Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Особенности течения беременности, родов и послеродового периода у женщин, страдающих эпилепсией, в зависимости от схем применения антиконвульсантов
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.01
Оглавление диссертации Утхунова, Юлия Михайловна :: 2006 :: Москва
Введение. Актуальность темы.3
Глава 1. Обзор литературы. Новые подходы к проблеме эпилепсия и беременность .9
1.1. Современные сведения о течении эпилепсии.9
1.2. Эпилепсия и беременность.17
1.3. Особенности течения беременности и исходы у женщин с эпилепсией .18
1.4. Противоэпилептическая терапия при беременности.20
1.5. Особенности антенатальной патологии у детей от матерей, страдающих эпилепсией.24
1.6. Гестационная эпилепсия.30
Глава 2. Материалы и методы исследования.32
2.1. Общая клиническая характеристика исследуемых групп.32
2.2. Клиническая характеристика контрольной группы.36
2.3. Методы исследований.38
2.4. Статистическая обработка полученных результатов.45
Глава 3. Особенности течения беременности, родов и послеродового периода у женщин, страдающих эпилепсией, получающих монотерапию
Глава 4. Особенности течения беременности, родов и послеродового периода у женщин, страдающих эпилепсией и получающих политерапию
Глава 5. Оценка состояния плодов и новорожденных от женщин, страдающих эпилепсией.82
Введение диссертации по теме "Акушерство и гинекология", Утхунова, Юлия Михайловна, автореферат
Эпилепсия - хроническое заболевание головного мозга, характеризующееся повторными приступами, которые возникают в результате чрезмерной нейронной активности и сопровождаются различными клиническими и параклиническими проявлениями (7, 14, 33, 73). Эпилепсия является одним из наиболее распространенных заболеваний нервной системы и значимой медико-социальной проблемой. Эпилептический приступ может быть признаком не только эпилепсии как особой болезни, но и других органических заболеваний мозга в настоящий период (7, 28, 29, 34, 84).
Частота встречаемости эпилепсии 50-70 на ЮОтыс. населения в год, распространенность эпилепсии 5 — 10 на 1 тыс человек, не менее 1 припадка в течение жизни переносят 5% населения, у 20 - 30% больных заболевание является пожизненным (7, 26, 87, 90). Около 1% беременных женщин страдают эпилепсией (58, 64); среди них у 13% манифестация заболевания приходится на период беременности, а приблизительно в 14% припадки у женщин наблюдаются исключительно во время беременности — так называемая гестационная эпилепсия (5, 7, 10, 16, 17, 20, 54, 64).
При изучении сочетания эпилепсии и беременности возникают три основные проблемы: влияние беременности и родов на течение эпилепсии, влияние эпилепсии и противоэпилептической терапии на гестационный процесс, а также влияние эпилепсии и противоэпилептической терапии на перинатальное состояние плода.
Существуют различные мнения в отношении этих вопросов. Неоднозначны, по данным литературы, и вопросы ведения беременности и способов родоразрешения у данной категории пациентов. Вероятно, все эти проблемы связаны с этиологическими факторами эпилепсии, клиническими ее проявлениями и характером противоэпилептического лечения до и во время беременности, с недостаточными статистическими данными по этой патологии в период беременности (2, 5, 16, 23, 48, 49, 99, 123, 133).
За последние годы изучались механизмы изменения течения эпилепсии в период беременности с позиции стрессовых, метаболических, гормональных, электролитных гипотез, а также с позиции изменения метаболизма применяемых антиконвульсантов во время беременности (4, 13, 18, 24, 27, 33, 36, 45, 59, 65, 66, 68, 86, 101). Роль стрессовых факторов в механизме обострения эпилепсии во время беременности изучена недостаточно. Известно, что сама беременность часто сопровождается различными психологическими изменениями, изменениями эмоционального статуса, повышенной утомляемостью. Усиление эпилептического процесса и его генерализацию в период беременности некоторые авторы (9, 16, 26, 35, 51, 72, 76) связывают с развитием гестационной детерминанты в ЦНС во время беременности.
Метаболическую концепцию объясняют тем, что во время беременности увеличивается задержка воды и натрия в организме, что может способствовать рецидиву процесса (5, 15, 48, 49, 123, 130).
Кроме того, по последним данным, концентрация противоэпилептических препаратов в крови беременных изменяется (увеличивается или уменьшается), что влияет на течение эпилепсии и беременности (11, 12, 13, 14, 22, 24, 25, 34, 43, 45, 53, 59, 62).
Не исключается, что увеличение соотношения эстрогены/прогестерон во время беременности приводит к изменениям биоэлектрической активности головного мозга, что выражается клинически учащением приступов.
До настоящего времени не разработана четкая концепция ведения таких пациентов (6, 14, 16, 54, 60, 72, 82).
Концентрации противосудорожных препаратов в крови в разные сроки беременности могут варьировать в результате изменений степени их связывания с белками плазмы, метаболизма и почечного клиренса. В целом наблюдается тенденция к снижению концентраций противосудорожных средств по мере увеличения сроков беременности, что способствует учащению приступов. Обычно они падают до минимального уровня к моменту родов и возвращаются к исходным показателям в течение последующих 8 недель. Особенно выражено снижение концентраций фенитоина. Концентрация фенобарбитала падает на ранних стадиях беременности, карбамазепина- в третьем триместре. Напротив, концентрации вальпроевой кислоты могут значительно повышаться в последнем триместре беременности (12,13, 25, 27, 31, 43, 46, 59, 64, 73, 74).
Для назначения адекватной противоэпилептической терапии необходимо определить тип эпилепсии и припадков в соответствии с классификацией (Комиссия по терминологии и классификации Международной противоэпилептической лиги, 1981 г. > приняла Международную классификацию эпилепсии и эпилептических приступов).
Ясное представление об этиологии эпилепсии в каждом конкретном случае в целом необходимо для обоснованных рекомендаций больным.
Прежде всего, требует решения вопрос о возможности беременности у больной, с оценкой противопоказаний, абсолютных или относительных, к беременности и родам. При этом оценки заслуживают сохранность личности больной, глубина изменений характера, интеллекта, работоспособности, тяжесть и течение заболевания.
При анализе течения беременности у больных эпилепсией выявила следующее, что чем тяжелее эпилепсия протекает до беременности, тем чаще можно ожидать ухудшение ее течения в период гестации. И при более тяжелом течении эпилепсии в период беременности чаще наблюдаются осложнения во время беременности (2, 3, 5).
Эпилепсия может осложнять течение беременности и приводить к развитию врожденных аномалий у новорожденных. При этом риск внутриутробной и неонатальной смертности в 2-3 раза превышает таковой для населения в целом. Врожденные аномалии разной степени тяжести встречаются у 4-10 % детей, матери которых страдают эпилепсией (23, 49, 75, 83, 87).
В настоящее время преобладает точка зрения, согласно которой, нарушения, встречающиеся у плода, имеют комплексную этиологию, однако ведущим фактором является тератогенность противосудорожных препаратов (2, 7, 31, 42, 45, 50, 51, 57, 61, 63).
Нередко женщина, страдающая эпилепсией, с наступлением беременности (сама или по рекомендации), полностью отказывается от приема противосудорожных средств. Как правило, это влечет за собой возобновление или учащение припадков, вплоть до эпилептического статуса.
Таким образом, данная многоплановая проблема, как ведение беременных с эпилепсией, является в настоящее время крайне актуальной. В связи с тем, что до настоящего времени не решены такие вопросы, как ведение беременности и родов у больных эпилепсией в зависимости от общего состояния беременной, течения основного заболевания, жизнеспособности плода и эффективности противоэпилептического лечения (5,23,26,31,49,72, 73, 87).
ЦЕЛЬ РАБОТЫ
Целью настоящего исследования явилось определение выбора адекватной фармакотерапии у беременных, страдающих эпилепсией и разработка оптимальной тактики их ведения и родоразрешения.
ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ
1.Изучить особенности течения беременности, родов, послеродового периода у женщин, страдающих эпилепсией, в зависимости от схем применения антиконвульсантов.
2.Изучить концентрацию противоэпилептических препаратов в динамике беременности в зависимости от схем лечения эпилепсии.
3.Изучить влияние проводимой противоэпилептической терапии на состояние плода и новорожденного.
4,Оптимизировать тактику ведения и выработать алгоритм планирования беременности у женщин, страдающих эпилепсией.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА
1.Впервые изучена концентрация противоэпилептических препаратов в сыворотке крови у беременных, страдающих эпилепсией, в динамике беременности в зависимости от схемы противоэпилептической терапии.
2.Изучена особенность течения эпилепсии при беременности и выработана тактика ведения беременности, родов и послеродового периода у больных с эпилепсией в зависимости от схем противоэпилептической терапии.
3.В первые выработана оптимальная схема применения противоэпилептических препаратов у беременных, страдающих эпилепсией.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ Полученные результаты работы могут быть использованы для дифференцированного подхода к противоэпилептической терапии и акушерской тактике у больных эпилепсией, что позволит своевременно решить вопрос о возможности продолжения беременности, осуществлять более рациональное ведение беременности и последующих родов, а также способствовать снижению частоты акушерских осложнений и перинатальной патологии.
Полученные данные этой работы могут являться основой для оптимальной тактики ведения беременных женщин, страдающих эпилепсией и их потомства.
ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ
1. Течение беременности и родов у женщин, страдающих эпилепсией, зависит от проводимой антиконвульсантной терапии во время беременности. Наиболее эффективной противосудорожной терапией при беременности является монотерапия, не зависимо от препарата выбора, т. к. беременные с эпилепсией, получающие политерапию, входят в максимальную группу риска по развитию акушерских осложнений по сравнению со здоровыми.
2. Концентрации антиконвульсантов в сыворотке крови в динамике беременности и послеродовом периоде находятся в общепринятых терапевтических пределах, независимо от схем лечения эпилепсии.
3. Дети от матерей, страдающих эпилепсией и получающих политерапию антиконвульсантами, входят в максимальную группу риска по развитию перинатальной патологии.
ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ
Разработанные схемы ведения беременности, родов, послеродового периода у женщин, страдающих эпилепсией, используются в работе родильного отделения ГКБ№1 им. Н.И.Пирогова, где концентрируются беременные с нервно-психической патологией.
Заключение диссертационного исследования на тему "Особенности течения беременности, родов и послеродового периода у женщин, страдающих эпилепсией, в зависимости от схем применения антиконвульсантов"
ВЫВОДЫ
1. Тяжелое течение эпилепсии и политерапевтическая схема лечения эпилепсии негативно влияют на течение последней, вызывая развитие акушерских осложнений: гестозы (62,5%), аномалии родовой деятельности (31,2%), кровотечения (15%).
2. Концентрация противоэпилептических препаратов в сыворотке крови в динамике беременности находится в пределах условно терапевтического диапазона с колебаниями в течении беременности, при этом монотерапия обеспечивает в 76% контроль приступов и более благоприятное течение беременности и родов по сравнению с политерапией.
3. У потомства от матерей, получающих политерапию, отмечается достоверное увеличение внутриутробной гипоксии плода (42,1%), ' уродств (7,1%), снижение средней массы тела, гипотрофии новорожденных (17,5%) по сравнению с детьми от здоровых матерей и больных эпилепсией, получающих монотерапию.
4. Динамическое совместное наблюдение неврологом и акушером-гинекологом с применением всего возможного комплекса неинвазивных методов наблюдения за течением беременности позволяет предотвратить неблагоприятные ее исходы.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Всем женщинам, страдающим эпилепсией, в независимости от формы и степени компенсации заболевания, необходима предгравидарная подготовка акушером-гинекологом и эпилептологом (медикаментозная ремиссия заболевания с использованием монотерапии и подбором минимальной дозировки противоэпилептических препаратов; для предотвращения врожденных аномалий необходимо назначать фолиевую кислоту (по 5-8 мг/сут) до зачатия и на протяжении всей беременности; консультирование беременной генетиком с целью исключения наследственной патологии).
2. Необходимо проведение ЭЭГ-исследования и определение концентрации противоэпилептических препаратов в сыворотке крови для поддержания адекватного их уровня в динамике беременности (при компенсированном течении эпилепсии 1 раз в триместр, в случае наблюдающихся приступов — при каждом обращении беременной к неврологу).
3. Потомство от матерей, страдающих эпилепсией, в течение первых 2 лет жизни требует наблюдения у детского невролога.
4. Определение концентрации противоэпилептических препаратов в пуповинной крови новорожденных позволяет выявить группу высокого риска по неврологической симптоматике.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2006 года, Утхунова, Юлия Михайловна
1. Андреева О.В. Применение терапевтического лекарственного мониторинга финлепсина в клинической практике // Журн. клиническая фармакокинетика. 2005. - №1(2). - С. 29 - 33
2. Антонова Л.В., Бахарев В.А., Коноплянников А.Г. и соавт. Дополнительные методы исследования в акушерстве и перинатологии.
3. В кн.: Справочник по акушерству и гинекологии // под ред. Г.М. Савельевой. 2-е изд., перераб. и доп. - М. - 1996. - С. 200 — 226.
4. Архангельский А.Е. Эпилепсия и беременность // Журн. акуш. и гинек.- 1984.-№12.-С. 63-66
5. Бадалян Л.О., Темин П.А., Аметов А.С., Мухин К.Ю. Дискуссионные вопросы проблемы менструальной эпилепсии (Обзор) // Журн. невропатол. и психиатр. 1988. - Т. 88, N. 6. - С. 120- 123.
6. Бадалян Л.О., Темин П.А., Мухин К.Ю., Ерина Е.Э. Влияние беременности на течение эпилепсии // Журн. акуш. и гинек. 1994. -№3.-С. 3-5
7. Балаболкин М.И., Карлов В.А., Власов П.Н. Роль женских половых гормонов в патогенезе катамениальных эпилептических припадков // Терапевтический архив. 1994. - Т. 66. -N. 4. - С. 68 - 71
8. Бурд Г.С. Международная классификация эпилепсии и основные направления ее лечения // Журн. невропатол. и психиатр. — 1995. Т. 95.-№3.-С. 4-12.
9. Вахарловский В.Г., Горбунова В.Н., Кащеева Т.К. Исследование содержания альфа-фетопротеина в сыворотке крови беременных, как критерия наличия врожденных пороков развития у плода // Акуш. и гинек. 1995.- №4. - С. 22 - 24.
10. Вильневицкая Т.Л., Буршинов А.О., Гусев В.А., Морозов А.И. Болезни и дисфункции нервной системы при беременности и в послеродовом периоде // Сб. научных трудов под ред. проф. А.С. Деева — Рязань. -1994.-С. 21-25
11. Ю.Власов П.Н. Катамениальная эпилепсия: клинические, нейрофизиологические, гормональные и терапевтические аспекты // Автореф. канд. дисс. — Моск. мед. академия им. И.М. Сеченова. — 1993. -22 с.
12. П.Власов П.Н. Клинико-фармакологическая специфика терапии у женщин детородного возраста // Вестник практической неврологии. — Москва. 1995. - N. 1. - С. 63
13. Власов П.Н. Медикаментозная терапия основа реабилитации больных эпилепсией женщин // Актуальные вопросы медицинской нейрореабилитации (Тезисы докладов). - Москва. - 1996. - С. 132-133
14. Власов П.Н. Монотерапия карбамазепином больных эпилепсией женщин фертильного возраста // Тезисы докладов Республиканской школы-семинара «Избранные вопросы неврологии и нейрохирургии». М., Ступино, 1997г. С.11 12
15. Н.Власов П.Н. Некоторые клинические, социальные, гормональные, ЭЭГ и терапевтические особенности эпилепсии у женщин // Успехи современной неврологии. Москва. Из-во МГМСУ. - 1999. - С 54 - 57
16. Власов П.Н. Эпилепсия у женщин // Материалы Восточно-Европейской конференции «эпилепсия и клиническая нейрофизиология» EPI 99. Украина, Крым, Гурзуф. 1999. - С. 18 - 19
17. Власов П.Н. Эпилепсия у женщин: клинические, электрофизиологические, гормональные и терапевтические аспекты // Дис. докт. мед. наук. Москва. - 2000. - С. 324
18. Власов П.Н., Жидкова И.А. Эпилепсия у женщин фертильного возраста // Материалы VII Всероссийского съезда неврологов. Н. Новгород. -1995. -N.375
19. Власов П.Н., Жидкова И.А., Хабибова А.О. Специфика комплексной реабилитации больных эпилепсией женщин // Актуальные вопросы медицинской нейрореабилитации (Тезисы докладов). — Москва. 1996. -С. 133-134
20. Власов П.Н., Карлов В.А. Терапия эпилепсии у женщин фертильного возраста // Материалы II Российского национального конгресса «Человек и лекарство». Москва.: Фармединфо. - 1995. - С. 103- 104
21. Власов П.Н., Карлов В.А., Кушлинский Н.Е. Особенности монотерапии карбамазепином больных эпилепсией женщин фертильного возраста // В сб. Современные методы диагностики и лечения эпилепсии: г. Смоленск. 1997. - С. 31.
22. Вольф П. Клиническая интерпретация концентраций антиконвульсантов // Журн. невропатол. и психиатр. 1993. - Т. 93. -С. 36-38
23. Гилязутдинова З.Ш. Заболевания центральной нервной системы и беременность // Экстрагенитальная патология и беременность. — Москва. 1998. - С. 386 - 415
24. Гусев Е.И., Белоусов Ю.Б., Гехт А.Б., Болдырева И.Б., Соколов А.В., Тищенкова И.Ф. Лечение эпилепсии: рациональное дозирование антиконвульсантов // С-Пб.: Речь, 2000. 204 с.
25. Гусев Е.И., Никифоров А.С., Гехт А.Б. Лекарственные средства в неврологической клинике. Москва. - 2003. - С. 241 - 244
26. Гусев В.А. Эпилептические припадки и течение беременности и родов // Клиника, диагностика, лечение нейрогенных соматических заболеваний. Пермь, 1981. - С. 65 - 66
27. Карлов В.А. Эпилепсия. -М.: Медицина, 1990. 336 с.
28. Карлов В.А., Власов П.Н. Беременность и лекарственная терапия эпилепсии. // Новости эпилепсии. — 1997. N. 2 (12). - С. 6 - 7
29. Карлов В.А., Власов П.Н. Влияние фаз менструального цикла на диагностическую эффективность ЭЭГ у больных эпилепсией женщин // Материалы пленума правления Российского общества неврологов. -Иркутск. 1992. - С. 104 - 105
30. Карлов В.А., Власов П.Н. Современная терапевтическая тактика ведения беременных, больных эпилепсией // Материалы III Российского национального конгресса «Человек и лекарство». -Москва.: Фармединфо. 1996. - С. 131
31. Карлов В. А., Власов П.Н., Кушлинский Н.Е. Клинические, электроэнцефалографические, гормональные особенности и терапия катамениальных эпилептических припадков // Неврологический журнал. 1997.-N. 4.-С. 19-23
32. Карлов В.А., Власов П.Н., Кушлинский Н.Е. Особенности монотерапии карбамазепином больных эпилепсией женщин фертильного возраста // В сб. Современные методы диагностики и лечения эпилепсии. Смоленск, 1997.-С. 31
33. Карлов В.А., Власов П.Н., Краснопольский В.И., Петрухин В.А. Особенности терапевтической при эпилепсии во время беременности // Журн. Российский вестник акушера-гинеколога. — 2002. — Т. 2, N.3. — С. 63-68
34. Карлов В.А., Власов П.Н., Петрухин В.А. Особенности терапевтической тактики при эпилепсии во время беременности (Методическое пособие для врачей) // 2000. — 19 с.
35. Карлов В.А., Власов П.Н., Соколов А.В. Индивидуальные терапевтические дозировки карбамазепина и депакина у больных эпилепсией женщин // Материалы VI Российского национального конгресса «Человек и лекарство». М.: Фармединфо. — 1999. — С.94
36. Карлов В.А., Власов П.Н., Тищенкова И.Ф., Соколов А.В. Результаты терапии беременных женщин больных эпилепсией // Материалы III Российского национального конгресса «Человек и лекарство». -Москва.: Фармединфо. 1996. - С. 131
37. Кулаков В.И., Серов В.Н., Барашнев Ю.И., Фролова О.Г., Антонов А.Г. и др. Руководство по безопасному материнству // М.: Издательство Триада-Х, 1998.-531 с.
38. Лоуренс Д.Р., Бенитт П.Н. Клиническая фармакология т. 1, М., Медицина. 1991. - 656 с.
39. Мухин К.Ю., Петрухин А.С. Идиопатические формы эпилепсии: систематика, диагностика, терапия // М.: Арт-Бизнес-Центр, 2000. 320 с.
40. Мухин К.Ю., Петрухин А.С. Прием антиэпилептических препаратов и грудное вскармливание младенцев // В кн. Эпилептология детскоговозраста под ред. проф. А.С. Петрухина. М.: Медицина, 2000. - С. 588 -595
41. Портер Р.Дж., Мелдрум Б.С. Противоэпилептические средства // В книге «Базисная и клиническая фармакология»: перевод с англ. / Под редакцией Катцунга Б.Г. // М.: Бином, С-Пб: Невский диалект, 1998. — Т. 1.-С. 443-467
42. Савельева Г.М., Федорова М.В., Клименко П.А., Сичинава Л.Г. Плацентарная недостаточность // М.: Медицина. 1991. - 267 с.
43. Серов В.Н., Стрижаков А.Н., Маркин С.А. Практическое акушерство // М., Медицина. 1989. - 145 с.
44. Содикова М. X. Течение беременности и родов у женщин, больных эпилепсией // Дис. . канд. мед. наук. — Ташкент. 1987. - 114 с.
45. Шмагель К.В. Клиническое значение определения концентрации альфа-фетопротеина в крови беременных в ситуациях, не связанных с наличием открытого дефекта нервной трубки плода // Акуш. и гинек. — 1996. -№1.- С. 25-28
46. Annegers J.F., Hauser W.A., Elveback L.R., et al. Congenital malformations and seizure disorders in the offspring of parents with epilepsy // Int. J. Epidemiol. 1978. - Vol. 7. - P. 241 - 247
47. Astedt B. Antenatal drugs affecting vitamin К status of the fetus and the newborn // Semin. Thromb. Hemost. 1995. - Vol. 21. - P. 364 - 370
48. Backstrom T. Epilepsy in women. Estrogen and progesterone plasma levels // Experientia. 1976. - Vol. 32. - P. 248 - 249
49. Backstrom Т., Zetterlund В., Blom S., Romano M. Effects of intravenous progesterone infusions on the epileptic discharge frequency in women with partial epilepsy // Acta Neurol. Scand. 1984. - Vol. 69. - P. 240 - 248
50. Bardy A.H. Seizure frequency in epileptic women during pregnancy and puerperium: results of the prospective Helsinki study. / In: Epilepsy, pregnancy and child. // New York: Raven Press, 1982. P. 27 - 31
51. Bardy A.H., Hiilesmaa V.K., Teramo K.A.W. Effect of pregnancy on the electroencephalogram of epileptic women // Acta Neurol. Scand. — 1988. — Vol. 78.-P. 22-25
52. Battino D., Binelli S., Caccamo M.L., et al. Malformations in offspring of 305 epileptic women: a prospective study // Acta Neurol. Scand. 1992. — Vol. 85. -P.204 —207
53. Bauer J., Носке A., Elger C.E. Catamenial seizures — an analysis // Nervenarzt. 1995. - Vol. 66. - P. 760 - 769
54. Bernus I., Hooper W.D., Dickinson R.G., Eadie M.J. Metabolism of carbamazepine and co-administered anticonvulsants during pregnancy // Epilepsy Res. 1995. - Vol. 21. - P. 65 - 75
55. Bilo L., Meo R., Nappi C., et al. Reproductive endocrine disorders in women with primary generalized epilepsy // Epilepsia. — 1988. Vol. 29. — P. 612-619
56. Canger R., Battino D., Canevini M.P. et al. Malformations in offspring of women with epilepsy: a prospective study // Epilepsia. 1999. - Vol.40. — P. 1231-6
57. Centers for disease control. Recommendations for the use of folic acid to reduce the number of cases of spina bifida and other neural tube defects // MMWR Morbid. Mortal. Rep. 1992. - Vol. 41. - P. 1 - 7
58. Cornelissen M., Steegers Theunissen R., Kollee L., et al. Increased incidence of neonatal vitamin К deficiency resulting from maternal anticonvulsant therapy // Am. J. Obstet. Gynecol. 1993. — Vol. 168. — P. 923 - 928
59. Crawford P. CPD-education and self-assessment: epilepsy and pregnancy // Seizure.-2001.-Vol. 10.-P. 212-9
60. Czeizel A.E., Bod M., Halasz P. Evaluation of anticonvulsant drugs during pregnancy in a population-based Hungarian study // Eur. J. Epidemiol. — 1992.-Vol. 8.-P. 122-127
61. Dansky L.V., Andermann E., Rosenblatt D., et al. Anticonvulsants, folate levels, and pregnancy outcomes: A prospective study // Ann. Neurol. -1987.-Vol. 21.-P. 176-182
62. Dansky L.V., Rosenblatt D., Andermann E. Mechanisms of teratogenesis: folic acid and antiepileptic therapy // Neurology. 1992. - Vol. 42. — (Suppl. 5).-P. 32-42
63. Delgado Escueta A.V., Janz D. Consensus quidelines: preconception counseling, management, and care of the pregnant woman with epilepsy // Neurology. 1992. - Vol. 42. - (Suppl. 5). - P. 149 - 160
64. Devinsky O., Yerby M.S. Women with epilepsy. Reproduction and effects of pregnancy on epilepsy // Neurol. Clin. 1994. - Vol. 12. - P. 479 - 495
65. Dravet C., Julian C., Legras C., et al. Epilepsy, anti-epileptic drug, and malformations in children of women with epilepsy: a Fre nch prospective cohort study // Neurology. 1992. - Vol. 42. - (suppl. 5). - P. 75 - 82
66. D'Souza S.W., Robertson I.G., Donnai D., Mawer G. Fetal phenytoin exposure, hypoplastic nails, and jitteriness // Arch. Dis. Child. 1991. -Vol. 66.-P. 320-324
67. Eadie M.J., McKinnon G.E., Dickinson R.G., et al. Phenytoin metabolism during pregnancy // Eur. J. Clin. Pharmacol. 1992. - Vol. 43. - P. 389 -392
68. Epilepsy and pregnancy // Drug. Ther. Bull. 1994. - Vol. 32. - P. 49 - 51
69. Eslava-Cobos J. Objective measure of treatment outcome in epilepsy // Epilepsia. 1996. - Vol. 37. - P. 572 - 576
70. Fedrick J. Epilepsy and pregnancy: a report from the Oxford record linkage study // Br. Med. J. 1983. - Vol. 2. - P. 442 - 448
71. Finucane A.K. Legal issues in neurology and pregnancy. The physician's duty of care // Neurol. Clin. 1994. - Vol. 12. - P. 637 - 653
72. Fonager K., Larsen H., Pedersen L., Sorensen H.T. Birth outcomes in women exposed to anticonvulsant drugs // Acta Neurol. Scand. 2000. -Vol. 101.-P. 289-94
73. Gaily E., Granstrom M.L. Minor anomalies in children of mothers with epilepsy // Neurology. 1992. - Vol. 42. - (Suppl. 5). - P. 128 - 131
74. Garza Morales S., Ibarra Puig J.M., Poblano Luna A., Gilda Mayen Molina D., Cordova Lopez S. Epilepsy and pregnancy. Prospective study of 100 cases // Ginecol. Obstet. Мех. 1996. - Vol. 64. - P. 449 - 454
75. Gibbs F.A., Reid D.E. The electroencephalogram in pregnancy // Am. J. Obstet. Gynecol. 1942. - Vol. 44. - P. 672 - 675
76. Gladstone D.J., Bologa M., Maguire C., et al. Course of pregnancy and fetal outcome following maternal exposure to carbamazepine and phenytoin: a prospective study // Reprod. Toxicol. 1992. - Vol. 6. - P. 257 - 261
77. Gonzalez M.J., Schmitz K.J., Matos M.I. et al. Folate supplementation and neural tube defects: a review of a public health issue //PR Health Sci J. -1997.-Vol. 16.-P. 387-93
78. Guidelines for the care of epileptic women of childberding age. Comission on Genetics, Pregnancy and the Child, International League Against Epilepsy // Epilepsia. 1989. - Vol. 30. - P. 409 - 10
79. Hanson J.M., Myrianthopoulus N.C., Harvey M.A., Smith D.W. Risks to the offsprings of women treated with hydantoin anticonvulsants, with emphasis on the fetal hydantoin syndrome // J Pediatr. 1976. - Vol. 89. - P. 662 - 8
80. Herbert V. Folate and neural tube defects // Nutr. Today. 1992. — November. - P. 30 - 33
81. Herkes G.K., Eadie M.J. Salivary concentrations of antiepileptic drugs, oestradiol and progesterone throughout pregnancy in epileptic women // Clin. Exp. Neurol. 1992. - Vol. 29. - P. 74 - 80
82. Hiilesmaa V.K. Pregnancy and birth in women with epilepsy // Neurology. — 1992. Vol. 42. - (Suppl. 5). - P. 8 - 11
83. Holmes L.B., Harvey E.A., Coull B.A. et al. The teratogenicity of anticonvulsant drugs //N Engl J Med. 2001. - Vol. 344. - P. 1132 - 1138
84. Huhmar E. and Jarvinen P.A. Relation of epileptic symptoms to pregnancy, delivery and pueperium // Ann. Chir. Gynaecol. 1961. — Vol. 50. - P. 49 -6490Jaff M.R. Medical aspects of pregnancy // Clev. Clin. J. Med.- 1994. Vol. 61.-P. 263-271
85. Janz D. Antiepileptic drugs and pregnancy: altered utilization patterns and teratogenesis // Epilepsia. 1982. - Vol. 23. — (Suppl. 1. 1.) - P. 53 — 62
86. Janz D. Are antiepileptic drugs harmful when taken during pregnancy? Review. // J. Perinat. Med. 1994. - Vol. 22. - P. 367 - 377
87. Janz D., Fuchs U. Are antiepileptic drugs harmful when given during pregnancy? // German Med. Monthly. 1964. - Vol. 9. - P. 20 - 22
88. Johannessen S.I. Pharmacokinetics of valproate in pregnancy: mother-fetus-newborn // Pharm. Weekbl. Sci. 1992.-Vol. 14.-P. 114-117
89. Jones K.L., Lacro R.V., Johnson K.A., Adams J. Pattern of malformations in the children of women treated with carbamazepine during pregnancy // N. Engl J. Med. 1989. - Vol. 320. - P. 1661 - 1166
90. Kallen A.J. Maternal carbamazepine and infant spina bifida // Reprod. Toxicol. 1994. - Vol. 8. - P. 203 - 205
91. Kaneko S., Battino D., Andermann E. et al. Congenital malformations due to antiepileptic drugs // Epilepsy Res. 1999. - Vol. 33. - P. 145 - 158
92. Karlov V., Vlasov P., Kuchlinsky N., Petrukhin V. Fetoplacentar complexes during pregnancy in epileptic women on carbamazepine monotherapy // Epilepsia. 1999. - Vol. 40. - (Suppl. 2). - P. 37
93. Kibria E.M. Pregnancy and epilepsy // J. Fla. Med. Assoc. — 1992. Vol. 79. -P. 756-759
94. Kilpatrick C.J., Hopper J.L. The effect of pregnancy on the epilepsies: a study of 37 pregnancies // Aust. N. Z. J. Med. 1993. - Vol. 23. - P. 370 -373
95. Kilpatrick C.J., Moulds R.F. Anticonvulsants in pregnancy. Review. //Med. J. Aust.-1991.-Vol. 154.-P. 199-202
96. Knight A.H., Rhind E.G. Epilepsy and pregnancy: a study of 153 pregnancies in 59 patients // Epilepsia. 1975. - Vol. 16. - P. 99 - 100
97. Lannon S.L. Epilepsy, pregnancy and parenting an American perspective // Seizure. - 1994. - Vol. 3. - P. 85 - 93
98. Leavitt A.M., Yerby M.S., Robinson N., et al. Epilepsy in pregnancy: developmental outcome of offspring at 12 months // Neurology. 1992. — Vol. 42. - (4 Suppl. 5). - P. 141 - 143
99. Leppert D., Wieser H.G. Pregnancy, contraception and epilepsy Review. //Nervenarzt. 1993. - Vol. 64. - P. 494 - 503
100. Levy R., Hagay Z. Pregnancy and labor in women with epilepsy // Harefuah. 1993. - Vol. 125. - P. 420 - 423
101. Lewis D.P., Van Dyke D.S., Stumbo P.J., Berg M.J. Drug and environmental factors associated with adverse pregnancy outcomes. Part I: Antiepileptic drugs, contraceptives, smoking and folate // Ann Pharmacother. 1998. - Vol. 32. - P. 802 - 817
102. Lindhout D., Omtzigt J.G. Teratogenic effects of antiepileptic drugs: implications for the management of epilepsy in women of childbearing age // Epilepsia. 1994. - Vol. 35. - (Suppl.4). - P. 19 - 28
103. Markestad Т., Ulstein M. and Strandjord R.E. Outcome of pregnancy in women with epilepsy // Acta Neurol Scand. 1984. - Vol. 69. - (Suppl. 98).-P. 79-80
104. Martin P.J., Millac P.A. Pregnancy, epilepsy, management and outcome: a 10-year perspective // Seizure. 1993. - Vol. 2. - P. 277 - 280
105. McElhatton P.R. The effects of benzodiazepine use during pregnancy and lactation // Reprod. Toxicol. 1994. - Vol. 8. - P. 461 - 475
106. Monson R.R., Rosenberg L., Haztz S.C. et al. Diphenylhydantoin and selected congenital malformations // N J Med. 1973. - Vol. 289. — P. 1049- 1052
107. Morrell MJ. Epilepsy in women: the science of why it is special // Neurology. 1999. - Vol. 53(suppl. 1). - P. 42 - 48
108. Morrel M.J. The new antiepileptic drugs and women: efficacy, reproductive health, pregnancy, and fetal outcome // Epilepsia. — 1996. — Vol. 37. (Suppl. 6). - P. 34 - 44
109. Morrison C., Reider MJ. Practices of epilepsy during pregnancy: a survey of Canadian neurologist // Reprod. Toxicol. 1993. - Vol. 7. - P. 55 -59
110. Nulman I., Laslo D., Koren G. Treatment of epilepsy in pregnancy // Drugs. 1999. - Vol. 57. - P. 535 - 544
111. Ogawa Y., Kaneko S., Otani K., Fukushima Y. Serum folic acid levels in epileptic mothers and their relationship to congenital malformations // Epilepsy Res. 1991. - Vol. 8. - P. 75 - 78
112. Omtzigt J.G., Los F.J., Grobbee D.E., et al. The risk of spina bifida aperta after first-trimester exposure to valproate in a prenatal cohort // Neurology. 1992. - Vol. 42. - (4 Suppl. 5). - P. 119 - 125
113. Ornoy A., Cohen E. Outcome of children born to epileptic mothers treated with carbamazepine during pregnancy // Arch. Dis. Child. — 1996. -Vol. 75.-P. 517-520
114. Ried S., Beck-Mannagetta G. Epilepsy, pregnancy and the child. -Blackwell Science, 1996. 82 p.
115. Robert E. Example of teratogen detection using a birth defects registry: depakine and spina bifida // Rev. Epidemiol. Sante. Publique. -1996.- Vol. 44. (Suppl. 1). - S. 78 - 81
116. Rutherford J.M., Rubin P.C. Management of epilepsy in pregnancy: therapeutic aspects // Br. J. Hosp. Med. 1996. - Vol. 55. - P. 620 - 622
117. Sabers A. Complications during pregnancy and delivery // In "Epilepsy and Pregnancy", eds. T. Tomson, L. Gram, M. Sillanpaa and S. Johannessen. Wringhton biomedical publishing LTD. — Petersfield, UK. — 1997.-P. 105-112
118. Schupf N., Ottman R. Likelihood of pregnancy in individuals with idiopathic/cryptogenic epilepsy: social and biologic influences // Epilepsia. — 1994. Vol. 35. - P. 750 - 756
119. Shapiro S., Slone D., Hartz S. C., et al. Anticonvulsants and parental epilepsy in the development of birth defects // Lancet. 1976. - Vol. 1. - P. 272 - 275
120. Sharp G. Epilepsy and pregnancy: mother and child // J. Ark. Med. Soc. 1994. - Vol. 91. - P. 282 - 288
121. Spiedel B.D., Meadow S.R. Maternal epilepsy and abnormalities of the fetus and the new born // Lancet. 1972. - Vol. 2. - P. 839 - 843
122. Waters C.H., Belai Y., Gott P.S. et al. Outcomes of pregnancy associated with antiepileptic drugs // Arch Neurol . — 1994. — Vol. 51. P. 250-253
123. Webster J., Chandler J., Battistutta D. Pregnancy outcomes and health care use: effects of abuse // Am. J. Obstet. Gynecol. 1996. - Vol. 174. - P. 760-767
124. Yerby M.S. Epilepsy and pregnancy. New issues for an old disorder // Neurol. Clin. 1993. - Vol. 11. - P. 777 - 786
125. Yerby M.S. Pregnancy and teratogenesis // Women and epilepsy. — John Wiley & Sons. Chichester, New York, Brisbane, Toronto, Singapore, 1991.-P. 167-192
126. Yerby M.S. Pregnancy, teratogenesis, and epilepsy // Neurol. Clin. — 1994.-Vol. 12.-P. 749-771
127. Yerby M.S. Contraception, pregnancy and lactation in women with epilepsy // Baillieres Clin Neurol. 1996. - Vol. 5. - P. 887 - 908
128. Yerby M.S. Quality of life, epilepsy advances, and the evolving role of anticonvulsants in women with epilepsy // Neurology. — 2000. Vol. 55 (suppl. 1).-P. 21-31