Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Особенности течения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у больных пожилого возраста

На правах рукописи

□0305В22Т

ГОНЧАРЕНКО Александра Юрьевна

ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ ГАСТРОЭЗОФАГЕАЛЬНОЙ РЕФЛЮКСНОЙ БОЛЕЗНИ У БОЛЬНЫХ ПОЖИЛОГО ВОЗРАСТА

14.00.05 - «Внутренние болезни»

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

МОСКВА-2007

003056227

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Московский государственный медико-стоматологический университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ

доктор медицинских наук,

профессор Маев Игорь Вениаминович

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:

доктор медицинских наук,

профессор Раппопорт Семён Исакович

доктор медицинских наук,

профессор Бурков Сергей Геннадьевич

ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ

ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет Росздра-ва»

Защита состоится <2-Ъ> 2007 г. в « » часов на засе-

дании диссертационного совета Д 208.041.01 при ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава» по адресу: 127473, Москва, ул. Делегатская, д. 20/1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского государственного медико-стоматологического университета: 127206, Москва, ул. Вучетича, д. 10а.

Автореферат разослан « 2-3»» Л-^СЬ^/п А^2007 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

Балуда М.В.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ГЭРБ - гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь

ГПОД - грыжа пищеводного отверстия диафрагмы

ДГР - ^уоденогастральный рефлюке

ИПП - ингибиторы протонной помпы

ИМТ - индекс массы тела

КГ - контрольная группа

НЭРБ - неэрозивная рефлюксная болезнь

СО - слизистая оболочка

ЭГДС - эзофагогастродуоденоскопия

ЭРБ - эрозивная рефлюксная болезнь

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

Интерес к гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) определяется в первую очередь распространенностью и увеличением числа больных. На VI Объединенной гастроэнтерологической неделе (Бирмингем, 1997) было выдвинуто положение, что «XX век - век язвенной болезни, а XXI век - век ГЭРБ».

Распространенность симптомов ГЭРБ у взрослого населения составляет 4960% (Ивашкин В.Т. и соавт., 2003). В общей популяции населения распространённость эзофагита оценивается в 5-6%, при этом у 65-90% больных отмечается незначительно выраженный и умеренный эзофагит, у 10-35% - тяжёлый эзофагит. Частота возникновения тяжёлого эзофагита в общей популяции составляет 5 случаев на 100000 населения в год. Распространённость пищевода Баррета среди лиц с эзофагитом приближается к 10%, при этом риск развития рака пищевода возрастает в 30-125 раз (Шептулин А.А., 2003). Формирование стриктур пищевода отмечено у 7-23% больных эрозивно-язвенным эзофагитом, возникновение кровотечений - у 2% пациентов (Tytgat G.N.J, et al., 1996).

У лиц пожилого возраста наличие болезней пищевода, включая ГЭРБ, диа-фрагмальную грыжу в значительной степени связано с возрастными изменениями, включающими ослабление активности холинергических систем и относительное повышение симпатико-адреналовой системы регуляции, атеросклеротическим поражением сосудистой системы и в конечном итоге снижением трофики слизистой оболочки (СО), ослаблением её защитных механизмов (Чеботарёв Д.Ф., Маньков-ский Н.Б., 1982). Среди лиц пожилого возраста с желудочно-кишечными кровотечениями эрозии и язвы пищевода были их причиной в 21% случаев (Ивашкин В.Т. и соавт., 2003). Кроме того, лица пожилого возраста больше подвержены риску канцерогенеза, так как у них имеется ослабление защитных механизмов против факторов агрессии на СО пищевода, связанных с ГЭРБ. Снижение в процессе старения человека репаративных возможностей замедляет заживление дефектов слизистой.

Несмотря на значительное количество исследований, посвященных терапии ГЭРБ, до настоящего времени не принята единая концепция фармакотерапии данной нозологии. В последние годы существует большое количество исследований,

свидетельствующие о высокой эффективности нового ингибитора протонной помпы (ШП) рабепразола в лечении ГЭРБ (Минушкин О.Н., 2000; Трухманов A.C., 2003; Маев И.В. и соавт, 2003; Williams М.Р. at al. 1998, Kuipers E., 2001), что обусловлено его хорошей клинической переносимостью, минимальным количеством побочных эффектов, безопасностью применения, быстрой конвертацией в активную форму и значительной выраженностью антисекреторного действия, начиная с первых суток приёма, возможностью применения препарата по мере необходимости или по требованию («pro re nata»), меньшей эффективной дозой (Ивашкин В.Т., Трухманов A.C., 2003; Шептулин A.A., 2003; Smout A.J.P.M., 2002).

Однако в литературе много противоречивых данных о клинических особенностях рефлюксной болезни у пожилых людей, нет единого мнения о наиболее рациональной терапии данной категории больных. Решению этой проблемы посвящены проведённые нами исследования.

Цель исследования

Оценить особенности клинического течения, эндоскопической картины, морфологических изменений слизистой оболочки у лиц с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью пожилого возраста и эффективность монотерапии различными ингибиторами протонной помпы.

Задачи исследования

1. Выявить особенности клинических проявлений ГЭРБ у лиц пожилого возраста.

2. Оценить эндоскопические и морфологические особенности поражения слизистой оболочки пищевода у лиц пожилого возраста, страдающих ГЭРБ.

3. Оценить влияние индекса массы тела (ИМТ), грыжи пищеводного отверстия диафрагмы (ГПОД) на клиническое течение ГЭРБ у пожилых, тяжесть структурные изменений СО пищевода.

4. Определить диагностическую ценность рабепразолового теста у больных ГЭРБ пожилого возраста.

5. Провести комплексный анализ эффективности монотерапии различными ИПП (омепразол, рабепразол) у больных ГЭРБ пожилого возраста.

Научная новизна

Впервые проведён комплексный анализ клинической картины, экстраэзофа-геальных проявлений ГЭРБ у лиц пожилого возраста, определены эндоскопические, морфологические особенности поражений СО пищевода. Выявлено, что у пожилых больных клиника ГЭРБ часто маскируется проявлениями заболеваний других органов и систем, тем самым затрудняя её первичную диагностику. Кроме того, у больных ГЭРБ пожилого возраста превалирует экстраэзофагеальная симптоматика, что в целом определяет необходимость тщательного обследования больных. Впервые проанализированы зависимость тяжести течения ГЭРБ у пожилых от наличия сопутствующей патологии органов пищеварения, сердечнососудистой системы, особенности влияния приёма кардиотропных и прочих лекарственных средств на течение ГЭРБ. Впервые в рамках перекрёстного дизайна проведён сравнительный анализ применения различных ИПП у больных пожилого возраста. Показано, что у пожилых пациентов с ГЭРБ наиболее эффективным и безопасным является рабепразол. Определено, что важным механизмом патогенеза ГЭРБ у больных пожилого возраста, является наличие щелочного рефлюкса, резистентного к лечению ИПП, что требует индивидуального подхода к терапии этой группы больных.

Практическая значимость

Результаты проведённых исследований свидетельствуют о необходимости проведения комплексного обследования пациентов ГЭРБ пожилого возраста (с учетом частой ассоциации с патологией других органов и систем). Выявленная высокая частота внепшцеводных проявлений у данной категории больных определяет необходимость их тщательного обследования врачами смежных специальностей - пульмонологами, оториноларингологами, кардиологами, так как атипичное течение ГЭРБ имитирует, либо усугубляет патологию дыхательных путей, сердечно-сосудистой системы. Часто встречаемая стёртая симптоматика и латентное течение у больных с эрозивным рефлюкс-эзофагитом в совокупности с тяжелыми структурными изменениями СО пищевода (включая и преднеопластические) определяют необходимость чаще использовать эндоскопическое исследование верхнего отдела желудочно-кишечного тракта с биопсией у пожилых.

Отработана схема скринингового рабепразолового теста с увеличением срока его проведения до 7 дней ввиду более медленного клинического ответа у пожилых. Докгзано, что большей клинической эффективностью у пожилых пациентов с ГЭРБ обладает рабепразол в силу более мощного антисекреторного действия и особенностей его метаболизма, что открывает новые возможности и перспективы более эффективного лечения ГЭРБ в этой возрастной группе.

Показано, что снижение эффективности монотерапии ИПП у больных ГЭРБ пожилого возраста по сравнению с пациентами молодого и среднего возраста обусловлено особенностями течения заболевания, а также сопутствующей патологией билиарного тракта и дуоденогастральным рефлюксом.

Основные положения, выносимые на защиту

1. ГЭРБ у пожилых пациентов характеризуется вариабельностью клинических проявлений заболевания с преобладанием экстрапищеводных симптомов.

2. Клинические проявления у пациентов с ГЭРБ пожилого возраста не имеют взаимскдази с длительностью заболевания, выраженностью макро- и микроскопических изменений СО пищевода.

3. В патогенезе ГЭРБ у пациентов пожилого возраста значимая роль принадлежит не только агрессивному действию желудочного содержимого на СО пищевода, но у наличию ГПОД, высокому ИМТ, патологии билиарного тракта и дуодено-гастральнэму рефлюксу.

4. V больных ГЭРБ пожилого возраста в ходе рабепразолового теста эффект препарата наступает медленнее, чем у пациентов молодого и среднего возраста, причём это не связано с антисекреторной активностью препарата.

5. Рабепразол у больных ГЭРБ пожилого возраста является препаратом выбора, поскольку оказывает более выраженный клинический эффект, чем омепразол.

Внедрение в практику

Разработанная схема обследования и лечения больных ГЭРБ внедрена в практику работы гастроэнтерологического, терапевтического и консультативно-диагностического отделений НУЗ ЦКБ №2 им. Н.А. Семашко ОАО «Российские железные дороги», а также терапевтического отделения Медико-санитарной части №33 г. Москвы. Полученные данные используются при проведении занятий со студентами лечебного факультета, интернами, ординаторами, аспирантами и кур-

сантами квалификационных, сертификационных и тематических циклов на кафедре пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава».

Апробация работы Материалы исследования были доложены в виде постерных, стендовых и устных докладов на VII Международном Славяно-Балтийском научном форуме (Санкт-Петербург, 2005), на V и VI Восточно-Сибирской гастроэнтерологической конференции с международным участием (Красноярск, 2005; 2006), X Российской конференции «Гепатология сегодня» (Москва, 2005); XI и XII Российской Гастроэнтерологической неделе (Москва, 2005; 2006). Апробация работы состоялась на совместном заседании кафедры пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии, кафедры госпитальной терапии № 1 ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава» и ЦНИИ Гастроэнтерологии Департамента здравоохранения г. Москвы (Москва, 18.05.2006).

Печатные работы

Результаты исследования опубликованы в 10 печатных работ, в том числе 6 в ведущих рецензируемых научных журналах и изданиях, включенных в Перечень, определяемый Высшей аттестационной комиссией РФ.

Объём и структура диссертации Диссертация состоит из введения, литературного обзора, описания материалов и методов исследования, трех глав собственных наблюдений, обсуждения полученных результатов, выводов и практических рекомендаций, библиографии, содержащей 65 отечественных и 134 зарубежных источника. Диссертация изложена на 169 страницах машинописного текста, иллюстрирована 37 таблицами и 24 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Для реализации поставленных задач в период с 2003 по 2005 год на базе НУЗ ЦКБ №2 им. Н.А. Семашко ОАО «РЖД» проведено поперечное аналитическое и про-спекгавное рандомизированное пере!фёстное исследование. Обследовано 147 больных, в том числе 116 пациентов (55 мужчин и 61 женщина) старше 65 лет (средний возраст 71,8±2,1 года) - основная группа и 31 пациент (16 мужчин и 15 женщин) в

возрасте от 17 до 58 лет (средний возраст 35,1±3,8), составившие контрольную группу (КГ). Дизайн исследования предусматривал осуществление двух этапов: клинико-инструменпгального и аналитического (.Рисунок 1). Критерии включения в исследование: воз]ист старше 65 лет; наличие изжоги или (при ее отсутствии) 2-х и более симптомов, характерных для ГЭРБ: дисфагии, одинофагии, регургитации, боли за грудиной, чувства «кома» за грудиной, хронического кашля; продолжительность имеющихся жалоб нг менее 6 месяцев; наличие эрозивного эзофагита, диагностированного при отсутствии вышеуказанных симптомов; информированное согласие пациента на участие в исследовании. Критерии исключения из исследования: непереносимость рабепразо-ла и ом« празола; прием любых ангисекрегорных препаратов за 4 недели до начала исследования; наличие тяжёлых сопутствующих заболеваний в стадии декомпенсации, определяющих тяжесть состояния и прогноз для жизни и ограничивающих проведение диа: -ностических исследований, а также: оперативные вмешательства на пищеводе и желудке, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения, прочие заболевания пищевода - ахалазия, дивертикулы, рак, язва, рубцовые стриктуры пшцгвода, непроходимые для эндоскопа, кровотечение из эрозий пищевода в процессе исследования.

Критерии включения '

Больные е сим'пто-1

вольные ГЭР.Ё без типи-„ Ннй* 6 НАЙМОВ {п=21)»

'КГ . №3.1)'

Критерии __

обследование

обследование

ГЭРБ«-»" г (Г>=51) ',1 наре <Р*12)

рандомизация

}

.раёе>20'| [ оме 40 I ^ра&в"201 4нед .рабёЗО:] | оме 40 | I рабе 20 I 4нед

Рис. 1. Дизайн исследования.

Условные обозначения:

рабе 20 - рабепразол в суточной дозе 20 мг;

оме 40 - омепразол в суточной дозе 40 мг.

В процессе комплексного обследования больные ГЭРБ пожилого возраста, имеющие изжогу и другие симптомы ГЭРБ, были разделены на 2 подгруппы - с неэрозивной рефлюксной болезнью (НЭРБ) и эрозивной рефлюксной болезнью (ЭРБ), что позволило провести анализ различных аспектов заболевания в зависимости от формы ГЭРБ, определите эффективность рабепразолового теста; 9 человек выбыло из исследования в соответствии с выявленной патологией, клинически имитирующей ГЭРБ.

По мере уточнения диагноза ГЭРБ больные случайным образом включались в подгруппы с приемом различных ИПП в соответствии с перекрёстным дизайном. Перекрёстное рандомизированное проспективное исследование традиционно проходило в 2 фазы. У больных ГОРБ длительность исследования составила 4 недели (1 и 2 фаза по 2 недели, перерыв между фазами 7 дней), у больных ЭРБ - 8 недель (1 и 2 фаза по 4 недели, перерыв между фазами 7 дней). Длительность терапии ИПП соответствовала имеющимся рекомендациям Российской гастроэнтерологической ассоциации; дозы препаратов были стандартными и не изменялись в течение всего исследования - омеп-разол 40 мг в сутки и рабепразол 20 мг в стуки. Все больные прошли всестороннее клиническое обследование с целью уточнения соответствия включённых в исследование пациентов выделенным критериям, а также для оценки состояния сердечно-сосудистой системы, которая может влиять на клинические проявления ГЭРБ, либо имитировать их. Всем больным проводилась регистрация ЭКГ дважды с интервалом в 2 дня и дополнительно в период появления болевого приступа. При наличии изменений на ЭКГ больным проводилось суточное мониторирование ЭКГ по Холтеру, а также велоэргометрия или тредмил-тест. Всем больным проведены скрининговые исследования функции щитовидной железы по уровню тиреотроп-ного гормона, углеводного обмена (сахарный профиль), стандартное биохимическое исследование крови, клиническое исследование крови и мочи, рентгенография органов грудной клетки в прямой и боковой проекциях, ультразвуковое исследование органов брюшной полости.

Анализировались все симптомы, свидетельствующие о наличии ГЭРБ (типичные и внепищеводные, за исключением стоматологических) - изжога, дисфагия, оди-нофагия, регурппация, боли за грудиной, чувство «кома» за грудиной, хронический непродуктивный кашель с использованием условной шкалы количественной оценки

симптомов в баллах (0-3). При первичном осмотре рассчитывался индекс массы тела (ИМТ).

Воем больным проведена эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС) с биопсией СО пищевода, хромоэндоскопия. Для оценки степени выраженности структурных изменений СО пищевода использовалась Лос-Анджелесская классификация (1994г.). НЭРБ диагностировали согласно решению Всемирного конгресса гастроэнтерологов (Лос-Анджелес, 2002 г.) при наличии «малых изменений», макроскопических признаков катарального рефлюкс-эзофагита и отсутствии отчетливых повреждений СО пищевода, а также при неизмененной СО пищевода с наличием у больных типичных симптомов ГЭРБ. Рентгеноскопия пищевода и желудка с использованием контрастного вещества выполнялась только при рубцовых изменениях пищевода, подозрении на грыжу пищеводного оверстия диафрагмы (ГПОД), рак пищевода.

Медикаментозный «рабепразоловый» тест длительностью семь дней проводился у больных основной группы, имеющих специфичные для ГЭРБ жалобы. Тест считался положительным в случае купирования жалоб или уменьшения их выраженности (по баллам) более чем в 2 раза. 24-часовое мониторирование интрапищеводного уровня pH проводилось на диагностическом этапе в том случае, когда результаты ЭГДС, морфологического исследования и теста с ИПП были сомнительными. В ходе перекрёстного исследования всем больным НЭРБ и ЭРБ данное исследование было выполнено 4 раза - в 1 и 14 день и в 1 и 28 день приема каждого ИПП соответственно.

Дня статистической обработки данных использовался пакет Access, Excel программы Microsoft Office ХР. Данные, полученные с использованием встроенных математических модулей Access Microsoft Office ХР, были подвергнуты полному статистическому анализу с использованием программ БИОСТАТ 4.03 и Statistica release 6.0 for Windows (StatSoft, USA). В различных статистических ситуациях использовались как параметрические, так и непараметрические статистические критерии. По методу корреляционной статистики рассчитывались средние для абсолютных, относительных величин и их стандартные ошибки (М±ш). Оценка достоверности различия проводилась по методу двухвыборочного t-теста с различными дисперсиями. Полученные результаты оценивали как статистически значимые при значениях р<0,05. Проводился корреляционный анализ с использованием коэффициента корреляции с оценкой достоверности.

Результаты исследований

Ретроспективный анализ показал, что в 44% случаев клиническая картина ГЭРБ у пожилых была неоднозначной ввиду атипичной симптоматики или стёртой клинической картины. Диагноз у этих больных был окончательно установлен только в процессе комплексного обследования. Разделив пациентов пожилого возраста на подгруппы с НЭРБ и ЭРБ, мы отметили отсутствие статистических отличий между этими подгруппами по полу, возрасту и длительности анамнеза рефлюксной болезни. Изучение типичных симптомов ГЭРБ у пациентов основной группы показало преобладание менее типичных и экстрапищеводных симптомов заболевания. Данные представлены в таблице 1.

Сравнительный анализ частоты встречаемости симптомов заболевания у больных НЭРБ и ЭРБ показал, что изжога, ретростернальная боль и чувство кома за грудиной и/или в горле встречались у больных НЭРБ и ЭРБ основной группы со статистически сопоставимой частотой. В то же время дисфагия, одинофагия, регургитация и хронический кашель у больных НЭРБ пожилого возраста отмечались статистически достоверно реже. Таким образом, можно предположить, что условно более специфичными для клинической картины ЭРБ у пожилых являются дисфагия, одинофагия, регургитация и хронический кашель. Важно отметить, что подобных различий по частоте встречаемости симптомов в КГ (разделенной на 2 подгруппы - с НЭРБ и ЭРБ) отмечено не было. Кроме того, изжога для больных НЭРБ пожилого возраста является статистически достоверно более редким симптомом, чем для пациентов КГ с НЭРБ. Данные представлены в таблице 2.

Анализ полуколичественных характеристик симптомов ГЭРБ показал, что у лиц пожилого возраста степень выраженности регургитации была достоверно выше, чем в КГ, в то время как степень тяжести изжоги, боли за грудиной и чувство кома за грудиной (в горле) была статистически достоверно менее выражена (Рисунок 2). Достоверных различий по степени выраженности дисфапш, одинофагии и хронического кашля между основной и контрольной группами мы не отметали, что обусловлено редкой представленностью этих жалоб в КГ к, соответственно, высокими значениями средней ошибки. При анализе выраженности симптомов в подгруппах основной группы с НЭРБ и ЭРБ статистически достоверных отличий выявлено не было.

Хр бескам холецистит Хр калькуп холецистит Частота патологии билиарного тракта, всего Частота ДГР

Ср % времени с рН в теле при приеме париета Ср % времени с рН в теле желудка >4

81 П*

...) .114,3

1

95.2*

'"..................147,6*

-г; :

.л". ......14?4

.........¡20,1

-г-1-

20

40

60

80

100

□ Положительный тест □ Отрицательный тест

Рис. 5. Анализ причин неэффективности рабепразола у больных ГЭРБ пожилого возраста в ходе диагностического теста с препаратом (* - достоверность отличий от величины в подгруппе с положительным тестом, р<0,05)

грудиной кома

Рис. 6. Динамика клинических проявлений НЭРБ на фоне терапии (* -достоверность отличий между подгруппами, получавшими омепразол и рабепразол, р<0,05)

□ Основная группа 0 КГ

Рис. 2. Сравнительный анализ симптомов в баллах у больных ГЭРБ (* - достоверность отличий между основной и контрольной группами, р<0,05).

80

и

2 1

60 -

40

20 -

Низкий ИМТ (<18,3)

Нормальный

ЯШ, |

45,8* 43,9* ш

\ 10.3 1Ш

Выоский ИМТ (>25)

□ Основная группа 0 КГ

Рис. 3. Распределение больных ГЭРБ по индексу массы тела (* - достоверность отличий между основной и контрольной группами, р<0,05).

Для уточнения факторов, влияющих на течение ГЭРБ у пожилых, проводился анализ соматометрических показателей (Рисунок 3). В основной группе статистически достоверно чаще регистрировался нормальный или повышенный ИМТ. По сравнению с КГ у больных ГЭРБ пожилого возраста нормальный ИМТ встречался достоверно реже, а повышенный - достоверно чаще. Статистически достоверных различий между подгруппами больных НЭРБ и ЭРБ, проанализированных в зависимости от ИМТ, выявлено не было.

Отмечено, что при увеличении массы тела у пожилых отмечается достоверная тенденция к нарастанию частоты изжоги, дисфагии, регургитации и хронического кашля. Важно отметить, что у больных КГ частота выявления симптомов при различном ИМТ была одинаковой. При проведении корреляционного анализа была

Таблица 1

Клинические проявления ГЭРБ у обследованных больных

Симптомы Группы больных

Основная группа(п=86) КГ (п—31)

п % п %

Изжога 42 48,8±5,4* 27 87,1 ±6,0

Дисфагия 31 36,1±5,2* 2 6,4±4,4

ОдткхЗигия 8 9,3±3,1 1 3,2±3,2

Регурппация 27 31,4±5,0 6 19,4±7,1

Ретрос "ернальная боль 43 50,0±5,4* 4 12,9±6,0

Чувстаз кома за грудиной (в горле) 39 45,3±5,4* 5 16,1±6,6

Хронический кашель 35 40,7±5,3* 2 6,4±4,4

Примечание: * - достоверность отличия от величины в КГ (р<0,05).

Таблица 2

Частота встречаемости клинических проявлений ГЭРБ в зависимости от формы

заболевания,%

Симптомы Основная группа (п=86) КГ (п=31)

НЭРБ (п=51) ЭРБ (п=35) НЭРБ (п=19) ЭРБ (п=12)

1 2 3 4

Изжоге. 43,1±6,9" 57,1±8,4 89,5±7,2' 83,3±11,3

Дисфагия 27,4±6,3'г"' 48,6±8,5'''1 5,3±5,3' 8,3±8,3':

Одинсх^югия 2,0±2,0' 20,0±6,8' 0 8,3±8,3

Регурппация 21,6±5,8^ 45,7±8,4' 15,8±8,6 25,0±13,1

Ретрос герналькая боль 45,1 ±7,03 57,1±8,44 15,8±8,61 8,3±8,3'

Чувство кома за грудиной (в горяг) 41,2±6,9Л 51,4±8,54 15,8±8,61 16,7±6,6'

Хронический кашель 29,4±б,4^ 57,1±8,41'4 5,3±5,3' 8,3±8,3г

Примечание:1 - достоверность отличия величины в 1 столбце (р<0,05);

2 - достоверность отличия величины во 2 столбце (р<0,05);

3 - достоверность отличия величины в 3 столбце (р<0,05);

4 - достоверность отличия величины в 4 столбце (р<0,05).

выявлены достоверные прямые корреляционные связи между значением ИМТ и числом (количеством) эпизодов изжоги в течение суток; частотой эпизодов дисфа-гии и пароксизмов ночного кашля. Корреляционный анализ выраженности жалоб (в баллих) в зависимости от ИМТ показал наличие достоверных прямых корреляционных связей между значением ИМТ и тяжестью изжоги (г=0,84; р<0,05), дисфа-гии (г=0,77; р<0,05), регургитации (г=0,64; р<0,05), загрудинной боли (г=0,59; р<0,05), хронического кашля (г=0,80; р<0,05). Поскольку при проведении корреляционного анализа в КГ какой-либо взаимосвязи ИМТ, частоты и выраженности клинических проявлений ГЭРБ отмечено не было, можно предполагать, что выявленные нами изменения скорее возрастная особенность у больных ГЭРБ, способствующая развитию заболевания и отягощающая его клиническую симптоматику, чем универсальный фактор патогенеза ГЭРБ во всех возрастных категориях лиц.

Проведенный анализ данных ЭГДС показал достоверное преобладание тяжелых форм эзофапггов у пожилых {Таблица 3). Выявлена обратная корреляционная связь между возрастом больных и частотой встречаемости НЭРБ (г=-0,57; р<0,05), и прямая корреляционная связь между возрастом больных и тяжестью (степенью) эрозивного рефлюкс-эзофагита (г=0,75; р<0,05). Интересно отметить, что корреляционной связи между длительностью анамнеза ГЭРБ и тяжестью рефлюкс-эзофагита мы не выявили. У больных ГЭРБ пожилого возраста с симптомами заболевания и без таковых, статистически достоверных отличий частоты встречаемости выделенных стадий эзофагита мы практически не выявили. Однако, у больных ГЭРБ пожилого возраста, не имеющих симптомов заболевания, тяжелые эрозивные эзофагиты составляли более 60% случаев.

Таблица 3

Исходная эндоскопическая картина у больных ГЭРБ

Эндоскопическая картина Основная группа (п=107) КГ(п=31)

п % п %

НЭРБ 51 47,7±4,8 19 61,3±8,8

ЭРБ, в том числе: 56 52,3±4,8 12 38,7±8,8

рефлюкс-эзофашт ст. А 10 17,9±5,1* 6 50,0±15,1

рефлюкс-эзофагит ст. В 17 30,4±6,2 4 33,3±14,2

рефлюкс-эзофагит ст. С 23 41,1±6,5* 1 8,3±8,3

рефлюкс-эзофашт ст. И 6 10,7±4,1* 0 0

Применение: * - достоверность отличия от величины в КГ (р<0,05).

Анализ симптомов ГЭРБ у пожилых больных ЭРБ в зависимости от степени тяжести эзофагита показал отсутствие статистических различий в частоте встречаемости симптомов и их тяжести. Кроме того, при проведении корреляционного анализа нам не удалось выявить достоверных корреляционных связей между выраженностью каких-либо анализируемых симптомов и тяжестью эрозивного рефлюкс-эзофатга.

Выявлено, что минимальные повреждения СО пищевода более характерны дйя пациентов с низким ИМТ, более того, в этой подгруппе больных с выраженным (С и О) рефлюкс-эзофагитом не было. Напротив, у больных с высоким ИМТ преобладали тяжелые формы эзофагита, превышающие по частоте встречаемости 60% барьер. Выявленные данные были подтверждены при проведении корреляционного анализа, когда была выявлена достоверная прямая корреляционная связь между значениями ИМТ и степенью рефлюкс-эзофагита (г=0,64; р<0,05).

Пациенты с ГПОД преобладали в основной группе, превышая по частоте встречаемости больных пожилого возраста без ГПОД почти в 4 раза. В КГ напротив преобладали пациенты без ГПОД. Наличие ГПОД влияло на увеличение числа эрозивных форм ГЭРБ. Только у больных ЭРБ основной группы по мере утяжеления степени эрозивного поражения СО пищевода прослеживалась достоверная тенденция к увеличению частоты встречаемости ГПОД.

При морфологическом исследовании в основной группе значительно и статистически достоверно чаще по сравнению с КГ регистрировались атрофия и слоистость эпителия, утолщение и склероз базальной мембраны. Преднеопластические изменения (метаплазия и дисплазия эпителия) преобладали в основной группе -частота встречаемости пищевода Баррета у пожилых была в 2 раза и более выше, чем в КГ. Диспластические изменения СО пищевода в КГ отмечены не были, встречаясь достоверно чаще в основной группе.

Внутригрупповой анализ частоты встречаемости морфологических признаков ГЭРБ в СО пищевода у больных НЭРБ и ЭРБ показал, что в основной группе атрофия и слоистость эпителия, дистрофия эпителиоцитов, утолщение и склероз базальной мембраны, лимфоплазмоцитарная инфильтрация и метаплазия эпителия достоверно чаще встречались у больных ЭРБ {Таблица 4). У 3-х пациентов пожилого возраста с НЭРБ выявлены предраковые изменения в СО (метаплазия и дис-

плазия эпителия), причем в 2 случаях из 3-х анамнез заболевания не превышал 1 года. Ото косвенно подтверждает выявленное нами ранее отсутствие зависимости между длительностью анамнеза ГЭРБ и тяжестью эндоскопических проявлений рефлюкс-эзофагита. Кроме того, больные НЭРБ пожилого возраста, несмотря на отсутсгвие макроскопических признаков патологического процесса в пищеводе характеризовались, в отличие от КГ, наличием случаев утолщения и склероза ба-зальной мембраны, а также предраковых изменений СО. У больных ЭРБ пожилого возраста по сравнению с КГ статистически достоверно чаще встречались атрофия и дисплазия эпителия, утолщение и склероз базальной мембраны. Выявлено, что атрофия и кишечная метаплазия эпителия, дистрофия эпителиоцитов, утолщение и склероз базальной мембраны статистически достоверно чаще встречались в основной группе при эзофагитах градации С+Б, чем при эзофагитах градации А+В.

Таблица 4

Результаты морфологического исследования биоптатов СО пищевода у больных

НЭРБ и ЭРБ

Результаты Группы больных, которым выполнено морфологическое исследование

Основная груша (п=82) КГ (п=23)

НЭРБ (п=51) ЭРБ (п=31) НЭРБ (п=19) ЭРБ (п=4)

1 2 3 4

Атрофря эпителия, % 15,7±5,1'г 83,9±6,6''4 5,3±5,3 25,0±25,0'!

Слоистость эпителия, % 19,6±5,6'! 96,8±3,2' 15,8±8,6 50,0±28,9

Дистрофия эпителиоцитов, % 13,7±4,82 67,7±8,4' 10,5±7,2 50,0±28,9

Утолщение базальной мембраны, % 9,814,2^ 77,4±7,5''4 0 25,0±25,0"

Склероз базальной мембраны, % 3,9±2,72 58,1±8,91,4 0 0

Лимфоилазмоцитарная инфильтрация, % 35,3±6,7'! 100,0' 47,4±11,8 100,0

Пищевод Баррета, % 3,9±2,7^ 19,4±7,1' 0 25,0±25,0

Дисплазия пищевода, % 2,0±2,0 12,9±6,0" 0 0

Примечание:1 - достоверность отличия величины в 1 столбце (р<0,05);

2 - достоверность отличия величины во 2 столбце (р<0,05);

3 - достоверность отличия величины в 3 столбце (р<0,05);

4 - достоверность отличия величины в 4 столбце (р<0,05).

Корреляционный анализ с учетом полуколичественных характеристик анализируемых признаков для атрофии, абсолютных величин для оценки степени утолщения базальной мембраны показал, что выраженность атрофических изменений увеличивается с возрастом (прямая связь, г=0,77; р<0,05) и нарастает при увеличении градации рефлюкс-эзофагита (прямая связь, г=0,74; р<0,05) и не зависит от продолжительности анамнеза. Аналогичные изменения отмечены при оценке степени утолщения базальной мембраны (г=0,71 и г=0,79; р<0,05).

У больных пожилого возраста эпителиальный пласт СО пищевода достаточно часто не сохранял обычную толщину — в 65,8±5,2% случаев против 26,1±9,4% в КГ (различия достоверны). При отсутствии эндоскопических проявлений ГЭРБ (не включая хромоэндоскопию) у 24 больных основной группы, частота тяжелых изменений СО (атрофические, дистрофические, метапластические и дис-пластические) достигла 21,5±5,8% против 10,5±7,2% в КГ. В то же время в основной группе отмечен случай дисплазии эпителия и два случая кишечной метаплазии, а частота атрофических изменений имела практически трехкратный «перевес». Изменения базальной мембраны выявлены почти у половины пациентов основной группы, в то время как в КГ подобные изменения отмечены только в одном случае, причем признаков склероза отмечено не было.

У больных ГЭРБ пожилого возраста с симптомами заболевания и без таковых, частота встречаемости анализируемых морфологических критериев, в том числе и преднеопластических, была сопоставимой без статистически достоверных отличий. Таким образом, у больных ГЭРБ пожилого возраста клиническая картина (при её наличии) не связана с выраженностью морфологических изменений в СО пищевода.

Внутригрупповой анализ, посвященный изучению потенциального влияния ИМТ на выраженность гистологических изменений показал, что по мере увеличения ИМТ прослеживается тенденция к нарастанию частоты встречаемости гистологических маркеров ГЭРБ, в отношении большинства анализируемых параметров являющаяся достоверной.

Были выявлены достоверные прямые корреляционные связи между значениями ИМТ и степенью атрофических изменений в СО пищевода (г=0,84; р<0,05), а также между значениями ИМТ и толщиной базальной мембраны (г=0,77; р<0,05).

У больных основной группы с наличием ГПОД все анализируемые нами гистологические признаки, за исключением метаплазии и дисплазии, встречались практически у всех пациентов.

При проведении сравнительного анализа оказалось, что у пожилых частота выявления атрофии и слоистости эпителия, дистрофии эпителиоцитов, утолщения и склероза базальной мембраны, а также пищевода Баррета, при наличии ГПОД достоверно выше, чем при ее отсутствии. При этом в КГ подобной зависимости нами не отмечено (Таблица 5).

Таблица 5

Частота нстречаемости морфологических маркеров ГЭРБ в зависимости от с наличием __и отсутствием ГТ10Д, %_

Результаты Больные ЭРБ, которым выполнено морфологическое исследование

Основная группа (п=82) КГ (п=23)

ГПОД+ (п=64) ГПОД-(п=18) ГПОД+ (п=6) ГПОД-(п=17)

1 2 3 4

Атрофия эпителия 100,0^ 44,4±12,1м 33,3 ±21,1' 0

Слоистость эпителия 100,С-1 77,8±10,1м 50,0±22,4' 11,8±8,1

Дистрофия эпителиоцитов 95,3±2,7'г"' 44,4±12,1' 16,7±16,7' 17,6±9,5

Утолщение базальной мембраны 100,0"-* 50,0±12,1 16,7±16,7' 0

Склероз базальной мембраны 100,о'-1 27,7±10,91,4 0 0

Лимфоплазмоцитарная инфильтрация 100,0 100,04 100,0" 41,2±12,3

Пищевод! Баррета 9,4*3,6' 0 1б,7±16,7 0

Дисплазня пищевода 6,3±3,0^ 0 0 0

Примечание:1 - достоверность отличия величины в 1 столбце (р<0,05);

2 - достоверность отличия величины во 2 столбце (р<0,05);

3 - достоверность отличия величины в 3 столбце (р<0,05);

4 - достоверность отличия величины в 4 столбце (р<0,05).

В КГ к окончанию рабепразолового теста симптомы заболевания были купированы у всех больных. В основной группе препарат оказался также весьма эффективным - частота регистрации всех анализируемых жалоб достоверно снизилась, однако нолной редукции симптомов нами отмечено не было. В относительно меньшей степени редуцировалась изжога и внепищеводные проявления заболевания (Рисунок 4).

грудиной кома

□ До теста В После теста

Рис. 4. Динамика симптомов ГЭРБ в основной группе по окончанию рабепразолово-го теста, % (* - достоверность отличий от величины в основной группе до и после теста, р<0,05)

Анализ динамики выраженности симптомов в баллах также показал достоверное снижение выраженности изжоги, дисфагии, регургитации и хронического кашля. Положительным тест оказался у 65 больных основной группы (75,6±4,6%) и у всех больных в КГ (100,0%) (различия достоверны). Таким образом, эффективность монотерапии рабепразолом в дозе 20 мг/сут в течение 7 дней у пожилых оказалась существенно менее эффективной, чем в КГ. В связи с полученными данными проведён анализ возможных причин относительно низкой эффективности ра-бепразола в группе пожилых больных ГЭРБ. Какой-либо зависимости низкой эффективности препарата от ИМТ, наличия ГПОД, выраженности (градации) реф-люкс-эзофагита и тяжести морфологических признаков заболевания выявлено не было.

Всем больным с отрицательным результатом рабепразолового теста было проведено суточное мониторирование рН желудочного содержимого. Среднее время в пищеводе с рН < 4 и средний процент времени суток с рН >4 в теле желудка в подгруппах с положительным и отрицательным тестом были сопоставимы как при сравнении исходных значений, так и через 4 часа после приема рабепразола. Это свидетельствует как об одинаковой выраженности гастроэзофагеального рефлюкса

и уровня базалыгого кислотообразования, так и о безусловной эффективности ра-бепразола в обеих группах. Дополнительно был проведен совокупный анализ частоты встречаемости дуоденогастрзльного рефлюкса (по данным ЭГДС + рН-метрия) и выявлен весьма интересный факт - у больных с отрицательным результатом рабепразолового теста отмечена высокая частота билиарной патологии {Рисунок Ji). Можно предполагать, что одной из вероятных причин низкой эффективности рабепразола в определенные протоколом исследования сроки, является более высокая частота органической патологии билиарного тракта, как известно сопровождающейся рефлюксом дуоденального содержимого в желудок, и далее (потенциально) в пищевод.

По завершении диагностического этапа была осуществлена рандомизация групп наблюдения методом конвертов; включенным в исследование больным проведена монотерапии различными ИПП по протоколу с использованием перекрестного дизайна. Завершили протокол 91 больной ГЭРБ пожилого возраста из 116 первоначально включенных, в том числе 45 пациентов с НЭРБ и 46 - с ЭРБ.

Анализ частоты встречаемости симптомов на фоне монотерапии ИПП у пациентов с НЭРБ пожилого возраста показал значительное снижение частоты регистрации жалоб в обеих группах. Однако, если достоверная редукция всех вышепе-речислгнных симптомов на фоне приема рабепразола была достигнута, то при монотерапии омепразолом частота встречаемости регургитации и хронического кашля хоть и уменьшилась, но без статистически достоверных отличий от исходных показа'гелей. Сравнивая частоту встречаемости жалоб на момент окончания приема рабепразола и омепразола нами выявлены значительные достоверные отличия -практически все анализируемые симптомы встречались достоверно реже при приеме рабепразола (Рисунок 6).

у^нализ динамики симптомов в баллах подтвердил выявленную ранее тенденцию - и омепразол, и рабепразол эффективно устраняют симптомы ГЭРБ у пожилых. К моменту окончания 2-х недельного курса терапии ИПП, все симптомы ГЭРБ достоверно редуцировались относительно исходных значений, однако рабепразол более эффективно контролировал симптомы заболевания. Анализ средних значений времени с рН < 4 в пищеводе показал достоверно большую выраженность антисе]среторного эффекта рабепразола у больных НЭРБ как в течение первых су-

ток терапии, так и при контрольном обследовании на 14 сутки. Аналогичная тенденция отмечена и 1ри анализе средних значений процента времени с рН > 4 в желудке.

Анализ результатов рН-метрии у больных ЭРБ подтвердил выявленную ранее тенденцию - рабепразол достоверно более выражение угнетает желудочное ки-слотообразование, чем омепразол как в первые сутки, так и на 28 день приема (Рисунок 7).

О 75 150 215 300 376

□ Рабе 1 сутки Ш Оме 1 сутки а Рабе 28 сутки О Оме 28 сутки |

Рис. 7. Результаты суточного мониторировання рН у больных ЭРБ на фоне терапии (* - достоверность отличий между подгруппами, получавшими омепразол и рабепразол, р<0,0;>)

Сравнительный анализ частоты эпителизации эрозий показал относительное преимущество рабе сразила - частота эпителизации эрозий была на 13,1% выше, однако статистически достоверных отличий между группами получено не было.

Эндоскопическое исследование, проведённое в конце 2 фазы показало, что у всех больных, характеризующихся отсутствием заживления эрозий при приеме омепразола в 1 фазе, во 2 фазе отмечена полная эпителизация эрозий. В то же время, во 2 фазе на фоне приема омепразола число больных с эрозивным эзофагитом не только не уменьшилось, но и увеличилось в три раза (Таблиц б). Данные факты косвенно подтверждают выявленные нами тенденции - рабепразол не только достоверно контролирует симптомы ГЭРБ и кислогообразование в желудке, но и в

большей степени способствует эпителизации эрозий в пищеводе.

Таблица 6

Эпигелизация эрозий у больных ЭРБ на фоне терапии

1 фаза 2 фаза

рабепразол омепразол рабепразол омепразол

Число больных с эрозиями в пищеводе к началу фазы, п 23 23 4 1

Число больных с эрозиями в пищеводе к концу фазы, п 1 4 0 3

Частота эпителизации эрозий в пищеводе по окончании фазы*, % 95,7±4,3 82,6±8,1 100 0

Примечание: * процент высчитывался относительно исходного числа больных с эрозиями в каждой подгруппе.

Таким образом, рабепразол по сравнению с омепразолом способствует достоверно более выраженной редукции всех симптомов ГЭРБ (как типичных, так и внепищеводных), в большей степени угнетает желудочное кислотообразование (как в первые сутки, так и на 14-28 сутки приема), а также более эффективен в отношении эпителизации эрозий пищевода.

ВЫВОДЫ

1. Симптомы ГЭРБ у пожилых отличаются от таковых в группе пациентов молодого и среднего возраста; изжога встречается менее чем в половине случаев, преобладают дисфагия, регургитация и внепшцеводная симптоматика, регистрируемые с частотой 36,1%, 31,4%, 40,7-50% случаев, соотвественно. Дисфагия, одинофапм, регур-пггация и хронический кашель у пожилых больных эрозивным рефлюкс-эзофагигом отмечаются статистически достоверно чаще, чем при НЭРБ, в то время как выраженность симптомов сопоставима.

2. У пожилых пациентов с ГЭРБ достоверно чаще, чем у пациентов молодого и среднего возраста регистрируются выраженные морфологические изменения СО пищевода, включая дисплазию эпителия в 6,1% случаев при отсутствии этого признака в КГ; отсутствует взаимосвязь между длительностью анамнеза заболевания и тяжестью рефлюкс-эзофагита по макро- и микроскопическим признакам, а клиническая картина заболевания не отражает тяжесть структурных поражений СО пищевода.

3. У больных ГЭРБ пожилого возраста достоверно чаще регистрируется

нормальный или высокий ИМТ - в 45,8 и 43,9% случаев, соответственно. При увеличении ИМТ отмечено нарастание частоты и выраженности изжоги, дисфагии, регургитации и хронического кашля, преобладание тяжелых форм эзофагита (степени С и Б) и увеличение тяжести структурных изменений СО пищевода. У лиц пожилого возраста с ГЭРБ достоверно чаще регистрируется ГПОД, что ассоциируется с наиболее тяжёлыми формами рефлюкс-эзофагита.

4. Комплексный анализ эффективности рабепразола в ходе медикаментозного диагностического теста в нерандомизированных группах показал, что у больных ГЭРБ пожилого возраста эффект препарата наступает достоверно медленнее, чем у пациентов молодого и среднего возраста. По данным суточного мониторирования рН меньшая чувствительность рабепразолового теста у пожилых не связана с антисекреторной активностью препарата.

5. Анализ результатов динамики клинических и инструментальных данных (жалобы, рН-метрия, эндоскопия) в ходе проспективного рандомизированного перекрестного исследования у больных ГЭРБ пожилого возраста показал, что рабеп-разол по сравнению с омепразолом показал достоверно более выраженный клинический эффект.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Больным пожилого возраста с подозрением на ГЭРБ необходимо проводить эндоскопическое исследование, т.к. первичный клинический скрининг (опрос, осмотр, физикальное обследование) позволяет предполагать диагноз ГЭРБ менее чем в половине случаев (атипичность клинической симптоматики и высокая частота латентных форм).

2. Пожилым пациентам с ГЭРБ показано проведение биопсии СО пищевода вне зависимости от формы заболевания (НЭРБ или ЭРБ), что связано с высокой частотой выраженных морфологических изменений СО пищевода.

3. Пожилым пациентам с подозрением на ГЭРБ целесообразно проводить рабепргзоловый тест (20 мг в сутки) длительностью 7 дней. При отрицательном ре-зультатг теста с ИПП обязательным является проведение эндоскопического исследования и суточного рН-мониторирования.

4. При лечешш больных ГЭРБ пожилого возраста целесообразно отдавать предпочтение рабепразолу в дозе 20 мг в сутки, как наиболее эффективному ИПП.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Особенности состояния билиарного тракта у больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью пожилого возраста // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2005. - №1. - Том XV. - Приложение №24. - С.85. (Ю.А. Кучерявый, И.В. Маев, А.Н. Казюлин, А.Ю. Гончаренко.)

2. Особенности клинических проявлений гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у лиц пожилого возраста // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. - 2005. - №12. - Материалы 7-го Международного Славяно-Балтийского научного форума «Санкт-Петербург - Гастро-2005». - С.ЗЗ. (А.Ю. Гончаренко, И.В. Маев, А.Н. Казюлин, Ю.А. Кучерявый.)

3. Симптоматика гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Есть ли особенности у пожилых? // Клинико-эпидемиологические и этно-экологические проблемы заболеваний органов пищеварения. Материалы V Восточно-Сибирской гастроэнтерологической конференции с международным участием. Под ред. проф. Цуканова В.В.

- Красноярск. - 2005. - С. 5-11. (И.В. Маев, А.Н. Казюлин, Ю.А. Кучерявый, А.Ю. Гончаренко.)

4. Анализ эндоскопических и морфологических изменений слизистой пищевода у лиц пожилого возраста с симптомами гастроэзофагеальной рефлюксной болезни // там же. - С. 11-12. (А.Ю. Гончаренко, Ю.А. Кучерявый.)

5. Введение урсодезоксихолевой кислоты в схему терапии ГЭРБ у больных пожилого возраста достоверно редуцирует симптомы заболевания // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2005. - №5.

- Том XV. - Приложение №26. - С.6. (А.Ю. Гончаренко, А.Н. Казюлин, Ю.А. Кучерявый.)

6.Физикальное обследование у больных ГЭРБ пожилого возраста позволяет правильно установить клинический диагноз менее чем в половине случаев // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. -2005. - №5. - Том XV. - Приложение №26. - С.9. (Ю.А. Кучерявый, И.В. Маев, А.Н. Казюлин, А.Ю. Гончаренко.)

7. Сравнительная оценка использования ингибиторов протонной помпы в терапии по требованию неэрозивной рефлюксной болезни (НЭРБ) // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2005. - №5. - Том

XV. - Приложение №26. - С.10. (И.В. Маев, А.Н. Казюлин, Е.В. Мотузова, А.Ю. Гончаренко.)

8. Эволюция взглядов на проблему гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Особенности течения в возрастном аспекте // Клинико-эпидемиологические и этно-экологические проблемы заболеваний органов пищеварения. Материалы VI Восточно-Сибирской гастроэнтерологической конференции с международным участием. Под ред. проф. Цуканова В.В. - Красноярск. - 2006. - С. 16-25. (Ю.А. Кучерявый, А.Ю. Гончаренко.)

9. Особенности течения ГЭРБ у больных пожилого возраста // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2006. - №5. - Том

XVI. - Приложение №28. - С.8. (И.В. Маев, А.Н. Казюлин, Г.А. Бусарова, А.Ю. Гончаренко.)

10. Эффективность монотерапии омепразолом и рабепразолом у пациентов пожгло го возраста с эрозивным рефлюкс-эзофагитом //Клиническая и экспериментальная гастроэнтерология. - 2007. - №2. - с. 15-32. (И.В.Маев, Ю.А. Кучерявый, АЛО. Гончаренко.)

Заказ № 631. Объем 1п.л. Тираж ЮОэкз. Отпечатано в ООО «Петроруш» г.Москва,ул.Палиха 2а.тел.250-92-06 www.postator.ru

Актуальность проблемы

Интерес к гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) определяется в первую очередь распространенностью и увеличением числа больных ГЭРБ. На VI Объединенной гастроэнтерологической неделе (Бирмингем, 1997) было выдвинуто положение, что «XX век - век язвенной болезни, а XXI век - это век ГЭРБ».

Распространенность симптомов ГЭРБ у взрослого населения составляет 40-60% (15). В общей популяции населения распространённость эзо-фагита оценивается в 5-6%, при этом у 65-90% больных отмечается незначительно выраженный и умеренный эзофагит, у 10-35% - тяжёлый эзофа-гит. Частота возникновения тяжёлого эзофагита в общей популяции составляет 5 случаев на 100000 населения в год. Распространённость пищевода Баррета среди лиц с эзофагитом приближается к 10%, при этом риск развития рака пищевода возрастает в 30-125 раз (64). Частота выявления аденокарциномы пищевода в настоящее время оценивается как 6-8 новых случаев на 100000 населения в год (16). Формирование стриктур пищевода отмечено у 7-23% больных эрозивно-язвенным эзофагитом, возникновение кровотечений - у 2% пациентов (189).

Необходимо отметить, что у лиц пожилого возраста наличие болезней пищевода, включая ГЭРБ, диафрагмальную грыжу в значительной степени связано с возрастными изменениями. Данная зависимость обусловлена рядом возрастных изменений, в частности, с ослаблением активности холинергических систем и относительным повышением симпатико-адреналовой системы регуляции, атеросклеротическим поражением сосудистой системы и в конечном итоге снижением трофики слизистой оболочки,- ослаблением её защитных механизмов (8)г Среди лиц пожилого возраста (60-74 лет) с желудочно-кишечными кровотечениями эрозии и язвы пищевода были их причиной в 21% случаев (15). Кроме того, лица пожилого возраста больше подвержены риску канцерогенеза, так как у них имеется ослабление защитных механизмов против факторов агрессии на слизистую оболочку пищевода, связанных с ГЭРБ, отмечено снижение в процессе старения человека репаративных возможностей, что замедляет заживление дефектов слизистой.

Несмотря на значительное количество исследований, посвященных терапии ГЭРБ, до настоящего времени не принята единая концепция фармакотерапии данной нозологии. Известны различные подходы в лечении ГЭРБ, в частности, step-up («повышающая») терапия ГЭРБ, когда в начале лечения рекомендуется использовать менее эффективные препараты, и в случае неудачи выбирать более мощные лекарственные средства, либо прибегать к комбинированной терапии. Используется также step-down («снижающая») терапия ГЭРБ, этот принцип противоположен вышеуказанному. К сожалению, на практике применение таких схем часто не дает желаемого эффекта.

В последние годы существует большое количество исследований, свидетельствующие о высокой эффективности нового ингибитора протонной помпы (ИПП) рабепразола (париета) в лечении ГЭРБ (38; 57; 32; 193, 135), что обусловлено его хорошей клинической переносимостью, минимумом побочных эффектов, безопасностью применения, быстрой конвертацией в активную форму и значительной выраженностью антисекреторного действия, начиная с первых суток приема, возможностью применения препарата по мере необходимости или по требованию («pro re nata»), меньшей эффективной дозой (15; 64; 178).

Однако в литературе много противоречивых данных о клинических особенностях рефлюксной болезни у пожилых людей, нет единого мнения о наиболее рациональной терапии данной категории больных. Решению этой проблемы посвящены проведённые нами исследования.

Цель исследования

Оценить особенности клинического течения, эндоскопической картины, морфологических изменений слизистой оболочки пищевода у больных ГЭРБ пожилого возраста и эффективность монотерапии различными ИПП.

Задачи исследования

1. Выявить особенности клинических проявлений ГЭРБ у лиц пожилого возраста.

2. Оценить эндоскопические и морфологические особенности поражения слизистой оболочки (СО) пищевода у лиц пожилого возраста, страдающих ГЭРБ.

3. Оценить влияние индекса массы тела (ИМТ), грыжи пищеводного отверстия диафрагмы (ГПОД) на клиническое течение ГЭРБ у пожилых, тяжесть структурных изменений СО пищевода.

4. Определить диагностическую ценность рабепразолового теста у больных ГЭРБ пожилого возраста.

5. Провести комплексный анализ эффективности монотерапии различными ингибиторами протонной помпы (омепразол, рабепразол) у больных ГЭРБ пожилого возраста.

Научная новизна

Впервые проведен комплексный анализ клинической картины, экст-раэзофагеальных проявлений ГЭРБ у лиц пожилого возраста, определены эндоскопические, морфологические особенности поражений СО пищевода. Выявлено, что у пожилых больных клиника ГЭРБ часто маскируется за проявлениями заболеваний других органов и систем, тем самым затрудняя её первичную диагностику. Кроме того, у больных ГЭРБ пожилого возраста превалируют экстраэзофагеальная симптоматика, что в целом определяет необходимость тщательного обследования больных.

Впервые проанализированы зависимость тяжести течения ГЭРБ у пожилых от наличия сопутствующей патологии органов пищеварения, сердечно-сосудистой системы, особенности влияния приема кардиотроп-ных и прочих лекарственных средств на течение ГЭРБ.

Впервые в рамках перекрёстного дизайна проведён сравнительный анализ применения различных ингибиторов протонной помпы у больных пожилого возраста. Показано, что у пожилых пациентов с ГЭРБ наиболее эффективным и безопасным является рабепразол, по всей видимости, в силу особенностей его метаболизма. Определено, что важным механизмом патогенеза ГЭРБ у больных пожилого возраста, является наличие щелочного рефлюкса, резистентного к лечению ингибиторами протонной помпы, что требует индивидуального подхода к терапии этой группы больных.

Практическая значимость

Результаты проведенных исследований свидетельствуют о необходимости проведения комплексного обследования пациентов ГЭРБ пожилого возраста (с учетом частой ассоциации с патологией других органов и систем). Выявленная высокая частота внепищеводных проявлений у данной категории больных определяет необходимость их тщательного обследования врачами смежных специальностей - пульмонологами, оториноларингологами, кардиологами, так как атипичное течение ГЭРБ имитирует, либо усугубляет патологию дыхательных путей, сердечно-сосудистой системы. Часто встречаемая стертая симптоматика и латентное течение у больных с эрозивным рефлюкс-эзофагитом в совокупности с тяжелыми структурными изменениями СО пищевода (включая и преднеопластиче-ские) определяют необходимость чаще использовать эндоскопическое исследование верхнего отдела желудочно-кишечного тракта с биопсией у пожилых.

Отработана схема скринингового рабепразолового теста с увеличением срока его проведения до 7 дней ввиду более медленного клиническо----------------- го ответа у пожилых. "--------------------------------------------------------------------------

Доказано, что большей клинической эффективностью у пожилых пациентов с ГЭРБ обладает рабепразол в силу более мощного антисекреторного действия и особенностей его метаболизма, что открывает новые возможности и перспективы более эффективного лечения ГЭРБ в этой возрастной группе.

Показано, что отсутствие эффекта при монотерапии ИПП у больных ГЭРБ пожилого возраста не является свидетельством низкой эффективности применяемых лекарственных средств в этой возрастной группе, а обусловлено другими патогенетическими аспектами - патологией билиарного тракта и дуоденогастральным рефлюксом (ДГР), по всей видимости, приобретающими большое значение только с возрастом.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

ГЭРБ у пожилых больных характеризуется вариабельностью клинических проявлений заболевания с преобладанием экстрапищеводных симптомов.

Клинические проявления у пациентов с ГЭРБ пожилого возраста не имеют взаимосвязи с длительностью анамнеза, выраженностью макро- и микроскопических изменений СО пищевода.

В патогенезе ГЭРБ у больных пожилого возраста значимая роль принадлежит не только агрессивному действию желудочного содержимого на СО пищевода, но и наличию ГПОД, высокого ИМТ, патологии билиарного тракта и дуоденогастральному рефлюксу.

У больных ГЭРБ пожилого возраста в годе рабепразолового теста эффект препарата наступает медленнее и является в меньшей степени ожидаемым, причем это не связано с антисекреторной активностью препарата.

Рабепразол у больных ГЭРБ пожилого возраста является препаратом выбора, поскольку обладает более выраженным клиническим эффектом.

ВЫВОДЫ

1. Симптомы гастроэзофагеальиой рефлюксиой болезни (ГЭРБ) у пожилых отличаются от таковых в группе пациентов молодого и среднего возраста; изжога встречается менее чем в половине случаев, преобладают дисфагия, регургитация и внепищеводная симптоматика, регистрируемая с частотой 36,1%, 31,4%, 40,7-50% случаев, соответственно. Дисфагия, одино-фагия, регургитация и хронический кашель у пожилых больных эрозивным рефлюкс-эзофагитом отмечаются статистически достоверно чаще, чем при неэрозивной рефлюксиой болезни (НЭРБ), в то время как выраженность симптомов сопоставима.

2. У пожилых пациентов с ГЭРБ достоверно чаще, чем у пациентов молодого и среднего возраста регистрируются выраженные морфологические изменения слизистой оболочки (СО) пищевода, включая дисплазию эпителия в 6,1% случаев при отсутствии этого признака в контрольной группе; отсутствует взаимосвязь между длительностью заболевания и тяжестью рефлюкс-эзофагита по макро- и микроскопическим признакам, а клиническая картина заболевания не отражает тяжесть структурных поражений СО пищевода.

3. У больных ГЭРБ пожилого возраста достоверно чаще регистрируется нормальный или высокий индекс массы тела (ИМТ) - в 45,8 и 43,9% случаев, соответственно. При увеличении ИМТ отмечено нарастание частоты и выраженности изжоги, дисфагии, регургитации и хронического кашля, преобладание тяжелых форм эзофагита (степени С и Д) и увеличение тяжести структурных изменений СО пищевода. У лиц пожилого возраста с ГЭРБ достоверно чаще регистрируется ГПОД, что ассоциируется с наиболее тяжёлыми формами рефлюкс-эзофагита.

4. Комплексный анализ эффективности рабепразола в ходе медикаментозного диагностического теста в нерандомизированных группах показал, что у больных ГЭРБ пожилого возраста эффект препарата наступает достоверно медленнее, чем у пациентов молодого и среднего возраста. По данным суточного мониторирования рН меньшая чувствительность рабепразолового теста не связана с антисекреторной активностью препарата.

5. Анализ результатов динамики клинических и инструментальных данных (жалобы, рН-метрия, эндоскопия) в ходе проспективного рандомизированного перекрёстного исследования у больных ГЭРБ пожилого возраста показал, что рабепразол по сравнению с омепразолом показал достоверно более выраженный клинический эффект.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Больным пожилого возраста с подозрением на гастроэзофагеаль-ную рефлюксную болезнь (ГЭРБ) необходимо проводить эндоскопическое исследование, т.к. первичный клинический скрининг (опрос, осмотр, физи-кальное обследование) позволяет предполагать диагноз ГЭРБ менее чем в половине случаев (атипичность клинической симптоматики и высокая частота латентных форм).

2. Пожилым пациентам с ГЭРБ показано проведение биопсии СО пищевода вне зависимости от формы заболевания (НЭРБ или ЭРБ), что связано с высокой частотой выраженных морфологических изменений слизистой оболочки пищевода.

3. Пожилым пациентам с подозрением на ГЭРБ целесообразно проводить рабепразоловый тест (20 мг в сутки) длительностью 7 дней. При отрицательном результате теста с ингибиторами протонной помпы обязательным является проведение эндоскопического исследования и суточного рН-мониторирования.

4. При лечении больных ГЭРБ пожилого возраста целесообразно отдавать предпочтение рабепразолу в дозе 20 мг в сутки, как наиболее эффективному ингибитору протонной помпы.