Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Особенности течения и исходы беременности у женщин с пороками развития матки

На правах рукописи

Волошина Валентина Николаевна

ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ И ИСХОДЫ БЕРЕМЕННОСТИ У ЖЕНЩИН С ПОРОКАМИ РАЗВИТИЯ МАТКИ

(14 00 01 - «Акушерство и гинекология») (03 00 15- «Генетика»)

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

ООЗОВОВ ( <

МОСКВА 2007

003060877

Работа выполнена в Московской Научные руководители:

доктор медицинских наук профессор

доктор медицинских наук профессор

Официальные оппоненты:

• доктор медицинских наук, профессор

• доктор медицинских наук,

профессор

щекой академии им. И.М.Сеченова. Николай Михайлович Побединский Елена Алексеевна Кириллова

Сичинава Лали Григорьевна Ворсанова Светлана Григорьевна.

Ведущее учреждение:

Московский областной научно - исследовательский институт акушерства и гинекологии

года в /Ф -

Защита диссертации состоится «/7>>¿-с^Ос^ШЛ года в /у часов на заседании Диссертационного Совета Д 208 040 03 при Московской медицинской академии имени И М Сеченова (119991, г Москва, ул Трубецкая, 8, стр 2)

С диссертацией можно ознакомиться в ГЦНМБ ГОУ ВПО Московской медицинской академии имени И М Сеченова (117998, г Москва, Нахимовский пр-т, д 49)

Автореферат разослан 2007

года

Ученый секретарь Диссертационного Совета, доктор медицинских наук,

профессор Александр Михайлович Шулутко

Актуальность темы

В последние годы наблюдается тенденция к увеличению частоты выявления среди обследуемых пороков развития различных органов и систем, в том числе и пороков развития матки, что обусловлено, очевидно, как совершенствованием методов их диагностики, так и ухудшением экологической обстановки

Врожденные пороки развития матки встречаются с частотой 1 1000 перинатальных вскрытий девочек (удвоение и двурогая матка) и у 3,2% женщин репродуктивного возраста (Адамян Л В и др, 1992) Пороки развития матки обнаруживаются у каждой 3-й женщины с бесплодием, у каждой 6-й с невынашиванием беременности или патологическими родами (Давыдов С Н и др , 1987) По данным других авторов, бесплодие отмечается у 11-32% пациенток с пороками развития матки, а частота невынашивания беременности колеблется от 23 до 86% (Freffers Р Е, 1990, Rock J, 1997) Некоторые авторы (Buttram V С , 1983, Coulam С В и др , 1997) считают, что бесплодием страдают 55% пациенток с двурогой маткой Если беременность все-таки наступает, то в 44-90% случаев она прерывается в I-II триместрах

При изучении проблемы генеза пороков развития матки необходимо выяснить причины возникновения этих пороков с целью определения мер профилактики их возникновения и разработать принципы ведения беременности у этих женщин

Причины возникновения пороков развития матки до настоящего времени изучены недостаточно Большинство отечественных и зарубежных исследователей считают, что в генезе врожденных пороков развития матки лежат как наследственные факторы, так и воздействие вредных физических, химических и биологических агентов (Гулькевич Ю В и др , 1960, Golan А,

1989)

Выявлено, что тяжесть пороков полового развития определяется как продолжительностью, так и интенсивностью воздействия повреждающих факторов (Дыбан А П , 1959, Маркарова О С , 1972)

Чаще всего имеет место воздействие нескольких неблагоприятных факторов (Гулькевич Ю В и др , 1990, Craighill, 1993, Garbín и др , 1996)

Публикации семейных случаев врожденных пороков развития матки указывают на наследственный генез этих пороков (Давыдов С Н, Орлов В М, 1992, Демидова Е М, 1974) Анализ имеющихся в литературе семейных случаев врожденных пороков развития матки позволил авторам предположить, что дефекты развития мезонефральных и парамезонефральных протоков могут наследоваться как моногенные заболевания по аутосомно-рецессивному или доминантному типу в зависимости от вида порока развития половых органов Такой точки зрения придерживаются генетики в настоящее время при медико-генетическом консультировании

Вместе с тем процесс формирования половых органов довольно длителен по времени Начинается он с 4-5 недели беременности и полностью заканчивается к 16-20 неделям беременности На 8-9 неделе беременности, в результате слияния двух парамезонефральных протоков, формируется удвоенная матка, затем на 10-14 неделе формируется двурогая матка Резорбция внутриматочной перегородки происходит на 11-17 неделе беременности (Гулькевич Ю В и др , 1961, Давыдов С Н, Орлов В М, 1992) Наиболее уязвимым периодом формирования внутренних женских половых органов является 9-ая неделя онтогенеза (Линкевич В Р, 1969) Любое воздействие тератогенных факторов биологической, химической, физической природы в эти периоды онтогенеза может нарушить естественное течение процесса формирования внутренних половых органов

Таким образом, пациентки с пороками развития матки представляют для акушеров-гинекологов довольно сложную группу больных, учитывая наличие у них в анамнезе бесплодия, самопроизвольных выкидышей, преждевременных родов В то же время сведений о детях этих женщин очень

мало Некоторые исследователи (Стивенсон А, Дэвисон Б, 1972) предполагают, что в потомстве женщин с врожденными пороками развития матки должна наблюдаться более высокая, чем в популяции, частота аномалий развития Однако имеются лишь единичные сообщения о пороках развития у детей этих женщин (Duncan S L, 1997)

Цель настоящего исследования - изучение прегравидарного периода, течения беременности, ее исходов и влияние пороков развития матки на развитие эмбриона и плода у женщин с врожденными аномалиями развития матки

Для осуществления поставленной цели были определены следующие задачи исследования

■ Изучить особенности репродуктивной функции, течения беременности и ее исходов у женщин с врожденными пороками развития матки

■ Исследовать и оценить влияние различных факторов в прегравидарном и раннем эмбриональном периодах на возможность формирования аномалий развития эмбриона и плода у женщин с врожденными пороками развития матки

■ Исследовать цитогенетические особенности ворсинчатого хориона при неразвивающейся беременности у женщин с врожденными пороками развития матки

■ Изучить необходимость диагностики хромосомной патологии у плода женщин с врожденными пороками развития матки

■ Оценить частоту врожденных пороков развития среди плодов и новорожденных у женщин с врожденными пороками развития матки

Научная новизна работы

На основании ретро- и проспективного анализа изучены особенности течения беременности, ее исходов, частота пороков развития эмбриона, плода и новорожденных у женщин с врожденными аномалиями развития матки

С учетом полученных данных уточнен алгоритм обследования данной категории больных до и во время беременности, ведение беременности и родов

Практическая значимость

На основании полученных результатов разработан метод комплексного обследования и ведения пациенток с врожденными пороками развития матки, повышающий достоверность прогноза течения беременности и ее исхода

Положения, выносимые на защиту

• Женщины с аномалиями развития матки представляют группу повышенного риска по невынашиванию беременности, тяжелым осложнениям гестационного периода, рождению детей с пороками развития

• В генезе пороков развития матки значительная роль принадлежит наследственным факторам, что обуславливает необходимость генетической консультации до беременности и в течение ее

• Одной из основных причин прерывания беременности у женщин с пороками развития матки являются хромосомных аномалии

Внедрение в практику здравоохранения

Разработанный алгоритм обследования и ведения женщин с врожденными аномалиями развития матки, результаты исследований и практические рекомендации, вытекающие из них, используются в клинической работе акушерских и гинекологических отделений клиники акушерства и гинекологии ММА им ИМ Сеченова, а также в работе межклинического кабинета генетики репродукции МОМГ ММА им И М Сеченова Материал диссертации используется в лекционном курсе и на

практических занятиях кафедры акушерства и гинекологии № 1 лечебного факультета ММА им И M Сеченова По теме диссертации опубликованы 3 научные работы

Апробация работы

Данная работа является частью комплексной темы кафедры акушерства и гинекологии № 1 лечебного факультета ММА им Сеченова «Разработка и внедрение современных технологий для профилактики, диагностики и лечения различных нарушений репродуктивного здоровья женщин» Номер госрегистрации 01 200 110457

Материалы и основные положения диссертации представлены на VII Российском Форуме «Мать и Дитя» 11-14 10 2005 г в Москве и IV Конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» Москва 2006 год

Диссертация обсуждена на заседании кафедры акушерства и гинекологии № 1 лечебного факультета ММА им И M Сеченова

Структура и объем диссертации Диссертация состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы Текст изложен на 112 страницах машинописного текста Список литературы включает 262 источника, из них 158 - труды отечественных авторов, 104 - зарубежных Диссертация иллюстрирована 15 таблицами, 2 рисунками и 4 схемами

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Результаты диссертационной работы основаны на данных клинического наблюдения, генетического и лабораторно-инструментального обследования 112 женщин с пороками развития матки Группу сравнения составили 30 женщин, обратившихся в клинику по поводу беременности с физиологическим течением гестационного процесса и неотягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом

Клиническое обследование больных включало следующие методы

— Тщательный сбор анамнестических данных, при этом выявлялись факторы, позволяющие предположить наследственно обусловленную патологию половой системы или способствующие ее возникновению (стрессовые ситуации, профессиональные вредности, острые и хронические инфекции, вредные привычки и др у матерей пробандов)

Выяснялся возраст родителей в момент рождения обследуемой-пробанда, от какой по счету беременности родилась обследуемая, как протекала беременность, была ли она желанной для матери Обращалось внимание на заболевания, перенесенные матерью пробанда незадолго до и во время беременности, особенно в I и II триместрах беременности, наличие осложнений беременности (угроза прерывания беременности, гестозы), характер получаемой терапии Особое внимание обращалось на возможность кровно-родственного брака при составлении родословной Уточнялся характер менструальной функции у матери и ее репродуктивная функция Выяснялось, какие гинекологические заболевания имелись у родственников, рождались ли в их семьях дети с пороками развития и наследственными синдромами, мертворожденные

Изучалась менструальная функция и ее особенности у пациенток с пороками развития матки Выяснялись причины, с которыми пациентки связывают нарушения менструальной функции, какие методы лечения применялись для ее нормализации и результат их применения Изучалась детородная функция пробанда с анализом каждой беременности

- Объективный осмотр включал общий осмотр с обращением внимания на особенности телосложения, характер оволосения, состояние молочных желез, особенности распределения подкожной жировой клетчатки, состояние опорно-двигательного аппарата, ушных раковин, губ, неба, зева, носовых ходов, формы черепа, а также наличие соматических аномалий развития, особенно со стороны сердечно-сосудистой, эндокринной и мочевыделительной систем

Все обследуемые были осмотрены терапевтом, при выявлении пороков мочевыделительной системы обследованы урологом

Клинико-лабораторное исследование включало

- Ультразвуковое исследование вне и во время беременности для выявления аномалий развития матки, мочеполовой системы и аномалий развития плода в I, II и III триместрах беременности Ультразвуковое исследование проводилось на аппаратах «Toshiba SSH-140A» и «Acusón 128 ХР/10» с использованием эндовагинальных конвексных датчиков частотой 5 МГц При этом определяли форму и вид порока матки, ее размеры, оценивали функциональное состояние эндометрия, определяли диаметр внутреннего зева, размеры и функциональное состояние яичников, аномалий развития эмбриона и плода

- Допплерометрическое исследование проводилось с целью определения состояния кровотока на аппарате «Toshiba - 250А» с допплерометрической приставкой, работающей в режиме постоянной допплеровской волны в реальном масштабе времени

- Кардиотокография плода проводилась в III триместре беременности с целью функциональной оценки состояния плода Кардиотокографическое исследование проводили на аппарате «Fetal Monitor» непрямым способом

- Исследование гормонального профиля включало определение ЛГ, ФСГ, пролактина, эстрадиола, тестостерона, прогестерона, кортизола, ДГЭА-С, ТТГ, Т4, ТЗ, AT к ТПО на 5-7 и 22-24 дни менструального цикла Определение концентрации гормонов производилось с помощью радиоиммунологических методов с использованием стандартных коммерческих наборов инофирм

- Биохимический скрининг проводился для выявления группы риска по хромосомной патологии плода, с использованием стандартных коммерческих наборов инофирм

- Бактериологическое исследование содержимого цервикального канала и микроскопия вагинального мазка Материал исследовали на следующие группы микроорганизмов аэробы, факультативные анаэробы, облигатные

анаэробы, дрожжеподобные грибы У всех выделенных культур диско-инфузионным методом определяли чувствительность к 10 видам антибиотиков

- Исследование клеток цервикального канала на наличие Chlamydia trachomatis, Ureaplasma urealytikum, Micoplasma hominis, ВПГ, ЦМВ Материалом для определения ДНК Chlamydia trachomatis, Ureaplasma urealytikum, Micoplasma hominis, вируса простого герпеса, цитомегаловируса являлся соскоб слизистой цервикального канала Определение производили методом полимеразной цепной реакции с использованием наборов «Литех» и «ДНК-технология» (Россия) При обнаружении ДНК Chlamydia trachomatis дополнительно проводили культуральное исследование - посев на среду McCoy, при выявлении ДНК Ureaplasma urealytikum, Micoplasma hominis -культуральное исследование на селективной жидкой питательной среде «Микоплазма микротест» с определением титра возбудителя и чувствительности к антибиотикам

- Гемостазиологическое исследование крови Тромбоэластография цельной крови проводилась на приборе тромбоэластограф фирмы Hellige (Германия) Определение агрегационной активности тромбоцитов проводилось на агрегометре Chronolog (США) Определение растворимых комплексов мономеров фибрина проводилось с помощью протаминсульфатного и этанолового тестов Определение продуктов деградации фибрина и фибриногена выполнялось с помощью теста ингибиции гемагглютинации с использованием антифибриногеновой сыворотки и эритроцитов, сенсибилизированных человеческим фибриногеном

- Определение в крови волчаночного антикоагулянта, антител к фосфолипидам (кардиолипину, фосфатидилсерину, фосфотидилэтаноламину, фосфатидилинозитолу, фосфатидилхолину, сфингомиелину), хорионическому гонадотропину человека Волчаночный антикоагулянт определяли по удлинению времени свертывания при исследовании бестромбоцитарной массы в следующих тестах

- активированное время рекальцификации плазмы с каолином,

- метод D Е Р Austen, J L Rhymes в модификации JI 3 Прудниковой, Т В Сайковской,

- тест смешивания с плазмой донора в соотношении 1 1

- Определение антител к фосфолипидам осуществляли методом иммуноферментного анализа с помощью стандартного набора Anti-Phospholipid Screen ЗАО БиоХимМак-OrGenTec Diagnostika GmbH

- Определение антител к хорионическому гонадотропину проводили методом иммуноферментного анализа Оценку результатов ИФА проводили путем измерения плотности с помощью фотометра Microplate Reader, Model 550 (Bio Rad, США)

- Медико-генетическое консультирование с определением кариотипа супругов

- Цитогенетическое исследование элементов плодного яйца включало исследование прямым методом с рутинной (метод сплошной окраски - RV-метод) и дифференциальной окраской хромосом (G-метод) В каждом случае проводился анализ 11 метафазных пластинок с микрофотографированием 3-4 клеток и их последующее кариотипирование с помощью раскладки

Для цитогенетического определения кариотипа супругов хромосомные препараты получали из культуры лимфоцитов периферической крови по стандартным методикам Хромосомы идентифицировали после дифференциального окрашивания (С- метод, G-метод) при увеличении 1125 При анализе метафазных пластинок учитывали не менее 11 метафаз

- Исследование спермы половых партнеров пациенток (спермограмма) Проводилась макроскопическая оценка эякулята (разжижение, pH, вид, объем, цвет), фазово-контрастное микроскопирование неокрашенного мазка свежего эякулята для оценки концентрации подвижности агглютинации сперматозоидов и наличие других клеточных элементов, затем - окраска мазка по Папаниколау для морфологической классификации сперматозоидов

- Обследование новорожденных осмотр фенотипа, синдромологический анализ, кариотипирование по показаниям

Во время беременности проводилось скрининговое ультразвуковое исследование с целью определения темпов роста плода, соответствия сроку беременности и выявления возможных аномалий его развития Проводилось доплерометрическое исследование кровотока плода

Клиническая часть работы выполнена в отделении патологии беременных №1 клиники акушерства и гинекологии ММА им И М Сеченова (зав отделением д м н АД Липман), родильном отделении клиники (зав отделением д м н В А Ананьев) и научно-поликлиническом отделении клиники (зав отделением к м н Н С Семенов), клиническом родильном доме №14 (главный врач В В Ярема) Лабораторно-инструментальные исследования проведены в клинической лаборатории клиники (зав лабораторией к м н Е П Гитель), в отделении функциональной диагностики клиники (зав отделением д м н АД Липман), на кафедре патологической анатомии ММА им И М Сеченова (зав кафедрой акад , д м н М А Пальцев), в кабинете генетики репродукции МОМГ ММА им ИМ Сеченова (руководитель проф , д м н Е А Кириллова), цитогенетические исследования - в лаборатории молекулярной цитогенетики МОМГ (зав лабораторией Н М Дышева)

Статистические методы. Все анамнестические, клинические и лабораторные данные были подвергнуты ретроспективному и проспективному анализу Полученные числовые результаты обрабатывали методами вариационной статистики Определяли среднюю величину М, среднеквадратичное отклонение, ошибку средней m Определение достоверности различий проводилось с использованием критерия Пирсона хл2 Различие между сравниваемыми величинами считали достоверными при уровне значимости р<0,05 Использовался компьютер Pentium 3800 МГц с пакетом прикладных программ для статистической обработки Microsoft Excel, версия 2000, раздел программы «Анализ данных», подразделение «Описательная статистика»

Результаты исследований и их обсуждение

В соответствии с поставленными задачами, нами было проведено клинико-лабораторное обследование 112 пациенток с пороками развития матки, обратившихся в научно-поликлиническое отделение и отделение патологии беременных клиники акушерства и гинекологии ММА им И М Сеченова и клинического родильного дома № 14 г Москвы

В первую основную группу вошли 62 женщины с двурогой маткой, вторую основную группу составили 30 женщин с седловидной маткой и третью основную группу — 20 женщин с удвоенной маткой

При обследовании половых партнеров пациенток с пороками развития матки трех основных групп выявлено, что их средний возраст составил 34 6 ± 1 6 лет Значительной разницы возрастных величин в каждой из групп не отмечалось Нарушений сперматогенеза не выявлено Все супружеские пары прошли медико-генетическое консультирование

Группу сравнения составили 30 женщин, соматически здоровых, с физиологическим течением беременности и неотягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом

Возраст обследованных женщин - от 20 до 45 лет Средний возраст женщин с пороками развития матки 28,3 лет Средний возраст женщин первой группы - 30,86±2,04 лет Средний возраст женщин второй группы -26,5±2,17 лет Средний возраст женщин третьей группы - 27,6±2,4 лет Средний возраст женщин группы сравнения — 26,83±2,17 лет Это подтверждает, что женщины с аномалиями развития матки обращаются к гинекологу в среднем репродуктивном возрасте по поводу невынашивания беременности или бесплодия

При оценке конституциональных особенностей обнаружено, что росто-весовые показатели не отличались от таковых в популяции, однако у 9 женщин (8,04%) с аномалиями развития матки имелись различные степени сужения таза, с преобладанием поперечно-суженного типа и субтильное телосложение, что отражает андроидные фенотипические особенности

У некоторых отмечались соматические аномалии развития аномалии зубов (кривые, редкие) у 10 женщин (8,9%), высокое, узкое небо у 6 женщин (5,3%), пигментные пятна, веснушки, родимые пятна у 24 женщин (21,4%), вальгусная девиация и сгибательная контрактура локтевых суставов у 6 женщин (5,35%) Молочные железы хорошо развиты у 97 женщин (86,6%), гипопластичны у 15 женщин (13,4%)

При изучении семейного анамнеза выявлено, что средний возраст родителей к моменту рождения пробанда был практически одинаковым во всех основных группах и составил 26,5±0,7 лет у матери и 31±0,4 лет у отца

Профессиональные вредности (контакт с химическими веществами, радиация) выявлены у родителей 17 пациенток (18,8%)

В 35 родословных (38,9%) выявлены различные заболевания и пороки развития родственников 1-й и 2-й степеней родства в различном сочетании

Наиболее часто выявлялось наличие в родословной злокачественных новообразований различной локализации, в том числе половых органов — 27,5%, врожденных пороков развития (пороки сердца, матки, почек, пилоростеноз, омфалоцеле, менингоцеле, крипторхизм) - 25%, заболеваний сердечно-сосудистой системы (гипертоническая болезнь, инсульт, инфаркт миокарда, вегето-сосудистая дистония) - 22,5%

Осложненное течение беременности и родов выявлены в 24,9% случаев матерей пробандов с двурогой маткой, в 21,8% - с седловидной маткой и в 38,5% - с удвоением матки, что соответствует показателям женщин без аномалий развития матки

При анализе перенесенных пациентками с пороками развития матки инфекционных заболеваний в детстве обращает на себя внимание высокая частота таких инфекций, как корь, краснуха, ветряная оспа и, особенно, ангина, грипп, гепатиты Выявлено превышение инфекционного индекса в 1 77 раза у пациенток 1 группы, 1 6 у пациенток 2 группы и 1 65 у пациенток 3 группы

При анализе соматической заболеваемости всех обследованных женщин статистически достоверных различий не выявлено Однако

очевидно, что у женщин с аномалиями развития матки частота как инфекционных, так и соматических заболеваний значительно выше, чем у женщин группы сравнения

Менструальная функция этих женщин не отличается от таковой у большинства женщин с нормальным развитием матки Средний возраст менархе обследованных женщин составил в 1 группе 13,18±1,01 лет, во 2 группе 13±1 лет, в 3 группе 13,23±0,7 лет Регулярный менструальный цикл от 21 до 35 дней имел место в 1 группе в 96,8% случаев, во 2 группе в 96,7% случаев, в 3 группе в 95% случаев

Сочетанные аномалии развития почек наблюдались в 13,4% случаев всех обследованных женщин трех основных групп Однако у женщин 1 группы этот показатель составил 9,7% (6 случаев из 62), во 2 группе — 6,7% (2 случая), а в 3 группе 35% (7 случаев)

Нарушение менструального цикла по типу олигоменореи выявлено у 11,5% женщин с пороками развития матки, в то время как в контрольной группе нарушений менструального цикла выявлено не было

Патология щитовидной железы у 8 обследованных женщин была представлена гипотиреозом(2,7%), аутоиммунным тиреоидитом(2,7%), узловатым зобом(1,8%) Кроме того у 2 женщин выявлена микроаденома гипофиза В группе контроля заболеваний щитовидной железы не выявлено

При изучении гинекологической заболеваемости обследованных групп выявлена высокая степень инфицированное™ пациенток основных групп урогенитальными инфекциями

В структуре гинекологической заболеваемости преобладали воспалительные процессы женских половых органов (хронический сальпингоофорит- 79% случаев (29% женщин 1 группы, 20% женщин 2 группы и 30% женщин 3 группы), хронический эндометрит - 51% случаев ( у 17,7% женщин 1 группы, 13,3% женщин 2 группы и 20% женщин 3 группы) Высокая степень инфицированное™ и большая частота встречаемости воспалительных заболеваний, вероятно, связана с более частыми внутриматочными вмешательствами у обследованных женщин с

пороками развития матки и истмико-цервикальной недостаточностью, часто сопровождающей удвоение матки

В нашем исследовании невынашивание отмечается у 61,3% женщин с двурогой маткой, у 63,3% женщин с седловидной маткой и у 55% женщин с удвоенной маткой Первичное бесплодие выявлено у 3,2% женщин с двурогой маткой и 25% женщин с удвоенной маткой, вторичное бесплодие выявлено у 8,1% женщин с двурогой маткой, у 6,7% женщин с седловидной маткой и 25% женщин с удвоенной маткой Сравнение с данными литературы подтверждает частоту бесплодия у обследованных женщин с двурогой маткой (11,3%) В случаях седловидной формы матки она составляет 6,7% у обследованных женщин, что ниже общеизвестных данных Среди обследованных женщин с удвоенной маткой 50% страдают бесплодием, что намного превышает данные других исследователей (1132%)

Результаты общего клинико-лабораторного обследования женщин трех основных групп были в пределах нормы

При гормональном обследовании пациенток с аномалиями развития матки у 11,45 % выявлена гиперандрогения (у пациенток 1 основной группы (6,45%) и 3 группы (5%)) Следует отметить, что преобладала смешанная форма гиперандрогении

Гиперпролактинемия зафиксирована у 2 пациенток 1 группы с наличием микроаденомы гипофиза (3,2%)

При исследовании системы гемостаза значительных нарушений не было выявлено ни у одной пациентки

Антифосфолипидный синдром и антитела к хорионическому гонадотропину человека также не выявлены

Определение уровня альфа-фетопротеина (АФП), хорионического гонадотропина и р-эстрадиола проводилось у всех женщин с пороками развития матки Из 17 случаев рождения детей с аномалиями развития только в 2 случаях выявлено повышение уровня альфа-фетопротеина

При ретроспективном и проспективном анализе детородной функции 112 женщин с пороками развития матки установлено наличие у них 299 беременностей

Осложненное течение беременности у женщин с аномалиями развития матки выявлено в большом проценте случаев Так угрожающий выкидыш в I триместре беременности встречался в 76, 8 % (в 1 группе - 82, 2 %, во 2 - 93, 3 %, 3- 55 %), угрожающий выкидыш во II триместре беременности встречался в 57, 2 % (в 1 группе - 48, 3 %, во 2 - 83, 3 %, 3- 40 %), ранние гестозы отмечены в 7, 8 % (в 1 группе - 8%, во 2 - 10%, в 3 -5%), поздние гестозы наблюдались в 59, 9 % (в 1 группе - 61, 3%, во 2 - 73, 3%, в 3 -45%), плацентарная недостаточность выявлена в 58, 9 % (в 1 группе — 51, 6 %, во 2 — 40%, в 3 — 72%), внутриутробная задержка развития плода встречалась в 47, 3 % (в 1 группе- 43, 5 %, во 2 - 13, 3 %, в 3 - 69 %), истмико-цервикальная недостаточность обнаружена в 22, 6 % (в 1 группе — 17, 7%, во 2-10%, в 3-40%)

Следует отметить, что соотношение между плацентарной недостаточностью и внутриутробной задержкой развития плода составила в 1 группе - 1,18/1, во 2 группе - 3/1 и в 3 группе - 1, 02/1

Анализируя исходы 299 беременностей у женщин с пороками развития матки выявлено, что в 1 группе своевременными родами разрешилось 35,8% женщин, во 2 группе - 29,1%, в 3 группе - 29,1% Преждевременные роды зафиксированы в 1 группе в 4% случаев, во 2 группе — в 4,2% случаев, в 3 группе - в 3,8% случаев В группе сравнения своевременными родами закончилось 54,7% беременностей, самопроизвольных выкидышей и преждевременных родов не отмечено

Самопроизвольным выкидышем в I триместре беременности закончилось в 1 группе - 39,9%, во 2 группе - 45,1%, в 3 группе - 49,1% Поздним самопроизвольным выкидышем закончилось 5, 6 % беременностей из них индуцированных 1,7% Медицинским абортом завершилось 15, 4 % беременностей Внематочная беременность выявлена у 0, 7 % Следует отметить высокий процент потерь беременности у женщин с аномалиями

развития матки Паритет женщин, с врожденными пороками развития матки, значительно превышает паритет у женщин группы сравнения (в первой группе — 2 79, во второй - 2 37, в третьей - 2 75, группа сравнения - 2 13)

При оценке исхода первой беременности у женщин с пороком развития матки также отмечается высокий процент самопроизвольных ранних выкидышей у обследованных женщин с двурогой (1 группа) и седловидной маткой (2 группа) - соответственно 45,2% и 53,5%, тогда как в 3 группе -10% Это, очевидно, можно объяснить тем, что женщины с удвоенной маткой длительно лечились от бесплодия и беременность для них была крайне желанной, поэтому I триместр беременности они находились на стационарном лечении под наблюдением квалифицированных специалистов Потерями беременности в поздних сроках закончились 14,5% первых беременностей женщин в 1 группе, 13,3% - во 2 группе и 25% - в 3 группе

Общие потери беременности составляют в 1 группе 37 (59,7%), во 2 группе 20 (66,7%), в 3 группе 7 (35%)

Одной из причин осложненного течения беременности и неблагоприятного ее исхода у женщин с врожденными пороками развития матки рассматриваются воздействия экзогенных факторов в прегравидарный период и в течение 1-го триместра беременности В нашем исследовании, 3 обследованные женщины курили до одной пачки сигарет в день до 5-6 недели беременности, 4 перенесли ОРВИ с субфибрильной температурой на 7-9 неделе беременности У одной из этих 7 женщин беременность закончилась поздним самопроизвольным выкидышем в сроке 21-22 недели плодом без врожденных пороков развития В контрольной группе обследованных женщин факторов, приводящих к возможным аномалиям развития эмбриона и плода, выявлено не было

Средняя масса новорожденных у женщин с пороками развития матки составила в 1 группе 2960±190 г, во 2 группе 3160±150 г, в 3 группе 2880±160 г, что значительно меньше весовых показателей новорожденных в популяции Наиболее низкий вес новорожденных наблюдался у женщин с

удвоением матки Этот факт можно объяснить высоким процентом развития плацентарной недостаточности и внутриутробной задержкой развития плода При осмотре новорожденных обследованных женщин с аномалиями развития матки отмечено наличие у 12 из 107 (11,2%) множественных или единичных аномалий развития и стигм дисморфогенеза Анализ сочетания выявленных аномалий развития позволил установить наличие у двух новорожденных моногенных синдромов (Вильямса и Блефаро-фимозного) Кроме того, 4 новорожденных с множественными врожденными пороками развития погибли интранатально, 1 ребенок - постнатально (ребенок с анэнцефалией, косолапостью, раздвоенными мочками ушей) 4 родившихся детей умерли в периоде новорожденности, 3 из них с врожденными пороками развития (2 имели сложные пороки сердца, 1 - лиссенцефалию, агенезию мозолистого тела, внутреннюю гидроцефалию) Микроаномалии развития новорожденных у женщин с пороками развития

матки

Признаки Кол-во случае

Асимметрия головы, лица, микросгомия, короткая уздечка, узкие плечи, варусные стопы, гипотрофия 3 степени Кяпиптип - 46 УУ 1

Широкая переносица, широкая верхняя челюсть, прогнатия, макроглоссия, узкий фильтр, врожденный порок сердца СГТЛ/ГЖТП К"япмптип - 46 УУ Рннгтппм Яигтт.ямгя 1

Веерообразные пальцы с девиацией 1-го пальца, гипоплазия ногтей, врожденная косолапость, высокий свод стопы 1

Асимметрия лица, искривление носа, диспластичные ушные пякттины 1

Блефаро-фимозный синдром 1

Гемангиомы различной локализации 3

Линейный эпидермальный невус 2

Водянка яичек 2

ВСЕГО 12

Пороки развития новорожденных у женщин с аномалиями развития матки

Вид порока 1 группа 2 группа 3 группа

п=62 п=30 п=20

абс % абс % абс %

Множественные пороки развития (мертворожденные) - - 2 11 8 - -

Анэнцефалия, косолапость, раздвоенные мочки ушей 1 59 - - - -

Врожденный порок сердца 3 17 6 1 5 9 - -

Лиссенцефалия, агенезия мозолистого тела, внутренняя 1 59 - - - -

Атрезия ануса 1 59 - - - -

Редукционный порок конечности 1 59 - - - -

Пилоростеноз 1 59 - - - -

Расщелина неба - - 1 5 9 - -

Spina bifida - - 1 59 - -

Удвоение матки и почек - - - - 1 59

Мошоночная форма гипоспадии, гипоплазия полового члена, уро-генитальный синус - - - - 1 59

Гипоплазия легких и почек (мертворожденный) 1 59 - - - -

Врожденная гипоплазия надпочечников (мертворожденный) 1 59 - - - -

ВСЕГО 10 58 8 5 29 4 2 11 8

Следует отметить, что плоды индуцированных поздних выкидышей по данным УЗИ также имели пороки развития, что явилось причиной искусственного прерывания беременности у 5 женщин с аномалиями развития матки

Пороки развития плодов поздних индуцированных выкидышей _у женщин с аномалиями развития матки_

Аномалии развития Кол-во случаев

Аномалия Денди-Уокера 1

Крестцово-копчиковая тератома больших 1

Синдром Арнольда-Киари (гидроцефалия, грыжа поясничного отдела позвоночника) 1

Скелетная дисплазия 1

Шейная гигрома больших размеров 1

ВСЕГО 5

Суммарно количество случаев аномалий развития плодов при индуцированных выкидышах и среди новорожденных распределились по основным группам следующим образом в 1 группе 11 новорожденных (15,9%), во 2 группе 3 новорожденных (10%), в 3 группе 3 новорожденных (15%), что значительно превышает врожденные пороки развития в популяции

С целью определения, является ли порок развития матки основной причиной прекращения развития беременности, было исследовано цитогенетически 20 образцов хориона при неразвивающихся беременностях 1 триместра у женщин с пороками развития матки Частота хромосомных аномалий у женщин, с врожденными пороками матки, ранее не изучалась

Результаты цитогенетического исследования хориона при самопроизвольных выкидышах у женщин с пороками развития матки

Кариотип Число случаев %

46,XX 5 25 0

46,ХУ 4 20 0

45,X 2 100

45,Х/46,ХХ 1 50

45,Х/46,ХУ 1 50

47,ХХХ/46,ХХ 2 100

47,ХХУ/46,ХУ 2 10 0

47,ХУ + 21,шу9 1 50

47,XX + 21 1 50

46,ХУ, 1(7,9) 1 50

ВСЕГО 20 100%

Кариотип 45% образцов обследованных хорионов был нормальным (25% с кариотипом 46,XX, 20% с кариотипом 46,ХУ) Хромосомная патология выявлена в 11 случаях обследованных хорионов, что составило 55% Кариотип у этих хорионов был аберрантным При этом чаще выявлялись кариотипы с моносомией 45,X, а также триплоидии 47,ХХХ/46,ХХ и 47,ХХУ/46,ХУ (по 10% каждый) Полученные данные не отличаются от данных женщин без аномалий развития матки

Подводя итог результатов исследования, можно заключить, что одной из причин прерывания беременности у женщин с пороками развития матки является наличие хромосомных аномалий в кариотипе абортусов Суммарная частота врожденных пороков развития среди новорожденных и плодов составила в нашем исследование - 18, 03 % Двум новорожденным установлены моногенные синдромы

Таким образом в результате проведенного нами исследования установлено, что женщины с пороками развития матки представляют группу повышенного риска по невынашиванию беременности, тяжелым осложнениям гестационного периода, рождению детей с аномалиями развития

Выводы

1 Для пациенток с аномалиями развития матки характерно высокая отягощенность родословных - 38 9% различными заболеваниями и пороками развития среди родственников I и II степени родства,

высокий инфекционный индекс,

высокий процент хронических воспалительных гинекологических заболеваний - 65 %,

высокий процент первичного и вторичного бесплодия — 13,6 %, высокий процент невынашивания беременности - 59,9%,

2 Женщины, с врожденными пороками матки, относятся к группе высокого акушерского риска Гестационный период у этой категории женщин сопровождается высоким процентом осложнений

• угрожающий выкидыш в I триместре беременности - 76, 8 %,

• угрожающий выкидыш во II триместре беременности - 57, 2 %;

• поздние гестозы - 59,9%,

• плацентарная недостаточность - 58, 9 %,

• внутриутробная задержка развития плода - 47, 3 %,

• истмико - цервикальная недостаточность - 22, 6 %,

3 В структуре исходов беременности женщин, с врожденными аномалиями развития матки преобладают ранние самопроизвольные выкидыши - 44, 5 %, своевременными родами завершилось - 29, 2 % беременностей, преждевременными родами — 3, 8 % беременностей, самопроизвольными поздними выкидышами - 3, 4 %, индуцированными поздними выкидышами - 2, 2%, искусственными абортами - 15, 7%, внематочные беременности отмечены в 1, 2 % случаев

4 Причиной самопроизвольных выкидышей в I триместре беременности у 55 % женщин с пороками развития матки явилось наличие хромосомной аномалии в кариотипе хориона

5 Женщины с аномалиями развития матки относятся к группе высокого риска по рождению детей с различными пороками развития, в т ч и с множественными, несовместимыми с жизнью. Врожденные пороки развития выявлены у 15,9% новорожденных у женщин с пороками развития матки

Суммарная частота врожденных пороков развития среди новорожденных и плодов составила 18, 03 %

Практические рекомендации

1 Женщинам с аномалиями развития матки в клиническое обследование при планировании беременности следует рекомендовать общее клиническое обследование, обязательно включающие в себя

• исследование состояния мочевыделительной системы

• исследование гормонального статуса

• уточнение формы порока развития матки с помощью дополнительных методов исследования (УЗИ, МРТ, гистеросальпингография, гистероскопия)

2 При планировании беременности женщинам с аномалиями развития матки и их супругам обязательна генетическая консультация, что дает возможность квалифицированного подхода к планированию и ведению беременности у данной категории женщин

3 Рекомендуется цитогенетическое обследование женщин с пороками развития матки для выявления возможных хромосомных аномалий

4 Учитывая частоту и качество врожденных пороков развития новорожденных у женщин с аномалиями развития матки, необходимо проводить динамическое ультразвуковое исследование на аппаратах с высокой разрешающей способностью

5 При инструментальном удалении неразвивающегося плодного яйца у женщин с аномалиями развития матки необходимо проводить цитогенетическое исследование тканей хориона и эмбриона для выявления причин невынашивания беременности и определения дальнейшей тактики обследования женщин с пороками развития матки

6 Необходимо рекомендовать женщинам с аномалиями развития матки тщательно планировать время зачатия в период наименьших воздействий стрессовых и инфекционных факторов

Список работ по теме диссертации

1 Кириллова Е А , Никифорова О К , Липман А Д , Волошина В Н «Анализ исходов беременностей у женщин с пороками развития матки» Материалы VII Российского Форума «Мать и дитя» - Москва, 2005, с 96

2 Кириллова Е А, Волошина В Н ,

«Частота врожденных пороков развития среди новорожденных и плодов у женщин с аномалиями развития матки»

Материалы IV Конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» Москва, 2006, с 53

3 Кириллова Е А , Побединский Н М, Никифорова О К, Волошина В Н «Анализ исходов беременностей у женщин с пороками развития матки и частоты врожденных пороков развития у их потомства»

«Акушерство и гинекология», 2007, №1, с 8-11

Заказ № 97/06/07 Подписано в печать 07 06 2007 Тираж 50 экз Уел пл 1,5

ООО "Цифровичок", тел (495) 797-75-76, (495) 778-22-20 мтт' с/г ги, е-тай т/о@с/г ги

Актуальность темы. В последние годы наблюдается тенденция к увеличению частоты выявления пороков развития различных органов и систем, в том числе и пороков развития матки, что обусловлено, очевидно,

I как совершенствованием методов их диагностики, так и ухудшением экологической обстановки.

Врожденные пороки развития матки встречаются с частотой 1:1000 перинатальных вскрытий девочек (удвоение и двурогая матка) и у 3,2% женщин репродуктивного возраста (7). Пороки развития матки обнаруживаются у каждой 3-й женщины с бесплодием, у каждой 6-й с невынашиванием беременности или патологическими родами (52). По данным других авторов, бесплодие отмечается у 11-32% пациенток с пороками развития матки, а частота невынашивания беременности колеблется от 23 до 86% (199, 239). Некоторые авторы (169, 179) считают, что бесплодием страдают 55% пациенток с двурогой маткой. Если беременность все-таки наступает, то в 44-90% случаев она прерывается в 1 -2 триместрах.

При изучении проблемы пороков развития матки необходимо выяснить причины возникновения этих пороков с целью определения мер профилактики и разработать принципы ведения беременности у этих женщин.

Причины возникновения пороков развития матки до настоящего времени изучены недостаточно. Большинство отечественных и зарубежных исследователей считают, что в генезе врожденных пороков развития матки лежат как наследственные факторы, так и воздействие вредных физических, химических и биологических агентов (50, 203).

Выявлено, что тяжесть пороков полового развития определяется как продолжительностью, так и интенсивностью воздействия повреждающих факторов (59, 94).

Чаще всего имеет место воздействие нескольких неблагоприятных факторов (50, 181,202).

Публикации семейных случаев врожденных пороков развития матки указывают на наследственный генез этих пороков (52, 55). Анализ имеющихся в литературе семейных случаев врожденных пороков развития матки позволил авторам предположить, что дефекты развития мезонефральных и парамезонефральных протоков могут наследоваться как моногенные заболевания по аутосомно-рецессивному или доминантному типу в зависимости от вида порока развития половых органов. Такой точки зрения придерживаются генетики в настоящее время при медико-генетическом консультировании.

Вместе с тем процесс формирования половых органов довольно длителен по времени. Начинается он с 4-5 недели беременности и полностью заканчивается к 16-20 неделям беременности. На 8-9 неделе беременности, в результате слияния двух парамезонефральных протоков, формируется удвоенная матка, затем на 10-14 неделе формируется двурогая матка. Резорбция внутриматочной перегородки происходит на 11-17 неделе беременности (50, 51). Наиболее уязвимым периодом формирования внутренних женских половых органов является 9-ая неделя онтогенеза (92). Любое воздействие тератогенных факторов биологической, химической, физической природы в эти периоды онтогенеза может нарушить естественное течение процесса формирования внутренних половых органов.

Таким образом, пациентки с пороками развития матки представляют для акушеров-гинекологов довольно сложную группу больных, учитывая наличие у них в анамнезе бесплодия, самопроизвольных выкидышей, преждевременных родов. В то же время сведений о детях этих женщин очень мало. Некоторые исследователи (132) предполагают, что в потомстве женщин с врожденными пороками развития матки должна наблюдаться более высокая, чем в популяции, частота аномалий развития. Однако имеются лишь единичные сообщения о пороках развития у детей этих женщин (188).

Цель настоящего исследования - изучение прегравидарного периода, течения беременности, ее исходов и влияние пороков развития матки на развитие эмбриона и плода у женщин с врожденными аномалиями развития матки.

Для осуществления, поставленной цели были определены следующие задачи исследования:

Изучить особенности репродуктивной функции, течения беременности и ее исходов у женщин с врожденными пороками развития матки.

Исследовать и оценить влияние различных факторов в прегравидарном периоде на возможность формирования аномалий развития эмбриона и плода у женщин с врожденными пороками развития матки.

Исследовать цитогенетические особенности ворсинчатого хориона при неразвивающейся беременности у женщин с врожденными пороками развития матки.

Изучить возможность диагностики хромосомной патологии с помощью неинвазивного пренатального скрининга в I и II триместрах беременности у женщин с врожденными пороками развития матки.

Оценить частоту врожденных пороков развития среди плодов и новорожденных у женщин с врожденными пороками развития матки.

Научная новизна работы

На основании ретро- и проспективного анализа изучены особенности течения беременности, ее исходов, - частота пороков развития эмбриона, плода и новорожденных у женщин с врожденными аномалиями развития матки.

Практическая значимость

На основании полученных результатов разработан метод комплексного обследования и ведения пациенток с врожденными пороками развития матки, повышающий достоверность прогноза течения беременности и ее исхода.

Внедрение в практику здравоохранения

Разработанный алгоритм обследования и ведения женщин с врожденными аномалиями развития матки, результаты исследований и практические рекомендации, вытекающие из них, используются в клинической работе акушерских и гинекологических отделений клиники акушерства и гинекологии ММА им. И.М.Сеченова, а также в работе межклинического кабинета генетики репродукции МОМГ ММА им. И.М.Сеченова. Материал диссертации используется в лекционном курсе и на практических занятиях кафедры акушерства и гинекологии №1 лечебного факультета ММА им. И.М.Сеченова. По теме диссертации опубликованы 3 научные работы.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Текст изложен на 112 страницах машинописного текста. Список литературы включает 262 источника, из них 158 - труды отечественных авторов, 104 - зарубежных. Диссертация иллюстрирована 15 таблицами, 2 рисунками и 4 схемами.

Выводы

1. Для пациенток с аномалиями развития матки характерно: высокая отягощенность родословных - 38.9% различными заболеваниями и пороками развития среди родственников I и II степени родства; высокий инфекционный индекс; высокий процент хронических воспалительных гинекологических заболеваний - 65 %; высокий процент первичного и вторичного бесплодия - 13,6 %; высокий процент невынашивания беременности - 59,9%;

2. Женщины, с врожденными пороками матки, относятся к группе высокого акушерского риска. Гестационный период у этой категории женщин сопровождается высоким процентом осложнений:

• угрожающий выкидыш в I триместре беременности - 76, 8 %;

• угрожающий выкидыш во II триместре беременности - 57, 2 %;

• поздние гестозы - 59,9%;

• плацентарная недостаточность - 58, 9 %;

• внутриутробная задержка развития плода - 47, 3 %;

• истмико - цервикальная недостаточность - 22, 6 %;

3. В структуре исходов беременности женщин, с врожденными аномалиями развития матки преобладают ранние самопроизвольные выкидыши - 44, 5 %; своевременными родами завершилось - 29, 2 % беременностей; преждевременными родами - 3, 8 % беременностей; самопроизвольными поздними выкидышами - 3, 4 %; индуцированными поздними выкидышами - 2, 2%; искусственными абортами - 15, 7%; внематочные беременности отмечены в 1,2% случаев.

4. Причиной самопроизвольных выкидышей в I триместре беременности у 55 % женщин с пороками развития матки явилось наличие хромосомной аномалии в кариотипе хориона.

5. Женщины с аномалиями развития матки относятся к группе высокого риска по рождению детей с различными пороками развития, в т.ч. и с множественными, несовместимыми с жизнью. Врожденные пороки развития выявлены у 15,9% новорожденных у женщин с пороками развития матки.

Суммарная частота врожденных пороков развития среди новорожденных и плодов составила 18, 03 %.

Практические рекомендации

1. Женщинам с аномалиями развития матки в клиническое обследование при планировании беременности следует рекомендовать общее клиническое обследование, обязательно включающие в себя:

• исследование состояния мочевыделительной системы

• исследование гормонального статуса

• уточнение формы порока развития матки с помощью дополнительных методов исследования (УЗИ, МРТ, гистер осальпингография, гистероскопия).

2. При планировании беременности женщинам с аномалиями развития матки и их супругам обязательна генетическая консультация, что дает возможность квалифицированного подхода к планированию и ведению беременности у данной категории женщин.

3. Рекомендуется цитогенетическое обследование женщин с пороками развития матки для выявления возможных хромосомных аномалий.

4. Учитывая частоту и качество врожденных пороков развития новорожденных у женщин с аномалиями развития матки, необходимо проводить в течение беременности динамическое ультразвуковое исследование на аппаратах с высокой разрешающей способностью.

5. При инструментальном удалении неразвивающегося плодного яйца у женщин с аномалиями развития матки необходимо проводить цитогенетическое исследование тканей хориона и эмбриона для выявления причин невынашивания беременности и определения дальнейшей тактики обследования женщин с пороками развития матки.

Необходимо рекомендовать женщинам с аномалиями развития матки тщательно планировать время зачатия в период наименьших воздействий стрессовых и инфекционных факторов.