Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Репродуктивная функция у женщин, больных лимфомой Ходжкина. Влияние беременности и родов на течение заболевания

□03063624

На правах рукописи

ПЫЛОВА ИРИНА ВАЛЕНТИНОВНА

РЕПРОДУКТИВНАЯ ФУНКЦИЯ У ЖЕНЩИН БОЛЬНЫХ ЛИМФОМОЙ ХОДЖКИНА ВЛИЯНИЕ БЕРЕМЕННОСТИ И РОДОВ НА ТЕЧЕНИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

14 00 14 - Онкология 14 00 19-Лучевая диагностика, лучевая терапия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

з 1 МАЙ 2007

Москва - 2007

003063624

Работа выполнена в отделении химиотерапии гемобластозов Научно-исследовательского института клинической онкологии ГУ Российского Онкологического Научного Центра имени академика Н Н Блохина Российской Академии Медицинских Наук (директор - профессор, член-корр РАМН М И Давыдов)

Научные руководители

Доктор медицинских наук Е А Демина

Доктор биологических наук, профессор Н В Любимова

Официальные оппоненты

Член - корр РАМН, профессор, доктор медицинских наук И В Поддубная Доктор медицинских наук, профессор О Б Толокнов

Ведущее учереждение - ГОУ ВПО Российский Государственный медицинский Университет Росздрава

Защита состоится « 22 » июня 2007 года в 10 00 часов на заседании специализированного совета К 001 017 01 при ГУ Российском Онкологическом Центре им НН Блохина (115478 Москва, Каширское шоссе, 24)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ Российском Онкологическом Центре им Н Н Блохина РАМН

Автореферат разослан «22 » мая 2007 года

Ученый секретарь специализированного совета Доктор медицинских наук Ю А Барсуков

ВВЕДЕНИЕ.

Актуальность темы. В 70-х годов XX века лпмфома Ходжкина стала одной и? первых злокачественных опухолей, признанной потенциально излечимым заболеванием, тем неменее до настоящего времени проблема лечения лимфомы Ходжкина остается одной кз актуальных в современной онкологии, что определяется высокой курабельностьно и молодым возрастом большей части больных. Применение комбинированной химно-лучевой терапии при локализованных стадиях лимфомы Ходжкина позволяет получить полные ремиссии более чем у 90% больных, причем более 80% из них переживают 10-летняй рубеж без признаков возврата болезни, а интенсифицированные программы химиотерапии позволили повысить безрецидиьную выживаемость до 80-90% и у больных с распространенными стадиями лимфомы Ходжкина jAbrihainií" A F H?t."jSi1í!Í Е, Nome О, et л\ CLuta] b(<ige I and II Hodgkin disease lor.g-tern results of the-apy whoi!' lapiroto-iy E*pen«ics at one institution Arm Oncoi 10Q6, V P 145-150 , DiehlV , Franclm J, Hanieiclever D Et si, 1998, V 9,( buppl 5),P68-71 Hi'iier SG, Zeleznik AJ, Knazek RA Ross GT Hormonal regma'ion of preovulatory follicle r"aturat от :r t^e rat J ReDrod Fértil 1980, V 60, P 219-229]

Благодаря значительному увеличению числа излеченных больных мою лого вофаета, стала актуальной проблема и качества жи ти последние годы [Демина еа

Мачова Е Г., С}С)лева Н А , Ильящгнко В А Воз\>ожнссти сочратш ч детородной функции > жешчин о лимсзсмой Ходжхина'/ РМЖ, 2005 ,№1, С2о-28, Демина ЕА с соавт, Поздние ослоА«еш я терапии больны> личфомой Хоажкика^Соврене »гая рнкотогия, М , 2006, .4M, том 8 С 16-4;]

Интерес к исследованию качества жизни излеченных от лимфомы Ходжкина больных свидетельствует о принципиально новом этапе развития онкологии как науьи, которая пытается осмыслить проблемы онкологического больного ке только во время проведения лечения, но и после его окончания. У излеченных от лимфомы: Ходжкина больных достаточно часто встречаются осложнения не угрожающие жизни, но значительно ухудшающие ее качество гипофункция щитовидной железы, у женщин - нарушение функции яичников вплоть до аменореи н, как следствие, бесплодие, сердечно-сосудистая патология и остеопороз, у мужчин — азооспермия [Cancer Prmcip es and Practic of Oncology -Vol 2 -б1'' ed/Eds by V T DeVita, S Hellraan, S A Rosenberg -Phi.3de!phi2 Lippincctt-Raven Publishers, 2001 -chapter 45 , Hancock S , Koppe 4, Hortung S et ai, Ann íntm Med,V 109,P i83-.89]

При использовании сочетания химиотерапии, особенно комбинаций с высокими дозами алкилируюгцич агентов, азооспермия у мужшин возникает в 100% случаев, а преждевременная яичниковая недостаточность - у 80% у женщин старше 25 лет и у 30% женщин моложе 25 лет В литературе, посвященной лимфоме Ходжкина, по-прежнему дискутируется вопрос о такой в?жкой проблеме которой является беременность, ассоциированная с началом лимфомы Ходжкина и наступление беременности у пациенток в полной ремиссии заболевания

Обобщая литературные данные можно заключить что успехи в лечении лимфомы Ходжкина поставили перед клиницистами новые задачи, такие как сохранение качества жизни излеченных больных и их полноценная реабилитация Несмотря на ¡о, чго в литерахуре недостаточно широко освещен вопрос о проблемах, сохранения репродуктивной функции у больных лимфомой Ходжкина, этот аспект язлчетс? очень важным не только для самих пациенток, но и для современного общества в це~ом Использование стандартных программ в лечении больных с лимфомой Ходжкина оказывается высоко эффективным, но тем неменее, до

настоящего времени предотвращению и лечению осложнений у этих больных не уделяется дострточного внимания ни врачами онкологами, ни гематолозами, ни акушерами-гинекологами Продолжаются дискуссии по вопросу о возможное!}! сохранения беременности, как во время самого заболевания, так и после выздоровления, такшка ведения таких больных, влияние беременности и родов на течение лимфомы Ходжкина и рекомендуемое сроки для планирована беременное ш у женшин в полной ремиссии

Сочетание лимоомы Ходжкина и беременности и при выявлении заболевания, и у излеченных женщин представляет значительные трудное ш для определение тактики ведения ¡аких больных До последнего времени считалось, что димфомг Ходжкина и беременность несовместимы, так как беременность отягощает течение заболевания [Avile* \ Díaz-Maqueo JC Talcvfa A, Gdzman R, Cwcm EL Growth and ¿eve.opment or children of i^oíhei*: treated шы ehemotherapj during p'egn4n^v current status of 43 ch ¡dren Am Í Hemna 199],v36, P243-24s] Поэтому, многосторонний анализ лечения большой группь; больных лимфомой Ходжкина, имеющих беременное ¡ь как в дебюте заболевания так и после окончания лечения с позиций современных взглядов на пробнему является актуальным Такой анализ позволяет уточнить особенности течения болезни ка ооне беременности и сформулировать рекомендации по обследованию и лечению этих больных Объективная оценка не только объема обследования и лечения больных лимфомой Ходжкина, но состояния репродуктивной системы с, целью уменьшения поздних осложнений лечения поможет увеличить как числе излечившихся, так и повысить качество их жизни

Цель исследования - оценка влияния беременности и родов на течение лимфомы Ходжкина и оценка состояния репродуктивной функции у женщин после лечения заболевания

Задачи исследования:

1 сравнение течения ЛХ в группе женщин, у которых заболевание выявлено во время беременности или в течение первого года после родов с группой женщин, рожавших в полной ремиссии ЛХ и с группой женщин, не имевших беременности, как перед началом заболевания, та< и после излечения 2, оценка состояния функции яичников у женщин как до, так и после лечения лимоомы Ходжкина в зависимости от возраста, клинических и лабораторных данных

3 оценка влияния различных схем химиотерапии на функцию яичников 4. оценка влияния лучевой терапии на функцию яичников 5 оценка эффективности использования гормональной защиты яичников с целью сохранения их функции после проведения химиотерапии, токсичных для яичников

Научная новизна.

Впервые в России проверено комплексное изучение репродуктивной функции, биохимических и эндокринологических показателей, в том числе кнгибина В, как основного регудяторного фактора секреции фолликулстимулирующего гормона у первичных больных лимфомой Ходжкина, а также изменение этих показателей после лечения заболевания

Изучено влияние различных программ . ечения лимфомы Ходжкина на репродуктивную функцию у женщин и разработаны показания к применению

гормональной терапии с цепью ззщиты яичников на фоне проведения полихнмнотерпии

Научно-практическая значимость.

Проведение углубленных изучений репродуктивной функции, в том числе и гормональных, у женщин с лимфомой Ходжкина до и после лечения заболевания поззоло выработать показания для набора и применения гормональных препаратов с целью сохранения репродуктивной функции. Оценка течения лимфомы Ходаосииа в зависимости от наличия беременности позволила определить тактику ведения беременности п разработать рекомендации по планированию беременности

Апробация работы.

Диссертация апробирована 4 июля 200бг на совместной научной конференции с участием сотрудников отделения химиотерапии гемобластозов, лаборатории клинической биохимии, отдела радиационной онкологии, отделения трансплантации костного .мозга и интенсивной терапии, отдела амбулаторных методов диагностики и лечения, ! ииехологического отделения, отделения химиотерапии гемобластозов НИИ детской онкологии и гематологии ГУ Р01Щ им H H Бчохина РАМН, кафедры онкологии и кафедры детской онкологии Российской медицинской академии последипломного образования Структура и объем диссертации.

Работа состоит из введение, 4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы Диссертация изложена на 178 страницах машинописного теке-а, иллюстриров жа 37 таблицами, 15 рисунками Список литературы содержит библиографические сведения о 209 публикациях, их них 32 работы отечес1венных авторов

Характер*1стика больных и методы исследования.

В исследование включено 379 богьных женщин с впервые диагносцированной лимфомой Ходжкина, обратившихся в ГУ РОН! { им H H Блохина РАМН за период с 1968 г по 2005г, медиана наблюдения 55 месяцев, разброс от 7 месяцев до 426 месяцев, возраст от 14 до 44 jiei (медиана 24 года,). У всех больных диагноз лимфомы Ходжкина верифицирован гистологически по бисштату лимфоузла в паталогоанатомическом о [делении POIIL3, Всем больным было рекомендовано лечение в соответствии с программами терапии принятыми в РОНЦ в период обращения женщин за медицинской помощью и все они были прослежены в POHIÏ после окончания лечения fie менее 6 месяцев У всех женщин оценена эффективность первой программы лечения, ее непосредственные и поздние осложнения и 1ечеяие заболевания в зависимости от наличия или отсутствия беременности. Всем пациенткам выполнены клинический и биохимический анализы крови, рентгенологическое исследование органов грудной клетки в прямой и боковой проекциях До 1980 г для уточнения состояния лимфатических узлов брюшной полости выполнялась нижняя лимфограуия, а после 1980г - УЗИ брюшной полости

С целью определения влияния беременности и родов на течение лимфомы Ходжкина все пациентки были разделены на три группы Первую группу (I группа) составили 57 женщин, первые симтпомы лимфомы Ходжкина у которых были выявлены во время беременности или в течение б месяцев после родов Во вторую

группу (H группа) включено 58 женщин, начало заболевания у которых не бв'ло ассоциировано с наличием беременности, а беременность наступила в различные сроки после окончания лечения лнмфомы Ходжкина Третью группу (ÍIÍ группа) составили 264 пациентки, у которых не было беременности и родов, как за несколько лет до диахносшки заболевания, так и после лечения лпмфомы Ходжкина за весь период последующего наблюдения. Гак как в исследовании использовался историческим контроль, третья группа подбиралась по принципу 'случай к случаю" с учетом возраста женщин к началу заболевания, гистологического варианта, стадии заболевания и типа проведенного лечения Для сравнительной оценки гормонального профиля у женщлн в дебюте лимфомы Ходжкина ("перед начала специфической терапии) была сформирована контрольная ÍV группа группа из 33 практически здоровых женщины у которых проводилось исследование i ормонального статуса.

С 1968 по 1989г.г диагноз чимфомы Ходжкина верифицировался по критериям классификации Lukes R.J , Butler J J., Hicks E D , принятым в 196бгг С 1989г. по 1994 - в соответствии с дополнениями, предложенными McLenan К Л с соавторами и принятыми в Cotbwald в 1989г С 1994:- по настоящее время - в соответствии с REAL-классификацией, утвержденной ВОЗ в 2001 г [Дсмилз ЕА Лимфома Ходжхииа /,'РЛС, M ,2004,С 605-614 . Harns N L, J«fîe Ь S , S'e-r: H et a1 A Revisse Europea-i-Лгееисап Cms.ficatioi of ¡ymsnoid peoplasTiS 4 proposai irorn the l",ern<ltion'0 L\,np..o>na Studv Group (see comment1) Blood 1994, 84, (saopl 5), P 1361-1392]

Стадия лимфомы Ходжкина определялась по критериям клинической классификации, принятой в Ann - Arbor в 1972í и в соответствии с рекомендациями рабочего совещания В Cotswald - 1989г [Liste»- TA Crawler D, Sutchl-ffe SB et al í CU Oncol -1989 -Vol 7 -? 1630-1631 , Lukes RJ, Graver LF, ШЧ TS e' a! Cancer Res-1966-Vol 26-P311] Зкстранодальные поражения в пределах одного сегмента с наличием регионаргых лимфоузлов обозначалось символом "Е", наличие поражение селезенки - символом "S '

Симптомы интоксикации (''В") оценивались в сооъкчстани с классификацией Arm-Arbor (1972г.) н рекомендациями рабочего совещания в Cotswold (1998г.) В соответствии с этими рекомендациям!: к симптомам интоксикации относили повышение температуры выше 38° С не менее трех дней подряд без признаков воспалении, ночные профузкые поты к снижение массы тела на 10% за последние б месяцев В соответствии с рабочим совещанием в Co'swold в 1998г зуд до расчесов не учитывался как симптом ийюксикзции

Оощее состояние больных оценивалось по шкале EC0G-B03* 0 - нормальная активность, 1 - есть симптомы заболевания, но блике к термальному состоянию, 2 -больше 50% дневною времени проводят не в постели, но иногда нуждаются в отдыхе лежа, 3 - нуждаются в пребывании в постели бонее 50% дневного времеги, 4 - не способен обслуживать себя, Прикован К nocí ели [Псчеводчикова H И h Руководство го xiwjiO-repdFiiH опу\олевь"к лаболевдний. M , 2005, С 66Í]

Для определения состояния функции яичников использовались анамнесшчесхие данные, опрос больных, осмотр гинеколога, УЗИ органов малого таза, исследование гормонального статуса ьа основе имунооерментного анализа гормонов i апофиза (якяеиЕН'зируощего и фолликулстимулпруюшего гормонов), пролактина, половых стероидных гормонов (эсградиола, прогестерона), ППСГ и ингпбива В в сыворотке крови Исследование гормонального стгтуса бь'ло выполнено 79 пациенткам с лимфомой Ходжкина из III ¡руппы до и после лечения

до лечения - у 63 больных, после - у 36 (через 4-6 месяцев после окончания терапии лимфомы Ходжкина), из них и до и после — у 20 пациенток

При выборе программы лечения лимфомы Ходжкина учитывались неблагоприятные прогностические факторы массивное поражение лимфатических узлов средостения - МТИ>0,33, массивное поражение селезенки, экстранодальные поражения в пределах I Е и II Е стадий, С03>30 мм/ч при стадии В и (ЮЭ>50 мм/ч при стадии А, поражение трех и более зон лимфатических коллекторов Так как наблюдение за больными проводилось в течение 37 лет, программы лечения за это время изменялись, но различные типы лечения лимфомы Ходжкина - радикальная лучевая терапия, полихимиотерапия, комбинированное химио-лучевое лечение -использовались на протяжении всего этого времени в соответствии со стадией заболевания и прогностическими критериями

Непосредственные результаты лечения оценивались в соответствии с рекомендациями EORTC [Cancer Principles and Practic of Oncology -Vol 2 -6,h ed/Eds by V T DeVita, S Hellman, SA Rosenberg-Philadelphia Lippincott-Raven Publishers, 2001 -chapter 45] Эффективно леченными считались только больные, достигшие полной или "неуверенной" полной ремиссии

Отдаленные результаты лечения оценивались по следующим критериям

1 .Общая выживаемость (OS - overal survival) расчитывалась от даты начала лечения до смерти от любой причины или до даты последней явки больного,

2 Безрецидивная выживаемость (DFS - disease free survival) рассчитывалась только для больных, достигших полной ремиссии - от даты констатации полной ремиссии до даты рецидива или последней явки больного, 3 Выживаемость, свободная от неудач лечения (FFTF - freedom from treatment failure) рассчитывали от начала лечения до любой "неудачи" лечения или до даты последней явки больного Под "неудачей" лечения понимались прогрессирование заболевания, отсутствие полной ремиссии после окончания всей программы лечения, рецидив, осложнения лечения, вызвавшие его прекращение, смерть от любой причины, 4 Бессобытийная выживаемость (EFS - event free survival) рассчитывалась от даты начала лечения до любого "отрицательного" события или до даты последней явки больного Под "отрицательным" событием понимались прогрессирование, отсутствие полной ремиссии после окончания всей программы лечения, осложнения лечения, вызвавшие его прекращение, рецидив, смерть от любой причины, а так же вторая опухоль или любое другое позднее осложнение лечения, снижающее качество жизни больного,

5 Выживаемость зависящая от заболевания (DSS - survival) рассчитывалась от даты начала лечения до смерти от лимфомы Ходжкина или до даты последней явки больного

Создание базы данных осуществлялось в Microsoft Excel Статистическая обработка материала производилась на персональном компьютере при помощи программы математической обработки данных Statistica, версия 6 0 Для определения достоверности результатов применялся критерий Стьюдента и х2 [Сох DR Régression models and life-table (with discussion) J Royal Stat 1972, V34, P 187-220] Построение кривых выживаемости проводилось по методике Kaplan и Meier [Kaplan H s, Меюг P Nouparemetrie estimation from mcomplete observations J Am Stat Assos 1958, V 53, P 457-481] Сравнение кривых выживаемости проводилось с помощью Log rank теста

Статистическая обработка результатов исследования гормонов проводилась методом однофакторного дисперсионного анализа В связи с отличным от

нормального распределения I аусеа исследуемых биохимических показателей при статистической обработке использовали кепарамефические тесты Wilcoxon - для парных сравнений показа!елей, корреляции рангов Спирмена (г,) и критерий jJ -для оценки различий частот Обработка результатов проводилась с использованием пакета стагасшчесхого анализа Analysis ToolPak - VBA и пакета программ Statistics for Windows, Release 4 3, STARSOFT Inc Достоверность результатов подтверждалась непараметрическим методом Манн-Уитни, при множественных сравнениях рассчитывали i очное значение уровня значимости р с помощью специальных тестов Во всех случаях различия считали достоверными при р<0,05 При выборе статистических процедур учитывались методологические требования Международного конгресса по гармонизации GGP «Статистические принципы для клинических исследований»

Результаты и обсуждение. Медиана возраста женщин больных лимфомой Хожкина при обращении в РОНТ1, составила в I гр 25 лет, разброс 15-38 лет, во И гр медиан? 19 лет, разброс 14-37 юда и в Ш гр, медиана 26 лет, разброс 14-44 года Характеристика больных лимфомой Ходжкина представлена в 1аблице 1

Таблица 1,

Характеристика женщин детородного возраста больных лимфомой Ходжкина по возрасту, срокам наблюдения, медиане прослеженности, общему статусу, стадия заболевании и наличию симптомов ннтоксикацни,п=379

Признак Деб»1 на фоле Беременности N-57 (гр I) Беремемюс-ь и роды после чеченах N=5S,(rp H) Беременности и родов не было N=264 (rpim

Срох наблюдения 1971-200^г ~ 1968-2005гг 1977-2004гг

Возраст медиана разброс 25 тет 15-38 лет 19 лет 14-37 лет 26 чет 14-44 лег 254(96,2%) 10(3,8%)

Ст-туо по EC0G-B03 1-2 3-4 з4(94,7%; 3(5,3%) 57(98,3%) ICI,7%)

Локализаванные падин 1, И Генералнзованные стадии Ilï, IV 45(79%) 12(21,1%) 47(81%) 11(19%) 193(72,9%) 71(26,8)

Ï-Ii "Е" Ш "S" 9(15,8%; 3(5,3%) 8(13,8%) 2(3,4%) 48(17,6%) 36(13,6%)

симптомы интоксикации В А 20(35,!%) 37(64,9%) 19(32,8%) 39(67,2%) 82(31,0%; 182(60,0%)

К началу лечения у большинства и; циенток имелось поражение лимфатических уз.юз выше диафрагмы медиастиналышх, из периферических преимущественно шейнь'х и надключичных, реже - подмышечных Поражение трех и более зон лимфатических узлоз несколько чаще отмечалось у больных в 1-й группе -41(71,9%) по сравнению со П-й группой - 31(53,4%) и с Ш-й группой - 155(58.7%), однако, различие с!атистически достоверно лишь между I и II группами, (р=0 04) Характеристика зон поражения у больных лимфомой Ходжкина представлена в таблице 2

Таблица 2.

Зона поражения Дебют на фоне беременности N=57 (rpl) Беременность и роды после лечения N=58 (гр И) Беременности и родов не было за весь период наблюдения N=264 (гр III)

Лимфатические узлы только выше диафрагмы 49 (86,0%) 48 (82,8%) 221 (83,7%)

Лимфатические узлы только ниже диафрагмы 1 (1,8%) 0 0

Лимфатические узлы выше и ниже диафрагмы 7 (12,2%) 10(17,2%) 43 (16,3%)

Кости 1 (1 8%) 1 (1,7%) 13 (4,9%)

Легкие 5 (8,8%) 6(10,3%) 40(15,1%)

Плевра 3 (5,3%) 3 (5,2%) 24 (9,1%)

Перикард 0 3 (5,2%) 12 (4,5%)

Мягкие ткани 2 (3,5%) 0 11 (4,2%)

Печень 3 (5,3%) 1 (1,7%) 0

Сечезенка 6(10,5) 7(12,1%) 36(13,6%)

Костный мозг 0 0 3 (1,1%)

Другие органы (число случаев) 1-поражение щитовидной жечезы 0 1-щитовидная жел 1-молочная жел 1-надпочечник

После клинического обследования, лучевых, инструментальных и лабораторных методов исследования I клиническая стадия в I группе установлена у 3 (5,3%) больных, во II группе у 4(6,9%) и в III группе - у 20(7,4%), II стадия - у 42(73,7%), 43(74,1%) и у 173(65,5%) больных соответственно, III-я - у 7(12,5%) в I группе, у 7(12,1%) во II группе и у 34(12,8%) больных в III группе, а IV-я - у 5(8,8%), 4(6,9%) и у 37(14,0%) больных соответственно

Стадия "Е" (экстранодальное поражение) установлена в I группе у 9(15,8%) больных, во II группе у 8(13,8%) и в III группе - у 48(17,6%) пациенток, (р=0 7) Стадия "S" (поражения селезенки) установлена в I группе у 6(10,5%) больных, во II группе у 7(12,1%) и в III группе - у 36(13,6%) больных, (р=0 7) Массивное поражение лимфатических узлов средостения выявлено в I группе у 17(10,5%) больных, во II группе у 13(22,4%) и в III группе - у 84(31,8%) больных, (р=0.15)

Симптомы интоксикации одинаково часто отмечались в 1-й группе больных с дебютом заболевания на фоне беременности - у 20 (35,1%), во П-й группе - у 19(32,8%) и в Ш-й группе - у 82(31,0%) Различие статистически незначимо, р=0,5 Ускорение СОЭ отмечено у 24(42,1%) больных из 1-й группы Во И-й и в Ш-й группах больных ускорение СОЭ встречалось реже у 15(25,8%) во И-й группе и у 75 (28,5%) пациенток в Ш-й группе Большая частота ускорения СОЭ в I группе больных, скорее всего, связано с наличием беременности и необходимостью задержки начала лечения до родоразрешения К началу лечения анемия ниже 10 г/дл также чаще и по той же причине встречалась в 1-й группе - у 15(26,3%) пациенток, во И-й группе - у 8(13,8%) больных и в Ш-й группе - у 48(18,2%) пациенток,

(р=0,09) Лейкоцитоз выше 10 тысяч выявлен одинаково часто в 1-й, П-й и Ш-й сравниваемых группах - 33,3% (19 больных), 27,6% (16 больных) и 34,5% (91 больная) соответственно, (р=0,3)

Распределение больных по гистологическим вариантам не различалось во всех 3-х группах больных и представлено в таблице 3

Таблица 3.

Распределение больных лимфомой Ходжкина по гистологическим вариантам, п=379.

Гистологический вариант Дебют на фоне беремен ности N=57 (rpD Беременность и роды после лечения N=58 (гр И) Беременности и родов не было за весь период наблюдения N=264 (гр Ш) Всего

лимфоидное преобладание 0 0 3(1,1%) 3(1,1%)

нодулярный склероз тип не установлен тип N8 I тип N8 II 32(56,1%) 15(26,3%) 15(26,3%) 2(3,5%) 27(47,4%) 6(10,3%) 19(32 8%) 2(3,5%) 168(63,6%) 48(17,0%) 105(39,8%) 15(5,8%) 227(59,9%) 69(18,2%) 139(36,7%) 19(5,0%)

смешанною! еточный 21(36,8%) 21(36,2%) 64(24,3%) 106(27,9%)

лимфоидное истоще ние, в том числе ЛИ ретикулярный вариант 1(1,8%) 1(1,7%) 8(3,0%) 10(2,6%)

без варианта 3(5,3%) 9(15,5%) 24(9,0%) 36(9,5%)

Диагностическая лапаротомия со спленэктомией и биопсией печени была произведена 122 (32,2%) больным, из них в 1-й группе у 19(33,4%), во П-й группе у 28(48,3%) и у 75(28,4%) больных в III -й группе

Частота использования типов лечения (радикальная лучевая терапия, полихимиотерапия, комбинированное химио-лучевое) в группах женщин детородного возраста, вошедших в исследование приведена в таблице 4 Во всех группах преобладало комбинированное химио-лучевое лечение

Таблица 4.

Тип лечения Дебют на фоне беременности N=57 (ГР I) Беременность и роды после лечения N=58 (ГР II) Беременности и родов не было за весь период наблюдения N=264 (гр III)

радикальная лучевая терапия 7(12,3%) 13(22,4%) 28(10,6%)

полихимиотерапия 16(28,1%) 11(18,9%) 47(17,8%)

химио-лучевое лечение 34(59,6%) 34(58,7%) 189(71,6%)

Таким образом, группы женщин детородного возраста, больных лимфомой Ходжкина сопоставимы по возрасту, общему статусу к началу проведения лечения, гистологическим вариантам заболевания, стадиям, наличию симптомов интоксикации и типу проведенного лечения (табл 1, 2, 3)

Полная ремиссия после окончания лечения констатирована в группе больных с дебютом заболевания во время беременности (I гр ) у 53 больных - 93,0%, в группе женщин, рожавших после лечения (II гр) у 54 - 93,1% и в группе женщин, не имевших беременности (III гр) - у 242 (91,6%), (р=0 7)

В I гр рецидивы выявлены у 15(26,4%) пациенток, несколько чаще - во II гр - у 20 (34,4%) и у 44 (16,7%) больных - в III гр , (р=0 3 для I и III групп, р=0 2 для I и II групп и р=0 02 для II и III групп) Различие в частоте рецидивов между II и III группами обусловлено довольно высокой частотой рецидивов до беременности во II группе больных Однако, если во II группе сравнивать частоту рецидивов после родов, то есть зависящую от беременности, то она не отличалась от частоты рецидивов в других группах (у 12 женщин - 20,6%), р=0 4 Ранние рецидивы также не зависели от беременности и родов. Из общего числа рецидивов в каждой группе, ранние рецидивы возникли у 33,3% (5 больных) женщин в группе с дебютом лимфомы Ходжкина во время беременности Во II группе все ранние рецидивы возникли до беременности и не зависели от нее, поэтому все ранние рецидивы оценены совместно во II и III группах Во II и III группах совместно ранние рецидивы составили 46,6% (34 больных), р=0 3 при сравнении с I группой Таким образом, ни частота, ни сроки наступления рецидива у женщин не зависели от беременности и родов Рецидивы наступали в те же сроки и с той же частотой, что и в группе женщин, не имевших беременности Непосредственные результаты лечения, частота и характер рецидивов у женщин, больных лимфомой Ходжкина детородного возраста представлены в таблице 5 Как показано выше статистически значимых различий по всем приведенным параметрам между группами выявлено не было

Таблица 5.

Непосредственные результаты лечения и рецидивы у женщин, больных лимфомой

Ходжкина, п=379

Признак Дебют на фоне беременности N=57 (грЦ Беременность и роды после лечения N=58 (грИ) Беременности и родов не было за весь период наблюдения, N=264 (гр III)

потная ремиссия частичная ремиссия без эффекта 53(92,9%) 3(5,3%) 1(1,8%) 54(93,1%) 4(6,9%) 0 242(91,7%) 9(3,4%) 13(4,9%)

Рецидивы всего из них ранние из них поздние 15(26,4%) 5(33,3%) 10(66,7%) 20(34,4%) 3(15,0%) 17(85,0%) 44(19,0%) 12(27,3%) 32(72,7%)

Стадии рецидива 1стадия II стадия III стадия IV стадия 5(33,3%) 6(40,0%) 0 4(26,7%) 10(50,0%) 5(25,0%) 1(5,0%) 4(20,0%) 11(20,8%) 9(16,9%) 9(16,9%) 24(45,4%)

Сочетание рецидива с симптомами интоксикации 2(13 3%) 4(20,0%) 15(28,3%)

Рецидив в исходных зонах поражения 11(73,3%) 15(75,0%) 48(90,6%)

Рецидив с поражением лимфатических коллекторов 13(86,7%) 18(90,0%) 51(96,2%)

Рецидив в зоне исходно больших массивов 6(40,0%) 8(40,0%) 17(32,1%)

Рецидив в облученной зоне 8(53,3%) 12(60,0%) 27(50,9%)

В I группе (дебют лимфомы Ходжкина на фоне беременности) начало заболевания выявлено в I триместре беременности у 15(26,3%) пациенток, во II триместре у 19(33,3%) и в Ш-м у 23(40,4%) В этой группе женщин беременность завершилась срочными родами (роды в срок) в 39(68,4%) случаях, 40 детей родились без патологии, из них 1 двойня, двое детей умерли (1 - мертвый плод и 1 ребенок умер от пневмонии) Кесарево сечение произведено в 5(8,8%) случаях, преждевременные роды у 5(8,8%) женщин, искусственные роды были у 2(3,5%) пациенток Прерывание беременности по медицинским показаниям выполнено в 6(10,5%) случаях Следует отметить, что ни одна беременность не завершилась медицинским абортом по желанию пациентки Таким образом, в группе женщин, у которых лимфома Ходжкина выявлена во время беременности, родилось 48 живых детей Аномалии развития в этой группе не были отмечены ни у одного ребенка

После окончания всей программы лечения в I группе (дебют лимфомы Ходжкина на фоне беременности) имели вторую беременность 7(12,3%) пациенток Полная ремиссия до вторых родов у них сохранялась от 1 года до 11 лет

После окончания всей программы лечения во II группе имели беременность все 58 пациенток, причем у 1 была двойня По 1 беременности после лечения имели 54 пациентки и у 4-х было по 2-3 беременности Беременность завершилась срочными родами в 39(67,2%) случаях, Кесарево сечение произведено в 2(3,5%) случаях, преждевременные роды у 1(1,7%) женщины, прерывание беременности по медицинским показаниям выполнено в 7(12,1%) случаях Без патологии родились 57 детей, из них 1 двойня, в которой 1 ребенок родился с анэнцефалией

На день последней явки статус женщин, получивших лечение по поводу лимфомы Ходжкина представлен в таблице 6 в I гр живы 48(84,2%) пациенток, во II гр - 53 (91,4%) и в III гр - 248(93,9%) женщин Статистически значимое различие имеется только между I и III группами (р=0,01), что может быть обусловлено только более поздним началом лечения лимфомы Ходжкина (выжидательная тактика с целью родоразрешения в срок близкий к 36-40 неделям беременности) по сравнению с больными во II и III группах

Таблица 6.

Статус женщин, получивших лечение по поводу лимфомы Ходжкина на день последней

явки, 11=379

Дебют на Беременность Беременности и

фоне и роды после родов не было

Статус беременности лечения за весь период

наблюдения

N=57 N=58 N=264

(rpl) СгрП) (гр Ш)

Последний статус

жив 48(84,2%) 53(91,4%) 248(93,9%)

умер 9(15,8%) 5(8,6%) 16(6,1%)

Причина смерти

лимфома Ходжкина 8(14,0%) 4(6,9%) 11(4,2%)

вторая опухоль 1(1,8%) 1(1,7%) 3(1,1%)

инфекция 0 0 1(0,4%)

лимфома Ходжкина 0 0 1(0,4%)

+инфекция

Наиболее частой причиной смерти было прогрессирование основного заболевания в I гр - 8(14,0%), во II гр - 4(6,9%) и в III гр - 11 (4,2%), причем

одинаково часто во всех трех группах Статистически значимое различие имеется только между I и III группами (р=0,01), что может быть обусловлено только более поздним началом лечения лимфомы Ходжкина (выжидательная тактика с целью родоразрешения в срок близкий к 36-40 неделям беременности) по сравнению с больными во II и III группах

Выживаемость больных во всех трех группах оказалась одинаковой 10-летняя общая выживаемость достигнута для I группы 81%, для II группы 93% и для III группы - 91%, (р=0,35), а 10-летняя свободная от неудач лечения заболеваемость составила - 58%, 57% и 65% соответственно, р=0,72 То есть беременность и роды при современных возможностях диагностики и лечения лимфомы Ходжкина не оказали влияния на течение болезни и длительность жизни этих женщин (рис 1 и рис 2)

Рисунок 1. Общая выживаемость в группе женщин с лимфомой Ходжкина в зависимости от наличия беременности и сроков ее возникновения

1. лимфома Ходжкина выявлена во время беременности, п=57;

2. беременность после лечения лимфомы Ходжкина п=58,

3 беременности не было п=264

жив

10С*

2

вон

404

го% р=0,35 1

НЕУДАЧИ НЕ БЫЛО

Рисунок 2. Выживаемость, свободная от неудач лечения в группе женщин с лимфомой Ходжкина в зависимости от наличия беременности и сроков ее возникновения

1. лимфома Ходжкина выявлена во время временности, п=57;

2. беременность после лечения лимфомы Ходжкина п=58;

3. беременности не было п-264.

Бессобытийная выживаемость, которая характеризует качество жизни больных такжк не различалась (рис 3) Десятилетняя бессобытийная выживаемость составила 58%, 59%, и 59% для I, II и III групп (р=0,17) с лимфомой Ходжкина, то есть не различались ни частота полных ремиссий, ни частота и сроки рецидивов, ни частота

и сроки поздних осложнений лечения

• события не было

100*

во*

60%

з U ш 2

204 р«0 17 1

Рисунок 3. Бессобытийная (ЕКБ) в группе женщин, больных лимфомой Ходжкина в зависимости от наличия беременности и времени ее возникновения (п=379, р=0,17) 1 лимфома Ходжкина выявтена во время беременности, п=57,

2. беременность после лечения лимфомы Ходжкина п=58; 3 беременности не было п=264

Рисунок 4 Выживаемость, зависящая от заболевания в группе женщин с лимфомой Ходжкина в зависимости от наличия

беременности и сроков ее

возникновения.

1. лимфома Ходжкина выявлена во время беременности, п=57;

2. беременность после лечения лимфомы Ходжкина п=58,

3. беременности не было п=264.

240 300 ВРЕМЯ МЕС

Для того, чтобы подчеркнуть влияние беременности и родов на выживаемость женщин с лимфомой Ходжкина была оценена и выживаемость, зависящая от заболевания, когда выбывшими считаются только больные, умершие от самого заболевания (лимфомы Ходжкина) - рис 4. Десятилетняя выживаемость зависящая от заболевания составила 82%, 93% и 93% соответственно для I, II и III групп больных, р=0,17 Как видно на рисунке, различия в выживаемости между тремя группами больных не выявлено и в этом случае Таким образом, беременность и роды не влияют ни на течение лимфомы Ходжкина, ни на жизненный прогноз женщин

Полученные результаты показывают, что беременность и роды не влияют на течение лифомы Ходжкина, длительность и качество жизни пациенток. Более того, ни частота, ни сроки наступления рецидива у женщин не зависят от наличия беременности и родов. Рецидивы наступают в те же сроки и с той же частотой, что и в группе женщин, не имевших беременности Таким образом, манифестация лимфомы Ходжкина во время II и, тем более, III триместра беременности, а также беременность у женщин в полной ремиссии заболевания не являются абсолютным показанием к прерыванию беременности Относительным показанием к прерыванию беременности может являться манифестация лимфомы Ходжкина в I триместре беременности, когда происходит закладка органов плода и невозможно проводить адекватную химиотерапию В случае отказа женщины от прерывания беременности в I триместре современный спектр химиопрепаратов позволяет выбрать те из них, которые не проникают через плацентарный барьер или, с учетом объема опухоли и состояния женщины, ограничиться выжидательной тактикой до наступления II триместра беременности, когда адекватная противоопухолевая терапия может обеспечить максимальные шансы для выздоровления без ущерба для здоровья ребенка

Репродуктивная функция и ее защита у пациенток с лимфомой Ходжкина.

Сравнительный анализ менструальной функции после I программы лечения был проведен у 248 из 379 женщин с лимфомой Ходжкина Возраст пациенток составил от 14 до 44 лет, в возрасте до 25 лет было 147(59,3%) женщин, а старше 25 лет -101(40,7%) женщина, медиана 24года Симптомы интоксикации отсутствовали у 157 (63,3%) женщин и отмечались у 91(36,7%) пациентки Фебрильная температура (выше 38° С) отмечалась у 75(30,2%) больных, ночные профузные поты - у 50(20,2%) и снижение массы тела на 10% и более у 39(15,7%) пациенток Ускорение СОЭ до лечения отмечено у 81 (32,7%) больной, из них у 63 (25,4%) при

стадии А и у 18 (7,3%) - при стадии В К началу лечения анемия ниже 10 г/дл встретилась у 52 (21,0%) пациенток, лейкоцитоз выше 10 тысяч выявлен у 36,3% (90 больных)

После клинического обследования, лучевых, инструментальных и лабораторных методов исследования I клиническая стадия установлена у 13 (5,2%) больных, П-я стадия - у 172 (69,4%), Ш-я - у 31 (12,5%), а 1У-я - у 32 (12,9%)пациенток Общее состояние больных оценивалось по шкале ЕСОО-ВОЗ статус 1-2 был у 240 (96,8%) женщин, 3-4 - у 8(3,2%)

Возраст больных лимфомой Ходжкина, сроки наблюдения, распределение неблагоприятных прогностических признаков, а также распределение женщин по общему состоянию к началу проведения лечения в группе больных представлены в таблице 7

Таблица 7

Характеристика женщин детородного возраста с лимфомой Ходжкина по возрасту, срокам наблюдения, распределению неблагоприятных прогностических признаков и распределение по общему состоянию к началу проведения лечения, п=248

Сведения о функции

Признак яичников после лечения

лимфомы Ходжкина известны

N=248

Срок наблюдения 1968-2005гг

Возраст медиана 24 года

разброс 14-44 лет

Симптомы интоксикации В 91(36,7%)

А 157(63,3%)

Повышение СОЭ >50 мм/ч при стадии А 63(25,4%)

> 30 мм/ч при стадии В 18(7,3%)

Анемия ниже 10 г/дл 52(21,0%)

Лейкоцитоз выше 10 тыс 90(36,3%)

Альбуминемия 20(8,1%)

Повышение температуры выше 38й С 75(30,2%)

Ночные профузные поты 50(20,2%)

Снижение массы тела на 10% 39(15,7%)

Локализованные стадии I, II 185 (74,6%)

Генерализованные стадии III, IV 63(25,4%)

Статус по EC0G-B03 1-2 240(96,8%)

3-4 8(3,2%)

В соответсвии с критериями, предложенными Германской группой по изучению лимфомы Ходжкина, все 248 женщин больных лимфомой Ходжкина разделены на 3 прогностические группы, благоприятную, промежуточную, неблагоприятную В благоприятную прогностическую группу вошли 38(15,3%) больных, в промежуточную прогностическую группу - 78(31,5%) и в неблагоприятную - 132(53,2%) пациентки

Из 248 больных сведения о менструальной функции до начала лечения лимфомы Ходжкина имелись у 146 (58,9%) женщин Из 146 больных регулярность менструального цикла не была нарушена до начала лечения у 130(89,0%), в этой группе медиана возраста составила 24 года Менструальная функция была нарушена у 16(11,0%), медиана возраста 23 года Для более детальной оценки репродуктивной

системы все пациентки были разделены на 2 подгруппы по возрасту до 25 лет, 25 лет и старше Больные с благоприятным и промежуточным прогнозом были объединены в одну группу, так как частота нарушения менструального цикла как до начала лечения (в благоприятной группе - у 1 больной (4,4%) и в промежуточной так же у 1 пациентки - 2,5%), так и после (в благоприятной группе аменорея у 1 больной (4,4%), в промежуточной - у 4 пациенток - 10,0%, не различалась, р=0,4 В неблагоприятной прогностической группе нарушения менструального цикла до лечения возникали у 14(16,7%) больных, а после лечения аменорея наступила у 20(24,1%), что статистически чаще по сравнению как с благоприятной, так и с промежуточной группой больных , нарушение менструального цикла до начала лечения р=0,02, а после - р= 0,04

Нерегулярный менструальный цикл до начала терапии лимфомы Ходжкина статистически значимо чаще наблюдался в группе женщин с наличием симптомов интоксикации, р=0,0004 При проведении корреляционного анализа также выявлена четкая зависимость регулярности менструального цикла до начала лечения лимфомы Ходжкина от уменьшения веса более чем на 10% - р=0,04, от наличия лихорадки выше 38°С- р=0,003, наличия профузных потов - р=0,002 и числа симптомов интоксикации - р=0,04 Кроме того, нарушение менструальной функции до начала лечения коррелировало с анемией - р=0,009 и с неблагоприятной прогностической группой - р=0,01

Частота использования типов лечения в группе женщин детородного возраста, у которых имелись данные о менструальной функции после лечения лимфомы Ходжкина приведена в таблице 8

Таблица 8

Распределение больных в зависимости от вида терапии, п=248

Виды течения Сведения о функции яичников после лечения чичфомы Ходжкина известны N=248

радикальная лучевая терапия полихимиотерапия химио-лучевое лечение 26(10,5%) 44(17,7%) 178(71,8%)

Радикальную лучевую терапию получили 26 больных (10,5%), из них 5 (19,2%) - 3 этапа радикальной лучевой терапии - облучались все лимфатические коллекторы, включая пахово-подвздошные области, 2 этапа радикальной лучевой терапии (в облучение включены лимфатические коллекторы выше и ниже уровня диафрагмы, но без облучения пахово-подвздошных областей) получили 18 (69,2%) пациенток и 3 (11,6%) женщинам проводилось облучение только лимфатических коллекторов выше диафрагмы («мантия») Данные о суммарных очаговых дозах (СОД) и сохранности менструальной функции в зависимости от объема лучевой терапии у женщин больных лимфомой Ходжкина представлены в таблице 9

Таблица 9

Суммарные очаговые дозы (СОД) и сохранность менструальной функции в зависимости от

«мантия» РЛТ РЛТ

N=3 2 этапа 3 этапа

N=18 N=5

Возраст разброс 15-41 18-33 21-36

Суммарная очаговая доза на

л/уз ты выше диафрагмы 50Гр 45Гр 50Гр

л/узлы ниже диафрагмы 0 44Гр 44Гр

пахово-подвздошные л/узлы 0 0 28Гр

Менструальная функция после

лечения

цикл сохранен 3(100%) 18(100%) 0

аменорея 0 0 5(100%)

Препараты для защиты яичников на фоне проведения радикальной лучевой терапии не получала ни одна больная Менструальный цикл сохранился у всех женщин, у которых в программу лучевой терапии не были включены пахово-подвздошные лимфатические узлы, независимо от числа облученных зон и суммарных очаговых доз Однако, аменорея наступила у всех 5(100%) пациенток получивших лучевую терапию на пахово-подвздошные области даже в дозе менее 30 Грей Таким образом, проведенный анализ показал, что лучевая терапия без облучения пахово-подвздошных областей не приводит к наступлению аменореи, поэтому, при анализе влияния комбинированной терапии на функцию яичников учитывалось только воздействие химиотерапии

Только полихимиотерапию получили 44 женщины (17,7%) из 248 женщин, у которых есть данные о менструальной функции после лечения, а комбинированное химио-лучевое лечение - 178 пациенток (71,8%) Все (п=222) пациентки были разделены на групы по виду химиотерапии Одной больной из этой группы проводилось облучение пахово-подвздошных областей и она была исключена из дальнейшего анализа

Наибольшее повреждающее действие на ткань яичников оказывают алкилирущие препараты, такие как циклофосфамид, мустарген, лейкеран, прокарбазин, а из препаратов растительного происхождения - этопозид [Carde Р, Hagenbeek А, Hayat М, at al Clmical Staging versus laparotomy and combmed modality with MOPP versus ABVD in early-stage Hodgtan's disease the H6 twin randomized tnals from the European Organization for Research and Treatment of Cancer Lymphoma Cooperative Group J Clin Oncol 1993, V 11, P 2258-2272] Причем, основными факторами риска являются кумулятивная доза и возраст больной По данным различных авторов, у женщин моложе 20 лет аменорея возникает при суммарной дозе циклофосфана 20-50гр, у женщин от 20 до 35 лет -при дозе циклофосфана 6-8гр, а в возрасте старше 45 лет достаточно 5гр [Cancer Principles and Practice of Oncology 4 Edition Ed by V T DeVita, S Hellman, S A Rosenberg -Philadelphia -1993 - V 2, Демина EA, Махова ЕЕ, Сусулева НА, Ильященко В А Возможности сохранения детородной функции у женщин с лимфомой Ходжкина // РМЖ, 2005,№1, С 26-28 ] Таким образом, критической суммарной дозой циклофосфана для большинства больных является доза в 6-8ф В соответствии с этими данными, с целью определения влияния полихимиотерапии на функцию яичников, все пациентки были разделены на четыре группы (п=221)

Первую группу (I группа) составили 26 женщин, которые в качестве первой линии терапии получали лечение по программе ABVD - 6 циклов Вторую группу

(II группа) составили 50 пациенток, которым лечение проводилась по программам 1-4 цикла СУРР, 4-8 циклов, по схеме СУРР/АВУ-гибрид или 5-8 чередующихся циклов СУРР/АВУЭ и в которых суммарная курсовая доза циклофосфана не превышала критичекой величины в 8гр Третью группу (III группа) составили 81 больная, которым лечение проводилось по программам 5-10 циклов СУРР или 10 циклов УГ) В этой группе больных суммарная курсовая доза циклофосфана превышала величину в 8гр Четвертую группу (IV группа) составили 64 пациентки, которым проводилось лечение по программе ВЕАСОРР-стандартный от 4 до 8 циклов В этой программе суммарная курсовая доза циклофосфана равна или превышает 8гр

Лечение по программе 6 циклов АВУГ) получили 26 женщин, из них 9 больных получали полихимиотерапию на фоне приема комбинированных оральных контрацептивов с целью защиты яичников После окончания терапии менструальный цикл не нарушен у 7 женщин, дисфункция яичников констатирована у 1 больной и аменорея наступила также у 1 пациентки (больная 30 лет с исходным нерегулярным менструальным циклом) Лечение по программе 6 циклов АВУБ без защиты яичников получили 17 женщин, из них у 14-и (82,4%) после лечения менструальный цикл не был нарушен и у 3-х (17,6%) констатирована дисфункция яичников Аменорея не наступила ни у одной больной Сведения о состоянии репродуктивной системы после окончания терапии у женщин, больных лимфомой Ходжкина, получавших лечение по программе 6 циклов АВУБ и не получавших препараты с целью защиты яичников представлены в таблице 10

Таблица 10

Состояние менструальной функции после окончания терапии у женщин, больных лимфомой Ходжкина, получавших лечение по программе 6 циклов АВУО и не _получавших препараты с целью защиты яичников, (1группа) п=17._

Функция яичников 6 циклов АВУБ N=17

сохранена 14(82,4%)

дисфункция 3(17,6%)

аменорея 0

Таким образом, лечение по программе АВУО не приводит к стойкому нарушению менструального цикла Этот факт является дополнительным подтверждением обоснованности формирования II группы не только из больных, получивших 4 цикла СУРР, но и из больных, получивших 4-8 чередующихся циклов СУРР и АВУО или 4-8 циклов СУРР/АВУ-гибрид Таким образом, во II группе больных оценивалось влияние на функцию яичников только полихимиотерапии по программе СУРР Во второй группе больных (п=50) лечение проводилось по программам 1-4 цикла СУРР, 4-8 циклов, по схеме СУРР/АВУ-гибрид или 5-8 чередующихся циклов СУРР и АВУО Комбинированные оральные контрацептивы с целью защиты яичников получали 12 (24%) больных в возрасте от 16 до 32 лет, из них у 9 (75%) после лечения менструальный цикл не нарушен и у 3-х (25%) констатирована дисфункция яичников Аменорея не наступила ни у одной больной Лечение по программам, содержащим менее 8гр циклофосфана без защиты яичников получили 38 женщин в возрасте от 16 до 44 лет Из них у 25 (65,8%) после лечения менструальный цикл не нарушен, у 9 (23,7%) констатирована дисфункция яичников и у 4(10,5%) наступила аменорея Сведения о состоянии репродуктивной системы после окончания терапии у женщин, больных лимфомой Ходжкина,

получавших лечение по программам 1-4 цикла СУРР, 4-8 циклов по схеме СУРР/АВУ-гибрид или 5-8 чередующихся циклов СУРР и АВУБ и не получавших препараты с целью защиты яичников представлены в таблице 11

Таблица 11

Состояние менструальной функции после окончания терапии у женщин, больных лимфомой Ходжкина, получавших лечение по программам 1-4 цикла СУРР, 4-8 циклов по схеме СУРР /АВУ-гибрид или 5-8 чередующихся циклов СУРР и АВУО и не получавших

препараты с целью защиты яичников, (II группа), п=38

Функция яичников 1-4 цикла CVPP, CVPP /ABV , 5-8 CVPP / ABVD N=38

сохранена 25(65,8%)

дисфункция 9(23,7%)

аменорея 4(10,5)

Таким образом, программы терапии, включающие суммарные курсовые дозы циклофосфана до 8 грамм малотоксичны для ткани яичников

В третью группу включена 81 больная, лечение которым проводилось по программам- 5 и более циклов СУРР или 10 циклов УБ Суммарная курсовая доза циклофосфана у этих больных превышала критическую величину в 8грамм Комбинированные оральные контрацептивы с целью защиты яичников получали всего 3 (3,7%) больных в возрасте от 15 до 31 лет, после окончания терапии менструальный цикл не нарушен у 1 женщины, дисфункция яичников констатирована у 1 больной и аменорея наступила также у 1 пациентки Таким образом, лечение по программе и без защиты яичников получили 78 женщин в возрасте от 14 до 43 лет После окончания терапии менструальный цикл не нарушен лишь у половины женщин - 38(48,7%), у 20(25,6%) констатирована дисфункция яичников и у 20(25,6%) наступила аменорея - таблица 12

Выявлена высокая степень корреляции частоты возникновения аменореи от возраста больных В группе больных до 25 лет аменорея наступила у 5 из 47 больных (10,6%), в группе больных старше 25 лет - у 15 из 31 больной (48,4%), р=0,0002

Сведения о состоянии репродуктивной системы после окончания терапии у женщин, больных лимфомой Ходжкина, получавших лечение по программам 5 и более циклов СУРР или 10 циклов УБ и не получавших препараты с целью защиты яичников представлены в таблице 12

Таблица 12

Состояние менструальной функции после окончания терапии у женщин, больных лимфомой Ходжкина, получавших лечение по программам- 5 и более циклов СУРР или 10

цикловУО и не получавших препараты с целью защиты яичников, _(III группа), п=78._

Функция яичников 5 и более CVPP или 10 VD N=78

сохранена 38(48,7%)

дисфункция 20(25,6%)

аменорея 20(25,6%)

Четвертую группу составили 64 пациентки, лечение которым проводилось по программе ВЕАСОРР-стандартный от 4 до 8 циклов Эта программа стала использоваться для больных неблагоприятной прогностической группы с 1998г Все пациентки из этой группы (1Угр) получали с целью защиты яичников

комбинированные оральные контрацептивы все время проведения химиотерапии, а с 2003г - золадекс, так как к этому времени в зарубежной и отечественной литературе были опубликованы данные о повреждающем действии химиопрепаратов на ткань яичников и о возможном протективном действии комбинированных оральных контрацептивов Суммарная курсовая доза циклофосфана в этой программе была равна или превышала критическую величину в 8грамм Препараты с целью защиты яичников не получали всего 6 (9,4%) больных в возрасте от 15 до 37, после окончания терапии менструальный цикл не нарушен у 2 женщин, дисфункция яичников констатирована у 3 больных и аменорея наступила у 1 пациентки. Лечение по программе ВЕАСОРР с защитой яичников получили 58 женщин в возрасте от 15 до 36 лет Из них 47 больных (81,2%) с целью защиты яичников получали комбинированные оральные контрацептивы (марвелон непрерывно или циклично, регулон непрерывно на протяжении всего лечения) и 11 пациенток (20,4%) - золадекс (6-8 подкожных введений 1 раз в 28 дней). После окончания терапии менструальный цикл не нарушен у 30(51,7%) женщин, из них 20(66,7%) пациенток получали комбинированные оральные контрацептивы и 10(33,3%) - золадекс Дисфункция яичников констатирована 18(31,1%), из них 17(94,4%) пациенток получали комбинированные оральные контрацептивы и 1 (5,6%) - золадекс У 10 пациенток, получавших комбинированные оральные контрацептивы наступила аменорея (17,2%) -таблица 13 В группе женщин, получавших золадекс, аменореи не было отмечено ни у одной больной

В группе больных, получавших лечение по программе ВЕАСОРР в возрасте до 25 лет аменорея наступила статистически значимо реже - у 3 из 34 больных (8,8%) по сравнению с группой больных старше 25 лет - у 7 из 24 больной (29,2%), р=0,04

При корреляционном анализе в группе женщин до 25 лет риск наступления аменореи зависел только от числа циклов ВЕАСОРР, р=0,038 Однако, выявлена высокая степень корреляции в частоте возникновения аменореи в группе больных старше 25 лет в зависимости от наличия симптомов интоксикации, р=0,04 (за счет больных со снижением веса более чем на 10% - р=0,04) и от общего состояния больных (статус по ЕСОв-ВОЗ 3-4), р=0,03 Сведения о состоянии репродуктивной системы после окончания терапии у женщин, больных лимфомой Ходжкина, получавших лечение по программе 6-8 циклов ВЕАСОРР и получавших препараты с целью защиты яичников представлены в таблице 13

Таблица 13.

Состояние менструальной функции после окончания терапии у женщин, больных лимфомой Ходжкина, получавших лечение по программе 4-8 циклов ВЕАСОРР и

Функция яичников 4 - 8 циклов ВЕАСОРР N=58

сохранена 30(51,7%)

дисфункция 18(31,1%)

аменорея 10(17,2%)

Таким образом, программы терапии, содержащие 5 и более циклов С\ФР и 6-8 циклов ВЕАСОРР, включающие суммарные курсовые дозы циклофосфана в 8 и более грамм высоко токсичны для ткани яичников, причем, чем старше пациентка, тем выше токсичность Поэтому, для больных, которым планируется проведение лечения по программам, включающим суммарную курсовую дозу циклофосфана

более 8 грамм, необходимо планировать защиту яичников, особенно у женщин старше 25 лет.

Был проведен анализ частоты наступления аменореи у женщин старше 25 лет, получивших более 8 грамм циклофосфана в 2-х группах. В первой группе больные (11=78) получали лечение по схеме СУРР - 5 и более циклов без защиты яичников, а во второй группе лечение проводилось по программе 6-8 циклов ВЕАСОРР (п=58) с зашитой яичников. Аменорея наступила у 20(25,6%) в первой группе и у 10(17,2%) во второй группе, р=0,034. Таким образом, использование гормональных препаратов с целью защиты яичников при проведении химиотерапии, включающей высокие дозы алкилирующих препаратов позволяет сохранить менструальную функцию у большего числа больных.

При проведении корреляционного анализа а группе в целом (п=248) выявлено, что менструальный цикл после лечения лимфомы Ходжкина статистически значимо зависит от: возраста, р=0,000001; наличия В-симптомов (за счет больных с уменьшением веса более чем на 10% , р=0,04); стадии заболевания, р=0,00004; общего состояния больных (статус по ЕСОО-В03 3-4), р=0,002; анемии, р=0,04; альбуминемии, р=0,008; лейкоцитоза, р=0,004; облучения пахово-подвздошных лимфоузлов, р= 0,003.

Результаты исследования гормонов, характеризующих состояние репродуктивном функции.

Исследование гормонов, характеризующих состояние функции яичников, а также репродуктивной системы проведено 79 пациенткам с лимфомой Ходжкина до и после лечения: до лечения - у 63 больных, после - у 36, из них и до и после - у 20 пациенток. Оценка гормонального статуса проводилась на основе определения в сыворотке крови пациенток уровней гормонов, продуцируемых яичниками и гипофизом, а также концентрации транспортного белка ПССГ с последующим расчетом индекса свободных эстрадиола и тестостерона.

Рисунок 3. Распределение больных лимфомой Ходжкина по группам в соответствии с состоянием и фазой менструального цикла до химиотерапии.

I фаза - фолликулярная; И фаза - лютеиновая.

При распределении 63 женщнн больных лимфомой Ходжкина в соответствии с состоянием их менструального цикла оказалось, что до начала лечения у большинства пациенток (55 из 63) наблюдался регулярный цикл, при этом 20 из 63 женщин (31,7%) были включены в исследование в фолликулярной фазе (1 группа) и

35 из 63 женщин (55,6%) - в лютеиновой фазе (2 группа) цикла (рисунок 3) Нарушения менструальной функции, выражавшиеся в дис- или аменорее, были выявлены у 8 пациенток (3 группа), что соответствовало 12,7%

Для оценки состояния менструальной функции у больных лимфомой Ходжкина с учетом их гормонального статуса в исследование была включена контрольная группа, состоящая из 33 практически здоровых женщин, обследованных в фолликулярной и лютеиновой фазах цикла Одним из условий подбора контрольной группы было соответствие практически здоровых женщин по возрасту пациенткам с лимфомой Ходжкина, а также отсутствие у них каких-либо нарушений со стороны репродуктивной системы Как следует из таблицы 14, результаты определения концентрации половых стероидных и гипофизарных гормонов в сыворотке крови 33 практически здоровых женщин свидетельствуют об их соответствии общепринятым нормам при использовании иммуноферментного анализа Представленные в таблице средние значения, медианы и интервалы концентраций эстрадиола и прогестерона соответствовали их адекватной секреции в фолликулярной и лютеиновой фазах цикла, отражая допустимую индивидуальную вариабельность

Таблица 14.

Яичниковые и гипофизарные гормоны в сыворотке крови практически здоровых женщин

в зависимости от фазы менструального цикла.

Фаза цикла Эстрадиол (пмоль/л) Прогестерон (нмоль/л) Тестостерон (нмоль/л) Ингибин В (пг/мл) ФСГ (Ед/л) лг (Ед/л) Пролактин (мкЕд/мл)

Фолли куляр ная 346,9±24,7 333,5 244,8508,8 2,7±0,2 2,7 1,2-3,8 2,1±0,2 1,9 1,2-3,4 78,8±14,5 60,9 36,6-191,0 5,3+0,9 5,0 2-12,8 5,1+0,4 4,4 3,7-7,2 184,1±18,5 185,9 82,1-264,3

Лютей новая 496,3±37,5 484,8 152,6835,9 30,5+4,7 31,6 4,0-85,3 2,0±0,1 1,9 0,4-3,6 38,4±10,9 4 1,8-153,0 3,8±0,6 3,3 0,5-12,9 6,4±1,3 4,8 0,5-23,7 224,3±23,6 188,6 112,5-502,9

Примечание В таблице представлены М±т, медиана, разброс значений

Таким образом, представленные выше результаты определения гормонов гипофиза, яичников и ПССГ согласуются с общепринятыми нормами, а также с рекомендуемыми в описании к используемым тест-системам возрастными референсными интервалами Эти результаты подтверждают нормальный статус менструальной и репродуктивной функций у включенных в исследование практически здоровых женщин, что, в свою очередь, делает возможным их использование в качестве группы сравнения

Анализ результатов исследования гормонального статуса пациенток с лимфомой Ходжкина до лечения

При обследовании 63 пациенток с лимфомой Ходжкина были выявлены разнонаправленные изменения концентраций гормонов у 30 (47,6%) женщин Анализ нарушения гормонального статуса с учетом общепринятых норм и показателей контрольной группы, а также состояния менструальной функции обследованных до лечения пациенток представлен на рисунке 4 Оказалось, что у всех 8 пациенток с исходным нарушением менструальной функции наблюдались характерные изменения, выражающиеся в снижении уровней эстрадиола и прогестерона до постменопаузальных и, наоборот, увеличении гонадотропных гормонов Как следует из рисунка 4, нормальный гормональный статус был

подтвержден у 13 из 20 (65%) пациенток с лимфомоЙ Ходжкина, включенных в исследование в фолликулярной фазе и у 20 из 35 (57,1%) - в лютеиновой фазе.

8(12,7%) 20(31,7%)

С31ф1за О 2 фаза ■ Дисфункция [—|

Рисунок 4, Распределение больных лимфомоЙ Ходжкина в соответствии с их гормональным статусом н состоянием менструального цякла.

При оценке частоты нарушений гормонального статуса оказалось, что преобладающей особенностью явилось снижение секреции яичниковых гормонов. Это выражалось в развитии гипоэстрогении у 14 из 63 пациенток (22,2%), уменьшении продукции прогестерона у 18 из 63 (28,6%) и ингибина В у 10 (15,9%) пациенток. Нарушение секреции гипофизарных гормонов было разнонаправленным, при этом наблюдались случаи как повышения, так и снижения уровней ФСГ и ЛГ по сравнению с соответствующими нормами - у 20,7% пациенток. Гиперпролактинемия была обнаружена у 6 женщин (9,5%), кроме того, были зарегистрированы 3 случая гипопролактинемии, сопутствующие нарушению менструального цикла.

Таким образом, результаты комплексного клин и ко-лабораторного исследования свидетельствуют о том, что в отличие от здоровых женщин аналогичного возраста при лимфоме Ходжкина выявляются нарушения гормонального статуса, характеризующиеся снижением уровней яичниковых гормонов и, прежде всего, эстрад иола и ингибина В. В свою очередь, в соответствии с современными представлениями о молекулярных механизмах регуляции функции яичников, снижение секреции эстрадиола и ингибина В отражает нарушение обратной связи в цепи гипоталамус-гипофиз-яичник и и, возможно, является результатом уменьшения фолликулярного резерва последних. В целом, выявленные нарушения гормонального статуса у пациенток с лимфомоЙ Ходжкина могут быть обусловлены истощением компенсаторно-приспособительных резервов организма.

Следует отметить, что при сравнительном анализе распределения пациенток в соответствии с результатами клинического обследования и исследования их гормонального статуса установлена более высокая частота изменения гормонов по сравнению с наличием клинических признаков дисфункции яичников. Так, если нарушения менструального цикла и сопутствующие изменения гормонального статуса у женщин с лимфомоЙ Ходжкина составили 12,7% (рис.4), гормональный дисбаланс выявлен у 7(35%) женщин в фолликулярной фазе и у 15(42,9%) - в лютеиновой при сохранном менструальном цикле (отображены на рис.4 заштрихованными сегментами). Это свидетельствует о том, что изменение секреции гормонов может предшествовать клиническим проявлениям нарушения менструального цикла при лимфоме Ходжкина. Необходимо отметить, что наиболее выраженными эти изменения оказались у пациенток с неблагоприятными прогностическими признаками. При дисперсионном анализе

взаимосвязи гормонов с некоторыми клиническими признаками была выявлена зависимость концентрации половых стероидов от стадии заболевания, состояния пациенток в соответствии со шкалой Е COG-В 03, выраженности симптомов интоксикации.

Так, для пациенток с потерей веса при первичном обследовании было характерно статистически значимое снижение концентрации эстрадиола (р=0,015), которое соответствовало гипоэстрогедай постменопаузы как по медиане, так и по интервалам значений.

Аналогичная статистически значимая закономерность (р=0,016) была установлена при развитии гипоальбуминемии. У пациенток с другими симптомами интоксикации (температура, профузные поты) были статистически значимо (р=0,003) снижены эстрадиол, прогестерон и тестостерон, по сравнению с пациентками без таких симптомов, что в целом свидетельствовало о нарушении стероидогенной способности яичников.

Дополнительный частотный анализ показал, что нарушения гормонального статуса выявлялись чаще у пациенток старше 30 лет (54%), чем у более молодых (46%) пациенток, однако статистически значимым эти различия не были.

Изменения гормонов статистически значимо чаще наблюдались при III-IV стадии (60-67%) по сравнению со II стадией (37,8%) заболевания, а также при общем состоянии пациенток, соответствующем 2-3 шкале EC0G-B03 (58,3%), чем при статусе пациенток EC0G-B03 1 (41%) (р<0,01).

Анализ результатов исследования гормонального статуса пациенток с лимфомой Ходжкина после лечения.

Рисунок 5. Распределение больных лимфомой Ходжкина в соответствии с состоянием и фазой менструального цикла после химиотерапии.

После проведения химиотерапевтического лечения исследование гормонального профиля было проведено 36 женщинам. Как отмечалось выше, после проведения химиотерапии группа с нарушением функции яичников увеличилась и составила 41,7% с соответствующим уменьшением числа пациенток с сохранным менструальным циклом в фолликулярной и лютеиновой фазах цикла до 25% и 33,3% (рис, 5).

Необходимо отметить, что у пациенток с исходно нормальным гормональным статусом статистически значимо чаще (78,1%) сохранялся менструальный цикл после лечения (р=0,029). Частотным анализом установлен статистически значимо повышенный риск развития после лечения дис- или аменореи у пациенток с лимфомой Ходжкина при исходно нарушенном гормональном статусе. Так, у пациенток с измененными по отношению к соответствующим нормам уровнями

гормонов менструальная Лувхцих после лечения нарушилась в 50% случаев и почти в 2,5 раза реже (21,8%) - при исходно нормальном гормональном статусе (р=0,007)

Нарушение менструального цикла при лечении лимфомы Ходжкина находило отражение в изменении по сравнению с нормой секреции как яичниковых, так и гипофизарных гормонов Прн этом направление и степень изменения концентрации гормонов в сыворотке крови пациенток не зависели от соответствующих исходных уровней наблюдалось как снижение, так и увеличение уровней В целом по группе после химиотерапии обнаруживались гипоэстрогения у 13 из 36 пациенюк (36,1%), снижение уровней прогестерона - у 23 из 36 (63,9%) и ингибпна В - у 19 (52,8%) пациенток Гиперсекреция ФСГ и ЛГ была выявлена соответственно в 50 п 47,2% наблюдений, гиперпролактинемия - в 8,3% случаев

Следует отмегигь, что при анализе результатов определения гормонов б зависимости от вида химиотерапии оказалось, что в группе паниешок с лимфомой Ходжкина, получавших лечение по программе ВЕАСОРР, нарушения гормонального статуса возникали чаще и носили более выраженный характер, чем при лечении по схеме ABVD Так, проведение химиотерапии по программе ВЕАСОРР сопровождалось нарушениями гормонального статуса, аналогично таковым у женщин в период естественной постменопаузы, причем гипоэстрогечия была выявлена в 43.3% наблюдений, снижение секреции прогестерона и ингибпна В - в 70% и 63,3% случаев соответственно, и, наоборот, усиление продукция ФС1 и ЛГ - у 56,7% и 53,3 % пациенток В то же время среди пациенток получавших лечение по схеме ABVD, нарушения гормонального статуса, заключающиеся в снижении секреции прогестерона и выбросах гонадотропных гормонов, были зарегистрированы лишь в двух случаях.

В целом в группе женщин, получавших лечение по программе ВЕАСОРР, по сравнению с показателями прциенток, которым проводилась химиотерапия по схеме ABVD, выявлены нарушения гормонального статуса, соответствующие снижению фолликулярного резерва яичников, и, таким образом, отражающие более выраженное токсическое воздействие на яичники при лечении по программе ВЕАСОРР Установленная закономерность нашла подтверждение в более высокой частоте нарушений гормонального статуса вплоть до развития аменореи в этой гр>ппе пациенток и сшдетельслрле! о наличии стойкого повреждения ткани яичников у большинства (80® с) больных

Для повышения точности прогноза нарушения функции яичников после лечения лимфомы Ходжкина на основе рассчитанных пороговых уровней эетрадиола и ингибина В (для эстрадиола независимо от фазы цикла таким порогом охазался уровень 200 пмоль/ч, для ингибина В в связи с особенностями его распределения в лютеиновой фазе оказалось возможным рассчитать пороговое значение только для фолликулярной фазы, которое составило 40 пг/мл) была проведена оценка использования их сочетания в общей группе пациенток Было выявлено, что, независимо от фазы цикла, при значениях гормонов ниже поро. оаых вероятность развития дисфункции достигала 67%. тогда как при превышающих пороговые уровни показателях эстрадиола и ингибина В вероятность развития дисфункции составляла лишь 16,7%

Представленные наблюдения иодгьерждают клиническую значимоС£ь исследования гормонов как при первичном обследовании пациенток с лимфомой

Ходжкина, которым планируется токсичная для яичников терапия, а также после лечения для прогнозирования нарушения функции яичников Полученные данные позволяют назначать гормональные препараты с целью профилактики наступления преждевременной менопаузы Рассчитанные пороговые уровни эстрадиола и ингибина В позволили оценить с высокой вероятностью риск нарушения функции яичников после химиотерапии у пациенток с первоначально сохранным менструальным циклом.

Учитывая, что наиболее выраженные нарушения гормонального статуса наблюдались у женщин, которые имели более отягощенный анамнез заболевания с наличием неблагоприятных прогностических признаков (потеря веса и другие симптомы интоксикации, а также генерализованные стадии), можно предположить, что лимфома Ходжкина и последующая химиотерапия приводят к истощению компенсаторных резервов организма с возможным сдвигом гормональных соотношений в системе гипоталамус-гипофиз-яичники Дополнительным подтверждением обоснованности сделанного заключения является более высокая частота дисфункции яичников до проведения химиотерапии у пациенток с наличием симптомов интоксикации Следует отметить, что в соответствии с исследованиями последних лет, выявленные закономерности, заключающиеся в снижении продукции половых стероидных гормонов и ингибина В, а также, в гиперсекреции гонадотропинов, характеризуют такие патологические процессы в яичниках, как уменьшение числа примордиальных фолликулов с преобладанием в них дистрофических изменений, увеличение количества желтых тел, не достигших расцвета и атрофию гранулезы Очевидно, что для профилактики нарушения менструальной функций коррекцию гормонального дисбаланса у пациенток с лимфомой Ходжкина необходимо проводить в более ранние сроки

Исследование широкого спектра гормонов позволило составить представление об особенностях их продукции при развитии заболевания и последующем влиянии противоопухолевого лечения, что, в свою очередь, может быть использовано для выбора адекватного режима химиотерапии, а также патогенетического обоснования гормональной терапии у женщин с лимфомой Ходжкина в целях сохранения нормального менструального цикла и фертильности

Заключение.

Полученные данные подтвердили мнение RM Barry с соавторами о том, что беременность и роды не влияют на течение лимфомы Ходжкина и длительность ЖИЗНИ ЭТИХ пациенток [Barry RM, Diamond HD, Carver LF Infjuence of pregnancy on the course of Hodgkin s disease Am J Obstet Gynecol 1962, V 84, P 445-454 ] Ни частота, НИ сроки наступления рецидива у женщин не зависели от беременности и родов Рецидивы наступали в те же сроки и с той же частотой, что и в группе женщин, не имевших беременности

При длительности наблюдения до 30 лет анализ кривых выживаемости, характеризующих как течение заболевания (безрецидивная выживаемость - DFS, свободная от неудач лечения FFTF), так и длительность жизни больных (общая выживаемость - OS, выживаемость зависящая от заболевания -DSS), а также данные бессобытийной выживаемости (EFS), которая учитывает все негативные события в жизни больных и характеризует качество жизни, показал, что не было выявлено влияния беременности и родов на течение заболевания и качество жизни женщин, больных лимфомой Ходжкина

Анализ данных, полученных при опросе матерей с дебютом лнмфомы Ходжхина во время беременности, а также рожавших в полной ремиссии заболевания показал, что физическое развитие детей, частота врожденной и приобретенной патологии новорожденных, не отличались от общей популяции детей

Анализ влияния радикальной лучевой терапии на функцию яичников показал, что, независимо от возраста, менструальный цикл сохранился у всех женщин, у которых в программу лучевой терапии не были включены пахово-подвздошнке лимфатические узлы, не зависимо от числа облученных зон и суммарных очаговых доз (СОД), даже если СОД на каждое поле достигали 40-50Гр В то же время у все\

5 пациеншк, получивших лучевую терапию на пахово-подвздошные области в СОД от 22 до 28Гр, наступила аменорея Таким образом, лучева? терапия без облучения пахово-подвздошных обчсстей не приводит к наступлению аменореи

Для женщин больных лимфомой Ходжкина с небольшой опухолевой массой (больные с благоприятным и промежуточным прогнозом) методом выборд должна быть программа АВУО, так как при ,и:алох ичной остальным схемам эффективности не вызывает стойкого повреждения ткани яичников Программы терапии, включающие невысокие суммарные курсовые дозы алкклирующих препаратов (циклофосфан до 8 грамм) малотоксичны для ткани яичников Поэтому, при назначении программ химиотерапии, включающих дозы циклофосфана менее 8 грамм возможно обсуждение с женщиной применения гормональных препаратов с целью защиты яичников При лечении больных неблагоприятной прогностической группы использую гея программы химиотерапии с высокими дозами алкилирующих препаратов (циклофосфан более 8 грамм в сочетании с прокарбазяном, вепезидом -ВЕАСОРР), необратимо повреждается ткань яичников, особенно у женщин старше 25 лет (р=0,0002). В этой группе больных целесообразно широкое использование гормональных препаратов с целью защиты яичников

Частотным анализом установлен статистически значимо повышенный риск развития после лечения дис - или аменореи у пациен юк с лимфомой Ходжкина при исходно нарушенном гормональном статусе - в 50% случаев и почти в 2,5 раза реже (2) ,8%) - при исходно нормальном гормональном статусе (р-0,007).

Так как выраженные нарушения гормонального статуса наблюдались у женщин с прогностически неблагоприятными признаками (потеря веса и другие симптомы интоксикации, а также генерализованные стадии), можно предположить, что как лимфома Ходжкина так и последующая химиотерапия приводят к истощению компенсаюрныч резервов и сдвигу гормональных соотношений в системе гипоталамуе-гипофиз-яичникп Подтверждением обоснованности сделанного заключения является более высокая частота дисфункции яичников до проведения химиотерапии у пациенток с наличием симптомов интоксикации и большой опухолевой массой

Исследование широкого спектра гормонов позволило составить представление

06 особенностях их продукции при лимероме Ходжкина и последующем влиянии на нее противоопухолевого лечения Эти данные, в свою очередь, могут быть использованы для выбора адек^ашого режима химиотерапии, а также патогенетически обоснованой гормональной терапии у женщин с лимфомой Ходжкина в целях сохранения нормального менструального цикла и фертилькостп Рассчитанные пороговые уровни эстрадиола и ингибина В позволяют оценить с

высокой вероятностью риск нарушения функции яичников после химиотерапии у пациенток с первоначально сохранным менструальным циклом.

ВЫВОДЫ.

1 Беременность и роды не влияют на эффективность лечения лимфомы Ходжкина Частота полных ремииссвй составила 93%, 93,1% и 91,6%, а частота рецидивов 26,4%, 20,6% и 19% в группе женщин с дебютом заболевания на фоне беременности (1гр), в группе женщин, имевших беременность и роды в ремиссии лимфомы Ходжкидо (Игр) и в группе женщин, не имевших беременности за весь период наблюдения (Шгр).

2 При длительности наблюдения до 30 лет статистически не различались как выживаемости, характеризующие течение заболевания безрецидивная (71%, 60%. 73% соошетственио для I, II и III групп) и свободная от неудач лечения (58%, 57%. 65%), так и выживаемости, характеризующие длительность жизни больных- общая (81%. 93%, 91%) и зависящая от заболевания ($.2% 93%, 93%) и ее качество - бессобытийная выживаемость (58%, 59%, 59% соответственно)

3 Выявлена зависимость нарушения регулярности менструального цикла до начала лечения лимфомы Ходжкина от болыгого обьема опухолевой массы, наличия симптомов интоксикации (в том числе как от каждого из них, так и от их числа) и анемии

4 Лучевая терапия без облучения пахово-подвздошных областей не вызвает аменорею, независимо от возраста, числа полей и сумарных очаговых доз на каждое поле в отличие от облучения пахово-подвздошных областей, которое вкзь^зло аменорею у всех женщин, даже в дозах, не превышающих 30 Грей

5 Химиотерапия по схеме ABVD не приводит к стойкому нарушению менструального цикла - аменореи, поэтому у женщин с благоприятным и промежуточным прогнозом лимфомы Ходжкина, методом выбора должна быть программа ABVD. так как при аналогичной остальным схемам противоопухолевой эффективности не вызывает стойкого повреждения ткани яичников

6 »Течение по программам, в которых суммарная доза циклофосфана менее 8 грамм, мал0£0ксичн0 для ткани яичников преждевременная яичниковая недостаточность наступила у 10,5% в отличие от программы с дозой циклофосфана свыше 8 грамм, токсичных для 1кани яичников -преждевременная яичниковая недостаточность наступила у 25,6% женщин

7 Выявлена вь*сокая степень корреляции частоты возникновения преждевременной яичниковой недостаточности с повышением, возраста больных, р=0,0002 Риск развития преждевременной яичниковой недостаточности в группе женщин до 25 ле1 зав и сеч только от числа циклов, содержащих алкилирующие препараты, а в группе больных старше 25 лех дополнительно oi симшомов интоксикации (в первую очередь от снижения веса более чем на 10%), и общего состояния больной по шкале ECüG

8 Результаты комплексного клинико-лабораторного исследования свидетельствуют о том, что в отличие oi здоровых женщин аналогичного возраста, при лимфоме Ход/чкина до начата проведения полихимиотерапии выявляются нарушения гормональною стагуса, характеризующиеся

снижением уровней яичниковых гормоноз и, прежде всего, эстрадно, ¡а и ишибина В Изменения гормонов статистически значимо чаще

наблюдались при ННУ стадии (60-67%) по сравнению со II сгадией (37,8%) заболевания, а также при общем состоянии пациенток, соответствующем 2-3 шкале ЕСОО-ВОЗ (58,3%), (р<0,01) 9 Развитие после лечения преждевременной яичниковой недостаточности у пациеток с лимфомои Ходжкина при исходно нарушенном гормональном статусе возникает у 50% женщин, а при исходно нормальном ормонаяьном статусе - у 21,8%, (р=0,007) 10. При лечении по орогртмам, включающим высокие дозы повреждающих яичники препаратов (схема ВЕАСОРР), защита яичников аЕОнистами гонадотропин-рилизинг гормона (золадекс) предпочтительней, чем комбинированными оральными контрацепшвами Преждевременная яичниковая недостаточность наступила у 17,2% женщин, получавших комбинированные оральные контрацептивы и ни у одной, из получавших агонисты гонадотропин-рилизинг гормона

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1 При первичной диагностике лимфомы Ходжхкна во время беременное ги или в^шлении рецидива заболевания во время беременности врачебная тактика должна быть индивидуализирована и определяться как распространенностью и клинической характеристикой лимфомы, так и сроком беременности с учетом желания женщины сохранить ребенка. Такая тактика оправдана, так как анализ течения лимфомы Хоцжкина у женщин детородного возраста, проведенный в РОНЦ не выявил влияния беременности и родов на течение заболевания и эффективное¡ь его лечения

2 В I триместре беременности при индолентном течении лимфомы Ходжкина у больных блаюприяшой и промежуточной прогностических групп допустима выжидательна? тактика до II триместра с последующим лечением заболеваний препаратами, не проникающими через плацентарный барьер (схема АВ\Т>) При агрессивном течении заболевания и у боаьных неблагоприятной прогностической группы, а также при рецидиве лимфомы Ходжкина в связи с необходимостью безотлагательного начала лечения препаратами с высокой тератогенной активностью целесообразно прерывание беременности по медицинским показаниям.

3 Во П гримес гре беременности болышм благоприятной и промежуточной прогностических групп показана полихимиотерапия по схеме АВУО в объеме, соответствующем прогностической группе Лучевая терапия на лимфатические колдеюоры выше дЕ1афра£мы, являющаяся компонентом современной комбинированной терапии, должна проводиться в сроки, обусдовгетаые программой лечения, прн условии защиты живота женщины свинцовым: фартуком (блоками) При лечении женщин, больных гсимфомои Ходжкина, относящихся к неблагоприятной прогностической группе, во II триместре беремениосш предпочтительней использовать также полихимиотерапию по схеме АВУО, однако следует учитывать, что при недостаточном эффекте лечения целесообразно интенсифицировать терапию после родоразрешения

4 В III триместре беременности у больных лимфомой Ходжкина благоприятной и промежуточной прогностических групп при иидоленгном течении заболевания целесообразна выжидательная тактика и донашивание беременности до сроков, близких к срокам физиологических родов При агрессивном течении заболевания, большой опухолевой массе и наличии симптомов, угрожающих жизни больной, необходимо срочное, но бережное родоразрешение в специализированном роддоме, в котором имеются условия для выхаживания недоношенных новорожденных В случае высого риска для ребенка при преждевременных родах и невозможности придерживаться выжидательной тактики целесообразно начать полихимиотерапию по схеме АВУГ) с последующей интенсификацией терапии после родоразрешения жизнеспособным плодом

5 При проведении полихимиотерапии во время беременности необходимо планировать родоразрешение через 3 недели после последнего введения химиопрепаратов, когда восстановился нормальный гемопозз матери В случае неосложненных родов лечение долно быть продолжено через 7-14 дней после родоразрешения

б. Время родоразрешения должно быть совместно определено акушерами и онкологами Когда это необходимо, плод должен быть извлечен в срок наибольшей безопасности для его здоровья и здоровья матери Кесарево сечение не обязательно, если к нему нет акушерских показаний Если беременная получала химиотерапию до родов, важно иметь в виду, что показа 1 ели крови матери и птода могут быть различны Цитопения у птода может быть более длительной В идеале, никакой миелосупреесивиой терапии не должно проводиться за 3 недели до предполагаемых родов

7 Все пациентки с лимуомой Ходжкина должны быть расценены в акушерстве как группа высокого риска Досрочное родоразрешение не требуется, если пациентка получила или получает адекватную терапию лимфомы Ходжкина

8. При желании женщины сохранить ребенка на любом сроке беременности необходимо стремиться оказать адекватную медицинскую помощь матери и сделать все возможное ц.-.у, родоразрешения жизнеспособным плодом

9. Планировать беременность необходимо не ранее чем через 2-3 года после окончания химиотерапии, так как большинство рецидивов лимфомы Ходжкина приходится на первые 2-3 года после окончания специфической терапии и данный срок необходим для восстановления активности рммунной, эндокринной, адаптационной систем

10 Стадирование и лечение лимфомы Ходхкина после родов проводится так же, как п у всех пациентов Рекомендуется прекращение кормления грудью (подавление лактации) при начале специфической терапии лимфомы Ходжкина, так как существует риск проникновения лекаре 1 венных средств в молоко матери

11 Программы гердпии, включающие высокие суммарные курсовые дозы алкилирующих препаратов к этопозида (более 8 грамм циклофосфана - схема МОРР или ее аналоги схеме ВЕАСОРР) высокотоксичны для ткани яичников у женщин всех возрастов, кроме девочек в препубер.атном возрасте Токсичность возрастает с увеличением возраста женшины, а критическим является возраст в 25 лет Женщиьам, которым планируется проведение

лечения по программам, включающим высокие курсовые дозы алкилирующих препаратов и этопозида необходима зшцита яичников, а в возрасте старше 25 лет защита яичников необходима и при меньших дозах алкилиорующих препаратов и этопозида С целью защиты яичников назначают гормональные препараты как комбинированные оральные контрацептивы в непрерывном режиме во время всего курса химиотерапии, так и агонисты гонадотропин-рилизинг гормона (золадекс) Препаратами выбора являются агонисты гонадотропин-рилизинг гормона

12 При проведении лучевой терапии без облучения пахово-подвздошных областей не требуется назначения гормональных препаратов с целью защиты яичников, так как данный вид терапии не вызывает преждевременной яичниковой недостаточности независимо от возраста, числа полей и суммарных очаговых доз на каждое поле (в том числе и при достижении 5ОГрей)

13 Исследование эстрадиола и ингибина В позволяет составить представление о сохранности менструальной функции при лимфоме Ходжкина и последующем влиянии на ткань яичников противоопухолевого лечения, что, в свою очередь, может быть использовано как для выбора адекватного режима химиотерапии, так и для патогенетически обоснованной гормональной терапии с целью сохранения нормального менструального цикла и фертильности

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1 Особенности течения беременности и родов у беременных с лимфомой Ходжкина (лимфогранулематоз) Тезисы Материалы 7-го Российского форума «Мать и дитя», 2005г, стр 302-303

2. Влияние беременности и родов на течение лимфомы Ходжкина Тезисы Материалы 9-го Российского онкологического конгресса 22-25 ноября 2005г Москва, стр 128

3 Влияние беременности и родов на течение лимфомы Ходжкина Статья «Гематология и транфузиология» Москва, 200бг, 51(5), стр 8-13

4 Поздние осложнения терапии лимфомы Ходжкина Статья «Современная онкология» Москва, 2006, №1, том 8, стр 36-42

5 Влияние беременности и родов на течение лимфомы Ходжкина Тезисы Материалы XIII Российского национального конгресса «Человек и лекарство», Москва, 2006,с 263

6. Репродуктивная функция у пациенток с лимфомой Ходжкина и возможности ее сохранения Статья «Онкогематология» Москва, 2006, №1-2, стр 113-120

Подписано з печать 2 2 07 г Формат 60x84/16 ТиражЮОэкз ЗахазХ2281

Отпечатано з службе множительной техники ГЬ. РОКЦ РАМН им Н Н Блохкьа PAMII 115478, Москва, Каширское ш, 24

С 70-х годов XX века лимфома Ходжкина признана потенциально излечимым заболеванием (по данным зарубежных и отечественных центров).

Использование современных программ лечения последнего поколения позволяет достигнуть полной ремиссии у 85-90% больных в группе в целом [7, 40, 60, 88, 109, 123, 189, 209].

По данным Всемирной организации здравоохранения заболеваемость лимфомой Ходжкина в экономически развитых странах составляет 24 человека на 1 млн жителей, в России 23 случая [2]. Пятилетняя выживаемость в Европе пациентов с лимфомой Ходжкина составляет 77,8%, за последние 10 лет увеличилась на 11%.

В отличие от других гемобластозов пик заболеваемости при лимфоме Ходжкина приходится на пациентов в репродуктивном возрасте и сочетание лимфомы Ходжкина и беременности, как при выявлении заболевания, так и у излеченных женщин представляет значительные трудности для определения тактики ведения таких больных. До последнего времени считалось, что лимфома Ходжкина и беременность несовместимы, так как беременность отягощает течение заболевания [38].

Однако, неуклонное увеличение числа молодых женщин, излеченных от лимфомы Ходжкина, их желание иметь высокое качество жизни делают актуальной проблему сочетания лимфомы Ходжкина и беременности как для врачей, так и для пациенток. Одинаково важной проблемой является не только наличие беременности, ассоциированной с началом лимфомы Ходжкина, но и возникновение беременности после лечения заболевания у пациенток в полной ремиссии. Описание первого случая сочетания лимфомы Ходжкина и беременности относится к началу XX века, но до настоящего времени нет единого мнения у врачей о тактике ведения таких больных.

В 1911 году, когда был описан первый случай сочетания лимфомы Ходжкина и беременности, подходы к ведению лимфомы Ходжкина при беременности претерпели существенные изменения. Беременность чаще встречается при лимфоме Ходжкина, чем при неходжкинских лимфомах, так как пик заболеваемости приходится на пациентов в молодом и, следовательно, репродуктивном возрасте - среди заболевших более 80% составляют женщины в возрасте до 35 лет [11]. Однако это сочетание встречается относительно редко. Только несколько крупных исследований проанализировали широкий спектр аспектов клинического течения, ведения, взаимодействия злокачественного заболевания и беременности и эффективность лечения при беременности, закончившейся родами. В конце концов, сбор сведений о беременных женщинах с различными вариантами злокачественных новообразований стал основой для индивидуального подхода в организации помощи беременным женщинам при лимфоме Ходжкина.

Проведенное в Memorial Sloan-Kettering Hospital изучение выживаемости женщин с лимфомой Ходжкина в возрасте от 18 до 40 лет, у которых беременность была сохранена, поколебало точку зрения о необходимости прерывания беременности, так как медиана выживаемости оказалась одинаковой как в группе женщин имевших беременность, так и в контрольной группе [109]. Однако, в России далеко не все врачи женских консультаций и родильных домов в настоящее время готовы к ведению беременности и родов у женщин перенесших лимфому Ходжкина, и, как правило, часто настаивают на прерывании беременности, несмотря на то, что еще в 1952году N.L.Stewart и R.W.Montoro показали, что лимфома Ходжкина в ремиссии не влияет на акушерскую тактику во время беременности, родов и послеродового периода. Более дискуссионной является тактика ведения беременности у пациенток с впервые выявленной лимфомой Ходжкина. До сих пор эта проблема активно обсуждается между онкологами и гинекологами. Многие отечественные авторы рекомендуют экстренное прерывание беременности (Шехтман М.М., 1987г.; Шальпина Л.Ю., 1991г; Халимнова J1.X., 2003г.). Однако следует отметить, что за последние десятилетия онкология бурно развивается, и вошли в практику современные программы лечения, включающие препараты, не проникающие плацентарный барьер и, соответственно, не оказывающие тератогенного действия на плод. Однако, возможность сохранения беременности, как во время самого заболевания, так и после выздоровления, тактика ведения таких больных, влияние беременности и родов на течение лимфомы Ходжкина, а также рекомендуемые сроки для планирования беременности у женщин в полной ремиссии, по - прежнему, являются предметом многолетних дискуссий;

Лимфома Ходжкина стала одним из первых заболеваний, которое поставило перед онкологами и врачами других специальностей совершенно новую проблему - проблему поздних осложнений лечения. Поздние осложнения лечения не только угрожают самой жизни излеченных пациентов, как вторые опухоли, но и могут снижать качество жизни больных, как, например, бесплодие. По различным данным на фоне химиотерапии у 50%-70% пациенток наступает преждевременная яичниковая недостаточность и детородная функция не может быть реализована [18]. Нарушение функции яичников у женщин вплоть до аменореи не только приводит к бесплодию, но и влечет за собой сердечно-сосудистую патологию и остеопороз [60, 196].

До настоящего времени как зарубежная, так и отечественная литература не уделяют достаточного внимания проблеме бесплодия у больных лимфомой Ходжкина - азооспермии у мужчин и аменореи у женщин. Сведения, нередко противоречивые, об объективном состоянии репродуктивной функции у обоих полов появились лишь в последние несколько лет.

Целью настоящего исследования явилась оценка влияния беременности и родов на течение лимфомы Ходжкина и оценка состояния репродуктивной функции у женщин после лечения заболевания.

Для осуществления целей были поставлены следующие задачи:

1. сравнение течения JIX в группе женщин, у которых заболевание выявлено во время беременности или в течение первого года после родов с группой женщин, рожавших в полной ремиссии JIX и с группой женщин, не имевших беременности, как перед началом заболевания, так и после излечения;

2. оценка состояния функции яичников у женщин как до, так и после лечения лимфомы Ходжкина в зависимости от возраста, клинических и лабораторных данных;

3. оценка влияния различных схем химиотерапии на функцию яичников;

4. оценка влияния лучевой терапии на функцию яичников;

5. оценка эффективности использования гормональной защиты яичников с целью сохранения их функции после проведения программ химиотерапии, токсичных для яичников.

Научная новизна.

Впервые в России будет проведено комплексное изучение репродуктивной функции, биохимических и эндокринологических показателей, в том числе ингибина В, как основного регуляторного фактора секреции ФСГ у первичных больных лимфомой Ходжкина, а также изменение этих показателей после лечения заболевания.

Будет изучено влияние различных программ лечения лимфомы Ходжкина на репродуктивную функцию у женщин и разработаны показания к применению гормональной терапиц с целью защиты яичников на фоне проведени полихимиотерапии.

Научно-практическая значимость.

Проведение углубленного изучения репродуктивной функции (в том числе и гормонального статуса) у женщин с лимфомой Ходжкина до и после проведения лечения заболевания позволит определить показания к применению и выбору гормональных препаратов для сохранения репродуктивной функции. Оценка течения лимфомы Ходжкина в зависимости от наличия беременности позволит выбрать тактику ведения беременности и разработать рекомендации по планированию беременности.

Многосторонний анализ лечения большой группы больных лимфомой Ходжкина в зависимости от наличия беременности с позиций современных взглядов является актуальным, позволит уточнить особенности течения болезни на фоне беременности и сформулировать рекомендации по обследованию и лечению этих больных. Объективная оценка не только объема обследования и лечения больных лимфомой Ходжкина, но и состояния репродуктивной системы с целью уменьшения поздних осложнений лечения поможет увеличить число излечившихся и повысить качество их жизни.

ВЫВОДЫ.

1. Беременность и роды не влияют на эффективность лечения лимфомы Ходжкина. Частота полных ремииссий составила 93%, 93,1% и 91,6%, а частота рецидивов 26,4%, 20,6% и 19% в группе женщин с дебютом заболевания на фоне беременности (1гр.), в группе женщин, имевших беременность и роды в ремиссии лимфомы Ходжкина (Игр.) и в группе женщин, не имевших беременности за весь период наблюдения (Шгр.).

2. При длительности наблюдения до 30 лет статистически не различались как выживаемости, характеризующие течение заболевания: безрецидивная (71%, 60%, 73%) и свободная от неудач лечения (58%, 57%, 65%), так и выживаемости, характеризующие длительность жизни больных: общая (81%, 93%, 91%) и зависящая от заболевания (82%, 93%, 93%), а также и ее качество -бессобытийная выживаемость (58%, 59%, 59%).

3. Выявлено, что регулярность менструального цикла до начала лечения лимфомы Ходжкина от большого объема опухолевой массы, наличия симптомов интоксикации (в том числе как от каждого из них, так и от их числа) и анемии.

4. Лучевая терапия без облучения пахово-подвздошных областей не вызвала аменорею ни у одной женщины, независимо от возраста, числа полей и сумарных очаговых доз на каждое поле (в том числе и при достижении 50Грей). Облучение пахово-подвздошных областей вызвало аменорею у всех женщин, даже в дозах, не превышающих 30 Грей.

5. Химиотерапия по схеме ABVD не приводит к стойкому нарушению менструального цикла — аменореи, поэтому у женщин с благоприятным и промежуточным прогнозом лимфомы Ходжкина, методом выбора должна быть программа ABVD, так как при аналогичной-остальным схемам противоопухолевой эффективности не вызывает стойкого повреждения ткани яичников.

6. . Лечение по программам, в которых суммарная доза циклофосфана менее 8 грамм; малотоксично для ткани яичников (преждевременная яичниковая недостаточногств наступила у 10,5%), а по программам с дозой циклофосфана свыше 8 грамм - токсично для, ткани яичников (преждевременная; яичниковая недостаточногсть наступила у 25,6%).

7. Выявлена высокая степень корреляции» частоты возникновения преждевременной яичниковой недостаточности с возрастом больных; р=0,0002. Риск развития преждевременной яичниковой недостаточности в группе женщин до 25 лет зависел только от числа циклов, содержащих алкилирующие; препараты, а в группе больных старше : 25 лет — еще и от; наличия симптомов интоксикации (в первую очередь от снижения веса более чем на 10%), а также от общего состояния больной по шкале ECOG.

8. При лечении по программе ВЕАСОРР защита яичников агонистами гонадотропин-рилизинг гормона (золадекс) предпочтительней,, чем комбинированными оральными контрацептивами. Преждевременная яичниковая недостаточность наступила у 17,2% женщин, получавших комбинированные оральные контрацептивы и ни у одной, из получавших агонисты гонадотропин-рилизинг гормона. .

9. Результаты комплексного клинико-лабораторного исследования свидетельствуют о том, что в отличие от здоровых женщин аналогичного; возраста при лимфоме Ходжкина (до начала проведения полихимиотерапии) выявляются нарушения гормонального статуса, характеризующиеся снижением уровней яичниковых гормонов и, прежде всего, эстрадиола и ингибина В. Изменения гормонов статистически значимо чаще наблюдались при

III-IV стадии (60-67%) по сравнению со II стадией (37,8%) заболевания, а также при общем состоянии пациенток, соответствующем 2-3 шкале EC0G-B03 (58,3%), (р<0,01). 10. Развитие после лечения преждевременной яичниковой недостаточности у пациенток с лимфомой Ходжкина при исходно нарушенном гормональном статусе возникает у 50% женщин, а при исходно нормальном гормональном статусе - у 21,8%, (р=0,007).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. При первичной диагностике лимфомы Ходжкина во время беременности или вывлении рецидива заболевания во время беременности врачебная тактика должна быть индивидуализирована и определяться как распространенностью и клинической характеристикой лимфомы, так и сроком беременности с учетом желания женщины сохранить ребенка. Такая тактика абсолютно оправдана, так как анализ течения лимфомы Ходжкина у женщин детородного возраста, проведенный в РОНЦ и в различных зарубежных клиниках не выявил влияния беременности и родов на течение заболевания и эффективность его лечения.

2. Срочное прерывание беременности по абсолютным медицинским показаниям рекомендуется только при необходимости безотлогательного начала лечения больной лимфомой Ходжкина препаратами и методами с доказанным тератогенным воздействием на плод. В остальных случаях показания для прерывания беременности следует решать с учетом желания женщины иметь ребенка.

3. При желании женщины сохранить ребенка на любом сроке беременности необходимо стремиться оказать адекватную медицинскую помощь матери и сделать все возможное для родоразрешения жизнеспособным плодом.

4. В I триместре беременности при индолентном течении лимфомы Ходжкина у больных благоприятной и промежуточной прогностических групп допустима выжидательная тактика до II триместра с последующим лечением заболевания препаратами, не проникающими через плацентарный барьер (схема ABVD). При агрессивном течении заболевания и у больных неблагоприятной прогностической группы, а также при рецидиве лимфомы Ходжкина в связи с необходимостью безотлагательного начала лечения препаратами с высокой тератогенной активностью целесообразно прерывание беременности по медицинским показаниям.

5. Вопрос о тактике лечения лимфомы Ходжкина у женщин во II триместре беременности является наиболее сложным, так как задержка? с началом лечения на 4-6 месяцев до нормальных срочных родов может оказаться критической для прогноза заболевания; . Больным благоприятной и промежуточной прогностических групп показана полихимиотерапия по схеме ABVD в объеме, соответствующем прогностической группе; Лучевая: терапия на лимфатические коллекторы выше диафрагмы, являющаяся компонентом современной комбинированной терапии,- должна проводиться. ' в сроки, обусловленные программой лечения., при условии защиты живота женщины свинцовым фартуком (блоками); При лечении женщин, больных лимфомой? Ходжкина, относящихся к неблагоприятной прогностической- группе, во II триместре беременности предпочтительней использовать также полихимиотерапию по схеме ABVD, однако следует учитывать, что при недостаточном эффекте лечения целесообразно интенсифицировать терапию после родоразрешения.

6. В III? триместре беременности у больных лимфомой; Ходжкина благоприятной и промежуточной прогностических групп при: индолентном течении заболевания; целесообразна выжидательная тактика и' донашивание беременности до сроков, близких к срокам физиологических родов. При агрессивном течении заболевания, большой опухолевой массе и наличии симптомов, угрожающих жизни больной, необходимо срочное, но бережное родоразрешение в специализированном роддоме, в котором имеются условия для выхаживания недоношенных новорожденных. В случае высого риска для ребенка при преждевременных родах и невозможности придерживаться выжидательной тактики целесообразно начать полихимиотерапию по схеме ABVD с последующей интенсификацией терапии после родоразрешения жизнеспособным плодом.

7. При проведении полихимиотерапии во время беременности необходимо планировать родоразрешение через 3 недели после последнего введения химиопрепаратов, когда восстановился нормальный гемопоэз матери. В случае неосложненных родов лечение долно быть продолжено через 7-14 дней после родоразрешения.

8. Планировать беременность необходимо не ранее чем через 2-3 года после окончания химиотерапии, так как большинство рецидивов лимфомы Ходжкина приходится на первые 2-3 года после окончания специфической терапии и данный срок необходим для восстановления активности иммунной, эндокринной, адаптационной систем.

9. Все пациентки с лимфомой Ходжкина должны быть. расценены в акушерстве как группа высокого риска. Досрочное родоразрешение не требуется, если пациентка получила или получает адекватную терапию лимфомы Ходжкина.

10.Время родоразрешения должно быть совместно определено акушерами и онкологами. Когда это необходимо, плод должен быть извлечен в срок наибольшей безопасности для его здоровья и здоровья матери. Кесарево сечение не обязательно, если к нему нет акушерских показаний. Если беременная получала химиотерапию до родов, важно иметь в виду, что показатели крови матери и плода могут быть различны. Цитопения у плода может быть более длительной. В идеале, никакой миелосупрессивной терапии не должно проводиться за 3 недели до предполагаемых родов.

11.Стадирование и лечение лимфомы Ходжкина после родов проводится так же, как и у всех пациентов. Рекомендуется прекращение кормления грудью (подавление лактации) при начале специфической терапии лимфомы Ходжкина, так как существует риск проникновения лекарственных средств в молоко матери.

12.Программы терапии, включающие высокие суммарные курсовые дозы алкилирующих препаратов и этопозида (более 8 грамм циклофосфана -схема МОРР или ее аналоги, схеме ВЕАСОРР) высокотоксичны для ткани яичников у женщин всех возрастов, кроме девочек в препубертатном возрасте. Токсичность возрастает с увеличением возраста женщины, а критическим является возраст в 25 лет. Женщинам, которым планируется проведение лечения по программам, включающим высокие курсовые дозы алкилирующих препаратов и этопозида необходима зищита яичников, а в возрасте старше 25 лет защита яичников необходима и при меньших дозах алкилиорующих препаратов и этопозида. С целью защиты яичников назначают гормональные препараты как комбинированные оральные контрацептивы в непрерывном режиме во время всего курса химиотерапии, так и агонисты гонадотропин-рилизинг гормона (золадекс). Препаратами выбора являются агонисты гонадотропин-рилизинг гормона.

13.При проведении лучевой терапии без облучения пахово-подвздошных областей не требуется назначения гормональных препаратов с целью защиты яичников, так как данный вид терапии не вызывает преждевременной яичниковой недостаточности независимо от возраста, числа полей и суммарных очаговых доз на каждое поле (в том числе и при достижении 5ОГрей).

14.Исследование широкого спектра гормонов позволяет составить представление об особенностях их продукции при развитии лимфомы Ходжкина и последующем влиянии противоопухолевого лечения, что, в свою очередь, может быть использовано для выбора адекватного режима химиотерапии, а также патогенетического обоснования гормональной терапии у женщин с лимфомой Ходжкина в целях сохранения нормального менструального цикла и фертильности.