Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Особенности течения беременности у женщин с тяжелой формой синдрома гиперстимуляции яичников

На правах рукописи

□03474804

САРОЯН ТАТЕВИК ТИГРАНОВНА

ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ У ЖЕНЩИН С ТЯЖЕЛОЙ ФОРМОЙ СИНДРОМА ГИПЕРСТИМУЛЯЦИИ ЯИЧНИКОВ

14.00.01 - акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских паук

2 2 КЮЛ 2009

Москва-2009

003474804

Работа выполнена в отделении сохранения и восстановления репродуктивной функции и лаборатории клинической иммунологии Федерального Государственного учреждения «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени В.И. Кулакова Росмедтехнологий».

Научные руководители:

доктор медицинских наук академик РАМН,

доктор медицинских наук, профессор

Ирина Евгеньевна КОРНЕЕВА Геннадий Тихонович СУХИХ

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук,

профессор Ксения Владиславовна КРАСНОПОЛЬСКАЯ

(МОНИИАГ)

доктор медицинских наук,

профессор Александр Александрович ЯРИЛИН

(ГНЦ РФ Институт иммунологии)

Ведущая организация: Российский государственный медицинский университет федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Защита состоится « /¿у ¿W"^¿J¿gOO ?т. в/?* ч. на заседании диссертационного совета Д.208.125.01'при ФГУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова Росмедтехнологий» по адресу: 117997, Москва, ул. Академика Опарина, д.4.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «Научный центр

акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова Росмедтехнологий».

Автореферат разослан «_»_200_г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук Е.А. КАЛИНИНА

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

Внедрение методов ВРТ в повседневную клиническую практику привело к увеличению доли индуцированных беременностей (ИБ), течение которых сопряжено с широким спектром осложнений на протяжении всего периода гестации. По данным Всемирного конгресса «Фертильность и бесплодие» (1995), каждая пятая ИБ прерывается в сроке до 20 недель, каждая третья -заканчивается преждевременными родами в сроке от 24 до 36 недель (Здановский В.М., 2005; Сидельникова В.М. и соавт., 2005; Назаренко Т.А., 2008; Allen V.M. et al., 2006). При этом, как отмечают авторы, основной спектр осложнений связан с синдромом гиперстимуляции яичников (СГЯ) и многоплодием.

Обзор данных современной литературы, касающихся проблемы патогенеза СГЯ и влияния его на осложнения гестационного процесса, выявил недостаток числа работ, достоверно анализирующих особенности течения и причины неблагоприятных исходов ИБ на фоне тяжелой формы ятрогенного синдрома. В отдельных исследованиях (Abramov Y., 1998; Raziel А., 2002; Papanikolaou E.G., 2005; Wiser A., 2005), демонстрирующих видимую разницу в исходах ИБ у пациенток, перенесших СГЯ и без него, каждый из авторов пытается по-своему объяснить причину ранних репродуктивных потерь и поздних акушерских осложнений, касающихся патогенетических механизмов влияния СГЯ на осложнения беременности.

В последние годы в литературе проводят параллели между СГЯ и ССВО, так как развитие этого ятрогенного состояния сопровождается выраженной реакцией иммунной системы, на фоне которой резко ухудшаются параметры гемостаза, предопределяя развитие ДВС - синдрома и высокий риск возникновения тромбоэмболических осложнений (Orvieto R., 2003; Hitkari J.A., 2006).

В настоящее время интерес исследователей сосредоточен на изучении биологически активных веществ, напрямую инициирующих повышение сосудистой проницаемости - ведущего патофизиологического феномена СГЯ, с целью выявления маркеров ранней диагностики осложнений беременности, а также факторов, позволяющих прогнозировать ее течение и исходы.

В повседневной клинической практике лечение данного контингента больных базируется на мониторинге клинико-лабораторных показателей и

проведении комплексной терапии, выбор необходимых компонентов которого зачастую носит эмпирический характер, так как особенности иммунных реакций, системы гемостаза и гормональных параметров у беременных, перенесших тяжелую форму СГЯ, мало изучены.

Вышеизложенное определило цель настоящего исследования: совершенствование тактики ведения женщин с индуцированной беременностью, наступившей на фоне тяжелой формы СГЯ. Задачи исследования

1. Изучить клинико-лабораторные особенности течения ранних сроков индуцированных беременностей, наступивших на фоне манифестации СГЯ тяжелой степени.

2. Проанализировать динамику гематологических, биохимических и гемостазиологических данных в течение I половины индуцированной беременности у женщин с тяжелой формой синдрома.

3. Оценить роль системы цитокинов и белков острой фазы воспаления в развитии ранних и поздних акушерских осложнений для определения возможности их прогнозирования.

4. Изучить динамику стероидных гормонов и функциональную активность тиреоидной системы на протяжении I половины индуцированной беременности у женщин с тяжелым течением СГЯ.

5. Провести анализ причин неблагоприятных исходов индуцированной беременности в зависимости от степени выраженности выявленных нарушений.

6. Изучить исходы индуцированных беременностей и течение раннего неонатального периода у данной категории пациенток.

7. Разработать алгоритм обследования и ведения индуцированной беременности, наступившей на фоне тяжелого течения синдрома.

Научная новизна

В работе проведена комплексная оценка клинико-лабораторного течения первой половины ИБ, наступившей у женщин с тяжелым течением СГЯ.

На современном методическом уровне рассмотрены патогенетические механизмы СГЯ с позиций ССВО и влияние системных нарушений на развитие ранних и поздних акушерских осложнений. Выделена группа медиаторов, ответственных за поражение эндотелия и как следствие, патологическую активацию системы гемостаза. Исследованы сывороточные уровни цитокинов у

беременных с СГЯ в динамике гестации и впервые определена прогностическая ценность каждого из них в развитии осложнений ИБ.

Изучено влияние тяжелой формы СГЯ на функциональное состояние гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной системы беременной женщины и даны дифференцированные подходы к ведению беременности в зависимости от степени выявленных нарушений.

Разработаны комплексные научно-обоснованные подходы к обследованию и ведению беременности у пациенток с тяжелой формой СГЯ.

Практическая значимость Проанализированы исходы и течение I, II и III триместров ИБ, на основании чего беременные с тяжелой формой СГЯ ввиду нарушений процессов имплантации и плацентации выделены в группу высокого риска по невынашиванию и осложненному течению беременности.

На базе клинико-лабораторного обследования беременных с СГЯ сформулированы рекомендации по ведению ранних сроков беременностей у данного контингента больных в зависимости от выявленных системных изменений.

Определение иммунологических маркеров (IL-2, IL-6, TNF-a) системного воспаления и ангиогенеза (СЭФР) у беременных с СГЯ может быть внедрено в практику с целью раннего прогнозирования акушерских осложнений и своевременного проведения лечебно-профилактических мероприятий.

На основе полученных результатов разработан алгоритм ведения ИБ, наступившей на фоне СГЯ, в котором отражены необходимые этапы диагностики, а также лечебно-профилактического воздействия в течение гестации.

Положения, выносимые на защиту:

1. Беременности, наступившие в программах ВРТ и осложнившиеся СГЯ, в ранних сроках развиваются на фоне ССВО, на что указывает прямая взаимосвязь маркеров острой фазы воспаления (лейкоцитов, фибриногена, фактора Виллебранда, С-реактивного белка) и нарушений всех звеньев системы гемостаза с развитием хронического ДВС - синдрома.

2. Иммунный дисбаланс, генерализованное повреждение эндотелия и патологическая активация системы гемостаза у беременных с СГЯ, несмотря на регрессию ятрогенного синдрома, сохраняются в течение первой половины беременности, что подтверждается достоверно

высокими по сравнению с контролем уровнями провоспалительных цитокинов (1Ь-2,1Ь-6, ТЫР-а), фактора роста эндотелия (СЭФР), О-димера и фактора Виллебранда.

3. Системные изменения в организме при СГЯ предопределяют высокую частоту прерывания беременности на ее ранних этапах (17,2%) и развитие более поздних акушерских осложнений: фетоплацентарной недостаточности (29%), задержки развития плода (16%), преэклампсии (12 %), преждевременных родов (22,9 %).

Апробация работы Апробация диссертации была проведена на межклинической конференции 14 мая 2009 г. и заседании апробационной комиссии ФГУ «Научный Центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени В.И. Кулакова Росмедтехнологий» 18 мая 2009 г.

Внедрение результатов работы в практику Результаты исследования внедрены в клиническую практику отделения сохранения и восстановления репродуктивной функции ФГУ «НЦ АГ и П им. В.И. Кулакова Росмедтехнологий». Материалы работы используются для практических занятий и лекций со слушателями семинаров ФГУ «НЦ АГ и П им. В.И. Кулакова Росмедтехнологий», аспирантами и клиническими ординаторами. По теме диссертации опубликовано 11 научных работ.

Структура и объем диссертации Диссертация состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 176 страницах машинописного текста, содержит 24 рисунка, 45 таблиц. Библиографический указатель содержит 174 источника, из них 41 отечественных и 133 иностранных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования

Для выполнения цели исследования и поставленных задач проведено комплексное клинико-лабораторное обследование 115 беременных.

I группу исследования (основную) составили 70 пациенток, поступивших в отделение сохранения и восстановления репродуктивной функции ФГУ «НЦ АГиП им. В.И. Кулакова Росмедтехнологий» в связи с развитием СГЯ тяжелой степени в период с 2005 по 2008 гг.

Критериями отбора в основную группу явились:

• наличие симптомов тяжелой формы СГЯ в соответствии с классификацией А. Golan и соавт. (1989): увеличенные яичники - от 6 до 12 см в диаметре, гастроинтестинальные явления (тошнота, рвота и/или диарея), клинические признаки напряженного асцита и/или гидроторакса, дыхательная недостаточность, гемоконцентрация (гематокрит > 45%), увеличение тромбогенного потенциала крови, олигурия;

• наличие «биохимической» беременности, подтвержденной по возрастанию уровня ß-субъединицы ХГ в сыворотке крови >20 МЕ/л на 14 день после овуляции или посттрансферного периода.

Во II группу (группу сравнения) были включены 30 женщин с ИБ, но без признаков СГЯ, наблюдавшиеся в научно-поликлиническом отделении Центра.

Контрольную группу составили 15 женщин в возрасте от 22 до 35 лет с физиологически протекающей второй беременностью после своевременных родов с рождением здорового жизнеспособного ребенка.

Всем женщинам, вошедшим в исследование, проведены следующие методы обследования:

I. Общеклинические: сбор анамнеза, общий и гинекологический осмотры.

II. Стандартный спектр лабораторных исследований выполняли на 14 день ПЭ, в сроках 7, 14 и 24 недели беременности:

1. Клинический анализ крови (гемоглобин, гематокрит, лейкоциты, тромбоциты, СОЭ).

2. Биохимический анализ крови (общий белок, альбумин, активность АлАТ, АсАТ, креатинина, мочевины), отражающий функцию печени и почек.

3. Исследование системы гемостаза включало определение следующих параметров: ПТИ, АПТВ, ТВ, концентрации фибриногена, D-димера, фактора Виллебранда, активность антитромбина III и протеина С.

4. Гормональное обследование включало определение в сыворотке крови уровня ß-ХГ, стероидных (Е?, П) и тиреоидных гормонов (ТТГ, fl^).

5. Инфекционный статус оценивали путем исследования эпителиальных клеток цервикального канала на наличие Chlamidia trachomatis, Ureaplasma urealyticum, Micoplasma hominis, ДНК ВПГ II типа, ЦМВ методом ПЦР. Комплексное микробиологическое исследование включало оценку микробиоценоза влагалища по данным микроскопии мазка, окрашенного по

Граму, изучение микрофлоры цервикального канала в аэробных, микроаэрофильных и анаэробных условиях. III. Специальные методы исследования:

1. Определение концентрации цитокинов (IL-2, IL-6, IL-10, TNF-a) и СЭФР в образцах сыворотки и перитонеальной жидкости проводили методом ИФА (ELISA) с использованием наборов фирмы «Biosource» (США).

2. Определение высокочувствительного СРБ в сыворотке крови пациенток с СГЯ проводили методом ИФА (ELISA) с высокой чувствительностью с целью выявления острофазового воспалительного ответа. В работе использовали наборы фирмы «Biomerica» (Германия).

3. Исследование наследственных тромбофилий. Проводили определение генетического полиморфизма С677Т гена 5,10-метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR), Gl691А в гене V фактора свертывающей системы крови (FV Leiden), G20210A в гене протромбина методом ПЦР в реальном времени (Real-time PCR).

IV. Инструментальные методы исследования (эхография органов малого таза и брюшной полости; допплерометрия кровотока в сосудах плода, плаценты и пуповины с 24 недель беременности, кардиотокография).

V. Статистический анализ результатов проводился с использованием пакета прикладных программ «Statistica for Windows» v. 7.0, StatSoft Inc (CUIA). Статистически значимыми считали отличия при р<0,05 (95%-й уровень значимости) и при р<0,01 (99%-й уровень значимости).

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

При анализе данных анамнеза было выявлено, что беременные I и II групп достоверно не различались по возрасту, частоте экстрагенитальной патологии, перенесенных гинекологических операций, невынашиванию беременности.

Частота первичного бесплодия составила 57,1% и 36,7%, вторичного -42,9%) и 63,3% в I и II группах соответственно. В структуре причин бесплодия в обеих группах преобладал трубно-перитонеальный фактор (34,3 % и 40,0 %). Второе ранговое место в основной группе занимали эндокринные формы бесплодия, составив 30% (р<0,05) в I группе и 10% - во второй, из них СПКЯ -86,7% и 33,3% в I и II группах соответственно.

Результаты лабораторного обследования беременных в период манифестации СГЯ выявили выраженную гемоконцентрацию, о чем свидетельствовали уровни гематокрита - 45,5±0,6%, лейкоцитов -(16,7±0,6)107л, тромбоцитов - (445,0±13,3)-109/л, ускорение СОЭ (15,1±2,0 мм/ч). Оцениваемые показатели достоверно (р<0,01) отличались от аналогичных как в группе сравнения, так и в контрольной. У каждой второй женщины (53%) развитие ранней беременности происходило на фоне гипопротеинемии (51,4±1,1 г/л), гипоальбуминемии (27,7±0,9 г/л) и дисфункции печени, о чем свидетельствовали уровни трансаминаз (АсАТ - 65,4±6,6 Ед/л, АлАТ- 83,1±10,1 Ед/л), в 3,5 раза (р<0,05) превышающие эти показатели в других группах.

Результаты исследования системы гемостаза (табл. 1) у беременных I группы свидетельствовали о значительном повышении тромбогенного потенциала крови. Гиперфибриногенемия, в 1,5 раза превышающая средние значения у беременных без СГЯ и в 2 раза показатели женщин со спонтанной беременностью, указывала на активацию прокоагулянтного звена гемостаза и рассматривалась как фактор риска развития сосудистых нарушений и индикатор острой фазы воспаления. Увеличение концентрации vWF - маркера активации эндотелиальных клеток - в 2,5 раза по сравнению с показателями пациенток II группы и в 3 раза - по сравнению с контрольной указывало на активацию сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза.

Таблица 1.

Показатели (М±ш) системы гемостаза у беременных изучаемых групп при констатации беременности

Параметры I группа (СГЯ) п=70 II группа (без СГЯ) п=30 Контрольная группа п=15 Р1

ЯЩ % 99,4±1,6 101,5±2,0 96,4±2,5 0,4708

АПТВ, сек 28,8±0,5* 30,2±0,4 31,2±0,5 0,1202

Фибриноген, мг/дл 603,б±12,0* 428,5±17,6* 323,0±10,8 0,0000

Тромбиновое время, сек 15,1 ±0,3 15,7±0,5 15,2±0,2 0,1045

Аптитромбии Ш, % 88,9±1,3* 94,7±2,0* 102,5±2,8 0,0254

О-димер, мкг/мл 5,4±0,4* 1,3±0,2* 0,4±0,1 0,0000

Фактор Виллебраида, % 298,6±16,6* 123,7±4,9* 102,4±7,5 0,0000

Протеин С (РС), % 99,4±4,6 101,8±1,3 102,9±2,3 0,7508

' - жирным шрифтом выделены достоверные различия между I и II группами;

* р<0,05 по отношению к контролю.

Возрастание концентрации D-димера более чем в 5 раз по сравнению с показателями 2 группы и в 10 раз по сравнению с контрольной, наряду с одновременным истощением антикоагулянтного звена гемостаза ввиду уменьшения активности AT III, указывало на развитие ДВС - синдрома.

На основании полученных данных мы выделили наиболее изменяемые гемостазиологические параметры, подверженные влиянию гиперстимуляции и изменяющиеся почти параллельно: концентрация фибриногена, D-димера, vWF и уровень AT III. Эти результаты полностью согласуются с данными мировой научной общественности (Rizk В. et al., 2005). Все описанные изменения достигали своих максимальных значений в первые дни после имплантации на фоне ранней беременности.

Корреляционный анализ методом подсчета коэффициента корреляции Пирсона, проведенный в манифестацию СГЯ, выявил прямую взаимосвязь между содержанием лейкоцитов и фибриногена (г=0,32, р<0,01), лейкоцитов и vWF (г=0,32, р<0,01), а также между уровнями фибриногена и D-димера (г=0,33; р=0,007). Эти данные позволили предположить, что нарушения в системе гемостаза являются в первую очередь реакцией на системное поражение эндотелия и создают неблагоприятные условия для имплантации и эмбриогенеза.

Анализ динамики параметров гемостазиограммы показал (рис.1), что на фоне гепаринотерапии к 14 неделям беременности полностью восстанавливалось антикоагулянтное звено, внешний и внутренний пути прокоагулянтного звена гемостаза. Концентрация фибриногена приближалась к значениям, характерным для физиологической беременности. Исключение составили лишь уровни D-димера (1,2±0,2 мкг/мл) и vWF (194,7±10,6 %), которые, несмотря на достоверное снижение в динамике, по-прежнему оставались высокими по сравнению со II и III группами, что свидетельствовало о сохраняющихся системных изменениях эндотелия.

мг/дл

600 500 ■ 400 ■ 300 200 100 ■ 0

Фибриноген

• /группа — II группа А - 111 группа

14 день 7 нед 14 нед 24 нед ПЭ

110 105 ■ 100 95 ■ 90 -85

во

Антитромбин III

% *

■ ♦ I группа • — II группа -А - III группа

14 день 7 нед 14 нед 24 нед ПЭ

6 5 4 3 2 1 ■ 0

м кг/мл D-димер „%

♦ /группа 350 -

300 ■

# — II группа 250 ■

200 •

150 ■

\ ^ * 100 ■

—. _ _ 50 ■

ы - - - А - " ""

14 день 7 нед 14 нед 24 нед

ПЭ

Фактор Виллебранда

• / группа —• — II группа - А - III группа

14 день 7 нед 14 нед 24 нед ПЭ

*р<0,05 по сравнению с III группой. Рис. 1. Динамика параметров гемостазиограммы в исследуемых группах

Выраженные изменения гемостазиологических показателей явились основанием для определения у данного контингента больных частоты встречаемости наследственных тромбофилий. Однако мы не выявили достоверных различий у женщин изучаемых групп в частоте мутаций генов MTHFR (58,3% и 55,0%), V фактора свертывающей системы крови (Leiden) (2,1% и 5,0%). Мутаций в гене протромбина в обеих группах обнаружено не было. Полученные результаты позволили нам предположить отсутствие вклада этих генетических факторов в риск развития СГЯ. Наши данные согласуются с результатами Delvigne А. и соавт. (2002) и Fabregues F. и соавт. (2004), которые также не находят разницы в частоте встречаемости тромбофилических мутаций у женщин с СГЯ и без него. В одном все авторы едины: наличие мутаций значительно повышает риск венозных тромбозов и тромбоэмболических осложнений у пациенток с тяжелой формой СГЯ.

Результаты настоящего исследования продемонстрировали непосредственное участие ССВО в патогенезе СГЯ. Подтверждением этого, прежде всего, явился уровень СРБ, значения которого (28,1±3,8 мг/л, р<0,001) в

момент манифестации синдрома в 4 раза превысили аналогичные в группе сравнения (7,3±1,4 мг/л). Прямая взаимосвязь между СРБ и другими острофазовыми белками, в числе которых фибриноген, Б-димером

доказывает очевидное участие СРБ не только в острофазовом ответе, но и в нарушении системы гемостаза (табл. 2).

Таблица 2.

Корреляционный анализ между параметрами, характеризующими

острофазовый ответ и тромботическую активность

Показатели Коэффициент ранговой корреляции Пирсона (г) Р

СРБ / фибриноген 0,39 0,049*

СРБ / фактор Виллебранда 0,45 0,008*

СРБ / Б-димер 0,45 0,004*

Рассматривая патогенез СГЯ с позиций ССВО, многие ученые делают акцент на изучении роли различных воспалительных медиаторов. В настоящем исследовании определение сывороточных уровней цитокинов (1Ь-2, 1Ь-6, 1Ь-10, ТОТ-а), а также СЭФР как главного маркера ангиогенеза у беременных I и II групп проводили на 14 день посттрансферного периода (в контрольной группе -в момент констатации беременности) и далее в сроки 14 и 24 недели.

У 38 пациенток (54,3%) с СГЯ одновременно проводили определение этих маркеров в перитонеальной жидкости, взятой у них в период манифестации синдрома при проведении трансвагинального или трансабдоминального парацентеза. Для сравнения использовали перитонеальную жидкость женщин (п=10) без патологии органов малого таза, полученную при проведении диагностической лапароскопии в лютеиновую фазу менструального цикла.

Выявлены достоверно высокие (р<0,05) по сравнению с контрольными уровни провоспалительных цитокинов (1Ь-2,1Ь-6, ТЫР-а) как в перитонеальной жидкости, так и в сыворотке в период манифестации синдрома (табл. 3 и 4), что согласуется с данными других авторов (Епес11апс1ег МА, 1993; Огую1о Я, 2004).

Наибольшие различия отмечены в показателях 1Ь-6, значение которого в перитонеальной жидкости почти в 5 раз, а в сыворотке - в 45 раз превышало таковые в контрольной группе, и в 10 раз - аналогичные в группе без СГЯ.

Таблица 3.

Концентрация цитокинов в перитонеалыюй жидкости

Параметр, пг/мл Основная группа (п=38) Контрольная группа (п=10) Р*

Интерлейкин - 2 131,6±1,3 120,7±1,6 0,0003

Интерлейкин - 6 744,2±6,3 162,5±59,2 0,0000

Интерлейкин -10 36,5±3,4 20,0±5,3 0,0311

Фактор некроза опухоли — а 54,5±10,5 22,4±4,7 0,0032

СЭФР 39,0±5,8 119,8±28,4 0,0001

* - жирным шрифтом выделены достоверные различия между группами.

Таблица 4.

Концентрация цитокинов в сыворотке крови изучаемых групп на 14 день ПЭ

Параметр, пг/мл I группа (п=50) II группа (п=25) III группа (п=15) Р1

IL-2 67,9±7,5* 104,8±2,0* 36,3±3,9 0,0000

IL-6 83,9±12,8* 8,6±0,6* 1,9±0,8 0,0005

IL-10 8,5±0,5* 11,6±0,4 11,1±1,7 0,0001

TNF-a 19,0±0,9* 19,7±1,4* 9,4±0,8 0,4127

СЭФР 110,7±14,7* 84,3±17,8* 41,8±10,6 0,0461

1 - жирным шрифтом выделены достоверные различия между I и II группами;

* р<0,05 по сравнению с III группой.

Исследуя концентрацию IL-10 у пациенток с СГЯ, в наиболее активный период имплантации мы наблюдали достоверно низкий по сравнению с другими группами уровень IL-10 в сыворотке крови. Полученные данные лишний раз подтвердили постулат о том, что эмбрион в период манифестации СГЯ находится в иммунологически неблагоприятных условиях, т.к. по данным Wu М. с соавт. (2001), хорошим прогностическим критерием для успешной имплантации и благоприятного течения ИБ является нарастание продукции ILIO в сыворотке именно в первые недели после ПЭ. В то же время высокий уровень IL-10 в асцитической жидкости позволил высказать предположение о реализации регуляторной роли этого цитокина на локальном уровне. Это предположение основано на исследованиях, демонстрирующих высокие уровни IL-10 при неинфекционной форме ССВО, где он выступает в качестве супрессора, ингибируя секрецию других цитокинов (Manolopoulos К., 2001).

Активация ангиогенеза и сосудистой проницаемости в период манифестации СГЯ является еще одним важнейшим патогенетическим звеном в развитии ятрогенного синдрома. На это указывал достоверно высокий уровень СЭФР (р<0,05) в сыворотке крови. В то же время его низкая концентрация в перитонеальной жидкости позволила нам предположить, что яичники изначально в процесс не вовлекаются. И более того, СЭФР, будучи фактором, ответственным за повышение сосудистой проницаемости, сам через расширенные поры сосудистой сети яичников не проникает.

Исследование содержания цитокинов и СЭФР в динамике в течение беременности продемонстрировало достоверное возрастание всех оцениваемых медиаторов у беременных I группы в сроках 14 и 24 недели (табл. 5).

Таблица 5.

Концентрация цитокинов в сыворотке крови

пациенток изучаемых групп в сроках беременности 14 и 24 недели

Параметр, пг/мл I группа (п=50) II группа Jn=25) III группа (п=15) Р1

14 недель беременности

IL-2 75,1±6,7* 103,3±2,1* 27,9±0,9 0,0011

IL-6 106,9±62,4* 7,4±0,5 6,2±4,1 0,0031

IL-10 9,7±1,0* 11,0±0,4* 2,0±0,8 0,3926

TNF-a 19,1±0,3* 19,6±1,0* 9,2±0,6 0,5249

СЭФР 96,1±41,7* 10,6±1,4 14,0±7,5 0,0166

24 недели беременности

IL-2 54,1±4,2* 58,3±12,4* 30,0±2,2 0,6589

IL-6 17,1±3,0* 19,0±9,1* 2,6±1,5 0,8020

IL-10 7,6±0,5* 10,6±4,7* 2,1±1,0 0,3501

TNF-a 19,0±0,6* 13,7±1,0 12,3±3,9 0,0001

СЭФР 125,3±20,9* 10,2±3,9 16,2±9,2 0,0017

' - жирным шрифтом выделены достоверные различия между I и II группами;

* р<0,05 по сравнению с III группой.

В то же время высокую концентрацию IL-10 в I и II группах по сравнению с контрольной в эти же сроки беременности, вероятно можно объяснить компенсаторной реакцией иммунной системы. Низкий уровень IL-10 при физиологической беременности подтверждал наше предположение и указывал на его регуляторную роль только в начале беременности.

Другим важным показателем в группе беременных с СГЯ явился уровень СЭФР (125,3±20,9 пг/мл): в сроки 14 и 24 недели он в десятки раз превышал аналогичные значения во II и III группах. Это указывало на сохраняющиеся сосудистые изменения, возможно, развившиеся в плаценте у пациенток с СГЯ.

Системные изменения в организме при СГЯ наряду с полиорганными нарушениями ведут к ослаблению барьерных функций эпителия слизистых оболочек и транслокации микроорганизмов из традиционных биотопов в стерильные ткани. В настоящем исследовании это подтверждено активацией УПМ с развитием инфекций урогенитального тракта и дисбиотических процессов во влагалище у каждой четвертой (26,4% и 26,7%) из числа обследованных беременных, в том числе истинной бактериурии в титрах 5-6 КОЕ/мл у 10,6%. Полученные данные согласуются с результатами зарубежных коллег (АЬгатоу У., 1998; Вис1еу М., 2005) и обосновывают целесообразность включения в комплекс лечебных мероприятий антибактериальных препаратов с учетом чувствительности к ним выделенных возбудителей.

Важно отметить, что все женщины перед реализацией репродуктивной функции были тщательно обследованы на наличие инфекции, и до развития СГЯ микроценоз влагалища у них соответствовал возрастной норме.

Анализируя осложнения I триместра беременностей, наступивших на фоне СГЯ, мы выявили патологию локализации хориона у 45,5% женщин (в группе беременных без СГЯ - у 26,7%), гипоплазию хориона и децидуит - у 30,3%, что в 4,5 раза (р<0,05) превысил показатель II группы (6,7%). Отслойка хориона до 12 недель была отмечена только у пациенток с СГЯ (24,2%). Известно, что у пациенток с индуцированной многоплодной беременностью в I триместре возникает спонтанная остановка развития одного или нескольких эмбрионов (саморедукция). Данное явление в 2,5 раза чаще встречалось в группе с СГЯ (16,7%), во II группе - в 6,7% наблюдений.

Токсикоз I половины беременности одинаково часто отмечен в обеих группах. Частота ранних плодовых потерь у беременных с СГЯ в 3 раза превысила аналогичные показатели во II группе (33,3% против 10,0%, р<0,01).

Ведущим осложнением II триместра беременности у женщин с СГЯ явился угрожающий аборт, потребовавший в 38,2% случаев стационарного лечения. Второе место по частоте выявляемое™ занимала анемия (29,1%), третье - ИЦН (25,5%о), в генезе которой не последнюю роль сыграло многоплодие (35,7%).

Отслойка плаценты в 2,5 раза чаще встречалась в I группе (11% и 3,7% соответственно).

Отличительными особенностями течения III триместра беременности у пациенток основной группы явились: развитие ФПН у 29 % наблюдаемых, при этом с задержкой роста плода - у 16%; хроническая гипоксия плода также у 16%, преэклампсиия - у 12%. Стационарное лечение в связи с преждевременной отслойкой нормально расположенной или предлежащей плаценты потребовалось 14% беременным.

Анализируя особенности цитокинового дисбаланса при различных гестационных осложнениях у пациенток с СГЯ, мы получили следующие данные. У беременных I группы с отслойками хориона в I триместре уровни ЮТ-а были достоверно выше по сравнению с пациентками этой же группы, у которых беременность протекала более успешно (21,6±0,5 пг/мл и 17,7±0,1 пг/мл соответственно, р<0,001). При отслойках плаценты во II триместре наряду с ТОТ-а мы выявили взаимосвязь и с 1Ь-2 (коэффициент корреляции г=0,50, р<0,001): средние значения превысили таковые у женщин без отслойки (79,0±7,1 пг/мл и 47,1±1,0 пг/мл соответственно). Такая же закономерность прослежена в отношении гипоплазии и децидуита.

Анализ уровня цитокинов у женщин с потерей беременности в I триместре показал, что уровень 1Ь-2 (79,5±4,5 пг/мл) в 2 раза, ЮТ-а (23,4±1,2 пг/мл) почти в 1,5 раза превысил (р<0,01) аналогичные показатели пациенток с сохранившимися беременностями (1Ь-2 - 53,7±1,1 пг/мл; "ШР-а - 18,4±1,1 пг/мл). У этих же пациенток активация ДВС носила более выраженный характер: уровень В-димера достоверно превысил значения сохранившихся беременностей (6,9±0,3 пг/мл и 5,2±0,1 пг/мл, р=0,0000). Возможно, процессы коагуляции при этом потенцируются совместно 1Ь-2 и ТОТ-а.

Во II триместре с самопроизвольным прерыванием беременности оказались взаимосвязаны высокие уровни 1Ь-2 (88,1±1,1 пг/мл) и 1Ь-6 (40,2±1,6 пг/мл), достоверно превысив данные женщин, беременность которых была пролонгирована (1Ь-2: 49,0±1,1 пг/мл и 1Ь-6: 15,5±0,7 пг/мл).

Частичная отслойка хориона и кровотечение, сопровождающие угрожающий выкидыш, являются факторами, предрасполагающими к развитию плацентарной недостаточности. Формированию ФПН у 29% пациенток I группы предшествовал хронический ДВС-синдром, обусловленный достоверно высокими значениями ТЫБ-а (20,3±0,4 пг/мл) в сроке 14 недель и 1Ь-6 (28,0±3,1

14

пг/мл) - в сроке 24 недели. В то же время возрастание уровня IL-6 в период развития СГЯ приводило к более ранним и выраженным нарушениям коагуляционного потенциала крови, что не могло не влиять не только на фето-плацентарный кровоток, но и на развитие СЗРП.

У беременных с преэклампсией выявлена сильная прямая взаимосвязь с уровнем СЭФР в период манифестации СГЯ (г=0,88, р=0,0000). Средние значения достоверно превысили показатели беременных без явлений преэклампсии - 379,0±38,6 пг/мл и 75,0±1,5 пг/мл соответственно. Полученные данные указывали, что СЭФР-индуцированная дисфункция эндотелия у этих пациенток в период развития СГЯ может считаться одним из ранних предикторов развития преэклампсии.

Учитывая важность адекватного обеспечения организма беременной тиреоидными гормонами в период раннего эмбриогенеза, мы изучили особенности функции щитовидной железы у женщин с СГЯ. Проанализировав показатели 30% женщин с СГЯ без исходной тиреоидной патологии, у которых уровень ТТГ в манифестацию СГЯ превысил 4,0 МЕ/л, мы выявили у них явления субклинического гипотиреоза. Уровень ТТГ в этой подгруппе составил в среднем 5,8±0,5 МЕ/л, концентрация fTi была низконормальной (15,8±0,6 пмоль/л). К 7 неделям подобные изменения сохранялись у 11,7% беременных, при этом fT4 снизился еще больше (14,1±0,9 пмоль/л). Повышение уровня ТТГ через 2 недели после ПЭ, по мнению A.Muller с соавт (2000) и К.Рорре с соавт (2005), является следствием резкого увеличения продукции эстрогенов. Действительно, сверхвысокая концентрация Е2 у беременных с СГЯ (47708±4444 пмоль/л), в 30 раз превышающая показатель контрольной группы (1487±282,7 пмоль/л), может стимулировать выработку ТТГ по классическому механизму обратной связи. Сформировавшаяся при этом относительная гипотироксинемия, без своевременной компенсации могла оказывать неблагоприятное влияние на развитие плода. Подобные изменения важно учитывать в I триместре гестации, то есть в период, когда тиреоидная система плода находится в абсолютной зависимости от тиреоидных гормонов матери, потребность в которых увеличивается на 30-50% (Calvo R., 2002).

Сравнительный анализ исходов ИБ показал, что своевременными родами завершились 47,1% беременностей (р<0,05), наступивших на фоне СГЯ, и 16,1% беременностей без признаков СГЯ, преждевременными - 22,9% и 13,3% соответственно. Частота плодовых репродуктивных потерь у пациенток I группы

в I и II триместрах беременности составила 17,2% и 7,1% соответственно, в 2,5 раза превысив показатели в группе без СГЯ.

Мы проследили также исходы родов и ранний неонатальный период новорожденных. Из 72 детей, рожденных от матерей I группы, 41,7 % были недоношенными, что достоверно (р<0,01) отличалось от показателей II группы (21,9%). Течение раннего неонатального периода у новорожденных в I группе осложнилось развитием инфекционных заболеваний и дыхательных расстройств. Несмотря на то, что структура заболеваемости среди доношенных и недоношенных детей I группы была однотипной, частота встречаемости во много раз (4-4,5 раза) возрастала в группе недоношенных.

Таким образом, беременности, наступившие на фоне тяжелого течения СГЯ, представляют группу высокого риска по развитию различных осложнений гестационного периода и требуют тщательного мониторинга и проведения профилактических мероприятий, начиная с ранних этапов развития, даже на фоне клинического благополучия. Слаженность действия нейроэндокринной и иммунной систем обеспечит нормальный процесс гестации.

Результаты проведенного исследования позволили нам разработать алгоритм ведения ИБ при СГЯ (рис.2).

Рис. 2. Алгоритм ведения ипдуцировшшой беременности, осложнившейся тяжелой формой СГЯ

ВЫВОДЫ:

1. СГЯ тяжелой степени является вариантом ССВО. Ранние сроки индуцированных беременностей, наступивших на фоне СГЯ, протекают в неблагоприятных условиях, характеризующиеся гиповолемией, гемоконцентрацией (НТ - 45,5±0,6 %), лейкоцитозом (16,7±0,6 х 10%), гипопротеинемией (51,4±1,1 г/л), нарушением функции печени и почек, развитием хронического ДВС - синдрома (D-димер - 5,4±0,4 мкг/мл). Выявлена прямая корреляционная зависимость между уровнями фибриногена и D-димера (г=0,33; р=0,007), лейкоцитов и vWF (г=0,32, р<0,01), С-реактивного белка и D-димера (г=0,45, р=0,004), фибриногена (г=0,39), а также vWF (г=0,45) и IL-6 (г=0,30).

2. Наступление ИБ происходит в условиях иммунного дисбаланса и системных изменений эндотелия, подтверждаемых достоверно высокими по сравнению с контролем уровнями провоспалительных цитокинов в перитонеальной жидкости и в сыворотке крови на 14 день посттрансферного периода. В I триместре выявлена прямая взаимосвязь между прерыванием беременности и высокими уровнями TNF-a (r=0,38), IL-2 (г=0,28), во II триместре с прерыванием беременности коррелируют уровни IL-2 (г=0,32) и IL-6 (г=0,61). Предиктором неблагоприятного течения ранних сроков ИБ является достоверно низкий уровень IL-10 в первые недели посттрансферного периода.

3. Субклинический гипотиреоз (уровень ТТГ 5,8±0,5 МЕ/л) в I триместре выявлен у 30% беременных с СГЯ без исходной тиреоидной патологии на фоне сверхвысокой концентрации Е2, в 30 раз превышающей показатели контрольной группы. Сформировавшаяся при этом относительная гипотироксинемия без своевременной компенсации оказывает неблагоприятное влияние на течение беременности и развитие плода.

4. Осложнениями I триместра беременностей, наступивших на фоне тяжелого течения СГЯ, являются: предлежание хориона (45,5%), гипоплазия хориона и децидуит (30,3%), отслойка хориона (24,2%), самопроизвольная редукция эмбрионов при многоплодии (16,7%). II триместр беременности, наступившей на фоне СГЯ, протекает с явлениями угрожающего аборта (38,2%), анемии (29,1%), ИЦН (25,5%), отслойки плаценты (11%), самопроизвольного прерывания беременности (7,1%). Течение III триместра характеризуется развитием ФПН

(29%) (с наличием задержки роста плода - у 16%), хронической гипоксией плода (16%о), преэклампсией (12%), преждевременными родами (22,9%).

5. Нарушения ФПК у пациенток, перенесших тяжелую форму СГЯ, обусловлены хроническим ДВС-синдромом на фоне ССВО, сопровождающего беременность с ее ранних этапов развития, и подтверждается достоверно высокими уровнями 1Ь-6 (106,6±29,1 пг/мл) на 14 день после ПЭ и прямой взаимосвязью с ТЫР-а в 14 недель и с 1Г-6 в 24 недели беременности.

6. Своевременными родами завершились 47,1% беременностей, наступивших на фоне СГЯ, и 76,7% - без СГЯ, преждевременными - 22,9% и 13,3% соответственно. Частота плодовых репродуктивных потерь в I и II триместрах беременности составила 17,2% и 7,1%) соответственно. Недоношенными родились 41,7%) детей из числа всех новорожденных. Частота инфекционных заболеваний и дыхательных расстройств у новорожденных зависела от гестационного срока и составила 44 % и 36,4% соответственно.

7. Особенности ведения беременности у женщин, перенесших тяжелую форму СГЯ, заключаются в необходимости раннего выявления и коррекции нарушений системы гемостаза путем назначения НМГ, а также устранении гипопротеинемии. Комплексная терапия с использованием гормональных, метаболических и при необходимости антибактериальных препаратов, направленная на первичную профилактику акушерских осложнений: отслойки плаценты, ФПН, преэклампсии и связанной с этим хронической гипоксии плода и преждевременных родов, позволяет успешно завершить беременность у каждой второй пациентки.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Ведение ранних сроков беременности, наступившей на фоне СГЯ, целесообразно проводить в условиях специализированных стационаров с мониторированием в период манифестации синдрома следующих показателей:

• клинического анализа крови - ежедневно до устранения гемоконцентрации;

• биохимического анализа крови для оценки степени гипопротеинемии и функции печени - не менее 2-х раз в неделю;

• оценку системы гемостаза с определением наиболее изменяемых параметров (Э-димера - маркера внутрисосудистого свертывания, АТ III -главного естественного антикоагулянта) - 2 раза в неделю;

• общего анализа мочи - 1 раз в неделю.

2. Выраженность ССВО у беременных с СГЯ отражают показатели лейкоцитоза, лейкоцитарной формулы, СОЭ, СРБ, фибриногена, D-димера. Инфекционный скрининг необходимо проводить всем пациенткам этой группы для выявления активации бактериально-вирусной инфекции, сопровождающей течение СГЯ в каждом третьем случае (микробиологическое исследование отделяемого цервикального канала и влагалища с оценкой микроценоза влагалища, диагностику инфекций TORCH комплекса, микробиологическое исследование мочи).

3. Принимая во внимание вклад иммунного дисбаланса в развитии ССВО при СГЯ, отражением которого выступает высокий уровень провоспалительных цитокинов, целесообразно с осторожностью относиться к назначению антибактериальной терапии, несмотря на лейкоцитоз, увеличение СОЭ и возрастание концентрации фибриногена. Обоснованием для применения антибактериальных препаратов у беременных с СГЯ можно считать выявление микроорганизмов в любой из биологических жидкостей (моча, слизь цервикального канала, отделяемое влагалища) в титрах 5 lg КОЕ/мл и более.

4. При регрессии клинико-лабораторных симптомов СГЯ мониторирование лабораторных показателей в I триместре беременности проводят не реже 1 раза в 14 дней. Особое внимание в клиническом анализе крови уделяют оценке количества лейкоцитов, лейкоцитарной формуле, СОЭ; в биохимическом анализе - маркерам функции печени и почек; в гемостазиограмме -концентрации фибриногена, AT III, D-димера. Во II и III триместрах беременности контроль клинико-лабораторных показателей проводят не реже 1 раза в месяц.

5. Оценка функционального состояния щитовидной железы по определению в плазме крови уровней ТТГ и fT4 необходима всем женщинам с СГЯ в период манифестации синдрома и в сроке беременности 12 недель. Субклинический гипотиреоз и гипотироксинемия в ранние сроки беременности носит транзиторный характер, однако его сохранение к концу I триместра диктует необходимость назначения L-тироксина в дозе 2,3 мкг/кг с последующим ежемесячным лабораторным контролем.

6. Контроль за состоянием фето-плацентарного комплекса включает динамическое УЗИ с ранних сроков беременности, допплерометрию с 24 недель, КТГ с 33-34 недель беременности.

7. Основываясь на данных клинико-лабораторного и инструментального исследования беременных с СГЯ, комплекс профилактических и лечебных мероприятий должен включать:

• оценку и коррекцию плазменного и сосудисто-тромбоцитарного звеньев гемостаза с помощью НМГ;

• устранение гипопротеинемии, дисфункции печени и железодефицитной анемии;

• антибактериальную терапию при условии активации бактериальной инфекции;

• метаболическую терапию с ранних сроков беременности для первичной профилактики ФПН и преэклампсии;

• коррекцию тиреоидных нарушений: при сохраненном тиреоидном резерве - профилактика йоддефицита препаратами йода, при гипотиреозе -прием L-тироксина в дозе 2,3 мкг/кг.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Функция щитовидной железы у пациенток с тяжелой формой синдрома гиперстимуляции яичников / И.Е. Корнеева, С.Г. Перминова, Т.Т. Сароян, М.Х. Ибрагимова // Материалы XVI Международной конференции РАРЧ «Вспомогательные репродуктивные технологии сегодня и завтра». - Ростов-на-Дону, 2006. - с. 74.

2. Особенности заместительной терапии гипотиреоза у женщин в ранние сроки индуцированной беременности / В.В. Фадеев, С.Г. Перминова, Т.А. Назаренко, М.Х. Ибрагимова, Т.В. Каширова, Т.Т. Сароян // Материалы XVI Международной конференции РАРЧ «Вспомогательные репродуктивные технологии сегодня и завтра». - Ростов-на-Дону, 2006. - с. 22.

3. Синдром гиперстимуляции яичников / И.Е. Корнеева, H.A. Веряева, Т.Т. Сароян // Практическое руководство. - Москва, 2007. - 20 с.

4. Роль С-реактивного белка в развитии синдрома гиперстимуляции яичников / Т.Т. Сароян, И.Е. Корнеева, И.В. Менжинская, Г.Т. Сухих // Материалы

XIV Российского национального конгресса «Человек и лекарство». -Москва, 2007.-с. 317.

5. Функция щитовидной железы у женщин с индуцированной беременностью в программе ЭКО и ПЭ / Т.Т. Сароян, С.Г. Перминова, В.В. Фадеев, М.Х. Ибрагимова // Материалы IV Международного конгресса «Актуальные вопросы вспомогательных репродуктивных технологий». - Москва, 2007. -с. 53.

6. Частота встречаемости антиовариальных антител, антител к прогестерону и хорионическому гонадотропину человека у женщин с тяжелой формой синдрома гиперстимуляции яичников / Т.Т. Сароян, И.В. Менжинская, H.A. Веряева, И.Е. Корнеева, Г.Т. Сухих // Материалы IX Всероссийского научного форума «Мать и Дитя». - Москва, 2007. - с. 512.

7. Частота генетических тромбофилий у женщин с тяжелой формой синдрома гиперстимуляции яичников / Т.Т. Сароян, И.Е. Корнеева, В.Н. Карнаухов, H.A. Веряева, JI.3. Файзуллин, Г.Т. Сухих // Материалы II Международного конгресса по репродуктивной медицине «Репродуктивное здоровье семьи». - Москва, 2008. - с. 359.

8. Оценка роли микробного фактора и диагностическая ценность теста на прокальцитонин как маркера системного воспалительного ответа при СГЯ тяжелой степени / И.Е. Корнеева, H.A. Веряева, A.C. Анкирская, Т.Т. Сароян // Материалы II Международного конгресса по репродуктивной медицине «Репродуктивное здоровье семьи». - Москва, 2008. - с. 361.

9. Динамика функции щитовидной железы в ранние сроки индуцированной беременности в программе ЭКО и ПЭ / С.Г. Перминова, М.Х. Ибрагимова, Т.Т. Сароян, Т.А. Назаренко, В.В. Фадеев // Материалы II Международного конгресса по репродуктивной медицине «Репродуктивное здоровье семьи». -Москва,2008.-с. 364.

10. Функция щитовидной железы у женщин с индуцированной беременностью на фоне синдрома гиперстимуляции яичников / Т.Т. Сароян, И.Е. Корнеева, С.Г. Перминова, М.Х. Ибрагимова // Проблемы репродукции. - 2008. -№2. - С. 68-72.

11. Спонтанный синдром гиперстимуляции яичников при одноплодной беременности (описание случая) / Т.А. Назаренко, И.Е. Корнеева, Т.Т. Сароян, H.A. Веряева // Проблемы репродукции. - 2009. - №1. - С. 72-75.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АлАТ - аланинаминотрансфераза

АПТВ - активированное парциальное тромбопластиновое время АсАТ - аспартатаминотрансфераза AT III - антитромбин III

ВРТ - вспомогательные репродуктивные технологии ДВС - диссеминированное внутрисосудистое свертывание Е2 - эстрадиол

ИБ - индуцированная беременность

ИЦН - истмико-цервикальная недостаточность

НМГ - низкомолекулярные гепарины

ПТИ - протромбиновый индекс

ПЭ - перенос эмбриона

СГЯ - синдром гиперстимуляции яичников

СЗРП - синдром задержки роста плода

СПКЯ - синдром поликистозных яичников

СРБ - С-рсактивный белок

ССВО - синдром системного воспалительного ответа

СЭФР - сосудисто-эндотелиальный фактор роста

ТВ - тромбиновое время

ТТГ - тиреотропный гормон

УПМ - условно-патогенные микроорганизмы

ФПН - фето-плацентарная недостаточность

ХГ - хорионический гонадотропин

ЦМВ - цитомегаловирус

IT4 - свободная фракция тироксина

IL - интерлейкин

MTHFR - мстилснтстрагидрофолатредуктаза TNF-a - фактор некроза опухоли альфа vWF - фактор Виллебранда

Заказ №15/07/09 Подписано в печать 06.07.2009 Тираж 150 экз. Усл. п.л. 1

ООО "Цифровичок", тел. (495) 797-75-76; (495) 649-83-30 www.cfr.ru; е-таИ:т/о@с/г.ги

Актуальность проблемы

Вопросы диагностики и лечения бесплодного брака относятся к числу актуальных проблем современной мировой науки и практики. Бесплодие в браке - проблема, занимающая особое место в здравоохранении. Медицинские аспекты проблемы бесплодия изменяются в зависимости от прогресса в научной и практической медицине. С целью лечения бесплодных пар все большее распространение в мире принимают методы вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). Синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ) — наиболее частое, если не неизбежное ятрогенное осложнение самой процедуры, влияющей на становление ранней беременности, определяющей ее дальнейшее течение. Важно подчеркнуть, что если раньше говорилось о группах риска СГЯ, то сейчас с развитием медико-биологических наук появилась возможность прогнозирования течения СГЯ и, соответственно, проведение своевременных лечебно-профилактических мероприятий.

Ведущие отечественные и зарубежные специалисты, работающие в области репродуктивной медицины, призывают считать сегодня успехом лечения не достижение беременности как таковой, а рождение одного здорового ребенка у здоровой женщины при благополучном течении беременности [21].

Многие исследователи отмечают высокую частоту осложнений индуцированной беременности (ИБ) и репродуктивных потерь, особенно в I триместре [16, 29, 33, 53]. Так, по данным Всемирного конгресса «Фертильность и бесплодие», который состоялся в 1995 г., каждая пятая ИБ прерывается в сроке до 20 недель, каждая третья беременность закапчивается преждевременными родами в сроке от 24 до 36 недель [21]. При этом, как отмечают авторы, основной спектр осложнений связан с СГЯ и многоплодием. Но на сегодняшний день нет исследований, анализирующих особенности течения и исходы ИБ, осложнившихся тяжелыми формами СГЯ.

Очевидно, настало время ответить на вопрос, где те слабые места, которые обеспечивают неблагоприятное течение и исходы ИБ, наступившей и протекающей на фоне тяжелой формы СГЯ, и каковы пути устранения этих дефектов. Тем более что в нашей стране, несмотря на уже длительное использование ВРТ для лечения бесплодия, нет регистров, способных не только объективно оценить особенности течения ИБ вообще, но и в том числе, наступившей на фоне тяжелой формы СГЯ.

Показано, что течение I триместра ИБ происходит на фоне повышенной концентрации стероидных гормонов. Показано, что уровни эстрадиола (Е2), прогестерона (П), 17-оксипрогестерона в 10-20 раз превышают физиологические вследствие функционирования множества желтых тел и дисбаланса между этими гормонами [17, 24]. Такая стероидная нагрузка может повлиять на метаболизм тиреоидных гормонов, приводя к гиперстимуляции щитовидной железы (ЩЖ) беременной женщины, что в свою очередь может усугубить неблагоприятное течение гестационного процесса и отразиться на развитии плода. С другой стороны, гормонотерапия, применяемая в рамках программы стимуляции суперовуляции и поддержки функции желтого тела на рашшх сроках беременности, является триггерным механизмом раннего (3-8 недель) развития тромбофилических состояний по типу хронического ДВС — синдрома [10, 24], а развитие тяжелой формы СГЯ еще больше усугубляет уже имеющиеся нарушения. Так, в работе Т.М. Кетиладзе [12] отмечено снижение хронометрических показателей (г + к) и увеличение структурных свойств фибринового сгустка у беременных с СГЯ, причем, чем был тяжелее СГЯ, тем значительнее были отклонения этих параметров, что явилось показанием для назначения антиагрегантной и антикоагулянтной терапии. Однако четкие представления о длительности такой терапии, в зависимости от показателей тромбинемии в плазме крови, а также подборе эффективной и безопасной дозы препаратов отсутствуют.

В свою очередь, изменения в системе гемостаза (гиперкоагуляция) тесно связаны с формированием первичной фетоплацентарной недостаточности

ФПН), так как способствуют нарушению слияния синцития, снижению глубины инвазии трофобласта в спиральные артерии.

В последние годы в литературе проводят параллели между СГЯ и «синдромом системного воспалительного ответа» (ССВО), так как развитие этого ятрогенного состояния сопровождается выраженной реакцией иммунной системы. В плазме крови и перитонеалыюй жидкости пациенток с СГЯ определяются высокие уровни провоспалительных цитокинов, на фоне которых резко ухудшаются параметры гемостаза, предопределяя развитие ДВС - синдрома и высокий риск развития тромбоэмболических осложнений [91, 101].

Развитию тромбофилических состояний, а впоследствии и ФПН у таких пациенток способствует и активация вирусно-бактериальной инфекции. По данным ряда авторов, персистенция условно-патогенных микроорганизмов и вирусов в эндометрии приводит к активации иммунопатологических процессов [15, 152], что характеризуется привлечением в очаг воспаления фагоцитов, Т-хелперов, синтезирующих провоспалительные цитокины, в числе которых: фактор некроза опухоли-а (TNF-а), интерлейкин-1 (IL-1) и иытерлейкин-6 (DL-6). Гиперпродукция этих цитокинов может вести, во-первых, к избыточно выраженным воспалительным реакциям в эндометрии даже в условиях низкой концентрации, особенно при персистенции инфекционного агента, что нарушает нормальные межклеточные взаимодействия и может служить причиной неполноценной имплантации [36, 61, 68, 161]. Во-вторых, повышение уровня провоспалительных цитокинов приводит к увеличению синтеза простагландинов амниотическими оболочками [97, 140] и развитию ряда осложнений: хориоамнионита, отслойки плаценты, преждевременному из литию околоплодных вод, хроническому ДВС - синдрому.

В повседневной клинической практике лечение данного контингента больных базируется на мониторинге клинико-лабораторных показателей и проведении комплексной терапии, направленной на достижение токолитического, антимикробного, иммуномодулирующего, метаболического и антитромботического эффектов [39]. Однако выбор необходимых компонентов лечения зачастую носит эмпирический характер, так как особенности иммунных реакций, системы гемостаза и гормональных параметров у беременных, перенесших тяжелую форму СГЯ, мало изучены. Отсутствие возможности изучения локального иммунитета в эндометрии в период имплантации у данного контингента больных диктует необходимость исследования системного иммунного ответа.

Вышеизложенное определило цель настоящего исследования: совершенствование тактики ведения женщин с индуцированной беременностью, наступившей на фоне тяжелой формы СГЯ.

Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи исследования:

1. Изучить клинико-лабораторные особенности течения ранних сроков индуцированных беременностей, наступивших на фоне манифестации СГЯ тяжелой степени.

2. Проанализировать динамику гематологических, биохимических и гемостазиологических данных в течение I половины индуцированной беременности у женщин с тяжелой формой синдрома.

3. Оценить роль системы цитокинов и белков острой фазы воспаления в развитии ранних и поздних акушерских осложнений для определения возможности их прогнозирования.

4. Изучить динамику стероидных гормонов и функциональную активность тиреоидной системы на протяжении I половины индуцированной берсмешюстй у женщин с тяжелым течением СГЯ.

5. Провести анализ причин неблагоприятных исходов индуцированной беременности в зависимости от степени выраженности выявлешшх нарушений.

6. Изучить исходы индуцированных беременностей и течение раннего неонатального периода у данной категории пациенток.

7. Разработать алгоритм обследования и ведения индуцированной беременности, наступившей на фоне тяжелого течения синдрома.

Научная новизна

В работе проведена комплексная оценка клинико-лабораторного течения первой половины ИБ, наступившей у женщин с тяжелым течением СГЯ.

На современном методическом уровне рассмотрены патогенетические механизмы СГЯ с позиций синдрома системного воспалительного ответа и влияние системных нарушений в развитии ранних и поздних акушерских осложнений. Выделена группа медиаторов, ответственных за поражение эндотелия и как следствие, патологическую активацию системы гемостаза.

Исследованы сывороточные уровни цитокинов у беременных с СГЯ в динамике гестации и впервые определена прогностическая ценность каждого из них в развитии осложнений индуцированной беременности.

Изучено влияние тяжелой формы СГЯ на функциональное состояние гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной системы беременной женщины и даны дифференцированные подходы к ведению беременности в зависимости от степени выявленных нарушений.

Разработаны комплексные научно-обоснованные подходы к обследованию и ведению беременности у пациенток с тяжелой формой СГЯ.

Практическая значимость

Проанализированы исходы и течение I, II и III триместров ИБ, на основании чего беременные с тяжелой формой СГЯ ввиду нарушений процессов имплантации и плацснтации выделены в группу высокого риска по невынашиванию и осложненному течению беременности.

На базе клинико-лабораторного обследования беременных с СГЯ сформулированы рекомендации по ведению ранних сроков беременностей у данного контингента больных в зависимости от выявленных системных изменений.

Определение иммунологических маркеров (TL-2, IL-6, TNF-a) системного воспаления и ангиогенеза (СЭФР) у беременных с СГЯ может быть внедрено в практику с целью раннего прогнозирования акушерских осложнений и своевременного проведения лечебно-профилактических мероприятий.

На основе полученных результатов разработан алгоритм ведения индуцированных беременностей, наступивших на фоне СГЯ, в котором отражены необходимые этапы как диагностики, так и профилактического и лечебного воздействия в течение гестации.

ПОЛОЖЕНИЯ ДИССЕРТАЦИИ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

1. Беременности, наступившие в программах ВРТ и осложнившиеся СГЯ, в ранних сроках развиваются на фоне ССВО, на что указывает прямая взаимосвязь маркеров острой фазы воспаления (лейкоцитов, фибриногена, фактора Виллебранда, С-реактивного белка) и нарушений всех звеньев системы гемостаза с развитием хронического ДВС -синдрома.

2. Иммунный дисбаланс, генерализованное повреждение эндотелия и патологическая активация системы гемостаза у беременных с СГЯ, несмотря на регрессию ятрогенного синдрома, сохраняются в течение первой половины беременности, что подтверждается достоверно высокими по сравнению с контролем уровнями провоспалительных цитокинов (IL-2, TL-6, TNF-a), фактора роста эндотелия (СЭФР), D-димера и фактора Виллебранда.

3. Системные изменения в организме при СГЯ предопределяют высокую частоту прерывания беременности на ее ранних этапах (17,2 %) и развитие более поздних акушерских осложнений: фетоплацентарной недостаточности (29 %), задержки развития плода (16 %), преэклампсии (12 %), преждевременных родов (22,9 %).

ВЫВОДЫ:

1. СГЯ тяжелой степени является вариантом ССВО. Ранние сроки индуцированных беременностей, наступивших на фоне СГЯ, протекают в неблагоприятных условиях, характеризующиеся гиповолемией, гемоконцентрацией (НТ - 45,5±0,6 %), лейкоцитозом (16,7±0,6 х 109/л), гипопротеинемией (51,4±1,1 г/л), нарушением функции печени и почек, развитием хронического ДВС - синдрома (D-димер - 5,4±0,4 мкг/мл). Выявлена прямая корреляционная зависимость между уровнями фибриногена и D-димера (г=0,33; р=0,007), лейкоцитов и vWF (г=0,32, р<0,01), С-реактивного белка и D-димера (г=0,45, р=0,004), фибриногена (i=0,39), а также vWF (г=0,45) и IL-6 (г=0,30).

2. Наступление индуцированных беременностей происходит в условиях иммунного дисбаланса и системных изменений эндотелия, подтверждаемых достоверно высокими по сравнению с контролем уровнями провоспалительных цитокинов в перитонеальной жидкости и в сыворотке крови на 14 день посттрансферного периода. В I триместре выявлена прямая взаимосвязь между прерыванием беременности и высокими уровнями TNF-a (r=0,38), IL-2 (г=0,28), во II триместре с прерыванием беременности коррелируют уровни IL-2 (г=0,32) и IL-6 (г=0,61). Предиктором неблагоприятного течения ранних сроков ИБ является достоверно низкий уровень IL-10 в первые недели посттрансферного периода.

3. Субклинический гипотиреоз (уровень ТТГ 5,8±0,5 МЕ/л) в I триместре выявлен у 30% беременных с СГЯ без исходной тиреоидной патологии на фоне сверхвысокой концентрации Ег, в 30 раз превышающей показатели контрольной группы. Сформировавшаяся при этом относительная гипотироксинемия без своевременной компенсации оказывает неблагоприятное влияние на течение беременности и развитие плода.

4. Осложнениями I триместра беременностей, наступивших на фоне СГЯ-являются: предлежание хориона (45,5%), гипоплазия хориона и децидуит (30,3%), отслойка хориона (24,2%), самопроизвольная редукция эмбрионов при многоплодии (16,7%). II триместр беременности, наступившей на фоне СГЯ, протекает с явлениями угрожающего аборта (38,2%), анемии (29,1%), ИНН (25,5%), отслойки плаценты (11%), самопроизвольного прерывания беременности (7,1%). Течение П1 триместра характеризуется развитием ФПН (29 %) (с наличием задержки роста плода - у 16%), хронической гипоксией плода (16%), преэклампсией (12%), преждевременными родами (22,9%).

5. Нарушения ФПК у пациенток, перенесших СГЯ, обусловлены хроническим ДВС - синдромом на фоне ССВО, сопровождающего беременность с ее ранних этапов развития, и подтверждается достоверно высокими уровнями IL-6 (106,6±29,1 пг/мл) на 14 день после ПЭ и прямой взаимосвязью с TNF-a в 14 недель и с IL-6 в 24 недели беременности.

6. Своевременными родами завершились 47,1% беременностей, I наступивших на фоне СГЯ, и 76,7% - без СГЯ, преждевременными — 22,9% и 13,3% соответственно. Частота плодовых репродуктивных потерь в I и II триместрах беременности составила 17,2% и 7,1% соответственно. Недоношенными родились 41,7% детей из числа всех новорожденных. Частота инфекционных заболеваний и дыхательных расстройств у новорожденных зависела от гестационного срока и составила 44 % и 36,4% соответственно.

7. Особенности ведения беременности у женщин, перенесших тяжелую форму СГЯ, заключаются в необходимости раннего выявления и коррекции нарушений системы гемостаза путем назначения НМГ, а также устранении гипопротеинемии. Комплексная терапия с использованием гормональных, метаболических и при необходимости антибактериальных препаратов, направленная на первичную профилактику акушерских осложнений: отслойки плаценты, ФПН, преэклампсии и связанной с этим хронической гипоксии плода и преждевременных родов, позволяет успешно завершить беременность у каждой второй пациентки.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Ведение ранних сроков беременности, наступившей на фоне СГЯ, целесообразно проводить в условиях специализированных стационаров с мониторированием в период манифестации синдрома следующих показателей: клинического анализа крови - ежедневно до устранения гемоконцентрации; ® биохимического анализа крови для оценки степени гипопротеинемии и функции печени - не менее 2-х раз в неделю;

• оценку системы гемостаза с определением наиболее изменяемых параметров (D-димера - маркера внутрисосудистого свертывания, AT III — главного естественного антикоагулянта) — 2 раза в неделю;

• общего анализа мочи - 1 раз в неделю.

2. Выраженность ССВО у беременных с СГЯ отражают показатели лейкоцитоза, лейкоцитарной формулы, СОЭ, СРБ, фибриногена, D-димера. Инфекционный скрининг необходимо проводить всем пациенткам этой группы для выявления активации бактериально-вирусной инфекции, сопровождающей течение СГЯ в каждом третьем случае (микробиологическое исследование отделяемого цервикального канала и влагалища с оценкой микроценоза влагалища, диагностику инфекций TORCH комплекса, микробиологическое исследование мочи).

3. Принимая во внимание вклад иммунного дисбаланса в развитии ССВО при СГЯ, отражением которого выступает высокий уровень провоспалительных цитокинов, целесообразно с осторожностью относиться к назначению антибактериальной терапии, несмотря на лейкоцитоз, увеличение СОЭ и возрастание концентрации фибриногена. Обоснованием для применения антибактериальных препаратов у беременных с СГЯ можно считать выявление микроорганизмов в любой из биологических жидкостей (моча, слизь цервикального канала, отделяемое влагалища) в титрах 5 lg КОЕ/мл и более.

4. При регрессии клинико-лабораторных симптомов СГЯ мониторирование лабораторных показателей в I триместре беременности проводят не реже 1 раза в 14 дней. Особое внимание в клиническом анализе крови уделяют оценке количества лейкоцитов, лейкоцитарной формуле, СОЭ; в биохимическом анализе — маркерам функции печени и почек; в гемостазиограмме - концентрации фибриногена, AT III, D-димера. Во II и III триместрах беременности контроль клинико-лабораторных показателей проводят не реже 1 раза в месяц.

5. Оценка функционального состояния щитовидной железы по определению в плазме крови уровней ТТГ и fT4 необходима всем женщинам с СГЯ в период манифестации синдрома и в сроке беременности 12 недель. Субклинический гипотиреоз и гипотироксинемия в ранние сроки беременности носит транзиторный характер, однако его сохранение к концу I триместра диктует необходимость назначения L-тироксина в дозе 2,3 мкг/кг с последующим ежемесячным лабораторным контролем.

6. Контроль за состоянием фето-плацентарного комплекса включает динамическое УЗИ с ранних сроков беременности, допплерометрию с 24 недель, КТГ с 33-34 недель беременности.

7. Основываясь на данных клинико-лабораторного и инструментального исследования беременных с СГЯ, комплекс профилактических и лечебных мероприятий должен включать:

• оценку и коррекцию плазменного и сосудисто-тромбоцитарного звеньев гемостаза с помощью НМГ; устранение гипопротеинемии, дисфункции печени и железодефицитной анемии;

• антибактериальную терапию при условии активации бактериальной инфекции;

• метаболическую терапию с ранних сроков беременности для первичной профилактики ФПН и преэклампсии;

• коррекцию тиреоидных нарушений: при сохраненном тиреоидном резерве - профилактика йоддефицита препаратами йода, при гипотиреозе - прием L-тироксина в дозе 2,3 мкг/кг.