Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Особенности течения беременности, родов и послеродового периода у женщин с лимфомой Ходжкина в ремиссии

На правах рукописи

КОМОВА Татьяна Дмитриевна

ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ, РОДОВ И ПОСЛЕРОДОВОГО ПЕРИОДА У ЖЕНЩИН С ЛИМФОМОЙ ХОДЖКИНА В РЕМИССИИ

14.00.01 — Акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Иваново 2009

□03462810

003462810

Работа выполнена в Федеральном государственном учреждении «Научный Центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи».

Научные руководители:

Академик РАМН, профессор [Кулаков Владимир Иванович] Доктор медицинских наук Демина Елена Андреевна

Официальные оппоненты:

Академик РАМН, профессор Серов Владимир Николаевич (ФГУ «НЦ АГи П им.академика В.И. Кулакова Росмедтехнологий»)

Доктор медицинских наук, профессор Парейшвили Виолетта Васильевна (ФДПО ГОУВПО «ИвГМА Росздрава»)

Ведущее организация - государственное учреждение «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии МЗ РФ».

Защита состоится «26» марта 2009 года в часов на заседании диссертационного совета Д208.028.01 при Федеральном государственном учреждении «Ивановский научно-исследовательский институт материнства и детства имени В.Н. Городкова Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи» (153045, Иваново, ул. Победы, Д.20).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «Ив-НИИ МиД имени В.Н. Городкова Росмедтехнологий».

Автореферат разослан « » 2009г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук

Панова И. А.

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы Лимфома Ходжкина (лимфогранулематоз, болезнь Ходжкина, ЛХ), сочетающаяся с беременностью, встречается относительно редко, по данным различных авторов составляет 1:1000 родов [Демина Е.А.,2004; Демина Е.А., Махова Е.Е., Сусулева H.A., Ильященко В.А.,2005.; Давыдова М.И., Аксель Е.М.,2004.]. Данный вид гемобластоза может развиваться на фоне существующей беременности, равно как и беременность возможна после перенесенной лимфомы Ходжкина (JIX), т.е. в ремиссии заболевания.

Заболеваемость лимфомой Ходжкина составляет в России - 2,3 на 100 тысяч населения и достигает максимума в интервале 20-25 лет. Женщины чаще болеют лимфомой Ходжкина в молодом, т.е. репродуктивном возрасте. В этом возрасте наблюдается наиболее прогностически благоприятный гистологический вариант JIX - нодулярный склероз [Демина Е.А.,2001; Фридкина Т.В., Франк Т.А.,1969.]. За последние 10 лет достигнуты большие успехи в лечении JIX. Если в 1940 г., по данным Graft C.B. [Graft C.B.. 1940.], 5 лет переживало лишь 5% больных, и надежды на выздоровление не мог предоставить ни один вид лечения, то к концу XX века возможность выздоровления и полноценной жизни у больных на ранних стадиях заболевания достигла 80%, а при распространенных стадиях - 40% [Гарин A.M. 2005; Демина Е.А., Махова Е.Е., Сусулева H.A., Ильященко В.А. 2005.]. Последнее десятилетие показало, что лечебные программы нового поколения предполагают возможность выздоровления большинства больных, независимо от стадии заболевания.

Еще одной причиной для изучения проблемы «Лимфома Ходжкина и беременность» явились разноречивые мнения экспертов о взаимном влиянии данного злокачественного онкогематологического заболевания на беременность, и развивающейся беременности - на прогноз лимфомы Ходжкина [Зонштейн И.Р1958; Игнашина Е.В., 1998.,Игнашина Е.В., Пивник A.B., Шилин Д.Е. 1998.].

За последние 10-15 лет онкогематология превратилась в одну из самых динамично развивающихся областей в медицине [V.T.DeVita, S. Hellman, S.A. Rosenberg.-Philadelphia.- 1993., Marvin L., Rosenberg, 2000.]. Быстрое развитие клинической и экспериментальной онкологии расширили представление о патогенезе лимфомы Ходжкина [Бутров A.B., Городецкий В.М. 1983.; Переводчикова Н.И.,2005; Тупицын H.H.,2001.] и трансформировали представление о лечении и исходах болезни от «потенциально излечимого заболевания» до « заболевания, излечимого у большинства больных» [Демина Е.А., 2006; Зильбер Л.А. 1968., Jacobs С, Donaldson SS, Rosenbtrg SA, Kaplan HS. 1981.]. В мировой практике еще в 60-х годах прошлого века было показано, что сохранение беременности не влияет на течение лимфомы Ходжкина [Aviles A. Diaz-Maqueo JC, Talavtra A, Guzman R, Garcia EL. 1991.]. Однако в России до настоящего времени преобладает мнение о нежелательности беременности и родов даже у излеченных больных.

Не менее противоречивыми являются и взгляды о влиянии химио- и лучевой терапии лимфомы Ходжкина на беременность: от категорического отрицания какого-либо влияния до необходимости прерывать беременность, т.к. это угрожает жизни женщины, и приводит к развитию врожденной патологии у ребенка [Aviles A. Diaz-Maqueo JC, Talavtra A, Guzman R, Garcia EL. 1991.].

Обращает на себя внимание отсутствие единой позиции различных авторов, касающейся вопросов развития плода и состояния здоровья детей, рожденных от матерей после химио- и лучевой терапии. В настоящее время превалирует об отсутствии влияния ЛХ и специального лечения на развитие плода и ребенка [Aviles A. Diaz-Maqueo JC, Talavtra A, Guzman R, Garcia EL. 1991.].

Большинство исследований, посвященных проблеме сочетания беременности и перенесенного гемобластоза, представляют собой описание нескольких случаев, практически отсутствует анализ характера осложнений

течения беременности в зависимости от фазы болезни и длительности ремиссии. Таким образом, актуальность работы обусловлена:

- Возрастающим числом излечившихся от ЛХ молодых женщин имеющих хороший долговременный прогноз, высокое качество жизни и желающих иметь детей;

- Необходимостью выделения характерных для женщин с ЛХ особенностей течения беременности, родов и послеродового периода, определения оптимальных сроков для наступления беременности после окончания лечения ЛХ, а также пересмотра противопоказаний к беременности и родам у женщин с ЛХ;

- Необходимостью оценить состояние здоровья новорожденных в раннем неонатальном периоде, родившихся у женщин, перенесших ЛХ;

- Необходимостью создания научно-обоснованных рекомендаций по сохранению и ведению беременности и профилактике осложнений беременности у женщин, перенесших ЛХ.

Цель исследования Определить влияние лимфомы Ходжкина и ее лечения на течение беременности, родов, послеродового периода, состояние здоровья новорожденных в раннем неонатальном периоде у женщин, перенесших это заболевание, и на основании полученных данных разработать научно-обоснованные рекомендации для профилактики осложнений беременности.

Задачи исследования

1. Выявить частоту нарушений менструальной функции и репродуктивных потерь у женщин с лимфомой Ходжкина после лечения заболевания.

2. Изучить особенности течения и частоту осложнений беременности у женщин, перенесших лимфому Ходжкина и определить оптимальные сроки наступления беременности после лучевой терапии и полихимиотерапии проведенных по поводу лимфомы Ходжкина.

3. Оценить здоровье новорожденных у женщин после лучевой терапии и полихимиотерапии, проведенных в связи с лимфомой Ходжкина.

4. Определить частоту рецидивов лимфомы Ходжкина у женщин в период беременности, возникшей в ремиссии заболевания.

5. На основании полученных данных разработать рекомендации для профилактики осложнений беременности.

Новизна исследования Впервые в России проведено комплексное изучение течения беременности, родов и послеродового периода у женщин с лимфомой Ходжкина в ремиссии. В работе, охватывающей 20-летний период ретро- и проспективного исследований, установлено, что возникновение беременности в ремиссии ЛХ не увеличивает частоту рецидивов заболевания.

Подтверждено влияние лимфомы Ходжкина и проведенной полихимиотерапии на увеличение частоты вирусной инфекции у женщин во время беременности. Показана связь повышения частоты вирусной инфекции с изменениями иммунитета при лимфоме Ходжкина и после проведенной полихимиотерапии.

Полученные данные подтверждают концепцию, что после лучевой терапии и полихимиотерапии проведенными в связи с лимфомой Ходжкина, не увеличивается частота врожденных аномалий и заболеваний у новорожденных. Частота инфекционных и вирусных осложнений у новорожденных не зависела от перенесенной матерью после лечения или во время беременности вирусной инфекции. Одинаково часто эти осложнения у новорожденных встречались как у матерей с реактивацией вирусной инфекции, так и у матерей, у которых в реабилитационном периоде и во время беременности не было клинических проявлений вирусных заболеваний.

Практическая значимость Получены убедительные данные об отсутствии влияния беременности на течение лимфомы Ходжкина в ремиссии. В связи с этим расширенны показания для сохранения беременности у женщин с Ш-1У стадиями заболевания.

Определено влияние химиотерапии на репродуктивную систему и системы иммунитета и кроветворения. В связи с особенностями восстановления этих систем и осложнениями, возникающими во время беременности, разработаны оптимальные сроки наступления беременности после проведенного противоопухолевого лечения. Учитывая сохраняющийся имуннодефицит, частоту развития анемии и реактивации вирусной инфекции во время беременности, оптимальным сроком наступления беременности у женщин с лимфомой Ходжкина в ремиссии является срок не менее 3-5 лет после окончания полихимиотерапии.

При наступлении беременности в более ранние сроки необходимы исследования системы иммунитета и кроветворения с коррекцией выявленных изменений.

При реактивации вирусной инфекции во время беременности целесообразно назначение ацикловира в адекватных для больных с иммуносупрессией дозах, исследование вирусологических и серологических тестов на наличие ВПГ и антител в крови новорожденных и при наличии показаний назначение им лечебных доз данного препарата внутривенно.

Апробация диссертации Основные положения диссертации доложены и обсуждены 14 июля 2008 года на заседании апробационной комиссии ФГУ «НЦ АГиП имени академика В.И.Кулакова Росмедтехнологий».

Публикации

По теме диссертации опубликованы 3 научные работы.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 119 страницах машинописного текста; состоит из введения, трех глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Работа иллюстрирована 20 таблицами и 7 рисунками. Библиографический указатель включает 43 отечественных и 155 зарубежных источников.

Материалы и методы исследования

Для решения поставленных задач нами были проанализированы клинико-анамнестические данные 99 беременных женщин с лимфомой Ходжкина в ремиссии. Основная группа состояла из ретроспективной (40женщин) и проспективной (59 женщин) групп, контрольная группа составила 100 беременных женщин, не страдающих лимфомой Ходжкина.

1. Общеклиническое обследование было традиционным и включало в себя детальное изучение анамнеза, данных объективного обследования, общепринятых в акушерстве.

2. Сразу после рождения оценивалось состояние детей по шкале Апгар, определялись массо-ростовые показатели. В раннем неонатальном периоде изучалось течение адаптационного периода, частота заболеваемости.

3. Исследование состояния иммунной системы включало оценку ее клеточного звена с помощью фенотипического изучения мононуклеарных клеток крови и гуморального звена с помощью определения концентрации основных классов иммуноглобулинов в сыворотке крови. Выделение лейкоцитов из образцов гепаринизированной периферической крови пациенток проводили методом градиентного центрифугирования. Концентрацию иммуноглобулинов (А, М, G) определяли с помощью метода радиальной иммунодиффузии по Манчини с использованием диагностических наборов и аппарата TDx фирмы «Abbott» (США)

4. Ультразвуковое исследование проводилось на аппарате « В&К 3535» (Дания) с использованием трансабдоминальных датчиков частоты 3,5 и 5 МГц по общепринятой методике.

5. Допплерометрическое исследование проводилось с целью оценки маточно-плацентарного и фетоплацентарного кровотока и его соответствие гестационному возрасту с 24 недель всем беременным. Исследование проводилось на аппарате « В&К 3535» (Дания) с допплеровской приставкой.

6. Мониторное наблюдение за состоянием плода осуществлялось с использованием антенатальной кардиотокографии, начиная с 34 недель беременности при помощи кардиотокографа 8030А фирмы Hewlett Packard и

МТ-801 фирмы Токи (Япония). При анализе КТГ определялся показатель состояния плода (ПСП).

7. Микроскопия вагинальных мазков, бактериологические методы (выявление оппортунистических инфекций и генитальных микоплазм), выявление вирусных инфекций методом ПЦР (генитальный герпес, цитомегаловирус);

Полученные данные обрабатывали методом вариационной статистики. Определение достоверности различий проводилось с использованием критерия Стьюдента для несвязанных совокупностей. Различие между сравниваемыми величинами считали достоверными при уровне значимости р<0,05.

Результаты и обсуяедение В соответствии с задачами исследования нами был проведен сравнительный анализ клинико-анамнестических данных. В ходе сравнительного анализа были рассмотрены основные социальные показатели, состояние менструальной и репродуктивной функции до заболевания лимфомой Ходжкина и до специальной терапии в проспективной (п=59) и ретроспективной (п=40) группах.

У большинства женщин с ЛХ беременность наступила в интервале 3-10 лет (таблица 1) после диагностики заболевания.

Время наступления беременности после диагностики ЛХ. Таблица 1.

Начало заболевания Проспективное исследование (п=59) Ретроспективное исследование (п=40) Всего (п=99)

Менее чем через 3 года 9(15,3%) 4 (10,0%) 13 (13,2%)

Через 3-5 лет 20 (33,8%) 15(37,5%) 35 (35,2%)

Через 6-10 лет 24 (40,7%) 13 (32,5%) 37 (37,4%)

Более чем через 10 лет 6(10,2%) 8 (20,0%) 14 (14,2%)

Стадия лимфомы Ходжкина определялась по критериям клинической классификации, принятой в Ann - Arbor в 1972 г. и в соответствии с рекомендациями рабочего совещания в Cotswald- 1989 г.

В таблице 2 представлены данные о распространенности лимфомы Ходжкина перед началом лечения.

Стадии лимфомы Ходжкина. Таблица 2

стадия проспективная группа (n=59) ретроспективная группа (n=40)

I 8 (13,6%) 8 (20,0%)

II 28 (47,4%) 22 (55,0%)

in 15 (25,4%) 8 (20,0%)

IV 8 (13,6%) 2 (5,0%)

У всех больных диагноз лимфомы Ходжкина верифицирован гистологически по биоптату лимфатического узла в патологоанатомическом отделении РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. Согласно международной гистологической классификации, предложенной Lukes R.S. et al. в 1966 и классификации ВОЗ 2001 года, гистологический вариант - богатый лимфоцитами выявлен у 6,8% и 8% больных при про- и ретроспективном исследованиях (таблица 3). Частота встречаемости такого гистологического варианта по данным авторов колеблется в пределах 5-6% [Демина Е.А.,2001; Aviles A. Diaz-Maqueo JC, Talavtra A, Guzman R, Garcia EL. 1991.].

Гистологический вариант лимфомы Ходжкина Таблица 3.

Варианты проспективная группа (п=59) ретроспективная группа (п=25)

Богатый лимфоцитами 4 (6,8%) 2 (8,0%)

Нодулярный склероз 35 (59,4%) 13 (52,0%)

Смешанно-клеточный 20 (33,8%) 10(40,0%)

Второй гистологический вариант (нодулярный склероз) встретился у каждой второй больной JIX при частоте встречаемости по данным литературного обзора от 32% до 50% случаев [Демина Е.А., 2006;. Aviles A. Diaz-Maqueo JC, Talavtra A, Guzman R, Garcia EL. 1991.].

Согласно этим данным смешанно-клеточный гистологический вариант среди всех вариантов ЛХ составляет 35-50%, в данном исследовании - 33,8% и 40% соответственно. Варианта лимфоидное истощение у обследованных женщин не было выявлено. В исследовании в группе женщин, заболевших лимфомой Ходжкина, преобладали II стадия процесса (табл.2) и нодулярный склероз (табл.3), как гистологический вариант ЛХ. Лечение всем женщинам с лимфомой Ходжкина проводилось в соответствии с программами терапии, принятыми в РОНЦ в период их обращения. В таблице 4 приводятся данные о типах лечения ЛХ в каждой группе женщин, забеременевших в ремиссии ЛХ.

Типы лечения больных лимфомой Ходжкина. Таблица 4

Тип лечения • проспективная группа (п=59) Ретроспективная группа (п=40)

Химио-лучевое лечение 48 (81,3%) 30 (75,0%)

Полихимиотерапия 8 (13,6%) 6 (15,0%)

Радикальная лучевая терапия 3 (5,1%) 4 (10,0%)

В зависимости от стадии, прогноза заболевания и т.д. применялись различные схемы полихимиотерапии: ABVD; MOPP; CVPP; ВЕАСОРР. В настоящее время схема ABVD является основной программой химиотерапии для больных лимфомой Ходжкина с благоприятным прогнозом, а схема ВЕАСОРР - для больных с неблагоприятным прогнозом.

По данным зарубежных и отечественных экспертов свободная от неудач лечения заболеваемость в группе беременных женщин не отличается от выживаемости в группе женщин, перенесших ЛХ и не имевших беременности после лечения [Демина Е.А.,2001; Aviles A. Diaz-Maqueo JC, Talavtra A, Guzman R, Garcia EL. 1991.]. Это положение является одним из основных выводов данного исследования. В нашем исследовании при сочетании беременности с лимфомой Ходжкина в ремиссии не отмечено увеличения частоты рецидивов во время беременности и в послеродовом периоде. Так из 99 наблюдаемых женщин во время беременности рецидивы наблюдались у двух процентов беременных женщин, при общей частоте рецидивов в популяции больных ЛХ 7,l%[Marvin L-, Rosenberg, 2000.].

Использование современных программ специальной терапии позволяет добиваться стойкой ремиссии у 60-70% пациентов с различными стадиями лимфомы Ходжкина. Подчеркнем, что около 70% пациентов заболевают ЛХ в возрасте от 16 до 45 лет. В данном исследовании возраст у всех женщин с лимфомой Ходжкина во время диагностики заболевания был меньше 35 лет. Учитывая преобладание женщин молодого возраста, реализация детородной функции после проведенной химиотерапии и лучевой терапии оказывается для них крайне важной.

Особенностей становления менструальной функции у женщин до заболевания не было. Средний возраст наступления менархе, продолжительность менструального цикла не отличались от популяционных значений. Не было выявлено и особенностей течения беременности и родов у женщин до заболевания ЛХ. Очевидно, что репродуктивное здоровье женщины до заболевания ЛХ было физиологическим, и сохранить его во время терапии ЛХ и после ее окончания являлось важной задачей.

Следует отметить, что в 60% случаев при ретроспективном исследовании и у 33% женщин при проспективном исследовании после химиотерапии определялась различная по тяжести яичниковая дисфункция, тяжесть которой зависела как от возраста женщин в момент противоопухолевого лечения, так и от защиты яичников, которая в проспективной группе имела место у большинства женщин, получавших специальную терапию.

После химиотерапии до анализируемой беременности по медицинским показаниям у 18 (18,1%) женщин с ЛХ произведены искусственные аборты. Репродуктивные потери наблюдались в основном у женщин в первый год ремиссии ЛХ. Так, из 18 (18,1%) женщин с репродуктивными потерями у большинства 15 (83,3%) репродуктивные потери были в первый год ремиссии, у 3 женщин неразвивающаяся беременность отмечена на четвертом году ремиссии ЛХ. Данный факт свидетельствует о неполном восстановлении репродуктивной функции в первые 3-5 лет.

В соответствии с официальными документами 33 (33,2%) женщинам анализируемой группы беременность настоятельно рекомендовали прервать медицинским показаниям при наличии III и IV стадии ЛХ без учета длительности ремиссии. С другой стороны, на значение необходимости реализации детородной функции указывает тот факт, что только 37(37,3%) женщин имели детей до анализируемой беременности.

Каждая вторая женщина (48,5%) забеременела в первые 5 лет после окончания лечения, в период, когда данные нашего исследования указывают на неполное восстановление регулирующих систем у этих беременных. Женщины еще до беременности были предупреждены онкологами об оптимальных сроках ее наступления. При наступлении беременности всем женщинам предложено прерывание. Они категорически отказались и как следствие, часть из них до родов прекратили обращаться к врачу. Этот, несомненно, моральный аспект требует пересмотра отношения акушеров к проблеме «беременность и лимфома Ходжкина».

Течение беременности только у каждой 3 женщины, перенесшей ЛХ, не было осложненным. На остальные 2/3 женщин приходилось по 2-3 осложнения беременности, т.е. беременные с ЛХ в ремиссии, несомненно, представляют собой группу риска, хотя эти данные мало отличаются отданных в контрольной группе.

Осложнения беременности в зависимости от длительности

ремиссии заболевания ЛХ (п=94) Таблица 5

Характер эсложнений Ремиссия менее 5 лет (п=44) Ремиссия более 5 лет(п=50)

Угроза прерывания эеременности (п=25) 6(13,6%) 19 (38,0%)***

Анемия (п=20) 12 (27,3%) 8(16,0%)***

Обострение хр, Пиелонефрита (п=8) 4 (9%) 4 (8,0%)***

Реактивация вирусной инфекции (п=24) 20 (45,5%) 4 (8,0%)***

ЭРВИ (п=16) И (25,0%) 5 (10,0%)

Гестоз (п=6) - 6 (12,0%)

***-Р1.2<0,001

Главной принципиальной особенностью функциональных систем при лимфопролиферативных заболеваниях является развитие иммунодефицита, который усугубляется после полихимиотерапии и лучевого лечения.

Немаловажным является вопрос об оптимальных сроках наступления беременности. С этой целью все женщины с ЛХ, сохранившие беременность были разделены на две группы: группу с короткой ремиссией (менее 5 лет) до наступления анализируемой беременности и группу женщин с длительной (более 5 лет) ремиссией до наступления беременности (табл.5). В задачу исследования входило выяснение влияния на течение беременности факторов, связанных с самим заболеванием: возраст начала заболевания, распространенность процесса, интенсивность лечения, сроки ремиссии. Одновременно с этим мы рассматривали частоту и значимость традиционных факторов риска развития осложнений беременности.

Связь репродуктивных потерь с длительностью ремиссии позволяет обосновать концепцию оптимальных сроков беременности. Как и очевидно, что после злокачественного патологического процесса и агрессивной терапии нужен срок для восстановления всех систем организма: необходимо время для восстановления механизмов адаптации, иммунитета, интерферонгенеза, которые очень важны при вирусных инфекциях.

Подтверждением этих теоретических предположений является частота репродуктивных потерь в первый год ремиссии заболевания. Дополнительным фактором риска репродуктивных потерь был и возраст старше 35 лет, тем более с возрастной характеристикой может быть связана скорость восстановительных процессов. Развитие угрозы прерывания беременности было связано с возрастом беременных женщин при длительной ремиссии. Отмечено

статистически значимо большая частота угрозы прерывания беременности в группе женщин с длительной ремиссией ЛХ. Большая часть угрозы прерывания беременности объясняется более старшим возрастом женщин, находящихся в длительной ремиссии ЛХ и восстановлением иммунной системы, что приводит к повышению частоты гестозов в группе женщин, с длительной ремиссией ЛХ (табл. 5).

Исследования иммунитета у беременных, перенесших ЛХ, показали повышение содержание Т-супрессорных лимфоцитов (СБ8+). Кроме того, снижался баланс иммунокомпетентных клеток (СБ4+/СБ8+), который является отражением гармоничной работы иммунной системы (табл.б).Наиболее специфичными для беременности после ЛХ оказались вирусные инфекции. Общая частота их у беременных, перенесших ЛХ, составила 25,6%, что более чем в 3 раза выше, чем в контрольной группе (6%). Кроме того, частота ОРВИ во время беременности составила 17% по сравнению с частотой контрольной группе - 4%. Наконец, снижение иммунитета зависит и от развития самой беременности.

Таким образом, есть весомые причины для развития иммунодефицита у беременных, перенесших ЛХ, особенно при короткой ремиссии заболевания.

Отмечена четкая связь иммунных сдвигов с длительностью ремиссии и частотой развития вирусной инфекции. Так, при выраженности иммунодефицита у беременных с короткой ремиссией ЛХ частота вирусной инфекции составила 45,5%, при восстановлении иммунитета при длительной ремиссии - 8%. Это является одним из выводов исследования и делает актуальными профилактические мероприятия по контролю за герпетической инфекцией у женщин с короткой ремиссией ЛХ.

Иммунологические особенности беременных женщин сЛХ в

зависимости от длительности ремиссии Таблица 6

Показатели короткая ремиссия ЛХ (п=22) длительная ремиссия ЛХ (п=22) Контроль

% Абс. % Абс. % Абс.

Лейкоциты (хЮ'/л) 6,69±1,1 9,15±1,5** 4,5-9,5

Лимфоциты 17,5±3,1 1,14±0,2 22,6±2,9* 2,03±0,5*** 18-39 1,6-2,4

СО 3 (Т-лимфоциты) 54,7±10,1 0,62±0,1 61,8±8,2 1,22±0,3*** 67,5±2,1АА 1,3±0,09ллл

СО 4 (Т-хелперы) 26,3±4,9 0,3±0,1 32,8±5Д* 0,66±0,2*** 42,8±1,04л лл 0,8±0,05ллл

СО 8 (Т-киллеры) 33,5±4,1 0,34±0,03 26,6±5,1** 0,49±0,1 23,6±0,8ЛЛ Л 0,49±0,03

С04/СБ8 0,9±0,1 1,32±0,4* 1,87±0,1ллл

СО 19 (В-лимфоциты) 12,4±4,7 0,15±0,1 9,73±3,4 0,2±0,1 12,07±0,7 0,3±0,02ллл ++

СО 16 (Ж-клетки) 25,3±3,9 0,25±0,06 17,1±3,1** 0,3±0,1 14,31±1,1л ЛА 0,29±0,02

*-р1.2<0,05; **-рь2<0,01; ♦**-р1.2<0,001; Л-Р1.з<0,05; лл-р!-з<0,01;ллл- р1-3<0,001 +-Р1.:<0,05; ^-риО.О!;***- р!-2<0,001;

Другим частым осложнением беременности была угроза прерывания, которая среди женщин, перенесших ЛХ, составила 26,6% и 28% в контрольной группе.

Развитие угрозы прерывания беременности рассмотрено с позиции возрастного показателя. Несомненно, возраст беременных с перенесенной лимфомой Ходжкина не определяет частоту угрозы прерывания беременности, но пределы трансформации компенсаторных реакций после тяжелого заболевания и агрессивного лечения снижаются у женщин в старшей категории. Проведенное исследование показало, что частота угрозы прерывания беременности увеличивается с возрастом женщины. Так, в возрасте до 25 лет угрозы прерывания беременности у женщин не было, в возрасте 20-24 года частота угрозы прерывания составила 10,5%, 20-29 лет - 33,3%, 30-35 лет -44,4%, и у каждой второй женщины старше 35 лет отмечены симптомы угрозы прерывания беременности.

Кроме того, если заболевание ЛХ было у женщины в репродуктивном возрасте, а лечение проходило без защиты от гонадотоксического действия ПХТ, то угроза прерывания беременности развивалась у каждой третьей женщины. Стадия и гистологический вариант перенесенной ЛХ не были решающими факторами в патогенезе угрозы прерывания беременности, т.к. с одинаковой частотой (от 20 до 29,6 %%) угроза прерывания беременности отмечена при любой тяжести и распространенности онкологического процесса. Мы проследили частоту угрозы прерывания беременности в зависимости от длительности ремиссии ЛХ. Если при короткой ремиссии частота угрозы прерывания беременности была низкой и составила 13,6%, то при длительной ремиссии отмечалась значимо чаще и достигла 38%, превысив этот показатель в контрольной группе.

Частота развития анемии составила 21,3%, по сравнению с контрольной группой - 10%. При короткой ремиссии частота анемии составила 27,3%, при длительной 16%, что указывает на функциональную неполноценность системы кроветворения при короткой ремиссии.

Гестоз у женщин, перенесших ЛХ, наблюдался лишь у 6 (6,4%), несомненно, в его развитии сыграло роль то, что эти женщины были первобеременные, у 3 были эпизоды артериальной гипертензии в связи с вегетососудистой дистонией, у 3 - двойня. При короткой ремиссии развитие гестоза вообще не наблюдалось, при длительной составила 12%, а в контрольной группе 10%.

Если бы при беременности не было компенсаторной реакции в виде иммунодефицитного состояния, то частота этого осложнения при наличии факторов риска была бы более высокой и в контрольной группе.

Останавливаясь на развитии угрозы прерывания беременности отметим, что её частота связана с активацией иммунитета. У беременных, перенесших лимфопролиферативное заболевание (ЛХ), при короткой ремиссии мы отмечали иммунодефицит, который не позволил реализоваться многочисленным факторам риска развития угрозы прерывания беременности.

Иммунодефицитное состояние переводило активность всех регуляторных систем на более низкий уровень развития, а реактивность и агрессия материнского организма на плод значительно снижались.

Другая ситуация прослеживается при развитии гестоза. Мы можем предположить, учитывая низкую частоту гестоза, что иммунодефицитное состояние с самого начала беременности у женщин с ЛХ не создает условия для патогенетического развития этого осложнения.

Отметим, что частота кесарева сечения в нашем исследовании не превышала популяционную. Увеличение частоты постоперационной анемии до 37,5% по сравнению с популяционными значениями (14-25%%), связано с отсутствием полного восстановления кроветворной системы у женщин ■ с коротким реабилитационным периодом.

Анализируя физическое развитие плода и новорожденных, большинство исследователей выделяют следующие возможные проблемы и вероятность развития у них патологических состояний:

внутриутробная задержка развития плода, преждевременные роды, низкий вес новорожденных, ослабленное функциональное развитие, замедление ментального развития, уменьшение способностей к обучению[ Barry RM, Diamond HD, Carver LF„ 1962; Behringer К, Breuer К, Reineke T, May M, Nogova L, Klimm В, Schmitz T, Wildt L, Diehl V, Engert A.,2005 .].

. Среди новорожденных в нашем исследовании отмечались церебральные нарушения (12,1%), инфекционно-воспалительные заболевания (6,9%), синдром дыхательных расстройств (6,9%), врожденные пороки развития (5,1%), задержка внутриутробного развития плода (3,4%), недоношенность (6,9%). Ни один из этих показателей не был выше таких же показателей в общей популяции. Из 99 детей 62 (62,6%) новорожденных были здоровы. Следовательно, мобилизация энергетических ресурсов и компенсаторных механизмов функционировавших систем мать-плод привела к рождению детей, не отличающихся по физическим показателям от детей в общей популяции. Здоровье детей не зависело от длительности ремиссии ЛХ.

Таким образом, основные диссертационные положения и выводы основаны на следующем фактическом материале:

- низкая частота рецидивов ЛХ во время беременности и послеродовом периоде свидетельствует об отсутствии влияния беременности на течение болезни.

- за короткий период ремиссии до 3-5 лет, не восстанавливается иммунная, кроветворная и репродуктивная системы. Организм не у всех женщин компенсирует эти изменения, что требует целенаправленных профилактических мероприятий

- частота врожденных пороков, приобретенных заболеваний детей не отличается от популяционных значений и не зависит от длительности ремиссии.

ВЫВОДЫ.

1. Беременность, наступившая в ремиссии лимфомы Ходжкина не увеличивает частоту рецидивов (2%), которая соответствует частоте развития поздних рецидивов в общей популяции женщин, перенесших лимфому Ходжкина.

2. Значительное повышение частоты вирусной инфекции (45,5%) у беременных женщин при короткой ремиссии лимфомы Ходжкина связано с иммунодефицитом вызванным перенесенным заболеванием и его лечением. Значения иммунодефицита у беременных женщин с короткой ремиссией лимфомы Ходжкина превышали показатели иммунодефицита во время беременности в контрольной группе беременных женщин.

3. Частота развития анемии беременных при короткой ремиссии лимфомы Ходжкина, которая достигла 27,3%, свидетельствует о неполном восстановлении системы кроветворения после специального лечения.

4. Наличие иммунодефицита, неполного восстановления кроветворения, репродуктивных потерь при короткой ремиссии являются неблагоприятным фактором для наступления беременности и требуют

соответствующих профилактических мероприятий для снижения частоты вирусной инфекции и анемии.

5. Здоровье новорожденных, родившихся у женщин, перенесших лимфому Ходжкина, не отличалось от популяционных значений по частоте врожденных пороков, церебральных нарушений, манифестации синдромов дыхательных расстройств, задержки внутриутробного развития, недоношенности и не зависит от длительности ремиссии лимфомы Ходжкина у матери.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Рекомендации о прерывании беременности у женщин, перенесших лимфому Ходжкина I-IV стадии, при длительной ремиссии не имеют оснований, так как проведенное исследование показало, что беременность не влияет на течение болезни.

2. У женщин репродуктивного возраста, перенесших лимфому Ходжкина и планирующих беременность, оптимальными для ее наступления сроками следует 3-5 лет после окончания лечения лимфомы Ходжкина.

3. Наступление беременности в первые 3-5 лет ремиссии лимфомы Ходжкина можно считать фактором риска развития вирусных осложнений и анемии.

4. Перед планированием беременности рекомендуется исследовать состояние иммунитета.

5. При выраженном иммунодефиците рекомендуются ранние профилактические мероприятия послеродовых и послеоперационных осложнений (анемия, инфекционно-воспалительные заболевания).

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Шмаков Г.С., Комова Т.Д., Демина Е.А. Беременность и роды у женщин с лимфомой Ходжкина. Материалы VI Ежегодной Российской онкологической конференции. Москва, 2002, с. 59-63.

2. Комова Т.Д., Шмаков Р.Г., Демина Е.А.. Лимфома Ходжкина и беременность. Проблемы беременности, 2003, №7,с.3-6.

3. Комова Т.Д., Шмаков Р.Г., Демина Е.А.. Особенности течения беременности у женщин с лимфомой Ходжкина. Вестник РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН, 2008,т. 19, №3, с.30-34.

Автореферат Подписано в печать 24.12.2008 г. Заказ № 37 Объем 1,3 п.л. Тираж 100 экз. Отпечатано в ООО «РЕГЛЕТ», . Москва, Ленинградский проспект, д.74, тел: 7904777; 5147747

Лимфома Ходжкина (лимфогранулематоз, болезнь Ходжкина, J1X), сочетающаяся с беременностью, встречается относительно редко, по данным различных авторов составляет 1:1000 родов [4, 9, 11, 18]. Данный вид гемобластоза может развиваться на фоне существующей беременности, равно как и беременность возможна после перенесенной лимфомы Ходжкина (ЛХ), т.е. в ремиссии заболевания. Поэтому практическому врачу, как акушеру, так и онкологу, в своей работе приходиться встречаться с различными комбинациями акушерских и онкологических ситуаций.

Актуальность работы обусловлена рядом факторов. С одной стороны, эпидемиологические данные, свидетельствуют о росте заболеваемости лимфомой Ходжкина [124]. В последнее десятилетие заболеваемость лимфомой Ходжкина составляет в США 2,8 на 100 тысяч населения, в России - 2,3 на 100000, установлено так же, что женщины чаще болеют лимфомой Ходжкина в репродуктивном возрасте [7,161,170]. Заболеваемость достигает максимума в интервале 20-25 лет и колеблется в различных регионах мира с частотой от 0,9 до 3,0 на 100 тысяч населения [161, 170]. Согласно многолетним наблюдениям онкологов, в этом возрасте наблюдается наиболее прогностически благоприятный гистологический вариант ЛХ - нодулярный склероз [15, 41]. За последние 10 лет достигнуты большие успехи в лечении ЛХ. Если в 1940 г., по данным Graft С.В. [104], 5 лет переживало лишь 5% больных, и надежды на выздоровление не мог предоставить ни один вид лечения, то к концу XX века возможность выздоровления и полноценной жизни у больных на ранних стадиях заболевания достигла 80%, а при распространенных стадиях - 40% [6, 10, 11].

Еще одной причиной для изучения проблемы «Лимфома Ходжкина и беременность» явились разноречивые мнения экспертов о взаимном влиянии данного злокачественного онкогематологического заболевания на беременность, и развивающейся беременности - на прогноз лимфомы Ходжкина [20, 22, 23].

Нельзя не отметить, что за последние 10-15 лет онкогематология превратилась в одну из самых динамично развивающихся областей в медицине [71, 72]. Быстрое развитие клинической и экспериментальной онкологии расширили представление о патогенезе лимфомы Ходжкина [3, 32, 37]. За последнее десятилетие наблюдается трансформация представлений о лечении и исходах болезни от « потенциально излечимого заболевания» до « заболевания, излечимого у большинства больных» [16, 19, 122]. В мировой практике еще в 90-х годах прошлого века было показано, что сохранение беременности не влияет на течение лимфомы Ходжкина [49]. Однако в России до настоящего времени преобладает мнение о нежелательности беременности и родов даже у излеченных больных.

Среди беременных, входивших в наше ретроспективное исследование, не было ни одной женщины, после перенесенного гемобластоза, которой при выявлении беременности не было бы рекомендовано ее прерывание. Следует заметить, что и около 80% женщин проспективного исследования получали идентичные рекомендации.

В России в течение последних 10 лет в акушерстве не было значительных репрезентативных исследований по этой проблеме. Е.Е. Вишневская, 2000 г., в своей монографии наиболее полно останавливается на проблеме «гемобластоз и беременность», хотя приводит два совершенно противоположных, по своей сути, положения: одно - беременность не влияет на течение гемобластоза; второе - беременность представляет риск для жизни женщины с гемобластозом, в зависимости от стадии и выраженности онкологического процесса.

Не менее противоречивыми являются и взгляды о влиянии химио- и лучевой терапии лимфомы Ходжкина на беременность: от категорического отрицания какого-либо влияния до необходимости прерывать беременность, т.к. это угрожает и жизни женщины, и приводит к развитию врожденной патологии у ребенка [49].

В последние годы и в России стало формироваться мнение о необходимости пересмотра вопросов ведения беременности при лимфоме Ходжкина, как в ремиссии, так и в активной фазе заболевания [15, 40]. Основанием для этого факта являются, в первую очередь, совершенно новые лечебные подходы при лимфоме Ходжкина, которые принципиально изменили прогноз заболевания. Произошедшие перемены во взглядах требуют ответных шагов в акушерстве, которые должны помочь врачу клиницисту ориентироваться в выборе тактики ведения беременности при сочетании ее с лимфомой Ходжкина.

Обращает на себя внимание то, что отсутствует единая позиция различных авторов, касающаяся вопросов развития плода и состояния здоровья детей, рожденных от матерей после химио- и лучевой терапии. В настоящее время превалируют мнения зарубежных и некоторых отечественных авторов об отсутствии влияния J1X и специального лечения на развитие плода и ребенка [49].

Большинство исследований, посвященных проблеме сочетания беременности и перенесенного гемобластоза, представляют собой описание нескольких случаев, практически отсутствует анализ характера осложнений течения беременности в зависимости от фазы болезни и длительности ремиссии. Анализ данных исследований иммунитета и других функциональных систем при лимфоме Ходжкина в зависимости от длительности ремиссии после полихимиотерапии, дал возможность объяснить частоту вирусных инфекций, анемии беременных.

Таким образом, актуальность работы обусловлена: - Большим числом излечившихся от JIX молодых женщин имеющих хороший долговременный прогноз, высокое качество жизни и желающих иметь детей;

- Необходимостью выделения характерных для женщин с JIX особенностей течения беременности, родов и послеродового периода, а также определения показаний и оптимальных сроков для наступления беременности после окончания лечения J1X;

- Необходимостью оценить состояние здоровья новорожденных в раннем неонатальном периоде, родившихся у женщин, перенесших J1X;

- Необходимостью создания научно-обоснованных рекомендаций по сохранению и ведению беременности и профилактике осложнений беременности у женщин, перенесших JIX.

Цель исследования

Цель исследования: определить влияние JIX и ее лечения на течение беременности, родов, послеродового периода, состояние здоровья новорожденных в раннем неонатальном периоде у женщин, перенесших это заболевание, и на основании полученных данных разработать научно-обоснованные рекомендации для профилактики осложнений беременности.

Задачи исследования

1. Выявить частоту нарушений менструальной функции и репродуктивных потерь у женщин с J1X после лечения заболевания.

2. Изучить особенности течения и частоту осложнений беременности у женщин перенесших J1X и определить оптимальные сроки наступления беременности после J1T и ПХТ проведенных по поводу лимфомы Ходжкина.

3. Оценить здоровье новорожденных у женщин после J1T и ПХТ, проведенных в связи с лимфомой Ходжкина.

4. Определить частоту рецидивов J1X у женщин в период беременности, возникшей в ремиссии заболевания.

5. На основании полученных данных разработать рекомендации для профилактики осложнений беременности.

Новизна исследования

В работе, охватывающей 20-летний период ретро- и проспективного исследований, установлено, что частота рецидивов во время беременности не превышает частоты рецидивов во всей популяции больных JIX, т.е.беременность не влияет на течение лимфомы Ходжкина в ремиссии и не увеличивает частоту рецидивов.

Подтверждено влияние лимфомы Ходжкина и проведенной ПХТ на увеличение частоты вирусной инфекции во время беременности. Показана связь повышения частоты вирусной инфекции с иммунными изменениями после JIX и ПХТ в различные сроки реабилитационного периода.

Полученные данные подтверждают концепцию, что после JIT и ПХТ проведенной в связи с лимфомой Ходжкина, не увеличивается частота врожденных аномалий и заболеваний у новорожденных. Частота инфекционных и вирусных осложнений у новорожденных не зависела от перенесенной матерью после лечения или во время беременности вирусной инфекции. Одинаково часто эти осложнения у новорожденных встречались как у матерей с реактивацией вирусной инфекции, так и у матерей, у которых в реабилитационном периоде и во время беременности не было клинических проявлений вирусных заболеваний.

Практическая значимость

Получены данные об отсутствии влияния беременности на течение лимфомы Ходжкина в ремиссии. В связи с этим расширенны показания для сохранения беременности у женщин с III-IV стадиями заболевания, находящихся в длительной ремиссии.

Определено влияние химиотерапии на репродуктивную, костную системы и системы иммунитета и кроветворения. В связи с особенностями восстановления этих систем и осложнениями, возникающими во время беременности, разработаны оптимальные сроки наступления беременности после проведенного противоопухолевого лечения. Учитывая развитие остеопении, сохраняющегося имуннодефицита, частоты развития анемии во время беременности, реактивации вирусной инфекции с её рецидивированием, оптимальным сроком наступления беременности у женщин с JTX в ремиссии является срок не менее 3-5 лет после окончания ПХТ.

При наступлении беременности в более ранние сроки необходимы исследования системы иммунитета и кроветворения с коррекцией выявленных изменений.

При реактивации вирусной инфекции во время беременности целесообразно назначение акцикловира в супрессивных дозах.

Положения, выносимые на защиту:

1. Лимфома Ходжкина является высококурабельным онкологическим заболеванием, которое при надлежащем мониторинге не ухудшает качество жизни женщины и позволяет успешно реализовать репродуктивную функцию. Беременность при лимфоме Ходжкина в ремиссии не противопоказана, поскольку не влияет на частоту рецидивов.

2. Реактивацию вирусной инфекции у беременных женщин, увеличение частоты анемии следует рассматривать в качестве основных клинических проявлений осложнений беременности у женщин после лучевой и полихимиотерапии проведенных по поводу лимфомы Ходжкина.

3. Состояние здоровья детей, рожденных женщинами с J1X и получавших противоопухолевую терапию, не отличается от здоровья новорожденных в общей популяции.

выводы.

1. Беременность не увеличивает частоту рецидивов лимфомы Ходжкина (2%), которая соответствует частоте развития поздних рецидивов в общей популяции женщин, перенесших ЛХ.

2. Значительное повышение частоты вирусной инфекции (45,5%) при короткой ремиссии ЛХ связано с иммунодефицитом вызванным заболеванием и его лечением, значения которого превышали показатели иммунодефицита во время беременности

3. Частота развития анемии беременных при короткой ремиссии составила 27,3%, что свидетельствует о неполном восстановлении системы кроветворения после специального лечения.

4. Наличие иммунодефицита, неполного восстановления кроветворения, репродуктивных потерь при короткой ремиссии являются неблагоприятным фактором для наступления беременности и требуют соответствующих профилактических мероприятий для снижения частоты вирусной инфекции и анемии.

5. Здоровье новорожденных, родившихся у женщин, перенесших ЛХ, не отличалось от популяционных значений по частоте врожденных пороков, церебральных нарушений, манифестации синдромов дыхательных расстройств, задержки внутриутробного развития, недоношенности и не зависит от длительности ремиссии лимфомы Ходжкина у матери.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. На основании выводов работы рекомендации о прерывании беременности у женщин, перенесших JIX I-IV стадии, при длительной ремиссии не имеют оснований, так как беременность не влияет на течение болезни.

2. У женщин репродуктивного возраста, планирующих беременность, оптимальными сроками ее наступления следует считать не раньше, чем через 3-5 лет после перенесенной JIX.

3. Наступление беременности в более ранние сроки можно считать фактором риска для репродуктивных потерь и развития вирусных осложнений, анемии.

4. Перед планированием беременности рекомендуется исследовать состояние иммунитета.

5. При выраженном иммунодефиците рекомендуются ранние профилактические мероприятия послеродовых и послеоперационных осложнений (анемия, инфекционно-воспалительные заболевания).