Санкт-Петербург).

Оценка микробиоценоза кишечника проведена в динамике у 130 детей раннего возраста, больных ОКИ бактериальной этиологии, выявление аэробных и анаэробных микроорганизмов кишечника проведены по методике Р.В. Эпштейн-Литвак и Ф.Л. Вилынанской. При обследовании детей руководствовались требованиями приказа № 231 Минздрава России от 09.06.2003 (ОСТ 91500. 11. 0004-2003 «Протокол ведения больных. Дисбактериоз кишечника»).

РПГА с использованием коммерческого эритроцитарного сальмонеллез-ного и дизентерийного диагностикумов было проведено у 398 больных. Серологические методы диагностики использовались для уточнения этиологии заболевания в тех случаях, когда результаты 3-кратного бактериологического исследования кала были отрицательными. Серологическое типирование проводили путем постановки реакции агглютинации на стекле с диагностическими

сыворотками производства Санкт-Петербургского НИИ вакцин и сывороток с использованием диагностикумов эритроцитарных шигеллезных Флекснера I-V, Флекснера VI, Зонне и эритроцитарного комплексного сальмонеллезного диа-гностикума. Результаты оценивались по 4-х крестной системе.

Значимым титром антител считалось то разведение сыворотки, которое давало агглютинацию эритроцитов не менее, чем на 3 креста. Диагностическим титром при шигеллезах и сальмонеллезах считался 1:200 и более или их нарастание в 4 и более раз в динамике болезни.

Иммунологические исследования. Исследование показателей системы интерлейкинов проводилось в Медицинском Центре «Гепар» г. Махачкала совместно с врачом-иммунологом Баламирзоевой P.M. с использованием набора реагентов для иммуноферментного определения концентрации интерлейкинов в сыворотках крови больных (ЗАО «Вектор-Бест» г. Новосибирск). Определяли сывороточное содержание ИЛ-IB, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6, ФНОа. Метод определения интерлейкинов основан на твердофазном «сэндвич-варианте» иммуноферментного анализа.

Изучение уровней цитокинов позволяло получить информацию о функциональной активности различных типов иммунокомпетентных клеток; о тяжести воспалительного процесса, его переходе на системный уровень и прогнозе, о соотношении процессов активации Т-хелперов 1 и 2-го типов, о стадии развития ряда аллергических и аутоиммунных заболеваний. Оценка уровней цитокинов с использованием иммуноферментных тест-систем позволяла по-новому подойти к изучению состояния иммунной системы орга-| низма в клинической практике.

Состояние гуморального иммунитета у детей оценивали по уровню сывороточных иммуноглобулинов А, М, G и Е. Концентрацию сывороточных иммуноглобулинов определяли общепринятым методом радиальной иммунодиффузии по Манчини (1965) с использованием моноспецифических антисывороток, выпускаемых Нижегородским предприятием по производству бактерийных препаратов (результаты выражали в г/л).

Показатели клеточного звена иммунитета - СД клетки (СДз+, СД4+, СД8+ СД ген-) определяли в ЦНИЛ (центральной научно-исследовательской лаборатории) ГБОУ ВПО «Дагестанская государственная медицинская академия» МЗ РФ совместно с доцентом, к.м.н. Курбановым К.З. Затем рассчитывали иммунорегуляторный индекс (HPH=CD4\CD8).

Исследование иммунологических показателей периферической крови проводились у наблюдаемых больных в остром периоде (первые три дня с момента поступления в стационар и в период реконвалесценции). Анализ полученных результатов проводился по группам в зависимости от возраста детей, этиологии, тяжести и характера течения заболевания.

Отбор больных осуществлялся методом сплошной выборки по мере поступления в стационар. Поскольку у основной массы наблюдаемых больных при поступлении не было указаний на этиологию заболевания, большое внимание уделялось анамнезу и данным объективного осмотра, определяющим

их общее состояние.

На каждого наблюдаемого ребенка была заведена специально разработанная нами карта, в которой отражены основные анамнестические данные, характеризующие особенности состояния здоровья родителей, течение беременности у матери, периода новорожденное™ и первого года жизни ребенка, перенесенные им заболевания; история настоящего заболевания, характер его течения и исход, результаты лабораторных исследований. Для своевременной диагностики кишечных инфекций особое внимание уделялось целенаправленному сбору эпидемиологического анамнеза, клиническому наблюдению, которое включало ежедневный осмотр с оценкой общего состояния, взвешивание ребенка, регистрацию всех порций стула. Динамическое наблюдение за больными осуществлялось на протяжении всего периода их пребывания в стационаре.

Клиническое наблюдение дополнялось общепринятыми лабораторными методами обследования, которые проводились всем больным при поступлении и при выписке: анализ периферической крови с оценкой уровня лейкоцитоза, нейтрофилъного и палочкоядерного сдвигов, ускорения СОЭ, общий анализ мочи, копрологическое исследование кала. По показаниям кратность проводимых исследований увеличивалась. Полученные результаты сравнивали с возрастными нормативными показателями.

Кал на яйца глистов был исследован у всех 830 больных у детей, а у имеющих в анамнезе указания на глистно - паразитарную инвазию исследования повторялись.

При необходимости больные консультировались узкими специалистами (хирургом, кардиологом, отоларингологом, гастроэнтерологом), проводилось рентгенологическое исследование органов грудной клетки. Состояние сердечно-сосудистой системы оценивалось посредством клинических и, по показаниям, инструментальных методов исследования (электрокардиографии, эхокар-диография).

Для оценки функционального состояния печени (по показаниям) определяли содержание общего билирубина и его фракций в сыворотке крови, активность ферментов (АЛТ, ACT). Ультразвуковое исследование печени, желчного пузыря проведено у 32 наблюдаемых больных (по клиническим показаниям).

При обнаружении патологических изменений в двух анализах мочи применяли дополнительные методы исследования для выявления протеинурии, бактериурии, лейкоцитурии в анализах мочи, исследовали функциональную способность почек. По показаниям использовали инструментальные методы исследования, включая ультразвуковое.

Конкретная характеристика групп пациентов дается по ходу изложения материала.

Все больные ОКИ получали комплексную терапию согласно имеющимся клиническим рекомендациям, включавшую диету, пероральную регидратацию или, по показаниям парентеральную инфузионную терапию, антибиотики, эн-теросорбенты (смекта, фильтрум-сти, неосмектин и др.), ферментные препара-

ты (мезим-форте, креон, панкреатин), пробиотики, пребиотики, иммунотроп-ные препараты (КИП, Кипферон, Ликопид), симптоматическую терапию. Модифицированная терапия сальмонеллеза оценивалась у больных четырех групп среднетяжелой формой заболевания, получающих традиционную антибактериальную терапию, подобранную в соответствии с региональной чувствительностью к препаратам (1 группа), две группы больных комплексная терапия которых включала ранее назначение иммунотропных препаратов КИП (2 группа) или Ликопида (3 группа). Больные 4-ой группы, наряду с антибактериальными препаратами, получали последовательно курс КИП и Ликопида. Усовершенствованные схемы лечения дизентерии предусматривали назначение адекватной антибактериальной терапии и раннего назначения иммунокоррегирующих препаратов Кипферона или Ликопида.

Статистическая обработка данных проводилась на персональном компьютере Pentium-TV с использованием программ "Microsoft Exel 2003 SR-2" и "Statistica 5.0. Полученные результаты обрабатывали методом вариационной статистики с вычислением средней арифметической величины (М), ошибки среднего (т), среднеквадратичного отклонения (а) и коэффициента вариации^) при известном числе наблюдений (п). (Лакин Г.Ф., 1990; Гланц С., 1999). Уровень достоверности различий цифровых параметров определялся по критерию Стьюдента (р). Корреляционный анализ с расчётом коэффициента корреляции (г) и его достоверности проводился с использованием критерия Фишера.

Всем наблюдаемым больным было проведено комплексное обследование

Таблица 1.

Методы и объем клинических исследований

Методы исследования Здоровые Дети, больные ОКИ Всего

Клинико-анамнестический 40 830 896

Общий анализ крови 40 830 2079

Общий анализ мочи 40 830 2079

Кал на копроскопию 40 830 1264

Бактериологический 40 830 2710

Кал на яйца глистов 830 830

РПГА с сальмонеллезными и дизентерийными диагностикумами 398 398

Кал на дисбактериоз по Эгпптейн - Вилыпан-ской 130 260

Иммунный статус методом непрямой иммуно-флуоресценции с помощью моноклоналъных антител: CD3, CD4, CD8, CD 20. 40 196 236

Количественное определение иммуноглобулинов методом радиальной иммунодиффузии в геле (по Манчини) 196 196

Серологический метод (реакция пассивной ге-магглютинации с эритроцитарным сальмонел-лезным и дизентерийным диагностикумами) 398 398

Иммунологическое исследование: определение уровней провоспалительных цитоки-нов: интерлейкина-1 (ИЛ-1), ИЛ-2, фактора некроза опухоли - (ФНО-а), интерлейкина-8 (ИЛ-8) иммуноферментным методой 40 224 264

Антибиотикорезистентность (штаммы сальмонелл и шигелл) 398 398

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В этиологической структуре ОКИ у детей в республике Дагестан последние 10 лет превалирует шигеллез. В динамике заболеваемости шигеллезом детей в РД можно выделить 3 периода. В первом периоде (с 1998 по 2000 гг.) эпидемическая волна включала 1 год подъема (2000 г.), показатель на пике заболеваемости не достигал общероссийского уровня. Второй период (с 2001 по 2003 гг.) включал подъем в 2002 году и 1 год спада в 2003 году. Эпидемический цикл в 3-ем периоде удлинился до 4-х лет: 2 года подъема (2004, 2005 гг.) и 2 года спада заболеваемости (2006,2007 гг.). В 1998, 2000 и 2004 гг. возросла доля вспышечной заболеваемости, в результате чего показатели заболеваемости дизентерией превышали общероссийские в 1,3 и более раз. С 2008 г. отмечается чередование года подъема с годом спада заболеваемости, которая даже в этот период превышает общероссийские показатели.

Второй по значимости проблемой для РД является сальмонеллез. Саль-монеллез в РД характеризуется стабильным уровнем заболеваемости, за исключением подъема, выявленного в 2002 и 2005 году. С 2009 г. наметилась тенденция к снижению заболеваемости детей сальмонеллезом. К несомненным особенностям данного заболевания в республике следует отнести доминирование сальмонелл тифимуриум, которые до настоящего времени обуславливают 2/3 заболеваемости.

Рис.1. Динамика заболеваемости (в абс.) детей ОКИ установленной этиологии по республике Дагестан за период с 1998 по 2010 гг.

Установлены не значительные колебания значения УПМ и вирусов в этиологической структуре ОКИ. Этиологическая значимость (до 2008 г) патогенных эшерихий и ротавирусов была не высокой, но далее отмечается тенденция к неуклонному увеличению их удельного веса.

О важности проблемы ОКИ для Республики Дагестан наглядно может свидетельствовать следующий факт. За период с 2000 по 2002 гг. в реанимационное отделение центральной инфекционной больницы г. Махачкалы поступило 916 больных ОКИ, что составило 53% от всех поступивших. Среди поступивших детей, больных ОКИ, в реанимационное отделение отмечался высокий уровень летальности 87 (9,5%), что связано, как с тяжестью течения, так и с поздним поступлением в стационар (рис.2.).

■ За период с 2009-2011 Ш За период с 2000-2002

Рис.2. Общая летальность всех больных, включая ОКЗ за периоды с 2000-2002 и 2009-2011 гг.

Умершие дети госпитализированы: на 3 день — 40,3%, на 10 день — 34,5% и после 10 дня — 25,2%. Среди них, дети до года составили 60,7%, раннего возраста - 29,3% дети старшей возрастной группы - 10%. Высокая летальность отмечена только у детей с неблагоприятным преморбид-ным фоном (90%) с тяжелым течением заболевания, сопровождавшимся развитием ДВС синдрома (95%).

Острые инвазивные кишечные инфекции в республике Дагестан чаще развиваются у детей с неблагоприятным преморбидным фоном, влияющим на тяжесть заболевания, в значительной степени, определяют дальнейший прогноз развития болезни (рис.3,4). Из данных, представленных на рисунках 3,4 следует, что ОКИ чаще протекали у детей РД на неблагоприятном фоне (анемия, гипотрофия, рахит). Эти показатели остаются стабильно высокими на протяжении всего анализируемого периода с незначительной тенденцией к снижению лишь в 2004 году. Более чем в половине случаев отмечали позднее поступление в стационар, с пиком в 1999 году, когда более 70% заболевших ОКИ госпитализированы в стационар после 5 дня от начала заболевания.

неблагоприятный фон нетяжелые формы СИ дета до 1 года -♦-позднее поступление

Рис.3. Зависимость тяжести заболевания ОКИ у детей в республике Дагестан от преморбидного фона, возраста и срока поступления в стационар.

Особенно наглядно это отражается при тяжелых формах болезни у детей до одного года, при которых регистрируется анемия у 81,1% больных, гипотрофия — у 71,6%, рахит - у 33,2% и проч.

Легкая Шсреднетяжелая О Тяжелая

Рис.4. Преморбидный фон у детей, больных ОКИ различной степени тяжести

Удельный вес среди заболевших детей до года и тяжелых форм ин-вазивных ОКИ у них оставался стабильным на протяжении пяти лет (1997-2002 гг.). С 2004 года в республике отмечается снижение количества тяжелых форм ОКИ почти в 2 раза (однако он по-прежнему значительно выше, чем в целом по РФ) и незначительное снижение среди них удельного веса детей до 1 года.

В целом, для республики характерна низкая медицинская грамотность родителей и, в связи с этим, отмечается высокий уровень позднего

обращения за медицинской помощью и поступления в стационар (с пиком в 1999 году и в 2004 г).

Анализ данных литературы, проведенный нами, свидетельствует о том, что до настоящего времени, практически отсутствует комплексный подход в изучении дизентерии и сальмонеллеза, направленный на оценку состояния реактивности макроорганизма. Более того, вопросы клиники с учетом региональных особенностей, патогенеза при спорадических заболеваниях и вспышках остаются еще мало изученными. В этой связи одним из перспективных направлений в изучении инвазивных ОКИ у детей является поиск причин, являющихся пусковым в инициации тяжелого инфекционного процесса, в том числе при спорадических заболеваниях и при вспышках. Для восполнения данного пробела нами проведено наблюдение за 830 пациентами с подтвержденным диагнозом дизентерии и сальмонеллеза, в возрасте от 1 мес. до 14 лет, госпитализированных в детское кишечное отделение Республиканского инфекционного центра г. Махачкала.

Учитывая особую социальную значимость сальмонеллеза для республики, нами проведен многофакторный анализ по клиническим, иммунологическим, микробиологическим показателям у 277 больных детей с сальмонеллезом 1урЫтигшт в возрасте от 1 мес. до 14 лет, для выявления | региональных особенностей течения заболевания.

Возрастной состав больных был следующим: дети до года составили 130 (46,9%), от 1 до 3-х лет - 107 (38,6%), старше 3-х лет - 40 (14,5%). Из приведенных данных следует, что сальмонеллез тифимуриум в РД - это прежде всего инфекция детей первых трех лет жизни.

Изучение эпидемиологического анамнеза позволило выявить пищевой путь передачи возбудителя у 20,5% больных детей. Фактором передачи (выявлены при тщательном сборе анамнеза) чаще всего являлись молочные продукты, фрукты, овощи. Контактный путь передачи установлен - у 8,3%. Переведены из других лечебных учреждений 16,2% больных детей, где были зарегистрированы длительно текущие вспышки сальмонеллеза, обусловленные антибиотикорезистентными штаммами сальмонелл тифимуриум. Уточнить путь передачи у остальных 53% пациентов не удалось.

Возникновению сальмонеллезной инфекции у наблюдавших нами больных могли способствовать разнообразные отягощающиеся факторы. Так, у 18,7% матерей больных детей грудного и раннего детского возраста во время беременности отмечались признаки токсикоза, у 9,3%- анемия, у 13,7% - угроза прерывания беременности, у 11,5% - различные осложнения течения родов, 6,4% детей родились кесаревым сечением. Большая часть детей, независимо от возраста, была с отягощенным преморбидным фоном: заболевание протекало на фоне анемии у 57,4% больных, гипотрофии — у 43,6%, рахита -у 15,1%, предшествующего дисбактериоза — у 10,8% и проч. На раннем искусственном вскармливании было 30,7% де-

тей. ВУИ отмечено у 4,6% больных, у 9,7% больных в анамнезе — внутричерепная гипертензия, задержка психомоторного развития - у 3,9%, судороги — у 0,7%. Среди наблюдавшихся нами больных 25,6% ранее переболели острыми кишечными инфекциями, 40,1% - острыми респираторными заболеваниями, осложненными пневмонией — 4,3% и бронхитом -1,8%. Обращает на себя внимание низкий процент детей, страдающих экссуда-тивно-катаральным диатезом, который отмечен лишь у 1,8% пациентов, что отличает от детей РФ в целом.

На основании клинико-эпидемиологических данных у всех больных была выявлена гастроинтестинальная форма сальмонеллеза, при этом га-стритический вариант отмечался у 7 (2,5%) больных, гастроэнтеритиче-ский у 2 (0,7%) больных, энтероколитический — у 64 (23,1%), основным был гастроэнтероколитический — у 204 (73,7%) больных.

Среднетяжелая форма заболевания отмечена у 71,8% и тяжелая у 19,1% больных детей, в то время как легкая форма — только у 9,1%. При тяжелой форме заболевания длительность и выраженность основных клинических симптомов была более значима у детей с сопутствующей (фоновой) патологией, тогда как при легких формах заболевания не имела существенных отличий.

В зависимости от начала заболевания мы выделяли сальмонеллез с острым (п=107), подострым или постепенным (п=170) началом заболевания. Острое начало заболевания наблюдалось в основном у детей старше 1 года. Отягощенный преморбидный фон у детей раннего возраста с острым началом выявлен у 45,8% пациентов, с подострым и с постепенным — 54,2 % (разброс колебаний по возрастам 64,1-80,6%) .Острое начало заболевания с коротким инкубационным периодом, максимальным проявлением симптомов заболевания в течение первых суток, характеризовалось острым циклическим течением и быстрым выздоровлением.

Заболевание с постепенным началом (чаще регистрировалось у детей первого года жизни, вызванное антибиотикорезистентными штаммами, инфицирование которыми чаще происходило в больничных условиях) с развитием основного симптомокомплекса на 4-й день болезни и позже, характеризовалось длительно сохраняющимися выраженными симптомами интоксикации, дегидратации, гемодинамическими нарушениями; поражением желудочно-кишечного тракта в виде гастроэнтероколита, гепа-томегалией, длительным и волнообразным течением.

Отмечалась также выраженная зависимость исходов сальмонеллеза от характера начала болезни. Самый низкий процент полного клинического выздоровления к моменту выписки из стационара отмечен у детей первого года жизни с постепенным началом заболевания.

Средняя продолжительность симптомов интоксикации при легкой форме составила 3,18±0,15, при среднетяжелой форме — 4,17 ±0,09 дней, при тяжелой форме продолжительность симптомов интоксикации -7,6 ±0,39 дней, что достоверно (Р<0,05) отличалась от аналогичных показате-

лей при легкой и среднетяжелой форме заболевания.

Выявлены отчетливые возрастные различия в клинической картине сальмонеллеза тифимуриум у детей. Так, у детей до года зафиксированы более продолжительные и выраженные лихорадочная реакция, симптомы интоксикации, рвота, беспокойство, эксикоз, диарея по сравнению с более старшими детьми. В отличии от опубликованных ранее данных из ведущих клиник РФ ( Милютина JI.H., и соавт. 1999, 2003, 2007, Григорович М.С. 2011) мы реже выявляли у детей в РД спленомегалию и дизенте-риеподобные проявления, генерализованную форму заболевания.

Анализируя сроки пребывания больных в стационаре, мы констатировали, что при легкой форме заболевания больные дети были выписаны в течение 6,58±0,4 дней с момента поступления в клинику. При среднетяжелой форме заболевания средняя продолжительность госпитализации составила 8,67 ±0,22 дней, а при тяжелой -13,4±0,62 дня. Сроки пребывания больных сальмонеллезом в стационаре распределились следующим образом: в течение 1 недели находились в отделении 32,1%, 2-х недель — 48,3%, 3-х недель -12,7% и 4-х недель — 6,9% больных.

Обобщая данные по исходам сальмонеллеза, выявлена их зависимость от возраста. Самый низкий процент детей с полным клиническим выздоровлением к моменту выписки отмечен у детей первого года жизни (51,5%), в возрасте 1-3 лет он составляет - 74,7%, и 4-7 лет достигает 80% (Р<0,001). Все неблагополучные исходы (1,5%) также зарегистрированы в самой младшей возрастной группе (2 случая у детей от 0-12 мес.), и 1 случай (0,9%) у ребенка старше 1 года, что соответствует данным ряда авторов, указывающим на аналогичные особенности кишечных инфекций у детей раннего возраста (Махмудова Д.И. 1997; Воротынцева Н.В. 2000., Милютина JI.H. 2007; Титова JI.B. 2004; Феклисова JI.B. 2006; Григорович М.С. 2010). Общая летальность при сальмонеллезе составила 1,08%.

Учитывая выявленное нами частое сочетанное течение сальмонеллеза тифимуриум и другой патологии (ОРЗ) нами проведен детальный сравнительный анализ клинического течения моно- (92 больных) и сочетанно-го с ОРЗ (179 больных) течения болезни в сопоставимых по сравниваемым параметрам группах (таблица 2) для установления взаимоотягощяющего влияния.

Как видно из таблицы 2, особенно демонстративно наши предположения подтвердились при тяжелой форме заболевания - длительность и выраженность основных клинических симптомов была более выражена у детей с сопутствующей патологией, тогда как при легких формах заболевания сочетанное течение не оказывало существенного влияния на клинические проявления болезни.

Таблица 2. |

Длительность основных клинических симптомов с сопутствующей и без сопутствующей патологии при сальмонеллезе тнфимуриум у детей (усредненные

данные).

Симптомы (усредненные данные) Степень тяжести Достоверность

Легкая п Среднетяже-лая п Тяжелая п Р Р Р

15 19 61 136 16 24 лег сред тя ж

1 2 1 2 1 2 1-2 1-2 1-2

День поступления 6,5 5,64 5,73 5,64 8.16 7,78 - - +

Токсикоз 3,3 3,14 3,92 3,14 5,66 8,46 - - +

Эксикоз 3,0 3,5 3,44 3,5 5,5 8,53 - - +

Дефицит веса (фон) % 5 11,2 5,51 11,2 8,2 14,4 + + +

Температура (С') 37,2 37,6 38,0 38,4 38,3 38,4 - - -

Длительность лихорадки 3,2 2,5 2,66 3,8 5,99 7,02 - - +

Длительность рвоты 1,4 1,57 2,0 2,1 2,66 3,7 - - -

Длительность вялости 3,5 3,7 3,84 4,48 5,66 8,34 - - +

Длительность болей в животе 3,2 3,3 3,44 3,76 4,0 5,46

Вздутие в днях 2,1 2,85 2,42 3,1 3,33 5,5 - - -

Длительность диа-рейного синдрома 3,8 4,21 5,04 6,55 8,16 11,3 - - +

Частота стула 3,44 4,07 4,82 5,25 5,33 5,8 - + -

Наличие слизи в стуле 3,0 2,35 2,73 4,66 4,66 8,12 - - +

Наличие зелени в стуле 2,1 1,14 1,65 3,83 3,83 5,88 - - -

Урчание в животе 0,3 0,4 0,57 1,33 1,33 1,54 - - -

Длительность гемо-колита 0,5 0,6 0,57 0,77 1,33 1,51 - - -

Длительность тене-змов 0,6 0 0,5 0,78 0,75 0,92 - -

Спазмированная сигма 0,9 0,4 0,5 0,6 0,92 1,18 - - -

Койко-день 7,5 6,57 7,78 6,57 10,83 14,24 - - +

1 .-без сопутствующей патологии; 2,- с сопутствующей патологией

Итак, сальмонеллез тифимуриум у детей в РД сохраняет классические черты клинической манифестации, характеризуется преобладанием среднетяжелых и тяжелых форм у детей раннего возраста, особенно при сочетанном течении инфекции у пациентов с неблагоприятным премор-бидным фоном, длительным периодом реконвалесценции и значительным процентом детей (более половины), не имеющим санации организма от возбудителя к моменту нивелирования клинической симптоматики. У тре-

ти больных реконвалесцентное выделение Б.ТурЫтигшт сохраняется 1,5 и более месяцев. Все неблагоприятные исходы (1.5%) зарегистрированы в самой младшей возрастной группе (0-12 мес) и 1 случай (0,9%) у ребенка в группе 1-3 г., общая летальнбсть при сальмонеллезе составила 1,08%, что значительно выше общероссийских данных.

Лекарственная резистентность доминирующих в РД В.ТурЫтигшт была подвержена колебаниям в разные годы. В настоящее время в подавляющем большинстве случаев Б-ТурЫтигшт резистентны к канамицину, тетрациклину, левомицетину, рифампицину, цефалексину, эритромицину, гентамицину, что обуславливает смену стратегии использования их в качестве « стартовых» препаратов и пересмотра алгоритма этиотропной терапии. Выявленные нами особенности сальмонеллезов у детей в РД диаметрально противоположны тенденциям, наблюдаемым в г. Москве и РФ в целом.

Изучение микробного гомеостаза ЖКТ проведено у 130 детей первого года жизни, больных сальмонеллезом тифимуриум. Оказалось, что качественный и количественный состав микрофлоры кишечника в значительной мере определялся возрастом ребенка и характером питания.

При исследовании кала 25 детей в возрасте до 3 мес., больных сальмонеллезом, дисбактериоз различной степени выраженности выявлен у 24 (96%) детей. При этом отмечалось не только уменьшение общего количества кишечных палочек, но и обильный рост условно-патогенной флоры (более 105 КОЕ в 1 г.) - стафилококков, протеев, кандида, клебсиелл, цитробактеров, гафний. При обследовании 39 детей в возрасте 4-6 мес. у 34 (87,2%) детей также обнаружено выраженные изменения микрофлоры кишечника. У 14 (41,2%) больных сальмонеллезом этого возраста снижение общего количества нормальных кишечных палочек достигло 200 млн/г (дисбактериоз Пстепени), ее снижение до 100 млн/г выявлено у 53,3% (16чел.) и было определено как дисбактериоз III степени, у 4 (13,3%) количество кишечной палочки снизилось до 3 млн/г- ГУстепени. Одновременно отмечался ассоциированный дисбактериоз у 19 (63,3%) детей. Наиболее частой ассоциацией были протеи у 68,4%, кандида у 47,3%, золотистый стафилококк у 21% детей. При обследовании 66 детей, больных сальмонеллезом, в возрасте 6-12 мес., выявлено уменьшение количества кишечной палочки у 50 (75,8%) детей, до 200 млн/г - у 33 (66%), до 100 млн/г -у 11 (22%), до 10-90 млн/г - у 6 (12%). Ассоциированный дисбактериоз был выявлен у 32 (64%) детей, при этом отмечался рост золотистого стафилококка (более 105 КОЕ в 1г) - у 16 (50%), протеев - у 9 (28,1%), кандида - у 7 (21,9%).

Таким образом, нарушения состава нормофлоры выявлены у 75,8 -96% больных сальмонеллезом детей первого года жизни в острый период заболевания. Наибольший дисбаланс в составе микробиоты выявлен у пациентов первых трех месяцев жизни.

21 век, как в прочем и 20 век, в РД проходит под флагом превалиро-

вания в этиологической структуре ОКИ шигеллезов, среди которых львиная доля приходится на заболевания, обусловленные шигеллами Флекснер 2а. Для выявления особенностей клинической манифестации болезни в настоящее время и выявления ее эволюции мы наблюдали 158 больных детей с шигеллезом Флекснера 2а, в возрасте от 8 мес. до 14 лет, из них мальчиков было - 52,5%, девочек - 47,5%.

Больные с учетом возраста распределились следующим образом: детей первого года жизни было 30,4%, от 1 года до 3 лет — 38,6% , от 3 до 7 лет -17,1%, от 7 до 14 лет -13,9%. Таким образом, отмечается та же закономерность, что и выявленная нами при сальмонеллезах — 62,6% заболеваний приходится на детей первых трех лет жизни. Обращает на себя внимание высокий процент (30,4%) среди заболевших детей до 1 года жизни, что так же отличает регион от других территорий РФ и в значительной мере определяет своеобразие данной инфекции.

При определении чувствительности к антибиотикам шигелл было выявлено 10 спектров резистентности Б.Аехпеп 2а, которые включали от 2 до 5 препаратов. Изолятов Б.Аехпеп 2а, чувствительных ко всем взятым в исследование препаратам, не обнаружено вовсе. Наиболее часто встречалась устойчивость к 3 (50%) и 4 (30%) антибиотикам, а 15% шигелл обладали устойчивостью к 5 антибиотикам. Определение чувствительности выделенных культур шигелл к основным антибактериальным препаратам, применяемым для лечения дизентерии Флекснера 2а, выявило высокую чувствительность шигелл ципрофлоксацину (97,1%), азитромицину (95,3%), доксациллину (94,1%), амикацину (93,8%), гентамицину (83,3%). Подавляющее большинство циркулирующих по республике Дагестан шигелл Флекснера 2а обладали устойчивостью к ампициллину (100%), ванкомицину, эритромицину, рифампицину, тетрациклину (7080%). Эти данные наглядно свидетельствуют о назревшей необходимости изменения шаблонной стандартной практики стартовой антибактериальной терапии дизентерии в РД.

Весьма интересен эпид.анамнез у этих пациентов - пищевой путь передачи отмечен лишь у 20,5% больных детей. Фактором передачи чаще всего являлись некипяченая вода (29,3%), фрукты, овощи (4,3%). Контактный путь передачи выявлен - у 25% . Переведены из других лечебных учреждений 3,2% больных детей.

Возникновению шигеллезной инфекции у наблюдавших нами больных могли способствовать разнообразные отягощающие факторы. Так, у 30% матерей больных детей грудного и раннего возраста во время беременности отмечались признаки токсикоза, у 11,3% - анемия, у 13,3% -угроза прерывания беременности, у 6,3% - различные осложнения родов. Путем кесарева сечения родились 6,3% детей. Переведены сразу из родильного рода в отделение патологии новорожденных — 3,2% детей, 3,1% детей имели малый вес при рождении, и 3,7%, наоборот, родились с крупным весом.

Скрининг анамнестических данных показал, что у большей части больных с шигеллезом Флекснера 2а протекал на отягощенном премор-бидном фоне. Заболевание протекало на фоне анемии - у 44,9%, гипотрофии 1-3 степени - у 27,2%, рахита - у 7,6%, предшествующего дисбакте-риоза — у 18,4%, у 3,2% детей отмечены функциональные нарушения желчевыводящих путей. На раннем искусственном вскармливании было 15,2% детей. ВУИ отмечено у 4,4% больных, у 5,7% больных в анамнезе — внутричерепная гипертензия, задержка психомоторного развития - у 3,8%, судороги — у 4,4% больных, экссудативно-катаральный диатез выявлен лишь у 1,9%. Среди данной категории больных 15,8% уже переболели острыми кишечными инфекциями и 29,7% острыми респираторными за-| болеваниями (грипп, пневмония, бронхит и т.д.).

Необходимо отметить, что только 58,2% больных шигеллезом Флекснера 2а были госпитализированы в стационар в первые 3 дня заболевания, остальные 41,8% детей поступили поздно, из них на 4-7 день -22,7% , с 7 по 10 день - 16,5%, после 10-го дня -2,6% больных.

Клиническое течение шигеллеза Флекснера 2а было представлено: гастритическим вариантом — у 3,8% больных; гастроэнтеритным - у 5,7%; гастроэнтероколитическим - у 41,7 %; энтероколитным - у 22,8%; гемоколитическим - у 25,3%. Носительство шигелл без клиники выявлено у 0,7% пациентов.

□ 0-1 год а 1-3 года □ 3-7 лет о 7-14 лет

Рис. 5. Частота регистрации клинических вариантов поражения желудочно-кишечного тракта при дизентерии Флекснера 2а в зависимости от возраста детей.

На основании результатов анализа клинического течения заболевания установлено превалирование среднетяжелых и тяжелых форм болезни (65,2 и 21,5% соотв.), особенно у детей раннего возраста, у которых легкие формы болезни отмечены как казуистика (2,2- 6,6%).

Таблица 3.

Зависимость тяжести заболевания от возраста больных при дизентерии

Флекснера 2а

Возраст Количество больных Фо рма тяжести болезни

Легкая Среднетяжелая Тяжелая

Абс. % Абс. % Абс. % Абс. %

0-12 мес. 48 30,4 1 2,2 31 64,5 16 33,3

1-3 года 61 38,6 4 6,6 42 68,8 15 24,6

3-7 лет 27 17,1 10 37,0 14 51,9 3 11,1

7-14 лет 22 13,9 6 27,3 16 72,7 0 0

Всего 158 10 21 13,3 103 65,2 34 21,5

Причинами утяжеления течения шигеллеза у обследованных нами больных являются сочетание неблагоприятных факторов преморбидного фона, ранний возраст больных, частое развитие микст-инфекций, ТЭ, ИТШ, нейротоксикоза, осложнений. Сходные данные получены в исследованиях С.Т. Тобокаловой (1991), В.И. Покровского, Н.Д. Ющука (1994), Е.П. Шуваловой и соавт. (1997), JI.H. Милютиной, A.B. Горелова, Н.В. Воротынце-вой (1998); Е.В. Таликовой (1998), A.B. Горелова и соавт. (1999), Н.В. Во-ротынцевой (2001), В.Г. Жила (2001). Более того, Н.В. Воротынцева, (2001) считает, что при присоединении интеркуррентных заболеваний усиливаются адгезивные, вирулентные, патогенные свойства микроорганизмов.

Изучение особенностей клиники шигеллезной инфекции у детей первого года жизни позволило установить у них не только преобладание тяжелых форм (33,3%) инфекции по сравнению с детьми от 1 года до 3 лет (24,6%, Р<0,05), но и более высокую, по сравнению со старшими пациентами частоту развития токсикоза (46,8% и 37,5% соответственно, Р<0,05), ТЭ 2-3 степени (46,8% и 37,5% соответственно, Р<0,05) и ИТШ 1-2 ст. (6,6% и 4,5% соответственно Р<0,05) и их более длительное сохранение (6,4±0,1 против 3,5±0,2 дня у детей старше года, Р<0,05). На первом году жизни стул энтероколитического характера регистрировался чаще, чем у детей старшей возрастной группы (29,2% и 20%, соответственно, Р<0,05), признаки колита развивались реже (12,2% и 17,4%, Р<0,05). Частота стула у детей раннего возраста составила 8,2±0,5 раза, у пациентов в возрасте от одного до трех лет жизни — 6,2±0,6 раза (Р<0,05). Нормализация стула в стационаре на фоне лечения у грудных детей задерживалась до 9,2±0,4 дня, тогда как у детей старше года жизни была- 6,63±0,3 дня (Р<0,05). Осложнения так же чаще развивались у детей грудного возраста по сравнению со старшими пациентами (4,2% и 1,3% соответственно, Р<0,05). Чаще регистрировали и микст-инфекции у этих пациентов. Так, в возрасте от одного до трех лет жизни они отмечены у 31,6% больных против 47,9% у детей грудного возрастав Р<0,05). В целом продолжительность заболевания так же оказалась больше у детей грудного возраста (14,3±0,5 дня против 10,9±0,6 дня в старшей возрастной группе,

Р<0,05). У каждого третьего ребенка первого года жизни заболевание приобретало затяжное течение. Важно подчеркнуть, что именно у этой категории пациентов нередко наряду с острым отмечалось и постепенное начало болезни, что значительно затрудняло дифференциальную диагностику заболевания в дебюте.

Анализируя исходы дизентерии Флекснера 2а можно отметить их прямую зависимость от возраста - самый низкий процент детей с полным клиническим выздоровлением к моменту выписки отмечен у детей первого года жизни (25%), в возрасте 1-3 лет он составляет уже 59,1%, и к 4-7 годам-89,8% (Р <0,001). Наиболее высокий показатель при выписке из стационара с улучшением также зарегистрирован в самой младшей возрастной группе (0-12 мес), что соответствует данным ряда авторов, указывающим на особенности дизентерии у детей раннего возраста. Летальных исходов при данном типе возбудителя мы не отмечали.

Таким образом, анализ клинических наблюдений показал, что в условиях республики Дагестан дизентерия Флекснера 2а не утратила традиционности своих проявлений. Преобладающая в последние годы циркуляция «эпидемических» клонов шигелл Флекснера 2а, обладающих определенными признаками патогенности (антибиотикорезистентности), определяет современные особенности течения дизентерии в регионе.

Оценивая клинико — эпидемиологические особенности у 62 детей, больных дизентерией Зонне в возрасте от 6 мес. до 14 лет, находившихся на стационарном лечении, выявлены практически те же закономерности, что и при дизентерии Флекснера 2а, а именно: доминирование среди заболевших детей раннего возраста, у которых превалировали среднетяжелые и тяжелые формы болезни. По мере «взросления» детей отчетливо уменьшается число гастроэнтероколитических форм болезни и растет число гастритических форм. В подтверждение изложенного приведем следующие данные.

Возрастной состав больных был следующим: детей до года было 21 (33,8%), от 1 до 3-х лет - 25 (39,6%), от 3 до 7-ми лет - 8 (12,9%), от 7 до 14 лет -12,9%. Среди них девочек было 30 (48,4%), мальчиков -32 (51,6%). Неорганизованная группа детей включала 48 (77,4%) детей, организованная -14 (22,5%). На естественном вскармливании находилось 12 из 21 детей в возрасте до 1 года. В первые три дня госпитализировано 34 (54,8%) больных детей, на 4- 7 день -21 (33,8%), после седьмого дня — 7(11,2%) больных детей.

Наибольшая чувствительность выделенных от детей культур шигелл Зонне зафиксирована к ципрофлоксацину (100%), цефалексину (100%), ами-кацину (93,8%), полимиксину (88,8%), хлорамфениколу (88,8%). Возбудитель был не чувствителен к ванкомицину (100%), оксациллину (100%), эритромицину (68,8%), тетрациклину (55,6%). Спектр чувствительности культур шигелл Зонне был более «благоприятным» по сравнению с шигел-лами Флекснера 2а.

Среди больных острым шигеллезом Зонне также выявлено значительное количество лиц с отягощенным преморбидным фоном (у 39 из 62 обсле-

дованных). Заболевание протекало на фоне анемии - у 48,3%, гипотрофии -у 25,8%, ЗПМР -у 1,6%, на фоне рахита -у 22,5%, предшествующего дисбак-териоза кишечника - у 14,5%. У этих больных основные клинические симптомы дизентерии были выражены отчетливее и сохранялись дольше, как, впрочем, и при сочетанных формах заболевания, зафиксированных у 29% детей.

Определена интересная зависимость исходов заболевания от тяжести течения шигеллеза Зонне и возраста больных. Самый низкий процент детей с полным клиническим выздоровлением к моменту выписки отмечен у детей первого года жизни (27,3%), в возрасте 1-3 лет - он составляет уже 45,8%, в старших группах достигает 81,3% (Р <0,001). Летальный исход заболевания зафиксирован у 1 (1,6%) больного раннего возраста.

Сравнительная оценка особенностей клинического течения шигеллеза Флекснера 2а и Зонне основывалась на анализе выраженности общеинфекционных симптомов и местных изменений в кишечнике. При сопоставлении клинического течения установлено, что в РД шигеллез Флекснера 2а протекал более тяжело, чем шигеллез Зонне, и характеризовался более выраженным интоксикационным синдромом при среднетяжелой форме (длительность 5,69±0,15 дня против 4,4±0,2 соответственно; р<0,05) и более выраженной температурной реакцией (38,1±0,19 °С против 37,2±0,2°С соответственно; р<0,05). Местные воспалительные изменения в кишечнике, обусловленные шигеллезом Флекснера 2а и Зонне при тяжелой форме не имели существенных отличий, продолжительность выявления прожилок крови в стуле составила 1,26±0,17 и 1,28±0,1 соответственно.

Сопоставление клинического течения шигеллеза Флекснера 2а и Зонне показало, что при тяжелой форме у всех больных отмечались выраженные признаки интоксикационного синдрома (вялость, слабость, снижение аппетита). Температура тела 39°С у больных с тяжелой формой шигеллеза Флекснера 2а встречались у 5 из 34 (14,7%), выше 39°С - у 23,5%, и у 10 (29,4%) -температура была 40СС. При шигеллезе Зонне температура 39СС отмечена у 10 из 62 больных (16,1%), от 39°С до 40°С - у 5 из 12 с тяжелой формой, температура 40°С отмечена у 3 (25%) больных с тяжелой формой. Тенезмы у больных шигеллезом Флекснера 2а встречались у 56,3% больных против 54,8% при шигеллезе Зонне и продолжались в течение 2,6±0,3 дней против 2,44±0,5 дня.

Отмечены некоторые эволюционные изменения в клинической манифестации. Так, симптомы интоксикации при шигиллезе Зонне в настоящий момент сохранялись до 5-7 дня (вместо до 2-4-го по данным прошлых лет), а явления дисфункции кишечника до 9-10 -го дня болезни (вместо 5-7-го дня по данным прошлых лет).

Третьим по значимости в РД среди шигеллезов является шигеллез Флекснера VI. Нами подробно описана спорадическая и вспышечная заболеваемость. Определена региональная чувствительность выделенного возбудителя, которая оказалась весьма интересна - спектр антибиотикочувстви-

тельности шигеллез Флекснера VI был представлен следующим образом: чувствительны к полимиксину (66,6%), ципрофлоксацину (100%), цефаток-сину (80%), цефалексину (76%), канамицину (48%), азитромицину (68,4%), рифамиицину (57,1%), амикацину (84%). Резистентным возбудитель оказался к ванкомицину (100%), тетрациклину (80%), эритромицину (100%). В целом спектр антибиотикорезистенности данного вида шигелл повторяет аналогичный у других видов шигелл, но имеется ряд особенностей, а именно: отсутствовала, например, метка резистентности к осициллину, ампициллину.

Следует заметить, что чаще шигеллезом Флекснера VI болели дети старше 1 года, в отличии заболеваний, вызванных другими серогруппами шигелл. Дети до одного года среди этой категории больных составили —45 (25,5%), с 1-го года до 3-х лет - 67 (38,1%), с 3-х до 7 -ми лет - 31 (17,6%), с | 7-15 лет-33 (18,8%).

На основании клинико-эпидемиологических данных у всех больных была выявлена гастроинтестинальная форма, при этом гастритический вариант отмечался у 3 (1,7%) больных, гастроэнтеритический у 6 (3,4%) больных, энтероколитический - у 30 (17,0%), гемоколит у 17 (9,5%), основным был гастроэнтероколитический — у 121 (68,4%) больных.

По клиническим особенностям течения у детей в РД шигеллез Флекснера VI занимала, как бы, промежуточное положение между заболеваниями, обусловленными шигеллами Флекснера 2а и Зонне, протекала менее тяжело чем первая, но тяжелее, чем вторая. Как при дизентерии, вызванной другими сероварами, чаще шигеллезом Флекснера VI болели дети с неблагопрятным преморбидным фоном.

При водной вспышке этой инфекции (одномоментно заболело 92 ребенка) отмечалось более четкое острое очерченное начало болезни, определяемое вероятно, инфектдозой возбудителя, принципиальных различий в длительности и выраженности симптомов при спорадической и вспышечной заболеваемости нами не обнаружено.

Анализ данных комплексного иммунологического обследования больных с сальмонеллезом и шигеллезом показал, что сальмонеллез и шигеллез у детей сопровождались выраженными изменениями показателей клеточного и гуморального иммунного ответа, а также цитокинового статуса пациентов.

Исследование в динамике клеточно-гуморальных факторов иммунитета и показателей цитокинового статуса у больных сальмонеллезом и шигеллезом позволило выявить общие закономерности иммунного дисбаланса и показать, что у детей с этими инфекциями выявлена недостаточность как клеточного, так и гуморального иммунитета. Снижение клеточного звена характеризуется уменьшением содержания лимфоцитов и их фенотипов - СДЗ и СД4, повышением СД8-клеток, снижением иммуннорегуляторного индекса. Изменения гуморальных факторов характеризуются активацией В-системы иммунитета, проявляющейся в виде

увеличения уровня СД20-лимфоцитов и иммуноглобулина А в сыворотках крови, которые можно расценивать как компенсаторную реакцию, направленную на повышение иммунореактивности организма. Изменения медиаторов внутрисистемных иммунных регуляций заключались в нарушении баланса цитокинов — разнонаправленное™ в продукции ТЫ и ТЬ2 цитокинов: повышение в острой фазе болезни ИЛ-1В, ИЛ-2, ИЛ-6, ФНО-а и ИФН-у, в период реконвалесценции - повышение уровня ИЛ 4, то есть отмечался фазовый иммунный ответ, как при сальмонеллезе, так и при шигеллезе.

Дисбаланс иммунной системы при сальмонеллезе и шигеллезе обнаруживался по мере нарастания тяжести заболевания, особенно у детей до 1 года. Было показано, что более выраженные и продолжительные угнетения иммунных реакций отмечены у больных сальмонеллезом, также как и наиболее тяжелое течение.

Необходимо отметить чрезвычайную важность вопроса раннего прогнозирования характера течения ОКИ у детей, поскольку наиболее тяжелое течение ОКИ у детей наблюдается в самом начале болезни, также как и неадекватность в подходах к оптимальной терапии. Поэтому, говоря о возможности прогнозирования тяжелого и осложненного течения сальмонелле-за и шигеллеза у детей, мы, на основании проведенного анализа особенностей иммунологического статуса, пришли к выводу о том, что неблагоприятный прогноз в течении этих заболеваний связан со следующими факторами, определяемыми на первой неделе болезни: значительное снижение иммуно-регуляторного индекса, недостаточно выраженное нарастание иммуноглобулина А, слабый ответ ИЛ 4.

Учитывая описанное нами ранее более тяжелое течение сальмонеллеза у детей раннего возраста (до 1 года) и более выраженные сдвиги в системе иммунитета суммируем выявленные у них изменения иммунного гомеостаза: у детей младшей возрастной группы при сальмонеллезе имеются отчетливые изменения клеточного звена иммунитета, выражающиеся в снижении лимфоцитов и их фенотипов — СДЗ и СД4, повышении СД8 - клеток и достоверном снижении иммунорегуляторного индекса, то есть можно констатировать угнетение клеточного звена иммунитета, особенно выраженное у детей с тяжелым течением сальмонеллеза.

Особенностью гуморального иммунитета у них является достоверное повышение ^А только при легком течении (0,46±0,04 против 0,32±0,04 — у здоровых), что говорит о более выраженном угнетении не только клеточного, но и гуморального звена иммунного статуса у детей этой группы по сравнению с показателями иммунного статуса у детей более старших возрастных групп.

Детальный анализ вышеупомянутых показателей у детей раннего возраста (от 1 года до 3 лет) позволил нам отметить единую тенденцию в отношении факторов клеточного звена иммунитета — более выраженное угнетение иммунного статуса при тяжелом течении болезни по сравнению с

группой здоровых: снижение лейкоцитов — в 1,6 раза, лимфоцитов — в 1,3 раза, СДЗ - в 1,4 раза, СД4 — в 1,3 раза. Достоверно был снижен иммунорегу-ляторный индекс при среднетяжелом и тяжелом течении (0,84±0,06 и 0,76±0,08) по сравнению со здоровыми (1,29±0,1).

Факторы гуморального иммунитета у детей более старших возрастных групп изменялись иначе по сравнению с детьми младшей возрастной группы (1 мес. — 1 год) - более значимые изменения были отмечены в отношении содержания иммуноглобулинов: при всех формах тяжести отмечалось повышение 1§А (0,56±0,18 — при легкой, 0,58±0,04 при среднетяжелой и 0,60±0,07 при тяжелой) по сравнению со здоровыми (0,48±0,05). Достоверно был повышен уровень ^О при среднетяжелом (11,08±0,22) и тяжелом течении сальмонеллеза (10,7±0,43), по сравнению с группой здоровых (8,4±0,34). Этот факт может свидетельствовать в пользу большей иммунореактивности этой группы больных детей по сравнению с более младшей группой.

Для уточнения связи между отдельными составляющими иммунной системы и установления закономерностей в их функционировании нами были применены методы системного корреляционного анализа. При этом обнаружены тесные положительные корреляционные связи между показателями популяционного и субпопуляционного состава лимфоцитов крови — выявлена взаимосвязь процентного содержания лимфоцитов с концентрацией их субтипов: прямая положительная связь с СДЗ (г=0,48), СД4 — (г=0,38). Обнаружена прямая отрицательная связь количества лимфоцитов с СД8 (г=0,42).

Была также выявлена отрицательная взаимосвязь между уровнями показателей клеточного и гуморального иммунитета: СДЗ и ^А (г=0,31) СДЗ и (г=0,28), а также СД4 и ^А (г=0,27), СД4 и ^О (1=0,24).

Эти данные позволили нам подтвердить факт повышения реактивности организма за счет гуморальных факторов при депрессии клеточных, что, в свою очередь, направлено на преодоление инфекционно-патологического процесса в организме детей, больных сальмонеллезом.

Новые данные получены нами при сравнительном анализе уровней цитокинов в сыворотке крови у пациентов с сальмонеллезом в зависимости от тяжести и стадии инфекционного процесса. Установлена следующая важная закономерность, по которой, как в стадии разгара, так и в периоде рекон-валесценции заболевания, отмечалась разнонаправленность в продукции ТЫ и ТЬ2-цитокинов: повышение в острой фазе болезни ИЛ-1(3, ИЛ-6, ФНО-а, ИФН-у, достоверное при тяжелой и среднетяжелой формах болезни, и ИЛ-2 — при всех формах тяжести. В период реконвалесценции уровни всех про-воспалительных цитокинов, за исключением ИЛ-2, снижался до нормы. Напротив, при всех формах тяжести болезни в период реконвалесценции повышался уровень ИЛ-4. Полученные данные свидетельствуют о фазовом иммунном ответе при сальмонеллезах у детей — последовательном включении клеточного и гуморального его звеньев, что связано с возможностью па-разигирования возбудителя как вне-, так и внутриклеточно.

При применении корреляционного анализа были обнаружены следу-

ющие тесные положительные корреляционные связи: ИЛ-2 и ФНО-а (г=0,75), ИЛ-2 и ИФН-у (г=0,68). Прямые корреляционные связи указывают на однотипную направленность действия данных цитокинов и их взаимозависимость.

Статистический анализ корреляционных связей цитокинов и клинических проявлений сальмонеллеза выявил сильную прямую связь между ИЛ-lß, ФНО-а и степенью интоксикации (г=0,65 и 1=0,59, соответственно), величиной и продолжительностью лихорадки (г=0,86 и г=0,66, соответственно), прямую связь средней силы с продолжительностью рвоты (г=0,48 и г=0,41, соответственно), длительностью синдрома диареи (г=0,37 и г=0,54 соответственно), воспалительными изменениями картины крови — количеством лейкоцитов (г=0,40 и г=0,53, соответственно) и СОЭ (г=0,65 и г=0,52, соответственно).

Выявленные высокие корреляционные связи ИЛ-lß и ФНО-а (ведущих медиаторов развития местной воспалительной реакции и острофазного ответа на уровне организма) с синдромом интоксикации, в том числе, близкая по значениям к сильной прямая корреляция с уровнем СОЭ, которое отражает наличие в крови острофазных белков, и лихорадки указывает на участие данных ЦТ в патогенезе названных синдромов (Маянский А.Н., 1999; Ярилин A.A., 1997; HendersonB. etal., 1996).

Таким образом, резюмируя данные об особенностях иммунологического статуса у детей при сальмонеллезе, можно заключить, что сальмонеллез, обусловленный S.Typhimurium у детей сопровождается изменениями клеточного, гуморального иммунитета и медиаторов внутрисистемных иммунных регуляций. У больных отмечено снижение абсолютного числа лимфоцитов с С03-финотипом, снижение иммунорегуляторного индекса с повышением уровня Т-супрессоров и натуральных клеток-киллеров, а также активация B-системы иммунитета, проявляющаяся в виде увеличения уровня С020-лимфоцитов и IgA в сыворотке крови. При сальмонеллезе наблюдается повышение содержания противовоспалительного цитокина ИЛ-4 только в стадии реконвалесценции.

Развитие обострения сальмонеллезной инфекции сопровождается более интенсивным иммунным ответом (значительные сдвиги CD3, CD4, CD20). Заболевание может протекать с обострением в результате слабого ответа ИЛ-4 в остром периоде болезни, что может служить ориентиром для прогноза и установления дальнейшего неблагополучия инфекционного процесса.

При исследовании сочетанной инфекции (сальмонеллез +ОРВИ) выявлен низкий уровень IgA, в сыворотке крови что, возможно, связано с особенностями иммуногенеза в условиях высокого антигенного воздействия двух ассоциантов на макроорганизм (Коршунов М.Ф.,1989). Примечательно, что при микстинфекциях уровень IgA был достоверно более низким по сравнению с моноинфекциями на протяжении всего периода наблюдений. Наибольшие показатели отмечались при среднетяжелой форме как моно-,

так и микстинфекции. Направленность и особенности накопления Ig М при моно- и микст-инфекциях было примерно такими же, как и IgA. На 2-ой неделе заболевания при сальмонеллезе содержание Ig М возросло при тяжелой в 1,58, при среднетяжелой практически не изменилось, при микст- инфекции при тяжелой форме - у детей до года возросло в 1,4 раза, при среднетяжелой -увеличилось в 1,3 раза.

Содержание IgG на 1-ой неделе заболевания при моноинфекции у детей до 1 года и после года даже при тяжелой форме болезни были более высокими по сравнению с показателями у больных с микст-инфекцией. Накопление IgG происходило достаточно быстро. Однако, уровень IgG при микст-инфекции был более низким (р<0,05) во все сроки обследования по сравнению с аналогичными показателями при моноинфекциях. Результаты проведенного исследования по изучению содержания иммуноглобулинов А, М, G в динамике острых кишечных моно- и микст-инфекций, свидетельствуют о закономерном накоплении иммуноглобулинов классов А, М, G в динамике патологического процесса, при этом сочетанное воздействие двух возбудителей на организм, в сравнении с воздействием одного инфекционного агента, сопровождается некоторым снижением напряженности гуморального иммунитета.

Итак, на основании комплексного исследования иммунного гомеоста-за, мы наглядно продемонстрировали, что при сальмонеллезе у детей обнаруживается дисбаланс иммунной системы по мере нарастания тяжести заболевания: наблюдается выраженное угнетение не только клеточного, но и гуморального звена иммунитета, особенно у детей самой младшей возрастной группы с тяжелым течением сальмонеллеза и что полиморфные изменения в иммунной системе во многом определяют тяжесть течения и исход заболевания. Выявленные изменения усугубляются при сочетании неблагоприятного преморбидного фона и сочетанном течении сальмонеллеза.

К числу особенностей иммунологического статуса при острой дизентерии, выявленных нами в настоящей работе, следует отнести так же, как и при сальмонеллезе, угнетение клеточных факторов иммунитета, достоверно выраженное при тяжелом течении заболевания. Показатели гуморального иммунитета изменялись следующим образом - было выявлено достоверное повышение CD20 при среднетяжелом течении острой дизентерии (31,2±1,1 против 26,4±1,1 — у здоровых) и повышение иммуноглобулина А у детей легкой и среднетяжелой формах дизентерии (0,65±0,03, 0,72±0,01 соответственно, против 0,54±0,02 у здоровых), что наглядно свидетельствовало о том, что у детей, больных острой дизентерией, наряду с угнетением клеточных факторов иммунитета, имеет место активация гуморальных факторов (повышение CD 20 и иммуноглобулина А).

Выявлена четкая зависимость иммунологического дисбаланса от возраста заболевших - у детей самой младшей возрастной группы при острой дизентерии было выявлено более глубокое угнетение не только клеточного иммунитета, но и менее выраженная активация гуморального звена иммуни-

тета. Анализ клеточно-гуморальных показателей в группе детей от 1 года до 3 лет показал, что в этой группе, как и в других, у более старших детей, было отмечено более выраженное угнетение клеточного иммунитета только при тяжелом течении болезни, однако, следует отметить наличие достоверного снижения уровня лимфоцитов и CD4 клеток и при среднетяжелом течении (43,4 ±1,0 и 22,4±0,8 соответственно, при норме - 48,2± 1,1 и 28,8±1,4 - у здоровых). Уровень CD 8 был повышен при среднетяжелом и тяжелом течении (28,2±1,0 и 28,6±1,3 соответственно, при норме 22,4±1,1 - у здоровых). Иммунорегуляторный индекс, как и в самой младшей группе больных детей, был также достоверно снижен при среднетяжелом и тяжелом течении острой дизентерии (0,79±0,06 и 0,74±0,09 соответственно, при норме 1,29±0,1 - у здоровых).

Таким образом, показатели клеточного иммунитета в группе детей (1 — 3 года) и старше имели ту же направленность и мало чем отличались от показателей в самой младшей возрастной группе. Однако, нами установлены все же более выраженное угнетение клеточного иммунитета в самой младшей возрастной группе, в которой было отмечено достоверное снижение уровня лейкоцитов и CD3 клеток при среднетяжелом течении острой дизентерии (4,8±1,0 и 61,3±0,8 соответственно, при норме 7,6±1,2 и 70,0±1,8 - у здоровых), чего не было выявлено в группе детей от 1 до 3 лет.

Показатели гуморального иммунитета, также как и клеточного, мало отличались от младшей группы: так, иммуноглобулин А был достоверно повышен не только при легком течении острой дизентерии, как в самой младшей группе, но и при среднетяжелом течении заболевания (0,66±0,07, 0,67±0,03 соответственно, при норме 0,48±0,05 - у здоровых). Эти данные, как нами уже отмечалось выше, свидетельствуют о более выраженных компенсаторных механизмах, осуществляющих повышение реактивности организма с помощью факторов гуморального звена иммунитета, направленных на преодоление инфекционно-патологического процесса у детей этой, более старшей группы при острой дизентерии. Так, выход в циркуляцию секреторного иммуноглобулина А, синтезированного в ходе локального иммунного ответа, был достоверно повышен у детей всех возрастных групп именно при легком течении острой дизентерией, при котором формируется наименьшая бактериальная нагрузка. К этому необходимо добавить выявленные нами прогрессивное увеличение количества иммуноглобулина А в динамике заболевания, в большей степени при среднетяжелой форме дизентерии. Появление и нарастание иммуноглобулина А свидетельствуют о включении иммунной защиты организма, направленной на ограничение развития воспалительных реакций, торможение прилипания и колонизации бактерий на слизистой оболочке кишечника, активация комплемента и процесса фагоцитоза (Кир-пичникова Г.И., 1997 г.).Таким образом, низкие уровни иммуноглобулина А на первой неделе болезни можно считать плохим прогностическим признаком при дизентерии у детей.

Резюмируя данные по анализу клеточно-гуморального иммунитета у

детей разных возрастных групп при острой дизентерии, необходимо подчеркнуть выявленный нами факт того, что во всех группах зафиксировано угнетение как клеточного, так и гуморального иммунитета, однако эта закономерность была более выражена у больных первого года жизни и при тяжелом течении острой дизентерии.

Проведенный нами сравнительный анализ цитокинового спектра в сыворотке крови у пациентов с острой дизентерией в зависимости от тяжести болезни и стадии инфекционного процесса позволил выявить следующую закономерность: как в стадии разгара, так и в периоде реконвалесценции заболевания отмечался дисбаланс в продукции ТЫ и Т112-цитокинов, особенно выраженный при тяжелом течении острой дизентерии и у детей до 1 года. Преобладание ТЫ-пути иммунного ответа при острой дизентерии способствовало наиболее ратей элиминации из организма возбудителей, адекватности механизмов иммунологического реагирования. Важно подчеркнуть, что у больных с тяжелой формой острой дизентерии мы выявили угнетение резервных возможностей секретирования ТЫ-цитокинов.

Необходимо заметить, что дисбаланс продукции цитокинов и отставание в продукции ИЛ 4 имеет важное патогенетическое и прогностическое значение для развития тяжелых форм болезни, поскольку формирование неполноценного иммунного ответа на бактериальные антигены может способствовать развитию осложнений и, возможно, затяжных и хронических форм дизентерии.

При применении метода системного корреляционного анализа обнаружены, также как и при сальмонеллезе, положительные корреляционные связи между показателями популяционного и субпопуляционного состава лимфоцитов крови — выявлена взаимосвязь процентного содержания лимфоцитов с концентрацией их субтипов: прямая положительная связь с СБ3 (г=0,31) с С04 (г=0,28). Выявлена прямая отрицательная связь количества лимфоцитов с С08 (г=0,34).

При анализе корреляционных связей между показателями клеточного и гуморального иммунитета была выявлена отрицательная взаимосвязь между уровнями СБ3 и (1=0,23), СБ4 и ^О (г=0,19). Это, как и при сальмонеллезе, подтверждает факт повышения реактивности организма за счет гуморальных факторов при недостаточности клеточных.

Исследование наличия корреляционных закономерностей позволило обнаружить, как и при сальмонеллезе, положительные корреляционные связи ИЛ-2 и ФНО-а (1=0,64), ИЛ-2 и ИФН-у (г=0,56), что указывает на однотипную направленность действия данных цитокинов и их взаимозависимость.

В отличие от сальмонеллеза при шигеллезах при проведении анализа корреляционных связей между уровнем цитокинов - ИЛ-10 и ФНО-а, и выраженностью клинических проявлений была отмечена прямая связь только при тяжелом течении острой дизентерии: между ИЛ-1Р и ФНО-а со степенью интоксикации (1=0,54 и г=0,48, соответственно), длительностью синдрома диареи (г=0,41 и г=0,52, соответственно).

Итак, внедрение шигелл и сальмонелл в организм ребенка индуцирует системную воспалительную реакцию, сопровождающуюся увеличением концентраций сывороточных цитокинов ИЛ-1Р, ИЛ-6 и ФНО-а пропорционально форме тяжести, при этом изменение уровней ИЛ-1(3 и ФНО-а сопряжено со степенью интоксикации и лихорадкой, низкие значения ИЛ-6 сопровождают неосложненные формы. Возрастание уровней ИЛ-1[3 и ФНО-а сопоставимы, ИЛ-6 - значительно ниже.

Еще раз подчеркнем, что по нашим данным неблагоприятный прогноз в течении этих заболеваний связан со следующими факторами, определяемыми на первой неделе болезни: значительное снижение иммунорегулятор-ного индекса, недостаточно выраженное нарастание иммуноглобулина А,

слабый ответ ИЛ 4.

Таким образом, проведенные нами исследования позволили выявить признаки нарушения иммунного гомеостаза различной глубины как при сальмонеллезе, так и при дизентерии, наиболее выраженные при отягощенном преморбидном фоне, наслоении интеркуррентных заболеваний (ОРВИ), особенно у детей первого года жизни. Эти факты, а также неудовлетворенность результатами традиционной терапии (как показано нами, лишь треть больных выписывались из стационара с клиническим выздоровлением) побудили нас апробировать и внедрить модифицированные схемы терапии.

Так, одним из перспективных направлений в лечении ОКИ у детей является поиск и внедрение методов иммунокоррегирующей терапии, позволяющих на первом этапе лечения, до получения результатов бактериологических и иммунологических исследований, влиять на исход болезни.

Комплексная терапия ОКИ с включением диетотерапии, этиотропной, патогенетической и симптоматической терапии в каждую фазу инфекционного процесса зависела от топики поражения ЖКТ, тяжести заболевания, возраста и преморбидного фона детей, наличия сопутствующих заболеваний. В острую фазу при легких формах применяли оральную регидратацию в сочетании с энтеросорбентами, а в периоде реконвалесценции - дието- и ферментотерапию, пробиотики, при среднетяжелой и тяжелой формах все больные получали общепринятую базисную терапию (диета, антибиотики, оральная регидратация, инфузии внутривенно коллоидных и кристаллоид-ных растворов, ферменты, симптоматические средства ). Антибактериальные препараты в терапевтических дозировках назначались всем больным при среднетяжелой и тяжелой формах дизентерии в соответствии с региональной антибиотикограммой. Энтерально больные получали фуразолидон, неви-грамон, цефалоспорины 3 поколения. Предпочтение отдавалось амикацину при тяжелых формах заболевания. При сальмонеллезе применяли амикацин сочетано. Курс лечения составлял 7-14 дней, в зависимости от тяжести заболевания. Больным, у которых повторно высевался возбудитель, лечение продлевалось с учетом чувствительности микроорганизма к бактериофагам и включением иммуностимулирующих препаратов (метилурацил в клизме). В модифицированных нами схемах применяли Ликопид, Кипферон или КИП,

эффективность которых сравнивали с группой пациентов (без применения этих препаратов, получающих только базисную общепринятую терапию). В период реконвалесценции также назначались больным витамины, ферменты, эубиотики (бифидумбактерин, линекс, бактисубтил).

К числу отрицательных сторон применения антибиотиков, наблюдаемых нами у больных, отмечено угнетение показателей нормальной микрофлоры, запаздывание сроков бактериологического очищения, что тоже обосновывает поиск более щадящих методов терапии. Известно, что тяжесть и длительность местного процесса при ОКИ часто обусловлены дефицитом секреторного ^А. Поэтому нами проведена оценка раннего включения в комплексную терапию сальмонеллеза тифимуриум препарата КИП. При использовании КИП на слизистую попадает ^М и связывает антиген у больных с дефицитом ^А, в связи с чем использование КИП можно считать этиотропным местным лечением. Наиболее выраженный клинический эффект КИП оказывал при назначении его в первые дни болезни.

В последние годы внимание исследователей и ученых привлекает препарат Ликопид, который представляет собой синтезированный универсальный фрагмент клеточной оболочки практически всех бактерий, обладает способностью воздействовать на основные популяции клеток иммунной системы, увеличивает активность фагоцитов, при этом возрастает их бактерицидная и цитотоксическая активность по отношению к бактериальным агентам, вирус-инфицированным и опухолевым клеткам; стимулирует синтез специфических антител и цитокинов (интерлейкин-1, интерлейкин-6, ИЛ-12, фактор некроза опухолей альфа, гамма-интерферон, Т- и В- лимфоцитов, повышает цитотоксичность лимфоцитов, активность естественных киллерных клеток, способствует стимуляции лейкопоэза.

Таблица 4.

Длительность основных клинических проявлений сальмонеллеза тифимуриум при различной терапии.

Симптомы болезни Группа сравнения (базисная терапия) п= 103 Основная группа 1 (базисная терапия + КИП) п= 32 Основная группа 2 (базисная терапия + Ликопид) п=37

Длительность лихорадки 3,42 ±0,4 2,1 ±0,42 3,1 ±0,1

Длительность болевого синдрома 3,3 ±0,1 2,8±0,2 3,01±0,1

Длительность рвоты 1,83±0,7 1,7±0,2 1,6±0,1

Длительность диарейного синдрома 6,04±0,2 4,6±0,3* 4,5±0,2*

Длительность гемоколита 0,68±0,3 0,5±0,43 0,3±0,1

*- Показатели различны при р<0,05

Установлено, что ликопнд стимулирует противоопухолевый иммунитет, что связано с индукцией цитотоксических свойств лимфоцитов и клеток моноцитарно-макрофагального ряда. При аутоиммунных заболеваниях в дозах 20 мг ликопид ингибирует биосинтез провоспалительных цитокинов (Тихомирова О.В., 2005). Высокая эффективность при ряде заболеваний, безопасность применения, разрешение к применению у детей, выпуск в удобной лекарственной форме послужило основанием к оценке его эффективности при сальмонеллезе тифимуриум у детей.

Таблица 5.

Особенности иммунологического статуса больных с сальмонеллезом на фоне

традиционного лечения, в сочетании с Ликоппдом или КИП.

Показатели Традиционное лечение Кип п=32 Ликопид п=37 Здоровые дети п=19

Зазгар Выздоровление Разгар Выздоровление Разгар Выздо-зовление

Лейкоциты, 10 9/л 7,5 ±0,2 6,9 ±0,1 7,8±0,2 6,75±0,2 10,1±0.5 6,6±0,3 6,5±0,6

Лимфоциты, % 33,3±0,2 41±0,3 35,4±0,5 45,7±0,1 35± 0,3 48,7±0,2 47,2 ±0,7

Г-лимфоциты (СО 3)% 48,4±0,4 53,5±1,1 56±0,8 62,5± 0,7 54,7±0,7 64,2±0,9 64,6±1,4

Т-хелперы (СБ 4) % 23,6±0,4 25,4±0,7 40,5±0,6 37,6±1,1 38,25±0,9 35,7±1,1 30,4±1,3

Т-супрессоры (СРВ) % 24,8±1,3 27,6± 1.1 37,5±0,9 21±1,0 37,7±1,1 20,5±0,8 20,6±1,2

СБ4/СП8,усл.ел 0,95±0,2 0,92±0,1 1,08±0,1 1,79±0,1 1,02±0,2 1,74±0,1 1,48 ±0,1

В-лимфоциты (С020) 28,4±1,0 30,1±1,0 30,1±1,1 27,3±1,2 28,25±1,5 25,75±1,2 26,4± 1,1

Гамма ИФН 15,3±0,6 13,2±1,1 24,8±0,9 11,1-±1,3 16±1,3 11,7±1,1 10,6±1,5

ФИО — альфа 26,2±1,2 24,4±1.4 27±0,7 21,3±0,9 27,25±1,0 21,5±0,8 20,1 ±0,9

ИЛ-1 бетта 28,4 ±2,7 27,4±3,0 32,3±2,2 24,1±2,7 32,5±2,5 26,5±3,0 23,8 ±2,7

ИЛ-2 18,8±0,8 18,2±0,6 21,3±0,5 14,3±1,0 20,6±0,9 15,1±0,5 11,8 ±0,04

ИЛ-4 23,6±1,2 22,7±0,1 23,9±0,2 21,2±0,5 25,2±0,1 20,8±0,2 19,6 ±0,18

ИЛ-6 36,4± 0,5 33,7±0,1 35,4±0,1 31,1±0,1 38,3±0,2 32,1±0,1 30,4 ±0,3

ИЛ-8 37,1±0,7 31,6±0,7 32,6±0,8 29,0±1,2 39,3±0,5 27,5±0,9 28,9 ±0,9

18 Е 125,2 108,2 136,3 56.1 118,2 22,5 0-170

^ А мг/мл 0,74±0,01 0,80±0,01 0,54±0,02 1,05±0,03 0,58±0,01 0,92± 0,03 0,54±0,02

[ц М мг/мл 1,29±0,01 1,38±0,01 1,16±0,02 1,74±0,01 1,22±0,03 1,68±0,01 1,42±0,04

^ в мг/мл 7,1±0,3 7,9±0,4 8,2±0,3 11,3±0,1 7,6±0,2 10,28±0,2 8,6 ±0,23

Подводя итог раннего включения в комплексную терапию этих иммунотропных средств на основании сравнительных исследований мы сделали заключение, что применение препаратов КИП, ликопида или их последовательного назначения в комплексной терапии сальмонеллеза у детей не только сокращает длительность основных клинических проявлений болезни: лихорадки, болевого синдрома, диарейного синдрома, синдрома гемоколита, но и повышает эффективность санации от возбудителя (до 71,8 % , 81,1% и 90,0% соответственно, тогда как в группе сравнения он не превышал 50 %). Аллергических и токсических реакций на препараты не наблюдалось. Важно отметить, что ранее использование иммунотропных препаратов сопровождалось и нормализацией параметров иммунологического гомеостаза. На основании результатов проведенного исследования мы рекомендовали широкое применение усовершенствованных схем комплексной терапии сальмонеллеза у детей республики Дагестан, особенно раннего возраста с отягощенным преморбидным фоном.

По аналогии мы изменили подходы ведения больных шигеллезом Флекснера 2а, применяя в острый период болезни Кипферон или Ликопид. Включение препарата Кипферон в комплексную терапиюострой дизентерии у детей сократило длительность основных клинических проявлений болезни: лихорадки, болевого синдрома, диарейного синдрома, синдрома гемоколита в 1,2-2,5 раза, оказалось эффективным у 92,3% больных. Применение свечей Кипферона при среднетяжелой форме шигеллеза приводило к достоверному сокращению продолжительности основных симптомов заболевания относительно группы сравнения, в том числе лихорадки (3,37±0,2 и 3,9±0,2 дня соответственно), нарушения аппетита (4,2±0,2; 5,15±0,4 и 11,3±0,3; 20,8±0,5 дня соответственно), болей в животе (3,6±0,8 и 4,15±0,14 дня соответственно), длительности тенезмов и их эквивалентов ( 5,7±0,3 и 7,1±0,3 дня соответственно), спазма сигмовидной кишки (5,7±0,2 и 9,6±0,4 дня соответственно), податливости ануса (8,6±0,3 и 14,7±0,3 дня соответственно), длительности диареи (5,0±0,25 и 6,5±0,3 дня соответственно), примеси крови в испражнениях (1,26±0,1и 1,8±0,5 дня соответственно), ТЭ (1,8±0,1 и 3,5±0,2 дня соответственно), а также к уменьшению продолжительности заболевания (14,4±0,3 и 20,5±0,5 дня соответственно), увеличилась санирующая эффективность с 88,5 до 96,9% (Р<0,05).

Анализ динамики исчезновения симптомов инфекционного токсикоза показал, что при дополнительном включении в комплексную терапию иммунотропного средства Кипферон симптомы токсикоза исчезали быстрее, чем при проведении только базисной терапии, не смотря на то, что обе группы были сопоставимы по основным параметрам- возраст, степень тяжести болезни, сроки госпитализации в стационар, характер базисной терапии. Быстрее купировались и основные клинические проявления болезни в первой группе такие, как лихорадка, диарейный синдром,

схваткоообразные боли в животе.

Ректальные суппозитории Кипферон оказались удобными для применения в детском возрасте и являются альтернативой препаратам, используемым перорально. Аллергических и токсических реакций на препарат не наблюдалось. Гематологические показатели в контрольном общем анализе крови у детей при выписке из стационара в основной группе и в группе сравнения практически не отличались. Отсюда можно сделать вывод, что Кипферон не оказывает побочных эффектов на кроветворение, не изменяет показателей периферической крови.

Учитывая наличие полирезистентности у шигелл Флекснера 2а циркулирующих в регионе нами применен также Ликопид в составе комплексной терапии, что позволило сократить продолжительность лечения.При раннем одновременном применении антибиотиков и Ликопида повышается клиническая эффективность терапии, сокращаются сроки бактериологической санации и восстановления иммунологического дисбаланса, длительности болезни и пребывания в стационаре.

Таблица 6.

Иммунологическая эффективность лечения Кипферопом, _Ликопндом больных дизентерией_

Показатели Традиционное лечение п =70 Кипферон п=33 Ликопид п=31 Здоровые дети п=19

Разгар Выздоровление Разгар Выздоровление Разгар Выздоровление

Лейкоциты, 107л 7,5±0,2 7,8±0,2 8,1±0,1 6,7±0,1 7,1 ±0,2 6,8±0,1 6,5±0,6

Лимфоциты, % 43,7±0,1 45±0,2 31,7±0,2 43,4±0,1 45,3±0.1 49,1±0,1 47,2 ±0,7

Т-лимфоциты (СОЗ)% 62,8±0,9 63,1±0,5 63,7±1,0 65,2±1,1 54,5±1,0 65,6±1,2 64,6±1,4

Т-хелперы (СО 4)% 28,0±0,4 29Д±0,7 32,6±1,1 40,8±1,1 33,7±0,9 35,3±0,8 30,4±1,3

Т-супрессоры (СО 8) % 23,2±1.2 22,4±0.7 23,5±0,9 27,3±0,6 23,9±1,0 21,3±0,5 20,6±1,2

С04/С08, усл.ед. 1,2±0,2 1,3±0,1 1,3±0,2 1,5±0,1 1,4±0,1 1,65±0,1 1,48 ±0,1

Влимфоциты (СО 20) % 17,4±0,1 20,9±0,7 14,6±1,0 25,8±0,8 15,1±0,9 24,2±1,0 26,4± 1,1

Гамма ИФН 20,0±1,2 13,5±1,1 24,7±0,8 36,8±1,1 20,7±1,2 26,1±1,4 10,6±1,5

ФНО — альфа 27,7±2,2 19,4 ±0,7 32,2±0,6 22±0,8 39±0,7 22,6±0,8 20,1 ±0,9

ИЛ-1 бетта 31,6±2,8 14,6± 2,5 38,5±2,1 24,8±2,3 37,1 ±2,3 23,5±2,2 23,8 ±2,7

ИЛ-2 42,8±0,6 31,3±0,4 32,4±0,0 15,3±0,1 34,1 ±0,1 12,1±0,1 11,8±0,1

ИЛ-4 24,2±0,1 29,6, ±0.3 10,01±0,3 24,3±0,1 9,1±0,1 23,4±0,1 19,6 ±0,2

ИЛ-6 49,3±4,8 47,1±0,1 43,5±0,3 31,5±0,1 41,7±0,3 33,1±0,2 30,4 ±0,3

ИЛ-8 29,6±0,7 25,8±0,5 36,3±0,7 30,9±0,8 39,1 ±0,6 29,4±0,7 28,9±0,9

1йЕ 239,2 320,8 110,7 163,1 97,5 109,1 0-170

18 А мг/мл 0,65 0,84 0,56 1,35 0,61 0,91 0,54±0,1

1р М мг/мл 1,22 1,29 1,08 1,64 0,97 1,57 1,42±0,1

О мг/мл 8,1 9,65 6,86 11,7 7,25 10,8 8,6 ±0,2

Учитывая все вышеизложенное, сделано заключение о необходимости широкого применения в педиатрической практике РД Ликопида или Кипферона в острый период при среднетяжелых и тяжелых формах дизентерии в составе базисной терапии.

ВЫВОДЫ

1. За период с 2000 по 2010 гг. в республике Дагестан отмечался отчетливый рост заболеваемости острыми кишечными инфекциями, преимущественно у детей в возрасте от 0 до 5 лет. В этиологической структуре ОКИ у детей в этот период сохраняется высокий уровень выявления бактериальных ОКИ с превалированием шигеллезов, показатели заболеваемости которым превышали таковые по России. Сальмонеллез характеризуется стабильным высоким уровнем заболеваемости. В регионе, по - прежнему, сохраняется высокая этиологическая значимость БЬ. Р1ехпег 2а и БТурЫтипиш.

2. Заболевания, вызванные доминирующими сероварами шигелл и сальмонелл, на протяжении последних 10 лет имели типичную клиническую картину и нередко протекали в тяжелой форме (чаще у детей раннего возраста), частота которой в последние годы десятилетия не увеличивается.

3. Большая частота регистрации тяжелых форм дизентерии и саль-монеллеза у детей в РД обусловлена преобладанием среди заболевших пациентов раннего возраста, имеющих анамнестические отягощяющие факторы преморбидного фона, поздним поступлением в стационар, доминированием шигелл Флекснера 2а и сальмонелл тифимуриум как причин заболевания, частым развитием микст-инфекций, осложнений.

4. Выделенные от больных детей культуры шигелл обладали полирезистентностью - устойчивостью к 4-7 препаратам в 60%, штаммы сальмонелл в 78,9% так же характеризовались множественной антибиотико-устойчивостью. Установлена резистентность возбудителей инвазивных ОКИ как к широко применяемым антибиотикам (канамицин, гентамицин, тетрациклин, хлорамфеникол, рифампицин, ампициллин, цефалексин), так в равной мере и к тем, которые не применяются в терапевтической практике при лечении острых диарей (ванкомицин, эритромицин, оксациллин). Сохраняется высокая чувствительность клинических изолятов Б-ТурЫтипит к ципрофлоксацину, амикацину, цефалоспоринам 3 и 4 поколения, шигелл - к ципрофлоксацину, азитромицину, доксициклину, цефалоспоринам 3 и 4 поколения

5. При бактериальных кишечных инфекциях у детей, независимо от возраста, развивается дисбаланс иммунологического гомеостаза, преимущественно по клеточному типу - отмечается снижение СБЗ и С04-лимфоцитов, повышение СОЯ-клеток изменение параметров иммунорегу-ляторного индекса; В-клеточном звене - уменьшение С020-лимфоцитов.

Характер и степень выраженности иммунологических сдвигов зависят от формы тяжести заболевания, возраста и преморбидного фона пациентов. При этом наиболее выраженные нарушения функциональных возможностей иммунной системы отмечены у детей первых трех лет жизни, что и определяет наибольшую восприимчивость и тяжесть ОКИ у детей раннего возраста.

6. В острый период дизентерии, сальмонеллеза у всех больных определяются увеличение уровня иммуноглобулинов классов А, М, в, содержание которых максимально нарастает к периоду реконвалесценции. Наиболее высокое накопление иммуноглобулинов А и М выявляется при среднетяжелой форме моноинфекций, наибольший уровень иммуноглобулинов класса О - при тяжелой форме заболеваний и микстинфекциях.

7. Внедрение шигелл и сальмонелл в организм индуцирует системную воспалительную реакцию, сопровождающуюся увеличением концентраций сывороточных цитокинов ИЛ-1|3, ИЛ-6 и ФНО-а пропорционально форме тяжести, при этом изменение уровней ИЛ-1Р и ФНО-а сопряжено со степенью интоксикации и лихорадкой, низкие значения ИЛ-б сопровождают неосложненные формы. Возрастание уровней ИЛ-1Р и ФНО-а сопоставимы, тогда как ИЛ-6 — значительно ниже.

8. Значительное снижения иммунорегуляторного индекса, низкий уровень иммуноглобулина А и ИЛ 4 у больных в остром периоде бактериальных ОКИ являются ранними лабораторными критериями неблагоприятного течения болезни и служит показанием к назначению иммуно-тропных препаратов.

9. Применение синтетического иммуномодулятора Ликопид в комплексном лечении больных с бактериальными ОКИ способствует уменьшению продолжительности основных клинических симптомов заболевания и оказывает стимулирующее влияние на показатели клеточного и гуморального иммунного ответа: приводит к достоверному увеличению абсолютного и относительного количества Т-лимфоцитов (СОЗ), нормализации иммунорегуляторного индекса, повышению сывороточного иммуноглобулина ^М.

10. Комплексная оценка результатов применения в острый период иммунотропных препаратов Кипферона, КИП в терапии сальмонеллеза и шигеллеза у детей показала возможность сокращения длительности основных клинических проявлений болезни: лихорадки, болевого синдрома, диарейного синдрома, синдрома гемоколита в 1,2-2,5 раза, способность нормализации параметров иммунологического гомеостаза, что является основанием для их использования в качестве средств стартовой этиопато-генетической терапии. Последовательное назначение в комплексной терапии в острый период сальмонеллеза КИП и Ликопида повышает эффективность санации от возбудителя (с 50 до 90,0%).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для повышения эффективности терапии шигеллезов и сальмонеллезов и совершенствования противоэпидемических мероприятий в республике Дагестан целесообразно проведение постоянного мониторинга за циркулирующими штаммами шигелл и сальмонелл с определением анти-биотикограмм.

2. Показатели клеточно- гуморального звеньев иммунной системы могут использоваться в качестве ранних дополнительных критериев в определении характера течения инвазивных острых кишечных инфекций у детей, а также предикторов их неблагоприятного исхода.

3. Нарушение иммунного гомеостаза в острый период болезни, особенно у детей раннего возраста с отягощенным преморбидным фоном, а также при сочетанном течении инвазивных ОКИ служат основанием для включения адекватных методов лечения - раннего применения иммуно-тропных препаратов (КИП, Кипферон, Ликопид).

4. Препарат Кипферон рекомендуется назначать в дозировке: до 1 года - по 1 свече — 1 раза в день; детям старше 1 года — по 1 свече 2 раз в день; детям старше 4-х лет — по 1 свече -2-3 раза в день курсом; КИП - по 5 доз два раза в день, курсом -7-10 дней. При легких формах инвазивных ОКИ (шигеллез, сальмонеллез) детям из групп риска - в качестве монотерапии, при среднетяжелых и тяжелых формах - в сочетании с антибактериальными препаратами, подобранными в соответствии с региональной чувствительностью возбудителей. Кипферон показан у данной категории больных при наличии повторной рвоты.

5. Для улучшения результатов терапии среднетяжелых и тяжелых формах инвазивных ОКИ в острый период болезни оправдано назначение наряду с комплексной терапией Ликопида по 1 таблетке (1 мг) 1 раз в день утром натощак сублингвально у детей с рожденья до 14 лет, после 14 лет -по 1 таблетке (10мг) , курсом 10 дней.

6. Последовательное назначение в составе комплексной терапии КИП и Ликопида в острый период сальмонеллеза (в указанных выше дозах, курсами до 10 дней), особенно при угрозе неблагоприятного течения болезни, значительно повышает эффективность терапии и сокращает сроки санации от возбудителя.

7. Разработанная стратегия и тактика стартовой этиопатогенетической терапии ОКИ у детей, включающая дифференциальный подход к назначению этиотропной антибактериальной терапии с учетом региональной чувствительности возбудителей, восстановление функционального статуса иммунокомпетентных клеток, микробиоценоза кишечника, при отсутствии побочных реакций, может использоваться для лечения больных на дому и в условиях стационара, позволяет сократить острый период болезни, уменьшить сроки пребывания больных в стационаре, улучшить исходы кишечных инфекций.

8. Для улучшения качества медицинской иомоши пациентам с инвазивными ОКИ в республике Дагестан необходима разработка и внедрение комплекса мер образовательного и административного характера, направленных на повышение приверженности следующим индикаторам качества: своевременная госпитализация и начало комплексной терапии, адекватный выбор антимикробных препаратов, раннее использование иммунотропных препаратов, внедрение рекомендации по этапной реабилитации детей из группы риска.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ

1. Гаппаров Г.Г., Улуханова Л.У., Цахаева Д.Н. Кишечные инфекции, вызванные различными условно-патогенными возбудителями у детей грудного возраста //Сб. материалов I конгресса педиатров-инфекционистов России: «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей».-Москва, 4-6

декабря 2002 Г.-С.209.

2. Улуханова Л.У., Цахаева Д.Н. Антибиотикотерапия при острых кишечных инфекциях, вызванных условно-патогенными микробами у детей до 1 года //Сб. материалов 56-ой научной конференции молодых ученых и студентов»,- Махачкала, 2002 г. - С. 56-57.

3. Улуханова Л.У., Халипаева А.Г., Магомедов A.M. Неотложные состояния при острых кишечных инфекциях у детей //Сб. материалов 6-ой Республиканской науч.практ. конференции: «Современные проблемы бруцеллеза, вирусных гепатитов, Конго-Крымской геморрагической лихорадки и других инфекционных заболеваний в республике Дагестан». - Махачкала,

2003.-С.41-44.

4. Улуханова Л.У., Гапаров Г.Г. Диагностика - основа для целенаправленного лечения и профилактики инфекционных болезней у детей //Сб. материалов регионарной науч.практ. конференции, г. Махачкала, 2004.-С-235-237.

5. Улуханова Л.У., Куркина Н.Г. Клинические особенности течения дизентерии Shigella Flexneri 6 у детей //Сб. материалов VII-ой Республиканской научно-практической конференции: «Проблемы кишечных инфекций в республике Дагестан, поиски путей реализации».-г. Махачкала, 2004.-С.58-59.

6. Улуханова Л.У., Магомедов A.M., Кулдуева П.М. Роль кишечной инфекции в структуре детской смертности в республике Дагестан //Сб. Матер. Всероссийской научно-практической конференции.».- С.Петербург,

2004.-С.143.

7. Улуханова Л.У., Идармачев A.M. Клиническая характеристика дизентерии S.Flexneri 6 у детей //Сб. материалов III Конгресса педиатров-инфекционистов России: «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей. Инфекция и иммунитет». - Москва, 2004.- С.234-235.

8. Улуханова Л.У., Идармачев A.M. Острые кишечные инфекции у

детей. Неотложные состояния (диагностика, классификация, лечение) //Учебно-методическое пособие для врачей-педиатров, инфекционистов, врачей-ординаторов, студентов медицинских вузов, рекомен. ЦКМС ДГМА, Махачкала 2005.- 18с.

9. Улуханова Л.У., Саидов М.З., Байсунгурова М.М. Клинико-эпидемиологическая характеристика дизентерии Флекснера VI у детей //Сб. материалов Юбилейной 11 Всероссийской научно-практической конференции, посвященная 70-летию кафедры инфекционных болезней им. Академика Г.П. Руднева: «Острые кишечные инфекции: актуальные вопросы в клинике и эксперименте» - Махачкала, 2006.-С.82-85.

10. Улуханова Л.У., Магомедова З.М. Этиология острых кишечных инфекций у детей за период с 1997 по 2004 гг. //Сб. материалов Юбилейной 11 Всероссийской научно-практической конференции, посвященная 70-летию кафедры инфекционных болезней им. Академика Г.П. Руднева: «Острые кишечные инфекции: актуальные вопросы в клинике и эксперименте». -Махачкала, 2006,- С.44-47.

11. Улуханова Л.У., Магомедов A.M. Клиническая эффективность иммуномодулятора «Кипферои» в комплексной терапии сальмонеллеза typhimurium у детей //Сб. научных трудов: «Дагестанской медицинской академии 75 лет», Изд-во ДГМА, Махачкала, 2007.-С.61-63.

12. Улуханова Л.У., Халипаева А.Г. Динамика заболеваемости острыми кишечными инфекциями у детей за период с 1997 по 2007 гг. по республике Дагестан //Сб. материалов II Всероссийской научно-практической конференции «Антибиотикорезистентность и антимикробная химиотерапия». - Махачкала, 2008.-С.87-88.

13. Улуханова Л.У., Идармачев A.M., Хазарова А.О. Дизентерия Флекснера 2а у детей //Сб. материалов II Всероссийской научно-практической конференции «Антибиотикорезистентность и антимикробная химиотерапия». - Махачкала, 2008.-С.89-90.

14. Улуханова Л.У., Идармачев A.M., Кулдуева П.М. Клинико-эпидемиологические особенности дизентерии Зонне у детей в современных условиях //Сб. материалов II Всероссийской научно-практической конференции «Антибиотикорезистентность и антимикробная химиотерапия». -Махачкала, 2008.-С.90-92.

15. Улуханова Л.У., Идармачев A.M., Карнаева Н.С. Шигеллез Флекснера 6 у детей при эпидемической и при спорадической заболеваемости //Сб. материалов II Всероссийской научно-практической конференции «Антибиотикорезистентность и антимикробная химиотерапия». -Махачкала 2008.-С.92-94.

16. Улуханова Л.У., Нахибашева У.А. Клинические особенности сальмонеллеза typhimurium у детей в современных условиях //Сб. материалов научно-практ. конференции: «Инфекционные болезни: актуальные вопросы в клинике и эксперименте»,- Махачкала, 2008.-С.80-82.

17. Улуханова Л.У., Идармачев A.M., Кулдуева П.М. Особенности течения сальмонеллеза у детей в зависимости от начала заболевания //Сб. ма-

42

териалов научно-практ. конференции: «Инфекционные болезни: актуальные вопросы в клинике и эксперименте»,- Махачкала, 2008.-С.82-84.

18. Улуханова Л.У., Идармачев A.M., Гасанова А.Г. Сравнительная характеристика дизентерии Флекснера 2а и Зонне у детей //Сб. материалов научно-практ. конференции: «Инфекционные болезни: актуальные вопросы в клинике и эксперименте».- Махачкала, 2008.-С. 105-108.

19. Улуханова Л.У., Карнаева Н.С., Кулдуева П.М. Клинико-эпидемиологическая характеристика дизентерии, выставленной клинически //Сб. материалов научно-практ. конференции: «Инфекционные болезни: актуальные вопросы в клинике и эксперименте».- Махачкала, 2008.-С. 108-112.

20. Улуханова Л.У., Куркина Н.Г. Иммунотропные препараты при острых кишечных инфекциях у детей //Сб. материалов XI Республиканской научно-практической конференции: «Управляемые инфекции. Клинические и эпидемиологические аспекты иммунопрофилактики».-Махачкала, 2008.-С.62-64.

21. Улуханова Л.У., Идармачев A.M. Микробиоценоз кишечника // Сб. материалов XI Республиканской научно-практической конференции: «Управляемые инфекции. Клинические и эпидемиологические аспекты иммунопрофилактики».- Махачкала, 2008.-С.65-69.

22. Улуханова Л.У., Магомедов A.M. Дизентерия Флекснера 6 у детей на вспышке и при спорадической заболеваемости //Сб. материалов конгресса: «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилакти-ки»,- Журнал «Детские инфекции» (приложение).- Москва, 2008.-С.147.

23. Улуханова Л.У., Вагабова А.О. Клиническое течение дизентерии Зонне в современных условиях //Сб. материалов конгресса: «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики».- Журнал «Детские инфекции» (приложение) .- Москва, 2008.-С. 147-148.

24. Улуханова Л.У., Идармачев A.M., Саидов М.З. Современные клинические особенности течения сальмонеллеза salm. typhimurium у детей //Журнал «Педиатрия», 2008.-Том 87.-№5.-С. 159-160.

25. Улуханова Л.У., Идармачев A.M., Карнаева Н.С. Этиология острых кишечных инфекций у детей в республике Дагестан за период с 1998 по 2007 гг. // Журнал «Детские инфекции», 2008.- Том 7.- №2,- С.-60-63.

26. Улуханова Л.У., Саидов М.З., Карнаева Н.С. Иммунологические особенности при остром шигеллезе у детей // Сб. научных трудов XIV российской науч.-практ. конференции: «Актуальные вопросы клинической медицины: инфекционных и неинфекционных болезней в клинике и эксперименте»,- Махачкала, 2009. -Том. 1.- С.95-97.

27. Улуханова Л.У., Кулдуева П.М., Цветкова O.A. Клиническое течение дизентерии Флекснера 2 а и Зонне в детском возрасте //Сб. научных трудов XIV российской науч.-практ. конференции: «Актуальные вопросы клшгаческой медицины: инфекционных и неинфекционных болезней в клинике и эксперименте», Махачкала, 2009. -Том.1,- С.97-102.

28. Улуханова Л.У., Нахибашева У.А., Цветкова O.A. Течение антенатального, интранатального и неонатального периодов у детей с кишечными инфекциями //Сб. научных трудов XIV российской науч.-практ. конференции:

«Актуальные вопросы клинической медицины: инфекционных и неинфекционных болезней в клинике и эксперименте», Махачкала, 2009. -Том. 1.-С. 105111.

29. Улуханова Л.У., Идармачев A.M., Цветкова O.A. Сальмонеллез у детей //Сб. научных трудов XIV российской науч.-практ. конференции: «Актуальные вопросы клинической медицины: инфекционных и неинфекционных болезней в клинике и эксперименте», Махачкала, 2009.- Том.1.-С.133-135.

30. Улуханова Л.У., Кулдуева П.М. Анализ работы кишечного отделения республиканского инфекционного центра за период с 2005 по 2008 гг. //Сб. научных трудов XIV российской науч.-практ. конференции: «Актуальные вопросы клинической медицины: инфекционных и неинфекционных болезней в клинике и эксперименте», Махачкала, 2009,- Том.1.-С.135-138.

31. Улуханова Л.У., Идармачев A.M., Карнаева Н.С. Особенности клинического течения дизентерии Флекснера 6 у детей на вспышке и при спорадической заболеваемости //Сб. материалов науч.-практ. конференции детских врачей Дагестана, посвященная 40-ле-тию пед.ф-та ДГМА и 5-тилетию регионального отделения союза педиатров», Махачкала, 2009 -С.109-11.

32. Улуханова Л.У., Курбанов Х.К. Дизентерия Зонне у детей //Сб. материалов науч.-практ. конференции детских врачей Дагестана, посвященная 40-летию пед.ф-та ДГМА и 5-тилетию регионального отделения союза педиатров», Махачкала, 2009 .- С.111-113.

33. Улуханова Л.У., Нахибашева У.А., Магомедов A.M. Острые кишечные инфекции у детей //Сб. материалов науч.-практ. конференции детских врачей Дагестана, посвященная 40-летию пед.ф-та ДГМА и 5-тилетию регионального отделения союза педиатров», Махачкала, 2009 .-С.113 - 116.

34. Улуханова Л.У., Идармачев A.M., Цветкова O.A. Характеристика острых кишечных инфекций у детей на догоспитальном этапе //Сб. материалов науч.-практ. конференции детских врачей Дагестана, посвященная 40-летию пед.ф-та ДГМА и 5-тилетию регионального отделения союза педиатров», Махачкала, 2009 .-С. 116- 118.

35. Улуханова Л.У., Саидов М.З., Карнаева Н.С. Состояние иммунного статуса у детей с шигеллезом //Сб. материалов науч.-практ. конференции детских врачей Дагестана, посвященная 40-летию пед.ф-та ДГМА и 5-тилетию регионального отделения союза педиатров», Махачкала, 2009 .- С. 118- 119.

36. Улуханова Л.У., Цветкова O.A. Этиологическая характеристика острых кишечных инфекций у детей на догоспитальном этапе //Сб. материалов VIII конгресса детских инфекционистов России: «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей». Приложение к науч.-практ. журналу «Детские инфекции», г. Москва, 2009.-С.135.

37. Улуханова Л.У., Кулдуева П.М., Гасанова А.Г. Анализ кишечных инфекций по данным госпитализации в РЦИБ г. Махачкалы // Сб. материалов VIII конгресса детских инфекционистов России: «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей». Приложение к науч.-практ. журналу «Детские инфекции», г. Москва, 2009.- С. 136.

38. Улуханова Л.У., Цветкова O.A., Карнаева Н.С. Клинико-эпидемиологическая характеристика кишечных инфекций у детей //Сб. материалов VIII конгресса детских инфекционистов России: «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей». Приложение к науч.-практ. журналу «Детские инфекции», г. Москва, 2009,- С. 136.

39. Улуханова Л.У., Идармачев A.M. Течение антенатального, интра-натального и неонатального периодов у детей с острыми кишечными инфекциями //Сб. материалов VIII конгресса детских инфекционистов России: «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей». Приложение к науч.-практ. журналу «Детские инфекции», г. Москва, 2009.-С.135.

40. Улуханова Л.У., Цветкова O.A., Тагирова З.Г. Эффективность использования Кипферона в комплексной терапии кишечных инфекций у детей //Сб. материалов VIII конгресса детских инфекционистов России: «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей». Приложение к науч.-практ. журналу «Детские инфекции», г. Москва, 2009.-С.136-137.

41. Улуханова Л.У., Карнаева Н.С., Цветкова O.A. Показатели гуморального иммунного ответа у детей до 1 года при острых кишечных моно- и микст, инфекциях детей //Сб. материалов VIII конгресса детских инфекционистов России: «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей». Приложение к науч.-практ. журналу «Детские инфекции», г. Москва, 2009.-С.137.

42. Улуханова Л.У., Идармачев A.M. Клинические особенности саль-монеллезов у детей в Республике Дагестан //Сб. материалы I Ежегодного Всероссийского конгресса по инфекционным болезням. Журнал «Инфекционные болезни», 2009,-Том 7.-№2.- С.77-78.

43. Улуханова Л.У., Саидов М.З., Карнаева Н.С. Иммунный ответ при шигеллезе у детей //Сб. материалы I Ежегодного Всероссийского конгресса по инфекционным болезням. Журнал «Инфекционные болезни», 2009.-Том 7,- №2.- С.79.

44. Улуханова Л.У., Идармачев A.M. Острые кишечные инфекции у детей в республике Дагестан в 1988-20077 гг. // Журнал «Инфекционные болезни», 2010.-Том.8,- №2,- С.75-78.

45. Улуханова Л.У., Идармачев A.M. Клинико-эпидемиологическая характеристика современного шигеллеза у детей // Дальневосточный Журнал Инфекционной Патологии, 2010.- №17,- С.129-134.

46. Улуханова Л.У., Идармачев A.M. Динамика цитокинового профиля у

детей с острой дизентерией // Дальневосточный Журнал Инфекционной Патологии, 2010.-№17.-С. 135-137.

47. Улуханова Л.У., Идармачев A.M., Карнаева Н.С. Клинико-диагностические аспекты острых кишечных инфекций в РД и меры по их снижению //Сб. материалов XII-ой Республиканской научно-практ. конференции: «Острые кишечные и паразитарные болезни, проблемы клиники, диагностики, лечения», - Махачкала, 2010 г. - С.10-14.

48. Улуханова Л.У., Шабалина С.В., Идармачев A.M. Эпидемиологические аспекты острых кишечных инфекций у детей до 14 лет в республике Дагестан //Журнал «Эпидемиология. Вакцинопрофилактика», 20Ю.-№5 (54).- С.65-68.

49. Улуханова Л.У., Цветкова O.A. Цитокиновый профиль у детей с острой дизентерией //Сб. материалов IX общероссийского конгресса детских инфекционистов: «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики». Приложение к науч.-практ. журналу «Детские инфекции», г. Москва, 2010. - С.96.

50. Улуханова Л.У., Идармачев A.M. Сальмонеллез у детей: эпидемиология, клиника, диагностика, лечение, профилактика //Методическое пособие для врачей-инфекционистов, врачей-ординаторов, студентов старших курсов, рекомен. ЦКМС ДГМА,- Махачкала, 2010.

51. Улуханова Л.У., Идармачев A.M. Дизентерия у детей: эпидемиология, клиника, диагностика, лечение, профилактика //Методическое пособие для врачей-инфекционистов, врачей-ординаторов, студентов старших курсов, рекомен. ЦКМС ДГМА, - Махачкала, 2010.

52. Улуханова Л.У. Особенности течения дизентерии Флекснера 2а у детей на современном этапе //Сб. материалов X конгресса детских инфекционистов России: «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики. Посвящается 100-летию со дня рождения Н.И. Нисевич»., г.Москва, 2011,-С.11-112.

53. Улуханова Л.У. Клинические особенности течения гастроинте-стинальной формы сальмонеллеза тифимуриум у детей в зависимости от начала заболевания //Дальневосточный Журнал Инфекционной Патологии,

2010.-№18,- С. 89-95.

54. Милютина Л.Н., Гурьева О.В., Голубев А.О., Улуханова Л.У. Актуальные проблемы и тенденции эволюции современных сальмонеллезов у детей //Журнал «Эпидемиология и инфекционные болезни. Актуальные вопросы, 2011.- № 1.- С.43-48.

55. Плоскирева A.A., Горелов A.B., Бондарева A.B., Улуханова Л.У. Эффективность этиотропной терапии бактериальных острых кишечных инфекций у детей на современном этапе // Журнал «Инфекционные болезни»-

2011,- Том.9,- №4,- С.79-83.

56. Улуханова Л.У., Байсунгурова М.М. Динамика уровня цитокинов при сальмонеллезной инфекции у детей //Журнал «Инфекционные болез-ни»-2011,- Том.9.- №4,- С.86-87.

57. Улуханова Л.У., Шабалина С.В., Байсугурова М.М. Клинико-эпидемиологические особенности дизентерии Флекснера 2а и Зонне в разные периоды детского возраста //Астраханский медицинский журнал-2011,-Том 6.- №3,- С.210-215.

58. Улуханова Л.У. Анализ причин летальности при острых кишечных инфекциях у детей //Сб. материалов IV Всероссийского конгресса инфекционистов. Москва, 2012. Приложение №1 к журналу «Инфекционные болезни», 2012.-Том 12,- С.393-394.

59. Улуханова Л.У. Особенности клинического течения дизентерии

Флекснера 2а у детей первого года жизни //Сб. материалов IV Всероссийского конгресса инфекционистов. Москва, 2012. Приложение №1 к журналу «Инфекционные болезни», 2012.-Том 12.- С.393-394.

60. Улуханова Л.У. Способ коррекции иммунологических нарушений организма у больных детей с сальмонеллезом тифимуриум //Акт о внедрении № 12-496, 23.032012.

61. Улуханова Л.У. Способ коррекции иммунологических нарушений организма у больных детей с острой бактериальной дизентерией //Акт о внедрении № 12-494, 23.03.2012.

62. Улуханова Л.У. Способ коррекции иммунологических нарушений организма у больных детей с острой дизентерией //Акт о внедрении № 12495,23.03.2012.

63. Улуханова Л.У., Шабалина C.B., Байсугурова М.М. Сравнительная характеристика особенностей клинического течения дизентерии Флекснера VI у детей на вспышке и при спорадической заболеваемости //Астраханский медицинский журнал -2012,- №.1- С.131-135.

64. Улуханова Л.У. Клинико-эпидемиологические особенности течения и исходы гастроинтестинальной формы сальмонеллеза у детей в республике Дагестан. //Журнал «Детские инфекции». -2012. —Том 11,- №3.- С. 5861.

65. Улуханова Л.У. Современные подходы в терапии дизентерии у детей //Журнал «Эпидемиология и инфекционные болезни», 2012,- №2.- С.50-56.

66. Улуханова Л.У., Карнаева Н.С., Гаджимирзаева А.Г. Клинико-эпидемиологические особенности шигеллеза Зонне у детей в современных условиях. Материалы XI Конгресса детских инфекционистов. Педиатрия и инфекции. Москва, 2012.- С. 86-87.

I,

Подписано в печать. Бумага офсетная. Печать офсетная. Формат 60*84 1/16. Усл. печ.л - 3,0. Заказ № 052. Тираж 100 экз.

Отпечатано в Типографии "Радуга-1" г. Махачкала, ул. Коркмасова 11 "а"