ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ АУТОСОМНО-ДОМИНАНТНОГО ПОЛИКИСТОЗА ПОЧЕК У ДЕТЕЙ И ВЗРОСЛЫХ

Арутюнян, Сона Самвеловна

Диссертации по медицине → Педиатрия

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ АУТОСОМНО-ДОМИНАНТНОГО ПОЛИКИСТОЗА ПОЧЕК У ДЕТЕЙ И ВЗРОСЛЫХ

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Арутюнян, Сона Самвеловна Санкт-Петербург 2012 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.08

Автореферат диссертации по медицине на тему ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ АУТОСОМНО-ДОМИНАНТНОГО ПОЛИКИСТОЗА ПОЧЕК У ДЕТЕЙ И ВЗРОСЛЫХ

на правах рукописи о

005052591

АРУТЮНЯН СОНА САМВЕЛОВНА

ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ АУТОСОМНО-ДОМИНАНТНОГО ПОЛИКИСТОЗА ПОЧЕК У ДЕТЕЙ И ВЗРОСЛЫХ

14.01.08-Педиатрия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Й 4 ОКТ 2012

Санкт - Петербург 2012

005052591

Работа выполнена на кафедре факультетской педиатрии Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научный руководитель:

доктор медицинских наук,

профессор Савенкова Надежда Дмитриевна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Синельникова Елена Владимировна, Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации, кафедра лучевой диагностики и биомедицинской визуализации ФПК и ПП, заведующая

доктор медицинских наук, профессор Есаян Ашот Мовсесович, Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. академика И.П. Павлова» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации, кафедра нефрологии и диализа, заведующий

Ведущее учреждение: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Оренбургская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Защита состоится 8 октября 2012 г. в 1300 часов на заседании совета по защите диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук, на соискание ученой степени доктора наук Д 208.087.03 при ГБОУ ВПО СПбГПМА Минздравсоцразвития России по адресу: 194100, Санкт-Петербург, ул. Литовская, 2.

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ГБОУ ВПО СПбГПМА Минздравсоцразвития России по адресу: 194100, Санкт-Петербург, ул. Кантемировская, 16.

Автореферат разослан « » сентября 2012 года.

Ученый секретарь

диссертационного совета Д 208.087.03 доктор медицинских наук, профессор

М.Л. Чухловина

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Актуальность проблемы аутосомно-доминантного поликистоза почек, одного из распространенных наследственных кистозных заболеваний почек у детей и взрослых, обусловлена особенностями развития и роста кист, неспособностью существующих методов лечения предотвратить нарастание размеров кист и почек, прогрессирующее нарушение функции почек (Wilson PD, 2004; Вае КТ, Zhu F, Chapman АВ et al., 2006; Torres VE, Harris PC, Pirson Y., 2007;'Harris PC, Torres VE., 2011; Selistre L, de Souza V, Ranchin В et al., 2012).

В соответствии с классификацией кистозных болезней почек, среди аутосомно-доминантного поликистоза почек выделяют классический и с ранним началом у детей (Liapis H, Winyard Р, 2006).

Известны 2164 мутации в генах PKD1 и PKD2, ответственных за развитие аутосомно-доминантного поликистоза почек (Rossetti S, Consugar MB, Chapman AB et al., 2007; Consugar MB, Wong WC, Lundquist PA, 2008; Irazabal MV, Huston J 3rd, Kubly V, 2011; The ADPKD Mutation Database, 2012).

Считают, что большие размеры и сложное строение генов, наличие множества мутаций, уникальность этих мутаций для каждой семьи, высокая стоимость тестирования ограничивают широкое применение молекулярно -генетической диагностики АДПП, поэтому диагноз в большинстве случаев основывается на генеалогическом, визуализирующих и клинических методах (Rossetti S, Consugar MB, Chapman AB et al., 2007; Pei Y, Obaji J, Dupuis A et al., 2009; Harris PC, Torres VE., 2011; Torra Balcells R, Ars Criach E„ 2011).

'многочисленные клинические исследования посвящены актуальным вопросам АДПП у взрослых (Вае КТ, Zhu F, Chapman AB et al., 2006; Grantham JJ Chapman AB, Torres VE, 2006; Cadnapaphornchai MA, McFann K, Strain JD et al' 2008; Masoumi A, Elhassan E, Schrier RW, 2011; Helal I, Reed B, Schrier RW, 2012) и у детей (Колесникова ИФ, 2000; Fick-Brosnahan GM, Tran ZV, Johnson AM et al 2001; Tee JB, Acott PD, McLellan DH, Crocker JF„ 2004; Shamshirsaz A, Reza Bekheirnia M, Kamgar M et al., 2005; Андреева ЭФ, 2008; Mekahli D, Woolf AS, Bockenhauer D., 2010; Игнатова MC, 2011).

Реже предметом специального исследования являлась сравнительная оценка течения и исхода АДПП в семьях у детей и взрослых.

S Geberth и соавт. (1995) при сравнении пар родители - дети показали, что у детей терминальная почечная недостаточность может развиться как на 26 3 года раньше, так и на 27,2 года позже по сравнению с родителями. В Peral и соавт (1995,1996) выявили, что возраст достижения терминальной почечной недостаточности у родных братьев, сестер и у дизиготных близнецов более

вариабелен, чем у монозиготных близнецов.

В структуре хронической болезни почек большую группу составляют кистозные заболевания почек (Смирнов АВ, Есаян AM, Каюков ИГ, Кучер АГ, 2005- Вялкова АА, 2008). В отечественной литературе результатов

стратификации тяжести ХБП у детей с АДПП по уровню СКФ н опубликовано. Исследования выживаемости детей и родителей в семьях АДПП не проводилось. Цель исследования:

Изучить катамнез детей и взрослых (родителей) в семьях с аутосомно-доминантным поликистозом почек для оценки особенностей почечных и внепочечных проявлений, течения и исхода.

Задачи исследования:

1. В катамнезе у детей с АДПП оценить возраст к моменту первого выявления почечных кист, динамику увеличения кист и размеров почек по рсзулътатам УЗИ.

2. Определить частоту развития артериальной гипертензии и внепочечных кист у детей и взрослых (родителей) в семьях с АДПП.

3. Исследовать функцию почек у детей с АДПП: по СКФ по клиренсу эндогенного креатинина в пробе Реберга-Тареева и расчетной формуле Schwartz, по пробе Зимницкого и КОС крови. Определить стадию ХБП с учетом СКФ по формуле Schwartz у детей с АДПП.

4. Исследовать выживаемость детей и родителей в семьях с АДПП по неинтервальному методу Е. Kaplan- P. Meier (1958).

Научная новизна

В результате изучения отдаленного катамнеза получены новые данные об особенностях течения и исхода АДПП в семьях у детей и родителей.

Выявлены у детей с АДПП особенности расположения и динамики роста кист, длины почек по результатам УЗИ. Установлено у детей с АДПП ежегодное нарастание средней длины почек и максимального диаметра кист по УЗИ.

При сравнительном исследовании внепочечное расположение кист (по результатам УЗИ, KT, MPT) и развитие артериальной гипертензии выявлено достоверно чаще у взрослых (родителей), чем у детей в семьях с АДПП.

Показано преобладание I стадии ХБП у детей и подростков с аутосомно-доминантным поликистозом почек.

По неинтервальному методу E.Kaplan-P.Meier (1958) установлена у детей и родителей из 60 семей с АДПП 5-летняя, 10-летняя, 15-летняя, 20-летняя вероятность выживания от момента первого выявления почечных кист.

Практическая значимость работы

Результаты исследования расширяют и дополняют представления врачей об особенностях почечных и внепочечных проявлений, течения, исхода аутосомно-доминантного поликистоза почек в семьях у детей и взрослых (родителей).

Показано, что в 91% случаев АДПП диагностирован по УЗИ у детей до 15 лет: от 0 до 18 месяцев (очень раннее выявление) в 19,4%, от 19 месяцев до 15 лет в 71,6%.

Предложено с целью своевременного установления диагноза использовать международные (Pei Y, Obaji J, Dupuis A et al., 2009, Harris PC, Torres VE, 2011) критерии УЗИ-диагностики АДПП у детей и взрослых.

В соответствии с национальными рекомендациями (Смирнов AB, Шилов ЕМ, Добронравов В А и соавт., 2012) предложено у пациентов с АДПП в формулировке диагноза указывать стадию ХБП по уровню СКФ, рассчитанной по формуле Schwartz.

Предложено с целью раннего выявления внепочечных кист у детей с АДПП проводить КТ/МРТ органов брюшной полости, которые являются более информативными, чем УЗИ.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Аутосомно-доминантный поликистоз почек по УЗИ выявляют у детей в большинстве случаев в возрасте от 0 до 15 лет.

2. Существует ежегодное нарастание максимального диаметра кист и средней длины почек по УЗИ у детей с АДПП.

3. Внепочечное расположение кист и синдром артериальной гипертензии встречаются чаще у родителей, чем у детей в семьях с АДПП.

4. У детей и подростков с АДПП преобладает I стадия хронической болезни почек.

5. Вероятность 5-летней выживаемости больных детей и родителей с АДПП составляет 100%, 20-летней - 75% от момента первого выявления кист в почках.

Личный вклад автора

Автором самостоятельно проведены: аналитический сбор отечественных и зарубежных источников литературы по изучаемой проблеме, составление программы исследования и карт больных с АДПП, работа с архивными медицинскими документами, выкопировка данных из медицинской документации, сбор катамнестических сведений и клиническое обследование пациентов, математико-статистическая обработка и анализ полученных результатов исследования.

Апробация работы

Основные положения и результаты работы доложены и обсуждены на российских и международных конгрессах: Всероссийском конгрессе нефрологов, Санкт-Петербург (2009); III Региональной научно-практической конференции «Воронцовские чтения», Санкт-Петербург (2010), Международной школе и научно-практической конференции по детской нефрологии «Актуальные проблемы детской нефрологии», Оренбург (2010);

Конференции педиатров-нефрологов Северо-Западного федерального округа, посвященной 75-летию со дня рождения проф. A.B. Папаяна (1936-2002), Санкт-Петербург (2011); 44th Annual Scientific Meeting of the European Society of Pediatric Nephrology. Croatia, Dubrovnik (2011); Российском форуме «Педиатрия Санкт-Петербурга: опыт, инновации, достижения», Санкт-Петербург (2011), IV Российском форуме «Здоровье детей: профилактика и терапия социально-значимых заболеваний. Санкт-Петербург - 2012», Санкт-Петербург (2012); X Российском конгрессе по детской нефрологии, Ростов-на-Дону (2012).

Внедрение в практику

Результаты исследования включены б лекционным курс к практические занятия для студентов, клинических ординаторов и интернов на кафедре факультетской педиатрии, применены в учебном процессе курса нефрологии кафедры педиатрии ФПК и ПП им. проф. И.М. Воронцова ГБОУ ВПО СПбГПМА Минздравсоцразвития России.

Результаты исследования внедрены в практику круглосуточного и дневного нефрологического стационара клиники, КДЦ ГБОУ ВПО СПбГПМА Минздравсоцразвития России.

По теме диссертации опубликовано 11 научных работ, из них 1 в рецензируемом научном журнале, определенном Высшей аттестационной комиссией.

Объем и структура диссертации

Текст диссертации изложен на 180 страницах машинописного текста и состоит из введения, 6 глав, включающих обзор литературы, материалы и методы, 4 глав с описанием результатов собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и библиографического списка. Работа иллюстрирована 38 таблицами и 79 рисунками (из них 60 схем родословных). Библиографический список включает 258 источников, из которых 233 зарубежных и 25 отечественных.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Контингент обследованных пациентов и объем исследования

Работа выполнена на кафедре факультетской педиатрии ГБОУ ВПО СПбГПМА Минздравсоцразвития России. Клинической базой исследования являлись круглосуточный и дневной нефрологический стационар клиники, КДЦ ГБОУ ВПО СПбГПМА Минздравсоцразвития России.

Исследование проводилось на основе изучения официальных учетных медицинских документов: история развития ребенка (ф. 112/у), медицинская карта амбулаторного больного (ф. 025/у), медицинская карта стационарного больного (ф. 003/у) и обследования пациентов.

Применялась общепринятая в отечественной и зарубежной литературе терминология: аутосомно-доминантный поликистоз почек (Autosomal Dominant

Polycystic Kidney Disease). В МКБ X пересмотра (1998) шифр аутосомно-доминантного поликистоза почек - Q 61.2.

Согласно международным рекомендациям (Pei Y, Obaji J, Dupuis A et al., 2009), критериями диагностики для подростков с 50% риском (наличие заболевания у родственника первой степени родства) от 15 лет и старше являлись унфицированные критерии УЗИ - диагностики АДПП (таблица 1).

Для детей с 50% риском младше 15 лет по данным различных авторов диагностически значимым считалось наличие 1 или 2 кист (односторонних или двухсторонних) в почках (Gabow PA, Kimberling WJ, Strain JD et al., 1997; Demetriou K, Tziakouri C, Anninou К et al., 2000; Reed B, McFann K, Kimberling WJ et al., 2008). По последним данным, для этой возрастной группы с 50% риском, наличие больших почек с высокой эхогенностью, даже при отсутствии отчетливых макроскопических кист, является диагностически значимым (Бергман К, Зеррес К, 2010; Harris PC, Torres VE, 2011). В этой возрастной группе с 50% риском диагностическим критерием считали наличие 2 кист в почках (односторонних или двухсторонних) при УЗИ.

Таблица 1.

Критерии УЗИ - диагностики АДПП для лиц с 50% риском (Pei Y, Obaji J, Dupuis A et al., 2009)

Возраст (годы) Критерии Чувствительность Специфичность ПЦПР1 ПЦОР2

15-29 >3 кист* 81.7 100 100 85.5

30-39 >3 кист* 95.5 100 100 96.4

40-59 >2 кист в каждой почке 90.0 100 100 94.8

>60 >4 кист в каждой почке 100 100 100 100

*- односторонние или двухсторонние 1 - прогностическая ценность положительного результата 2- прогностическая ценность отрицательного результата

При отсутствии семейного анамнеза по поликистозу почек, но при наличии у пробанда увеличенных в размере почек и суммарно 5 или больше кист в обеих почках, предполагалось наличие мутации de novo (Torres VE, Harris PC, 2007; Wolyniec W, Jankowska MM, Krôl E et al., 2008; Reed B, McFann K, Kimberling WJ et al., 2008; Mekahli D, Woolf AS, Bockenhauer D, 2010).

Диагноз «поликистоз почек» подтвержден у 133 членов 71 семьи: 78 детей и подростков (пробанды) в возрасте от 3 месяцев до 18 лет и 55 взрослых (родители) от 30 до 55 лет. С целью установления типа наследования поликистоза почек проведен генеалогический анализ 71 семьи. В 55 семьях прослеживалось четкое доминантное наследование. В 16 семьях отчетливо установить тип наследования не представлялось возможным, в связи с отсутствием заболевания у родственников 1 и/или 2 степени родства. У 5 из 16 пробандов с неуточненным типом наследования, в связи с наличием двухсторонних множественных кист в почках, предположили наличие de novo

мутации. В исследование включено 122 члена (67 детей и подростков и 55 родителей) 60 семей с аутосомно-доминантным поликистозом почек. Методы исследования

1. генеалогический, клинический и лабораторный методы;

2. оценка функции почек: СКФ по клиренсу эндогенного креатинина в пробе Реберга-Тареева и расчетной формуле Schwartz, проба Зимницкого и КОС крови;

3. УЗИ (почек, печени, селезенки, поджелудочной железы, яичников, оценка объема почек по результатам ультразвуковой биометрии). При расчете объема почек использовали формулу усеченного эллипса (Капустин СВ, Пиманов СИ, 1998; Гаврилевич БА, Аведейчук ЮИ, 1990):

________/___Зл ---„„«V т..м..ттЛ V г™>тт.тттттю У П П ^ •

иоъем ПОЧКИ ) — Даипа" шпдшпи i^juu,""" ' V/,

4. компьютерная томография (почек, печени, селезенки, поджелудочной железы, головного мозга) или магнитно-резонансная томография (почек, печени, селезенки, поджелудочной железы, головного мозга);

5. стратификация тяжести ХБП по стадиям, согласно модифицированной классификации National Kidney Foudation-K/DOQI (таблица 2), кодирование по МКБ-10 (таблица 3);

6. оценка выживаемости больных с аутосомно-доминантным поликистозом почек по неинтервальному методу Е. Kaplan - P. Meier (1958). Критерием постановки диагноза ХБП считали наличие необратимых

структурных изменений органа при его визуализации (Hogg RJ, Furth S, Lemley KV et al., 2003; Смирнов AB, Добронравов В А, Каюков ИГ, Есаян AM и соавт., 2008; Смирнов AB, Шилов ЕМ, Добронравов В А и соавт.,2012).

Таблица 2.

Стратификация стадий ХБП по уровню СКФ

(NKF-K/DOQI, 2002; Hogg RJ, Furth S, Lemley KV et al., 2003; Levey AS, de Jong PE, Coresh J et al. 2011; Смирнов AB, Добронравов В А, Каюков ИГ, Есаян AM и соавт., 2008; Смирнов AB, Шилов ЕМ, Добронравов ВА и соавт., 2012)_

Стадия ХБП Описание СКФ (мл/мин/1,73м':)

I Почечное повреждение с оптимальным или повышенным СКФ >90

II Почечное повреждение с незначительным снижением СКФ 60-89

IIIA Почечное повреждение с умеренным снижением СКФ 45-59

ШБ Почечное повреждение с существенным снижением СКФ 30-44

IV Почечное повреждение с резким снижением СКФ 15-29

V Терминальная почечная недостаточность <15

Таблица 3.

Соответствие стадий ХБП кодировке МКБ-10 (с изменениями от 2007) (Смирнов АВ, Шилов ЕМ, Добронравов ВА и соавт., 2012)

Стадия ХБП Код МКБ-10

I N 18.1

II N 18.2

III А N 18.3

III Б

IV N 18.4

V N 18.5

Исследование выживаемости по неинтервальному методу Kaplan EL, Meier Р (1958) предусматривало расчет показателей на определенные «моменты» времени, в каждом из которых наступил один исход (жив, умер, выбыл из наблюдения). Термином «выжившие» обозначены пациенты с АДПП, дожившие до конца наблюдения, имеющие нормальную функцию почек или компенсированную почечную недостаточность, не требующую заместительной почечной терапии.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Результаты генеалогического метода исследования 60 семей с аутосомно-доминантным поликистозом почек

В исследование включено 122 члена (67 детей и подростков и 55 взрослых) 60 семей с аутосомно-доминантным поликистозом почек. Среди детей и подростков (пробанды) - 36 (53,7%) мальчиков и 31(46,3%) девочка в возрасте от 3 месяцев до 18 лет. Среди взрослых (родители) - 26 (47,3%) мужчин и 29 (52,7%) женщин в возрасте от 30 до 55 лет. Соотношение пациентов мужского пола и женского пола 1,03:1.

.. Ь&шк-уЬшЬЬ_ »JZhn0

in . ,Д-fjO Д^

ü .öuibj

V ДО

Рисунок 1. Фрагмент родословной семьи М. с типичным аутосомно-доминантным наследованием поликистоза почек.

Согласно родословным, аутосомно-доминантный поликистоз почек диагностирован у 10 сибсов и у 86 родственников 2-4 степени родства. У 4 пробандов родились дети, у 2 из которых (мальчик и девочка) диагностирован АД1111, у 2 (мальчик и девочка) на момент катамнеза кист в почках не обнаружено. В 60 семьях известно о 220 больных, из них 118 женщин и 102 мужчин. Аутосомно-доминантный поликистоз почек встречается с одинаковой частотой у обоих полов.

Клиническая характеристика детей с ау госомно-доминанткым поликистозом почек

Средний возраст на момент первого выявления кист в почках у 67 детей и подростков с АДПП составил 8,24±0,64 лет, максимальный 16,58 лет, минимальный 1 месяц. Средний возраст детей на момент установления диагноза поликистоз почек составил 9,52±0,65 лет.

В нашем исследовании у 61 (91%) из 67 детей с АДПП впервые кисты в почках обнаружены до 15-летнего возраста: в 19,4% от 0 до 18 месяцев (очень раннее выявление), в 71,6% от 19 месяцев до 15 лет и в 9% от 15 до 18 лет. Распределение детей с АДПП по возрасту к моменту первого выявления кист представлено на рисунке 2.

18,0% 16,0% 14,0% 12,0% 10,0% 8,0% 6,0% 4,0% 2,0% 0,0%

16,40%

14,90%

13,40%

1,50

6% 6%

4,50%

1,50' И

аш

6% 4,50% 4,50% 3%

ч N» <> v s® v №

Рисунок 2. Распределение детей с АДПП по возрасту к моменту первого выявления кист.

К моменту первого выявления кист в почках 50 из 62 пробандов с АДПП имели сведения об отягощенном семейном анамнезе. Родители 12 пробандов (11 семей) узнали о наличии заболевания у себя только после обследования в связи с обнаружением кист в почках у детей. Возраст обнаружения кист у 55 взрослых составил от 17 до 53 лет, в среднем 29,4±1,3 лет. Это подтверждает тот факт, что не у всех больных с АДПП клинические проявления заболевания

возникают одновременно с появлением кист (Wilson Р, 2004; Bergmann С, Zerres К, 2008; Harris PC, Tonres VE, 2011).

Патологическое течение беременности выявлено у 47 (70,1%) из 67 матерей детей с АДПП. У 28 матерей, страдающих поликистозом почек, патология во время беременности констатирована в 100% случаев. Структура патологии представлена в виде: гестозов в 37,3% (из них 6% - преэклампсия), угрозы прерывания беременности в 31,3%, обострения хронического пиелонефрита в 3%, маловодия в 3%, сальпингоофорита и аппендицита в 1,5% случаев. У матерей 51 ребенка (76,1%) беременность завершилась срочными родами, у 16 (23,9%) - преждевременными родами. Родоразрешение кесаревым сечением проведено у 9 матерей (13,4%).

Средняя масса тела детей при рождении 3267±90,1 г, средняя длина тела при рождении 51,1±0,4 см.

У 67 детей с АДПП диагностированы: патология костной системы (нарушения осанки, деформации грудной клетки, плоскостопие, сандалевидная щель, дисплазия тазобедренного сустава, готическое небо, аномалия Kimmerle, болезнь Блаунта) в 44,8%; желудочно-кишечного тракта (хронический гастродуоденит, дисфункция сфинктера Одди, хронический холецистит, хронический панкреатит, целиакия) в 23,9%; глаз (миопия, гиперметропия, астигматизм, экзокория, синдром сухого глаза) в 20,9%; аллергопатология (атопический дерматит, крапивница, бронхиальная астма) в 16,4%; грыжи брюшной стенки (паховые, пупочные) в 14,9%; эндокринная патология (ожирение 1-3 степени, задержка полового развития, патология щитовидной железы) в 11,9%; патология сердца и сосудов (расширение корня аорты, малые аномалии сердца) в 11,9%; патология половых органов (водянка яичка, варикоцеле, фимоз, синехии полового члена) в 11,9%; spina bifida в 10,4%; хронический тонзиллит в 10,4%; тубинфицирование в 6%; нейроциркуляторная дистония в 4,5%; эпилепсия в 1,5% случаев.

Патология органов мочевой системы (хронический пиелонефрит и интерстициальный нефрит, гломерулонефрит, цистит, нейрогенная дисфункция мочевого пузыря, энурез, гипоспадия, меатостеноз, гидронефроз, ПМР, неполное удвоение почек, нефроптоз) диагностирована в 71,6 % случаев у детей с АДПП.

Особенности проявлений АДПП у детей при первом выявлении кист в почках по УЗИ и на момент катамнеза

Средний возраст 67 детей с АДПП в катамнезе составил 13,2±0,54 лет, максимальный 18 лет, минимальный 1,5 года. Давность от момента первого выявления кист в почках до момента катамнестического исследования у 67 пациентов составила от 1 года до 18 лет (в среднем 5,1±0,6 лет).

У 25 (37,3%) из 67 детей с АДПП при первом выявлении кист отсутствовали клинические (болевой синдром, артериальная гипертензия) и лабораторные (изменения в анализах мочи) признаки заболевания. Из 25 у 4 детей причиной проведения УЗИ, выявившего кисты в почках, являлось

антенатальное подозрение на поликистоз почек, у 8 - патология других органов, у 13 - отягощенная наследственность по АДПП.

У 67 детей при первом выявлении кист клинические и лабораторные признаки АДПП обнаружены в 62,7% случаев, в катамнезе в 73,1%. Из 67 детей с АДПП жалобы на наличие болевого синдрома при первом выявлении кист предъявляли 13 (19,4%), в катамнезе - 28 (41,8%).

Изменения в анализах мочи при первом выявлении кист обнаружены у 38 (56,7%) из 67 детей: протеинурия в 40,3%, лейкоцитурия в 37,3%, эритроцитурия в 6% случаев, в катамнезе - у 44 (65,7%) из 67 детей: протеинурия в 46,3%, лейкоцитурия в 40,3%, эритроцитурия в 10,4% случаев.

Из 67 детей и подростков в катамнезе артериальная гипертензия диагностирована у 14 (21%), (10 мальчиков и 4 девочки), из них у 3 мальчиков (4,5%) - при первом выявлении кист. Средний возраст детей к моменту выявления АГ составил 13,98±0,41 лет, минимальный возраст 11 лет, максимальный - 17 лет. Стабильная артериальная гипертензия констатирована у 5, лабильная - у 9 из 14 детей и подростков с АДПП.

Синдром артериальной гипертензии из 14 детей и подростков выявлен: до обнаружения кист у 2 (один из них с гломерулонефритом), одновременно с обнаружением кист у 1, в течение 15 лет после обнаружения кист у 11 (из них у одного - в течение первых 5 лет, у 3 - в течение от 5 до 10 лет, у 7 - в течение от 10 до 15 лет).

Из 67 детей внепочечные проявления АДПП установлены при первом выявлении кист у 9 (13,5%) детей, в катамнезе у 21 (31,3%), из них у 17 (25,3%) в виде одного внепочечного проявления, у 4 (6%) - сочетанного. Внепочечные проявления представлены в виде внепочечных кист (кисты печени и яичников), патологии сердца и сосудов (малые аномалии сердца, расширение корня аорты), грыж брюшной стенки (пупочные, паховые).

Следует отметить, что у детей кисты в печени обнаружены только при проведении КТ или МРТ, по УЗИ кисты в печени не выявлены. Из 20 детей при проведении КТ или МРТ кисты в печени обнаружены у 4 (20%), по УЗИ в 0%. КТ и МРТ являются более информативными методами выявления внепочечных кист у детей с АДПП, чем УЗИ, на это указывают Вае К и соавт. (2006), Harris

PC, Torres VE (2011).

При первом выявлении кист в почках по УЗИ из 67 детей с АДПП одностороннее расположение кист установлено у 27 (40,3%), двухстороннее - у 40 (59,7%), на момент катамнестического исследования одностороннее расположение констатировано у 3 (4,5%) детей, двухстороннее у 64 (95,5%). С годами процент детей с двухсторонним расположением кист по УЗИ увеличивается, через 5 лет от момента первого выявления кист достигает 100% (рисунок 3).

] -5 лет 5,1-Ю лет 10,1-15лет 15,1-18лет (п=46) (п=7) (п=11) (п=3)

двухстороннее I одностороннее

Рисунок 3. Частота (в %) одностороннего и двухстороннего расположения кист по УЗИ к моменту катамнеза 67 детей.

Множественные кисты в почках при первом выявлении диагностированы у 10 (14,9%), единичные - у 57 (85,1%) из 67 детей с АДПП, на момент катамнестического исследования - множественные у 28 (41,8%), единичные - у 39 (58,2%). С годами процент детей с множественными кистами увеличивается, через 15 лет от момента первого выявления кист достигает 100% (рисунок 4).

100,0% 90,0% 80,0% 70,0% 60,0% 50,0% 40,0% 30,0% 20,0% 10,0% 0,0%

единичные кисты (< 6) множественные кисты (>6)

1-5 лет 5,1-10 лет 10,1-15лет 15,1-18 (п=46) (п=7) (п=11) лет (п=3)

Рисунок 4. Частота единичных и множественных кист в почках на момент катамнеза 67 детей с АДПП.

При первом выявлении кист в почках по УЗИ у 43 детей с АДПП максимальный диаметр кист составил 1,89 ± 0,19 см (от 0,2 см до 5,07 см), на момент катамнестического исследования у 64 детей - 2,76 ± 0,14 см (от 0,3 см до 6,8 см), различия достоверны (р<0,001).

Средняя длина почек (средняя величина длины левой и правой почки по УЗИ) у 36 детей с АДПП при первом выявлении кист составила 9,24 ± 0,3 см, у

62 детей на момент катамнестического исследования - 10,8 ± 0,2 см, различия достоверны (р<0,001).

Выявлена сильная прямая корреляция (г=0,76; р<0,001) у 36 детей с АДПП между приростом максимального диаметра кист в почках (от обнаружения до момента катамнестического исследования) и давностью с момента первого выявления кист.

Регрессионный анализ установил ежегодное нарастание на 0,21 ± 0,03 см максимального диаметра кист в почках по УЗИ у детей с АДПП.

Установлена сильная прямая корреляция (г=0,85; р<0,001) у 40 детей с АДПП между приростом средней длины почек (от момента обнаружения кист до момента катамнестического исследования) и давностью с момента первого выявления кист в почках.

Регрессионный анализ показал ежегодное нарастание средней длины почек по УЗИ на 0,42 ± 0,05 см у детей с АДПП.

Проведен сравнительный анализ объема левой и правой почек у 20 детей с АДПП и 75 здоровых детей по данным Аль-Хатиба СС (2006), (таблица 4).

Таблица 4.

Объем почек у 20 пробандов с АДПП и 75 здоровых детей

Объем (см3) левой почки у пациентов с АДПП Объем (см3) левой почки у здоровых цетей уровень значимости (Р) Объем (см3) правой почки у пациентов с АДПП Объем (см3) правой почки у здоровых детей уровень значимости (Р)

3-6 лет 61,0 ±10,2 (п=3) 45,5±3,1 (п=24) р>0,05 71,3±15,7 (п=3) 43,0±2,6 (п=24) р>0,05

7-11 лет 109,1±23,9 (п=3) 66,2±3,7 (п=26) р<0,05 64,9±5,4 (п=3) 70,2±6,6 (п=26) р>0,05

12-17 лет 231,9±55,2 [п=14) 106,1±5,1 (п=25) р<0,05 160,7±25,0 (п=14) 98,9±6,0 (п=25) р<0,05

Как видно из таблицы 4 во всех возрастных группах объем почек больше у детей с АДПП, объем левой почки у детей 7-11 лет и объем обеих почек у детей 12-17 лет статистически достоверно больше, чем у здоровых детей.

Выявлена сильная прямая корреляция (г=0,79; р<0,001) между максимальным диаметром кист и объемом почек, умеренная прямая корреляция (г=0,66; р<0,001) между средним объемом почек в катамнезе и давностью с момента первого выявления кист в почках у 20 пробандов с АДПП.

Особенности течения АДПП у детей, имеющих и не имеющих артериальную гипертензию

Из 67 детей и подростков артериальная гипертензия установлена у 14 (21%), из них 10 мальчиков и 4 девочки, соотношение 2,5:1. Средний возраст детей к моменту выявления АГ составил 13,98±0,41 лет, минимальный возраст

11 лет, максимальный - 17 лет. Средний возраст к моменту обнаружения кист в почках у детей, имеющих артериальную гипертензию 6,7±1,58 лет, у детей, не имеющих артериальную гипертензию - 8,7±0,7 лет.

На момент катамнестического исследования у 14 детей с артериальной гипертснзией по результатам УЗИ установлено двухстороннее расположение кист в 100% случаев: множественные - у 8 (57,1%), единичные - у 6 (42,9%). На момент катамнестического исследования из 53 детей без артериальной гипертензии двухстороннее расположение кист установлено у 50 (94,3%). Множественные кисты выявлены у 20 (37,7%), единичные у 33 (62,3%).

Болевой синдром выявлен у 6 (42,9%), изменения в анализах мочи у - 10 (71,4%) из 14 детей с АГ.

Максимальный диаметр кист в почках у детей с артериальной гипертензией достоверно больше (3,69±0,42 см), чем у детей без артериальной гипертензии (2,4±0,16 см), (р<0,01). Установлены достоверные различия средней длины почек среди детей и подростков, имеющих (11,94±0,64 см) и не имеющих артериальную гипертензию (10,45±0,22 см), (р<0,05).

У двоих подростков с поликистозом почек, имеющих АГ, установлены умеренное (55 мл/мин/1,73м2) и существенное (32 мл/мин/1,73м2) снижение СКФ по формуле Schwartz (IIIA и ШБ стадии ХБП), из них один пациент с гломерулонефритом. Достоверных различий СКФ среди детей с АГ и без АГ, рассчитанной по формуле Schwartz (115,3±11,3 мл/мин/1,73м2 и 116,3±4,5 мл/мин/1,73м2 соответственно) и по клиренсу эндогенного креатинина (91,8±10,1 мл/мин/1,73м2 и 112,5±8,5 мл/мин/1,73м2 соответственно), не выявлено (р>0,05).

Особенности течения АДПП у детей, имеющих и не имеющих хронический пиелонефрит

Из 67 детей и подростков с АДПП хронический пиелонефрит диагностирован у 24 (35,8%), из них 10 мальчиков и 14 девочек, соотношение 1:1,4. Средний возраст к моменту обнаружения кист в почках у детей с пиелонефритом 8,8±1,2 лет, у детей без пиелонефрита - 8,0±0,75 лет.

На момент катамнестического исследования у 24 детей с пиелонефритом по результатам УЗИ установлено двухстороннее расположение кист в 91,7% случаев. Множественные кисты выявлены у 13 (54,2%) детей, единичные у 11 (45,8%).

На момент катамнестического исследования из 43 детей без пиелонефрита двухстороннее расположение кист установлено у 42 (97,7%), множественные кисты выявлены у 15 (34,9%), единичные у 28 (65,1%).

Выявлены болевой синдром у 11 (45,8%), изменения в анализах мочи у 21 (87,5%) из 24 детей с хроническим пиелонефритом.

Максимальный диаметр кист в почках у 24 детей с пиелонефритом -3,1±0,33 см, у 43 детей без пиелонефрита - 2,6±0,2 см. Средняя длина почек у детей, имеющих пиелонефрит (11,5±0,4 см) достоверно больше, чем у детей, не имеющих пиелонефрит (10,5±0,27 см).

Регрессионный анализ показал, что ежегодный прирост длины почек у детей с АДПП и пиелонефритом (0,53±0,06 см) достоверно больше, чем у детей без пиелонефрита (0,22±0,05 см), (р<0,01). Ежегодный прирост максимального диаметра кист у детей с пиелонефритом (0,24 ± 0,04 см) больше, чем у детей без приелонефрита (0,15±0,05 см), однако полученные различия не достоверны (р>0,05).

У двоих подростков с АДПП, имеющих хронический пиелонефрит, установлены незначительное (84 мл/мин/1,73м2) и умеренное (55 мл/мин/ 1,73м2) снижение СКФ по формуле Schwartz (II и IIIA стадии ХБП), из них один пациент с гломерулонефритом. Достоверных различий СКФ среди детей с пиелонефритом и без пиелонефрита, рассчитанной по формуле Schwartz (112,7±4,2мл/мин/1,73м2 и 124,9±5,5 мл/мин/1,73м2 соответственно) и по клиренсу эндогенного креатинина (94,2±7,6 мл/мин/1,73м2 и 114,7±9,8 мл/мин/1,73м2 соответственно), не выявлено (р>0,05).

Особенности течения АДПП у детей и подростков в зависимости от возраста к моменту выявления кист

Очень раннее (до 18 месячного возраста) выявление кист по УЗИ констатировано у 13 (19,4%) (4 девочки и 9 мальчиков) из 67 детей и подростков с АДПП. Причиной проведения первого УЗИ почек в большинстве случаев у них являлись отягощенный семейный анамнез и антенатальное подозрение на поликистоз почек.

Средняя масса тела детей при рождении 3075±139,7 г., средняя длина тела 51±0,58 см. Катамнез у 13 детей с очень ранним выявлением кист в среднем составил 9,3±1,8 лет, у 54 детей с более поздним выявлением (после 18 месяцев) - 4,1±0,5 лет.

У 13 (100%) детей с очень ранним выявлением диагностированы двухсторонние кисты в почках, из них у 9 (69,2%) обнаружены множественные кисты, у 4 (30,8%) - единичные. Из 54 детей с более поздним выявлением (после 18 месяцев) двухстороннее расположение кист установлено у 51 (94,4%). Множественные кисты в почках выявлены у 19 (35,2%), единичные - у 35 (64,8%). У детей с более ранним выявлением кист достоверно чаще (69,2%) встречаются множественные кисты в почках, чем у детей с более поздним выявлением кист (35,2%), (р<0,05).

Болевой синдром установлен у 5 (30,8%), изменения в анализах мочи у -5 (30,8%) из 13 детей с очень ранним выявлением кист.

Достоверных различий между максимальным диаметром кист в почках у 13 детей с очень ранним выявлением кист (3,08±0,53 см) и у 54 детей с более поздним выявлением (2,67±0,19 см) не установлено (р>0,05). Средняя длина почек у детей с очень ранним выявлением кист (11,03±0,79 см) достоверно не отличается от средней длины почек у детей с более поздним выявлением (10,7±0,22 см), (р>0,05).

Частота АГ у детей с очень ранним выявлением кист (30,8%) достоверно не отличается от частоты АГ у детей с более поздним выявлением (18,5%), (р>0,05).

В катамнезе (18 и 5 лет) у 2 детей с очень ранним выявлением кист установлено незначительное снижение СКФ (77 и 84 мл/мин/1,73 м ) по расчетной формуле Schwartz (II стадия ХБП). Достоверных различий СКФ среди детей с очень ранним и более поздним выявлением кист, рассчитанной по формуле Schwartz (129,5±16,2 мл/мин/1,73м2 и 118,9±3,4 мл/мин/1,73м2 соответственно) и по клиренсу эндогенного креатинина (114,8±19,26 мл/мин/1,73м2 и 108±6,3 мл/мин/1,73м2 соответственно), не выявлено (р>0,05).

Результаты оценки функционального состояния почек у детей и подростков с аутосомио-домиаитным поликистозом почек

Из 67 детей при первом выявлении кист клубочковая гиперфильтрация (СКФ >140 мл/мин/1,73м2) установлена у 20 детей (29,9%). Снижение скорости клубочковой фильтрации установлено у 1 ребенка с АДПП и мезангиопролиферативным гломерулонефритом (СКФ по клиренсу эндогенного креатинина 76 мл/мин/1,73м2, по расчетной формуле Schwartz 82 мл/мин/1,73м2). У 46 детей с АДПП при первом выявлении кист СКФ по клиренсу эндогенного креатинина в среднем составила 103,8±7,1 мл/мин/1,73м2, по расчетной формуле Schwartz 113±2,4 мл/мин/1,73м . В сравнении с нормальными значениями СКФ по клиренсу эндогенного креатинина (118±18 мл/мин/1,73м2), по расчетной формуле Schwartz (133±27 мл/мин/1,73м2), достоверных различий СКФ не выявлено, (р>0,05).

На момент катамиестического исследования из 67 детей с АДПП клубочковая гиперфильтрация (СКФ >140 мл/мин/1,73м2) установлена у 12 (17,9%). Скорость клубочковой фильтрации снижена у 4 детей (СКФ по клиренсу эндогенного креатинина 30,50,61,72 мл/мин/1,73м2, по расчетной формуле Schwartz 32,55,77,84 мл/мин/1,73м2). У 51 ребенка с АДПП СКФ по клиренсу эндогенного креатинина в среднем составила 100,7±4,2 мл/мин/1,73м2, по расчетной формуле Schwartz 112,6±1,8 мл/мин/1,73м . В сравнении с нормальными значениями СКФ по клиренсу эндогенного креатинина (118±18 мл/мин/1,73м2), по расчетной формуле Schwartz (133±27 мл/мин/1,73м2), достоверных различий СКФ не выявлено, (р>0,05).

При первом выявлении кист из 67 детей с АДПП у 7 (10,4%) установлены нарушения концентрационной и выделительной функций (гипостенурия (относительная плотность 1011±3,2), никтурия (дневной диурез<ночной диурез)), на момент катамиестического исследования из 67 детей у 16 (23,9%) -гипостенурия (относительная плотность 1009±1,2), никтурия (дневной диурез<ночной диурез), полиурия (>1500 мл/м /сут). __

Почечный канальцевый метаболический ацидоз у детей с АДПП обнаружен в 14,9% при первом выявлении кист и в 19,4% на момент катамиестического исследования. Почечная канальцевая дисфункция

объясняется тубулоинтерстициальными нарушениями в результате развития и роста кист в почках у детей с АДПП.

Стадии хронической болезни почек у детей с аутосомно-доминантным поликистозом почек

У детей с АДПП проведена стратификация тяжести хронической болезни почек по уровню СКФ по расчетной формуле Schwartz (таблица 5).

Таблица 5.

Распределение 67 детей по стадиям хронической болезни почек при первом выявлении кист и на момент катамнеза

При первом выявлении кист (п=67) На момент катамнестического исследования (п=67)

Стадия ХБП 2 (СКФ в мл/мин/1,73 м ) количество детей % количество детей %

I (СКФ >90) 66 98,5 63 94

II (СКФ 60-89) 1 1,5 2 3,0

III А (СКФ 45-59) 0 0 1 1,5

Б (СКФ 30-44) 0 0 1 1,5

IV (СКФ 15-29) 0 0 0 0

V (СКФ <15) 0 0 0 0

У 67 детей с АДПП выявлено преобладание I стадии ХБП как при первом выявлении кист (98,5%), так и на момент катамнестического исследования (94%).

При первом выявлении кист установлена II стадия ХБП (поражение почек с незначительным снижением СКФ) у 1 мальчика 16 лет с АДПП и мезангиопролиферативным гломерулонефритом. На момент катамнестического исследования у 2 детей (18 и 5 лет) с очень ранним началом заболевания установлена II стадия ХБП. У 2 детей (16 и 17 лет) диагностированы III А и ШБ стадии ХБП (поражение почек с умеренным и существенным снижением СКФ). У 2 детей с IIIA и ШБ стадией ХБП выявлена артериальная гипертензия. АГ является фактором риска более раннего снижения функции почек у пациентов с АДПП (Cadnapaphornchai MA, McFann К, Strain JD et al., 2008; Chapman AB, Stepniakowski К, Rahbari-Oskoui F, 2010).

Соответствие стадий ХБП кодировке МКБ-10 у 67 детей с АДПП приведено в таблице 6.

Таблица 6.

Соответствие стадий ХБП кодировке МКБ-10 у 67 детей с АДПП

При первом выявлении кист (п=67) На момент катамнестического исследования (п-67)

Стадия ХБП (шифр МКБ-10) количество детей % количество детей %

I (N18.1) 66 98,5 63 94

II (N 18.2) 1 1,5 2 3

III А (N 18.3) 0 0 2 3

ТИБ

IV (N 18.4) 0 0 0 0

V (N 18.5) 0 0 0 0

В таблице 7 представлены признаки нарушения функции почек у 67 детей на момент катамнеза.

Таблица 7.

Состояние функции почек по стадиям ХБП у 67 детей с АДПП на момент катамнестического исследования

Стадия ХБП Признаки нарушения функции почек

I (п=63) СКФ по расчетной формуле Schwartz > 90 мл/мин/1,73 м2, СКФ по клиренсу эндогенного креатинина 100,7±4,2 мл/мин/1,73 м2, клубочковая гиперфильтрация в 19%, гипостенурия в 19%, почечный канальцевый метаболический ацидоз в 14,3%

II (п=2) СКФ по расчетной формуле Schwartz 60-89 мл/мин/1,73 м2, СКФ по клиренсу эндогенного креатинина 61 и 72 мл/мин/1,73 м2, гипостенурия в 100%, почечный канальцевый метаболический ацидоз в 100%

III А(п=1) СКФ по расчетной формуле Schwartz 45-59 мл/мин/1,73 mz, СКФ по клиренсу эндогенного креатинина 50 мл/мин/1,73 м2, креатинин крови 0,165 ммоль/л, мочевина 11,3 ммоль/л, мочевая кислота 0,58 ммоль/л, электролитные нарушения, повышение в крови концентрации паратиреоидного гормона, гипостенурия, никтурия, полиурия, почечный канальцевый метаболический ацидоз

IIIБ (п=1) СКФ по расчетной формуле Schwartz 30-44 мл/мин/1,73 м2, СКФ по клиренсу эндогенного креатинина 30 мл/мин/1,73 м , анемия, креатинин крови 0,4 ммоль/л, мочевина 20,8 ммоль/л, мочевая кислота 0,43 ммоль/л, электролитные нарушения, повышение в крови концентрации паратиреоидного гормона, гипостенурия, полиурия, почечный канальцевый метаболический ацидоз

Сравнительная оценка течения и исхода АД ГШ у 67 детей и 55 родителей из 60 семей

У 55 взрослых (родителей) с АДПП проанализированы частота синдрома артериальной гипертензии, особенности кистозного поражения других органов, исход заболевания и структура причин летальных исходов.

Из 55 взрослых пациентов с АДПП артериальная гипертензия диагностирована у 37 (19 мужчин и 18 женщин) и носила стабильный характер. Развитие синдрома артериальной гипертензии у взрослых пациентов (67,3%) достоверно чаще, чем у детей и подростков (21%) в 60 семьях с АДПП.

Кисты в других органах выявлены у 29 (52,7%) из 55 взрослых с АДПП, из них у 24 (43,6%) кистозное поражение одного органа (помимо почек), у 5 (9,1%) - сочетанное кистозное поражение нескольких органов. Кисты в других органах установлены у 6 детей из 67 (9 %), что достоверно реже, чем у 55 взрослых (52,7%) в 60 семьях с АДПП, (р<0,01).

У 67 детей с АДПП летальных исходов, терминальной почечной недостаточности, требующей заместительной почечной терапии, и сердечнососудистых осложнений не установлено. В отличие от детей, у 55 взрослых из 60 семей с АДПП установлены летальные исходы, развитие сердечнососудистых осложнений и терминальной почечной недостаточности, требующей заместительной почечной терапии.

Из 55 взрослых летальный исход констатирован у 8 (14,5%), из них у 5 от сердечно-сосудистых осложнений (инфаркт миокарда, тампонада сердца, геморрагический инсульт), у 3 от терминальной почечной недостаточности. У 8 пациентов с АДПП среди причин смертности сердечно-сосудистые осложнения составляют 62,5%, ТПН - 37,5% (рисунок 5).

Рисунок 5. Исход АДПП на момент катамнеза 55 взрослых пациентов.

(ЗПТ - заместительная почечная терапия, ТПН-терминальная почечная

недостаточность, СС - сердечно-сосудистые).

получают

получают ЗПТ;

39 (71%)

Из 55 взрослых пациентов с АДПП 8 (14,5%) получают заместительную почечную терапию в связи с развитием терминальной почечной недостаточности.

Рассчитана выживаемость 122 детей и родителей из 60 семей с АДПП от момента первого выявления кист по моментному методу Е. Kaplan - P. Meier (1958). Согласно полученным данным, вероятность выживания 122 детей и родителей с аутосомно-доминантным поликистозом почек от момента первого выявления кист составила: 5 летняя - 100%, 10-летняя - 94%, 15-летняя - 87%, 20-летняя - 75% (рисунок 6).

Срок дожития (пет)

Рисунок 6. Вероятность выживания 122 детей и родителей из 60 семей с АДПП от момента первого выявления кист.

Результаты исследования демонстрируют особенности почечных и внепочечных проявлений, течения и исхода АДПП в семьях у детей и родителей.

ВЫВОДЫ

1. Определены возрастные особенности диагностики почечных кист по УЗИ у детей: от 0 до 15 лет в 91%, из них от 0 до 18 месяцев (очень раннее выявление) в 19,4%; от 15 до 18 лет в 9% случаев. Средний возраст детей к моменту выявления кист по УЗИ (8,24±0,64 лет) достоверно меньше, чем у родителей (29,4±1,3 лет) в семьях с АДПП.

2. У детей с АДПП преобладает двухстороннее расположение почечных кист: при первом выявлении (средний возраст 8,24±0,64 лет) в 59,7%, на момент катамнеза (средний возраст 13,2±0,54 лет) в 95,5%, реже - одностороннее расположение (40,3% и 4,5% соответственно). Внепочечные проявления АДПП у детей в катамнезе (5,1 ±0,6 лет) установлены достоверно чаще (31,3%), чем при первом выявлении кист в почках (13,5%).

3. Установлена сильная прямая корреляционная связь между средней длиной почки и давностью от момента выявления кист, максимальным диаметром кист и давностью от момента выявления кист. При регрессионном анализе по методу наименьших квадратов у детей с АДПП выявлено ежегодное нарастание средней длины почек на 0,42±0,05 см, максимального диаметра кист на 0,21±0,03 см по УЗИ.

4. В результате регрессионного анализа установлено, что ежегодный прирост длины почек у детей с АДПП, имеющих хронический пиелонефрит, больше, чем у детей, не имеющих пиелонефрит. Средняя длина почек и максимальный диаметр кист по УЗИ у детей с АДПП и АГ достоверно больше, чем у детей без АГ.

5. Развитие синдрома артериальной гипертензии в семьях с АДПП достоверно чаще у родителей (67,2%), чем у детей (21%). Внёпочечное расположение кист диагностировано достоверно чаще у взрослых (52,7%), в отличие от детей с АДПП (9 %).

6. У детей и подростков с АДПП при стратификации тяжести хронической болезни почек по СКФ выявлено преобладание I стадии (94 %). В отличие от детей у родителей с АДПП констатированы развитие терминальной почечной недостаточности (14,5%) и летальный исход (14,5%).

7. Вероятность выживания детей и родителей в семьях с АДПП, рассчитанная по методу E.Kaplan-P.Meier (1958), составила: 5-летняя - 100%, 10-летняя -94%, 15-летняя - 87%, 20-летняя - 75% от момента первого выявления кист.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Следует внедрить в нефрологическую практику международные рекомендации (Pei Y, Obaji J, Dupuis A et al., 2009; Harris PC, Torres VE, 2011), согласно которым критерием УЗИ-диагностики АДПП является у лиц с 50 % риском: в возрастной группе 15-39 лет обнаружение 3 и более кист в почках (односторонних или двухсторонних), в группе 40-59 лет - 2 и более кист в обеих почках, в группе старше 60 лет- 4 и более кист в обеих почках. Для лиц с 50% риском до 15 лет наличие больших почек с высокой эхогенностью, даже при отсутствии отчетливых макроскопических кист по УЗИ, является диагностически значимым.

2. С учетом диагностики кист по УЗИ в почках у детей с АДПП до 15 летнего возраста в 91%, при обнаружении даже 1 кисты у ребенка до 15 лет, следует проводить УЗИ почек у всех членов семьи в динамике, генеалогический анализ с составлением схемы родословной, как минимум 3 поколений.

3. С целью диагностики внепочечных кист у детей с АДПП, рекомендовано использовать более информативные методы - МРТ/КТ.

4. Учитывая наличие необратимых структурных изменений в почках у пациентов с АДПП, рекомендовано в формулировке диагноза указывать стадию ХБП (по уровню СКФ в расчетной формуле Schwartz) в соответствии с национальными рекомендациями (Смирнов AB, Шилов ЕМ, Добронравов В А и соавт., 2012) и изменениями, внесенными в МКБ-10 (2007).

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Особенности течения аутосомно-доминантного поликистоза почек у детей и подростков/Андреева Э.Ф., Савенкова Н.Д., Ларионова В.И., Арутюнян С.С.//Материалы всероссийского конгресса нефрологов. Нефрология, 2009.Том 13, №3. С. 84.

2. Андреева Э.Ф., Арутюнян С.С. Особенности развития и течения артериальной гипертензии при аутосомно-доминантном и аутосомно-рецессивном поликистозе почек у детей и подростков//Актуальные проблемы детской нефрологии. Материалы международной школы и научно-практической конференции по детской нефрологии, Оренбург

лл, л » 1 г |

3. Катамнез 34 семей с аутосомно-доминантным поликистозом почек/ Арутюнян С.С., Андреева Э.Ф., Ларионова В.И., Савенкова Н.Д. //Материалы конгресса «Молекулярные основы клинической медицины -возможное и реальное». Клинико-лабораторный консилиум 2010. №4 (35). С 30-31.

4. Арутюнян С.С., Савенкова Н.Д., Ларионова В.И. Аутосомно-доминантный поликистоз почек у взрослых и детей (обзор литературы) //Нефрология 2010. Том 14, № 3. С. 58-68.

5. Внепочечные проявления аутосомно-доминантного поликистоза почек/Арутюнян С.С., Андреева Э.Ф., Савенкова Н.Д., Ларионова В.И. //Материалы конференции педиатров-нефрологов Северо-Западного федерального округа, посвященная 75-летию со дня рождения ЗДН РФ, академика РАЕН, заведующего кафедрой факультетской педиатрии СПбГПМА Альберта Вазгеновича Папаяна. СПб. 4 февраля, 2011. Педиатр 2011. Том 2, № 1, С. М 3-М 4.

6. Extrarenal manifestations of autosomal dominant polycystic kidney disease (ADPKD)/Harutyunyan S., Andreeva E., Savenkova N., Larionova V., Leviashvili G. //Abstracts of 44th Annual Scientific Meeting of the European Society for Pediatric Nephrology, 2011. Croatia, Dubrovnik. Pediatric Nephrology 2011, Vol. 26, № 9, P. 1691.

7. Арутюнян C.C. Внепочечные проявления, течение, исход и спектр мутаций при аутосомно-доминантном поликистозе почек у детей и взрослых//Материалы шестнадцатой Санкт-Петербургской ассамблеи молодых ученых и специалистов 2011, С. 156-157.

8. Арутюнян С.С., Андреева Э.Ф., Савенкова Н.Д. Частота синдрома артериальной гипертензии у детей и взрослых с поликистозом почек аутосомно-доминантного типа наследованйя//Сборник тезисов II конгресса нефрологов новых независимых государств. Алматы 2012, С. 11-13.

9. Арутюнян С.С. Генетические особенности аутосомно-доминантного поликистоза no4eic//Materiäli VIII Mezinärodni vedecko-praktickä conference «Dny vedy-2012». Praha. Lekarstvi 2012, Dil 66, S. 46-53.

Ю.Арутюнян С.С., Андреева Э.Ф., Савенкова Н.Д. Динамика увеличения кист и размеров почек у 67 детей с аутосомно-доминантным поликистозом почек//Материалы VI российского форума «Здоровье детей: профилактика и терапия социально-значимых заболеваний. Санкт-Петербург 2012». С.23-24 П.Арутюнян С.С. Особенности течения аутосомно-доминантного поликистоза почек у детей и подростков в зависимости от возраста к моменту выявления кист//Материалы X Российского Конгресса по детской нефрологии, 2012. Ростов-на-Дону. Медицинский вестник юга России 2012, С. 11-12.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертензия

АДПТТ - аутосомно-доминантный поликистоз почек

ЗПТ - заместительная почечная терапия

КДЦ - консультативно-диагностический центр

КОС - кислотно-основное состояние

КТ- компьютерная томография

МРТ - магнитно-резонансная томография

ПМР - пузырно-мочеточниковый рефлюкс

СКФ - скорость клубочковой фильтрации

ТПН - терминальная почечная недостаточность

УЗИ - ультразвуковое исследование

ХБП - хроническая болезнь почек

K/DOQI - Kidney Disease Outcomes Quality Initiative

KDIGO - Kidney Disease: Improving Global Outcomes

PKD1 (2) - polycystic kidney disease 1 (2)

Лицензия N 020383 от 14 апреля 1998 г.

Подписано в печать 24.05.2012. Ф-т 60x84'/,,.. Бумага офсетная. Гарнитура Тайме. _Объем 1,0 п. л. Тираж 100 экз. Зак. N 60 _

Отпечатано в ЦМТ СПбГПМА. 194100, Санкт-Петербург, Литовская ул., д. 2.

Оглавление диссертации Арутюнян, Сона Самвеловна :: 2012 :: Санкт-Петербург

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Определение, классификация, генетические особенности, патогенез аутосомно-доминантного поликистоза почек.

1.2 Клиника, диагностика и лечение аутосомно-доминантного поликистоза почек.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Контингент обследованных пациентов и объем исследования.

2.2 Генеалогический метод исследования.

2.3 Оценка функционального состояния почек.

2.4 Оценка артериального давления.

2.5 Метод оценки выживаемости пациентов с аутосомно-доминантным поликистозом почек.

2.6 Методы статистической обработки результатов исследования.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ГЕНЕАЛОГИЧЕСКОГО МЕТОДА ИССЛЕДОВАНИЯ 60 СЕМЕЙ С АУТОСОМНО-ДОМИНАНТНЫМ

ПОЛИКИСТОЗОМ ПОЧЕК.

ГЛАВА 4. ОСОБЕННОСТИ ДИАГНОСТИКИ И ТЕЧЕНИЯ АУТОСОМНО-ДОМИНАНТНОГО ПОЛИКИСТОЗА ПОЧЕК У 67 ПАЦИЕНТОВ ИЗ 60 СЕМЕЙ

4.1 Клиническая характеристика детей с аутосомно-доминантным поликистозом почек.

4.2 Особенности проявлений АДПП у детей при первом выявлении кист в почках по УЗИ и на момент катамнеза.

4.3 Особенности течения АДПП у детей, имеющих и не имеющих артериальную гипертензию.

4.4 Особенности течения АДПП у детей, имеющих и не имеющих хронический пиелонефрит.

4.5 Особенности течения АДПП у детей и подростков в зависимости от возраста к моменту выявления кист.

ГЛАВА 5. ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ ПОЧЕК И СТАДИИ ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ ПОЧЕК У ДЕТЕЙ С АУТОСОМНО-ДОМИНАНТНЫМ ПОЛИКИСТОЗОМ ПОЧЕК

5.1 Результаты оценки функционального состояния почек у детей и подростков с аутосомно-домнантным поликистозом почек.

5.2 Стадии хронической болезни почек у детей с аутосомно-доминантным поликистозом почек.

ГЛАВА 6. СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА ОСОБЕННОСТЕЙ ТЕЧЕНИЯ И ИСХОДА АУТОСОМНО-ДОМИНАНТНОГО ПОЛИКИСТОЗА ПОЧЕК У ДЕТЕЙ И ВЗРОСЛЫХ, ВЫЖИВАЕМОСТЬ ПАЦИЕНТОВ

6.1 Сравнительная оценка течения и исхода АДПП у 67 детей и 55 родителей из

60 семей.

6.2 Выживаемость пациентов с аутосомно-доминантным поликистозом почек по моментному методу Е. Kaplan - P. Meier (1958).

ОБСУЖДЕНИЕ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации по теме "Педиатрия", Арутюнян, Сона Самвеловна, автореферат

Актуальность проблемы

Актуальность проблемы аутосомно-доминантного поликистоза почек, одного из распространенных наследственных кистозных заболеваний почек у детей и взрослых, обусловлена особенностями развития и роста кист, неспособностью существующих методов лечения предотвратить нарастание размеров кист и почек, прогрессирующее нарушение функции почек (Wilson PD, 2004; Bae KT, Zhu F, Chapman AB et al., 2006; Torres VE, Harris PC, Pirson Y., 2007; Harris PC, Torres VE., 2011; Selistre L, de Souza V, Ranchin В et al., 2012).

В соответствии с классификацией кистозных болезней почек, среди аутосомно-доминантного поликистоза почек выделяют классический и с ранним началом у детей (Liapis Н, Winyard Р, 2006).

Многочисленные клинические исследования посвящены актуальным вопросам АДПП у взрослых (Bae KT, Zhu F, Chapman AB et al., 2006; Grantham JJ, Chapman AB, Torres VE, 2006; Cadnapaphornchai MA, McFann K, Strain JD et al., 2008; Masoumi A, Elhassan E, Schrier RW, 2011; Helal I, Reed B, Schrier RW, 2012) и у детей (Колесникова ИФ, 2000; Fick-Brosnahan GM, Tran ZV, Johnson 5

AM et al., 2001; Tee JB, Acott PD, McLellan DH, Crocker JF., 2004; Shamshirsaz A, Reza Bekheirnia M, Kamgar M et al., 2005; Андреева ЭФ, 2008; Mekahli D, Woolf AS, Bockenhauer D., 2010; Игнатова MC, 2011).

S Geberth и соавт. (1995) при сравнении пар родители - дети показали, что у детей терминальная почечная недостаточность может развиться как на 26,3 года раньше, так и на 27,2 года позже по сравнению с родителями. В Peral и соавт. (1995,1996) выявили, что возраст достижения терминальной почечной недостаточности у родных братьев, сестер и у дизиготных близнецов более вариабелен, чем у монозиготных близнецов.

В структуре хронической болезни почек большую группу составляют кистозные заболевания почек (Смирнов АВ, Есаян AM, Каюков ИГ, Кучер АГ, 2005; Вялкова АА, 2008). В отечественной литературе результатов стратификации тяжести ХБП у детей с АДПП по уровню СКФ не опубликовано. Исследования выживаемости детей и родителей в семьях с АДПП не проводилось.

Цель исследования:

1. В катамнезе у детей с АДПП оценить возраст к моменту первого выявления почечных кист, динамику увеличения кист и размеров почек по результатам УЗИ.

3. Исследовать функцию почек у детей с АДПП: по СКФ по клиренсу эндогенного креатинина в пробе Реберга-Тареева и расчетной формуле б

Schwartz, по пробе Зимницкого и КОС крови. Определить стадию ХБП с учетом СКФ по формуле Schwartz у детей с АДПП.

4. Исследовать выживаемость детей и родителей в семьях с АДПП по неинтервальному методу Е. Kaplan- P. Meier (1958).

Научная новизна

Показано преобладание I стадии ХБП у детей и подростков с аутосомно-доминантным поликистозом почек.

Практическая значимость работы

Показано, что в 91 % случаев АДПП диагностирован по УЗИ у детей до 15 лет: от 0 до 18 месяцев (очень раннее выявление) в 19,4%, от 19 месяцев до 15 лет в 71,6%.

Внедрение результатов в практику

Результаты исследования включены в лекционный курс и практические занятия для студентов, клинических ординаторов и интернов на кафедре факультетской педиатрии, применены в учебном процессе курса нефрологии кафедры педиатрии ФПК и ПП им. проф. И.М. Воронцова ГБОУ ВПО СПбГПМА Минздравсоцразвития России.

Апробация работы

Основные положения, выносимые на защиту

2. Существует ежегодное нарастание максимального диаметра кист и средней длины почек по УЗИ у детей с АДПП.

4. У детей и подростков с АДПП преобладает I стадия хронической болезни почек.

Объем и структура диссертации

Заключение диссертационного исследования на тему "ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ АУТОСОМНО-ДОМИНАНТНОГО ПОЛИКИСТОЗА ПОЧЕК У ДЕТЕЙ И ВЗРОСЛЫХ"

выводы

2. У детей с АДПП преобладает двухстороннее расположение почечных кист: при первом выявлении (средний возраст 8,24±0,64 лет) в 59,7%, на момент катамнеза (средний возраст 13,2±0,54 лет) в 95,5%, реже - одностороннее расположение (40,3% и 4,5% соответственно). Внепочечные проявления АДПП у детей в катамнезе (5,1±0,6 лет) установлены достоверно чаще (31,3%), чем при первом выявлении кист в почках (13,5%).

5. Развитие синдрома артериальной гипертензии в семьях с АДПП достоверно чаще у родителей (67,2%), чем у детей (21%). Внепочечное расположение кист диагностировано достоверно чаще у взрослых (52,7%), в отличие от детей с АДПП (9 %).

6. У детей и подростков с АДГТП при стратификации тяжести хронической болезни почек по СКФ выявлено преобладание I стадии (94 %). В отличие от детей у родителей с АДПГ1 констатированы развитие терминальной почечной недостаточности (14,5%) и летальный исход (14,5%).

7. Вероятность выживания детей и родителей в семьях с АДПП, рассчитанная по методу Е.Кар1ап-Р.Ме1ег (1958), составила: 5-летняя - 100%), 10-летняя -94%, 15-летняя - 87%, 20-летняя - 75% от момента первого выявления кист.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2012 года, Арутюнян, Сона Самвеловна

1. Агапитов Л.И. Диагностика и лечение артериальной гипертензии в детском возрасте//Лечащий врач. 2009. № 09. 1ЖЬ http://www.lvrach.ru/2009/09/10638144 (Дата обращения: 5.03.2012).

2. Аль-Хатиб СС. Объем единственной почки у детей по результатам ультразвуковой биометрии: Автореф. дис. . канд. мед. наук. СПбГПМА. Спб., 2006. 25 с.

3. Андреева ЭФ, Папаян АВ, Савенкова НД. Поликистоз почек// Клиническая нефрология детского возраста. Руководство для врачей. Под редакцией Папаяна АВ, Савенковой НД.СПб.: Левша. Санкт-Петербург, 2008. С. 121-143.

4. Андреева ЭФ. Клинико-генетическое исследование детей и подростков с поликистозом почек: Автореф. дис. канд. мед. наук. СПбГПМА. Спб., 2008. 18 с.

5. Бергман К, Зеррес К. Кистозные заболевания почек//Детская нефрология Под ред. Лойманна Э, Цыгина АН, Саркисяна АА. Москва: Литера, 2010. С.200-209

6. Вахарловский ВГ, Романенко ОП, Горбунова ВН. Генетика в практике педиатра. Руководство для врачей. СПб.: Феникс, 2009. 288 с.

7. Вялкова АА. Современные представления о тубулоинтерстициальных нефропатиях и концепция хронической болезни почек в педиатрической нефрологии//Педиатрия. 2008. 3. С. 129-131.

8. Гаврилевич Б А, Аведейчук ЮИ. Значение ультразвукового исследования в диагностике заболеваний единственной почки//Вестник рентгенологии и радиологии. 1990. 5-6. С. 129.

9. Двойрин ВВ. Клименков АА. Методика контролируемых клинических испытаний. М.: Медицина, 1985. 144с.

10. Дубина ИН. Математические основы эмпирических социально-экономических исследований: Учебное пособие. Барнаул, 2006. 263 с.151

11. П.Игнатова МС. Кистозы почек у детей//Детская нефрология. Руководство для врачей. Под редакцией Игнатовой МС. М.: Медицинское информационное агентство, 2011. С. 187-200.

12. Казаков ВИ, Клюева СК, Прозорова МВ. Основы медико-генетического консультирования: Учебное пособие. СПб.: СПбМАПО, 2002. 70с.

13. И.Капустин ВС, Пиманов СИ. Ультразвуковое исследование мочевого пузыря, мочеточников и почек. Витебск: Белмедкнига, 1998. 128с.

14. Кистозные заболевания почек у детей/Чумакова ОВ, Сергеева ТВ, Сенякович ВМ, Чистова ЛВ, Клочков СА, Дворяковская ГМ, Цыгина ЕШНефрология и диализ. 1999. № 1(2-3). С. 163-167.

15. Клюева СК. Генеалогический метод исследования в работе практического врача: Учебное пособие. СПб.: СПбМАПО, 1999. 21с.

16. Колесникова ИФ. Хирургическое лечение аутосомно-доминантного поликистоза почек у детей: Автореф. дис. . канд. мед. наук. СПбГПМА. Спб.,2000. 21 с.

17. Концепция хронической болезни почек в педиатрии/Смирнов АВ, Есаян АМ, Каюков ИГ, Кучер АГ//Нефрология. 2005. № 4. С. 7-12.

18. Лакин ГФ. Биометрия: Учебное пособие. М.:Высшая школа, 1990. 352с.

19. Левиашвили ЖГ, Папаян АВ, Савенкова НД. Синдромы сочетанного поражения почек и других систем//Клиническая нефрология детского возраста. Руководство для врачей. Под редакцией Папаяна АВ, Савенковой НД.СПб.: Левша. Санкт-Петербург, 2008. С. 149-192.

20. Наточин Ю.В. Клиническая физиология почек у детей/ЛОшническая нефрология детского возраста. Руководство для врачей. Под ред. Папаяна АВ, Савенковой НД. СПб.: Левша. Санкт-Петербург, 2008. С. 19-56.

21. Осипов ИБ, Колесникова ИФ. Поликистоз почек у детей (классификация, этиопатогенез, клиника, диагностика, лечебная тактика). Методические рекомендации. СПбГПМА. СПб.,2000. 22с.152

22. Савенкова НД. Нефротический синдром при наследственных заболеваниях// Нефротический синдром в практике педиатра Под ред. Савенковой НД, Папаяна АВ. СПб.: Эскулап, 1999. С. 149-150.

23. A regulatory role of polycystin-1 on cystic fibrosis transmembrane conductance regulator plasma membrane expression/Ikeda M, Fong P, Cheng J, Boletta A, Qian F, Zhang XM, Cai H, Germino GG, Guggino WB// Cell Physiol Biochem. 2006.18(1-3). P. 9-20.

24. A simple estimate of glomerular fi ltration rate in children derived from body length and plasma creatinine/Schwartz GJ, Haycock GB, Edelmann CM Jr, Spitzer A// Pediatrics. 1976. 58(2). P. 259-63.

25. A stable, nonsense mutation associated with a case of infantile onset polycystic kidney disease 1 (PKD1)/Peral B, Ong ACM, San Millan JL, Gamble V, Rees L,Harris PC//Hum Mol Genet. 1996. 5. P. 539-542.

26. Acute kidney injury and aberrant planar cell polarity induce cyst formation in mice lacking renal cilia/Patel V, Li L, Cobo-Stark P, Shao X, Somlo S, Lin F, Igarashi P//Hum. Mol. Genet. 2008. 17. P. 1578-90.

27. Altered extracellular matrix component gene expression in murine polycystic kidney/Ebihara I, Nakamura T, Takahashi T, Yamamoto M//Ren Physiol Biochem. 1995. 18(2). P. 73-80.

28. Altered synthesis and intracellular transport of proteoglycans by cyst-derived cells from human polycystic kidneys /Jin H, Carone FA, Nakamura S, Liu ZZ, Kanwar YS//J Am Soc Nephrol. 1992. 2(12). P. 1726-33.

29. An ultrasound renal cyst prevalence survey: specificity data for inherited renal cystic diseases/Ravine D, Gibson RN, Donlan J, Sheffield LJ//Am J Kidney Dis. 1993. 22. P. 803-7.

30. Analysis of causes of mortality in patients with autosomal dominant polycystic kidney disease: a single center study/Rahman E, Niaz FA, Al-Suwaida A, Nahrir S, Bashir M, Rahman H, Hammad D Saudi//J Kidney Dis Transpl. 2009. 20(5). P. 806-10.

31. Analysis of the cytoplasmic interaction between polycystin-1 and polycystin-2/Casuscelli J, Schmidt S, DeGray B, Petri ET, Celic A, Folta-Stogniew E, Ehrlich BE//Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2009. 297. P. F1310-F1315.

32. Analysis of the polycystins in aortic vascular smooth muscle cells/Qian Q, Li M, Cai Y, Ward C, Somlo S, Harris P, Torres V//J Am Soc Nephrol. 2003. 14. P. 2280-2287.

33. Analysis of causes of mortality in patients with autosomal dominant polycystic kidney disease: a single center study/ Rahman E, Niaz FA, Al-Suwaida A, Nahrir S, Bashir M, Rahman H, Hammad D//Saudi J Kidney Dis Transpl. 2009. 20(5). P. 806-10.

34. Anticipation of age at renal death in autosomal dominant polycystic kidney disease (ADPKD)?/ Geberth S, Ritz E, Zeier M, Stier E// Nephrol Dial Transplant. 1995.10. P. 1603-1606.

35. Autosomal dominant polycystic kidney disease in the fetus/Michaud J, Russo P, Grignon A, Dallaire L, Bichet D,Rosenblatt D, Lamothe E, Lambert M//Am J Med Genet 1994. 51. P. 240-246.

36. Autosomal dominant polycystic kidney disease is associated with an increased prevalence of radiographic bronchiectasis/Driscoll JA, Bhalla S, Liapis H, Ibricevic A, Brody SL//Chest. 2008.133(5). P. 1181-8.

37. Autosomal dominant polycystic kidney disease types 1 and 2: assessment of US sensitivity for diagnosis/Nicolau C, Torra R, Badenas C, Vilana R, Bianchi L, Gilabert R, Darnell A, Bru C//Radiology. 1999. 213. P. 273-6.

38. Autosomal dominant polycystic kidney disease-type 2. Ultrasound, genetic and clinical correlations/Demetriou K, Tziakouri C, Anninou K, Eleftheriou A, Koptides M, Nicolaou A//Nephrol Dial Transplant. 2000. 15(2). P. 205-11.

39. Autosomal-dominant polycystic kidney disease in infancy and childhood: progression and outcome/Shamshirsaz A, Reza Bekheirnia M, Kamgar M, Johnson AM, McFann K, Cadnapaphornchai M, Nobakhthaghighi N, Schrier RW//Kidney Int. 2005. 68. P. 2218-2224.

40. Avner ED, Sweeney WE Jr, Nelson WJ. Abnormal sodium pump distribution during renal tubulogenesis in congenital murine polycystic kidney disease//Proc Natl Acad Sci USA. 1992. 89(16). P. 7447-51.

41. Badani K, Hemal A, Menon M. Autosomal dominant polycystic kidney disease and pain a review of the disease from aetiology, evaluation, past surgical treatment options to current practice//J Postgrad Med. 2004. 50(3). 222-6.

42. Belibi FA, Edelstein CL.Novel targets for the treatment of autosomal dominant polycystic kidney disease. Expert Opin Investig Drugs. 2010;19(3):315-28.

43. Bello-Reuss E, Holubec K, Rajaraman S. Angiogenesis in autosomal-dominant polycystic kidney disease//Kidney International. 2001. 60. P. 37-45.

44. Bergmann C, Zerres K. Polycystic Kidney Disease: ADPKD and ARPKD// Comprehensive Pediatric Nephrology Edited by Geary DF, Schaefer Mosby F.: Elsevier, 2008.P.155-178.

45. Bilineal disease and trans-heterozygotes in autosomal dominant polycystic kidney disease/Pei Y, Paterson AD, Wang KR, Fie N, Hefferton D, Watnick,T, Germino G, Parfrey P, Somlo S// Am J Hum Genet 2001. 68. P. 355-363.156

46. Biventricular diastolic dysfunction in patients with autosomal-dominant polycystic kidney disease/Oflaz H, Alisir S, Buyukaydin B, Kocaman O, Turgut F, Namli S, Pamukcu B, Oncul A//Kidney Int. 2005. 68. P. 2244-9.

47. Boletta A.Emerging evidence of a link between the polycystins and the mTOR pathways//Pathogenetics. 2009.2(1): P. 6.

48. Cardiac involvement in autosomal dominant polycystic kidney disease: a hypertensive heart disease/Bardaji A, Martinez-Vea A, Valero A, Gutierrez C, Garcia C, Ridao C, Oliver JA//Clin. Nephrol. 2002.56. P. 211-220.

49. Cellular localization and tissue distribution of polycystin-l/Peters DJ, van de Wal A, Spruit L, Saris JJ, Breuning MH, Bruijn JA//J Pathol. 1999.188. P. 439-46.

50. Chapin HS, Caplan JM.The cell biology of polycystic kidney disease//J Cell Biol. 2010.191 (4). P. 701-710.

51. Chapman AB, Schrier RW. Pathogenesis of hypertension in autosomal dominant polycystic kidney disease. Semin Nephrol: 1991. 11. P. 653-660.

52. Chapman A, Stepniakowski K, Rahbari-Oskoui F.Hypertension in Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease//Adv Chronic Kidney Dis. 2010.17(2). P.153-163.

53. Characteristics of very early onset autosomal dominant polycystic kidney disease/ Fick GM, Johnson AM, Strain JD, Kimberling WJ, Kumar S, Manco-Johnson ML, Duley IT//Am Soc Nephrol. 1993. 3(12). P. 1863-70.

54. Characterization of the exon structure of the polycystic kidney disease 2 gene (PKD2)/I-Iayashi T, Mochizuki T, Reynolds DM, Wu G, Cai Y, Somlo S//Genomics. 1997. 44. P. 131.

55. Comprehensive molecular diagnostics in autosomal dominant polycystic kidney disease. J/Rossetti S, Consugar MB, Chapman AB, Torres VE, Guay-Woodford LM, Grantham JJ, Bennett WM, Meyers CM, et al; CRISP Consortium//Am Soc Nephrol. 2007. 18: P. 2143-60.

56. Current diagnostic evaluation of autosomal dominant polycystic kidney disease/Wolyniec W, Jankowska MM, Kröl E, Czarniak P, Rutkowski B//Pol Arch Med Wewn. 2008. 118(12). P. 767-73.

57. Cyclic nucleotide signaling in polycystic kidney disease/Wang X, Ward CJ, Harris PC, Torres VE// Kidney Int. 2010. 77. P. 129-140.

58. Cyst number but not the rate of cystic growth is associated with the mutated gene in ADPKD/Harris P, Bae K, Rossetti S, Torres V, Grantham J, Chapman A, Guay-Woodford L, et al. //J Am Soc Nephrol. 2006.17. P. 3013-19.

59. Defined human renal tubular epithelia in culture: growth, characterization, and hormonal response/Wilson PD, Dillingham MA, Breckon R, Anderson RJ//Am J Physiol. 1985. 248(3 Pt 2). P. F436-43.

60. Defining a link with auto-somal-dominant polycystic kidney disease in mice with con-genitally low expression of Pkdl/Jiang ST, Chiou YY, Wang E, Lin HK, Lin YT, Chi YC, Wang CK//Am. J. Pathol. 2006. 8. P. 205-20

61. Determinants of renal volume in autosomal-dominant polycystic kidney disease/Grantham JJ, Cook LT, Torres VE, Bost JE, Chapman AB, Hams PC, Guay-Woodford LM, Bae KT//Kidney Int. 2008. 73. P. 108-116.

62. Developmental expression of urine concentration-associated genes and their altered expression in murine infantile-type polycystic kidney disease/Gattone V, Maser R, Tian C, Rosenberg J, Branden M//Dev Genet. 1999. 24. P. 309318.

63. Diverticulitis and polycystic kidney disease/Lederman ED, McCoy G, Conti DJ, Lee EC//Am Surg. 2000. 66. P. 200-3.

64. DuBois D, DuBois EF. A formula to estimate the approximate surface area if height and weight be known//Arch Int Med. 1916. 17. P. 863-71.

65. Duodenal diverticulosis in autosomal dominant polycystic kidney disease/Kumar S, Adeva M, King BF, Kamath PS, Torres VE//Nephrol Dial Transplant. 2006. 21. P. 3576-8.

66. Dysregulation of cellular proliferation and apoptosis mediates human autosomal dominant polycystic kidney disease (ADPKD)/Lanoix J, D'Agati V, Szabolcs M, Trudel M// Oncogene. 1996. 13(6). P. 1153-60.

67. Early renal abnormalities in children with postnatally diagnosed autosomal dominant polycystic kidney disease/Selistre L, de Souza V, Ranchin B, Hadj-Aissa A, Cochat P, Dubourg L// Pediatric Nephrology 2012. 27 (9). 15891593.

68. Ecder T, Schrier RW. Cardiovascular abnormalities in autosomal-dominant polycystic kidney disease//Nat Rev Nephrol. 2009. 5(4). P. 221-8.

69. Ecder T, Schrier RW. Hypertension in autosomal-dominant polycystic kidney disease: early occurrence and unique aspects//J Am Soc Nephrol. 2001. 12. P. 194-200.

70. Effect of pravastatin on kidney function and urinary protein excretion in autosomal dominant polycystic kidney disease/Fassett RG, Coombes JS, Packham D, Fairley KF//Scand J Urol Nephrol. 2010. 44(1). P. 56-61.

71. Effective treatment of an orthologous model of autosomal dominant polycystic kidney disease/Torres VE, Wang X, Qian Q, Somlo S, Harris PC, Gattone VH//Nat Med. 2004. 10. P. 363-4.

72. Elevated blood pressure profile and left ventricular mass in children and young adults with autosomal dominant polycystic kidney disease/Zeier M, Geberth S, Schmidt KG, Mandelbaum A, Ritz E//J. Am. Soc. Nephrol. 1993. 3. P. 14511457.

73. Endothelial dysfunction and reduced nitric oxide in resistance arteries in autosomal dominant polycystic kidney disease/Wang D, Iversen J, Wilcox CS, Strandgaard S//Kidney Int. 2003. 64. P. 1381-1388.

74. Estrogens and the patho-physiology of the biliary tree/Alvaro D, Mancino MG, Onori P, Franchitto A, Alpini G, Francis Ii, Glaser S, Gaudio E// World I Gastroenterol. 2006. 12. P. 3537-45.

75. Evaluation of colonic diverticular disease in autosomal dominant polycystic kidney disease without end-stage renal disease/Sharp CK, Zeligman BE, Johnson AM, Duley I, Gabow PA//Am J Kidney Dis. 1999. 34. P. 863-8.

76. Evaluation of nephrolithiasis in autosomal dominant polycystic kidney disease patients/ Nishiura JL, Neves RF, Eloi SR, Cintra SM, Ajzen SA, Fleilberg IP//Clin J Am Soc Nephrol. 2009. 4(4). 838-44.

77. Evaluation of ultrasonographic diagnostic criteria for autosomal dominant polycystic kidney disease 1/Ravine D, Gibson RN, Walker RG, Sheffield LJ, Kincaid-Smith P, Danks DM//Lancet. 1994. 343. P. 824-7.

78. Everson GT, Taylor MR. Management of polycystic liver disease//Curr Gastroenterol Rep. 2005. 7. P. 19-25.

79. Expression of PKD1 and PKD2 transcripts and proteins in human embryo and during normal kidney development/Chauvet V, Qian F, Boute N, Cai Y, Phakdeekitacharoen B, Onuchic LF, Attie-Bitach T, Guicharnaud L, et al. //Am. J. Pathol.2002.160. P. 973-983.

80. Family history of renal disease severity predicts the mutated gene in ADPKD/ Barua M, Cil O, Paterson AD, Wang K, He N, Dicks E, Parfrey P, Pei Y// J Am Soc Nephrol. 2009. 20(8). p. 1833-8.

81. Fluid transport and cystogenesis in autosomal dominant polycystic kidney disease/Terryn S, Ho A, Beauwens R, Devuyst O// Biochim Biophys Acta. 2011. 1812(10). P. 1314-21.

82. Frequency of ovarian cysts in patients with autosomal dominant polycystic kidney disease/Stamm ER, Townsend RR, Johnson AM, Garg K, Manco-Johnson M, Gabow PA//Am J Kidney Dis. 1999. 34. 120-4.

83. Friedman A. Laboratory Assessment and Investigation of Renal Function//Pediatric Nephrology-Sixth edition Edited by Avner ED, Harmon WE, Niaudet P, Yoshikawa N. Verlag, Berlin, Heidelberg: Springer, 2009. P. 491-505.

84. García-Nieto V, Santos F. Grupo aula medica. Madrid: Aula Médica, 2000. P. 15-26.

85. Glomerular hyperfiltration and renal progression in children with autosomal dominant polycystic kidney disease/Helal I, Reed B, McFann K, Yan XD, Fick-Brosnahan GM, Cadnapaphornchai M, Schrier RW// Clin J Am Soc Nephrol. 2011. 6(10). P. 2439-43.

86. Glomerular hyperfiltration and serum beta 2-microglobulin used as early markers in diagnosis of autosomal dominant polycystic kidney disease/Dimitrakov D, Kumchev E, Lyutakova E, Grigorov L//Folia Med (Plovdiv). 1993. 35(1-2). P. 59-62.

87. Goffin E, Pirson Y. Is peritoneal dialysis a suitable renal replacement therapy in autosomal dominant polycystic kidney disease?// Nat Clin Pract Nephrol 2009. 5. P. 122-123

88. Graham P C, Lindop GBM. The anatomy of the renin-secreting cell in adult polycystic kidney disease//Kidney Int. 1988. 33. P. 1084-1090.

89. Grantham J. J. Mechanisms of progression in autosomal dominant polycystic kidney disease// Kidney Int. 1997. 63. P. 93-97.

90. Grantham JJ, Chapman AB, Torres VE. Volume progression in autosomal dominant polycystic kidney disease: the major factor determining clinical outcomes//Clin J Am Soc Nephrol. 2006. 1(1). 148-157.

91. Harris PC, Rosetti S. Determinants of renal disease variability in ADPKD// Adv Chronic Kidney Dis. 2010 . 17(2). P. 131-139.

92. Harris PC, Torres VE. Polycystic kidney disease. Annu Rev Med. 2009.60. P. 321-337.

93. Harris PC. 2008 Homer W. Smith Award: Insights into the Pathogenesis of Polycystic Kidney Disease from Gene Discovery// J Am Soc Nephrol .2009. 20. P. 1188-1198.

94. Helal I, Reed B, Schrier RW. Emergent Early Markers of Renal Progression in Autosomal-Dominant Polycystic Kidney Disease Patients: Implications for Prevention and Treatment//Am J Nephrol 2012. 36. 162—167.

95. Homologues to the first gene for autosomal dominant polycystic kidney disease are pseudogenes/Bogdanova N, Markoff A, Gerke V, McCluskey M, Horst J, Dworniczak B//Genomics. 2001. 74. P. 333-341.

96. Homophilic and heterophilic polycystin 1 interactions regulate E-cadherin recruitment and junction assembly in MDCK cell/Streets AJ, Wagner BE, Harris PC, Ward CJ, Ong AC// J. Cell Sci. 2009.122. P. 1410-1417.

97. Identification and localization of polycystin, the PKD1 gene product/Geng L, Segal Y, Peissel B, Deng N, Pei Y, Carone F, Rennke I-IG, Gliicksmann-Kuis AM, Schneider MC, Ericsson M// Clin. Invest. 1996. 98. P. 2674-82.164

98. Identification of mutations in the duplicated region of the polycystic kidney disease 1 gene(PKDl) by a novel approach/Peral B, Gamble V, Strong C, Ong AC, Sloane-Stanley J, Zerres K, Winearls CG, Harris PC//Am. J. Hum. Genet. 1997. 60. P. 1399410.

99. Identification of two novel polycystic kidney disease 1-like genes in human and mouse genomes/Li A, Tian X, Sung S, Somlo S//Genomics. 2003. 82. P. 498500.

100. Igarashi P, Somlo S. Genetics and pathogenesis of polycystic kidney disease//J Am Soc Nephrol. 2002.13. P. 2384-98.

101. Incident Renal Events and Risk Factors in Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease: A Population and Family-Based Cohort Followed for 22 Years/Dicks E, Ravani P, Langman D, Davidson WS, Pei Y, Parfey PS//CJASN. 2006. 1. P. 710-717.

102. Increased left ventricular mass in children with autosomal dominant polycystic kidney disease and borderline hypertension/Cadnapaphornchai M, McFann K, Strain J, Masoumi A, Schrier R//Kidney Int. 2008. 74. P. 1192-96.

103. Increased occurrence of pericardial effusion in patients with autosomal dominant polycystic kidney disease/Qian Q, Hartman RP, King BF, Torres VE//Clin J Am Soc Nephrol. 2007. 2(6). P. 1223-7.

104. Increased water intake decreases progression of polycystic kidney disease in the PCK rat/Nagao S, Nishii K, Katsuyama M, Kurahashi FI, Marunouchi T, Takahashi H//J Am Soc Nephrol. 2006. 17. P. 2220-7.

105. Infertility in adults with polycystic kidney disease/Li Vecchi M, Cianfrone P, Damiano R, Fuiano G// Nephrol Dial Transplant. 2003. 18. P. 190-1.

106. Inhibition of renal cystic disease development and progression by a vasopressin V2 receptor antagonist/Gattone VH 2nd, Wang X, Harris PC, Torres VE// Nat Med. 2003. 9. P. 1323-6.

107. Johnson AM, Gabow PA: Identification of patients with autosomal dominant polycystic kidney disease at highest risk for end-stage renal disease// J Am Soc Nephrol. 1997. 8. P. 1560-1567.

108. Kiselyov K, Soyombo A, Muallem S. TRPpathies// J. Physiol. 2007. 578. P. 641-53.

109. Lanreotide reduces the volume of polycystic liver: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial/van Keimpema L, Nevens F, Vanslembrouck R, van Oijen MG, Hoffmann AL, Dekker F1M, de Man RA, Drenth JP//Gastroenterology. 2009. 137(5). P. 1661-8.

110. Left ventricular hypertrophy in autosomal dominant polycystic kidney disease/Chapman AB, Johnson AM, Rainguet S, Hossack K, Gabow P, Schrier RW//J. Am. Soc. Nephrol. 1997. 8. P. 1292-1297.

111. Leung GK, Fan YW. Chronic subdural haematoma and arachnoid cyst in autosomal dominant polycystic kidney disease (ADPKD)// J Clin Neurosci. 2005. 12(7). P. 817-819.

112. Liapis H, Winyard P. Cystic diseases and developmental kidney defects// Heptinstall's Pathology of the Kidney. 6th ed. Edited by Jennette JC, Olson JL, Schwartz MM, Silva FG.Philadelphia, PA: LippincottWilliams & Wilkins, 2007. P. 1257-1306.

113. Linkage, clinical features, and prognosis of autosomal dominant polycystic kidney disease types 1 and 2/Torra R, Badenas C, Darnell A, Nicolau C, Volpini V, Revert L//J Am Soc Nephrol. 1996. 7(10). P. 2142-51.

114. Loglois V. Laboratory evaluation at different age//Comprehensive Pediatric Nephrology Edited by Geary DF, Schaefer Mosby F.: Elsevier, 2008. P 39-54.

115. Low birth weight is associated with earlier onset of end-stage renal disease in Danish patients with autosomal dominant polycystic kidney disease Orskov B, Christensen KB, Feldt-Rasmussen B, Strandgaard S//Kidney International 2012. 81. P. 919-924

116. MacRae Dell K, Sweeney WE. Polycystic Kidney Disease//Pediatric Nephrology-Sixth edition Edited by Avner E, Harmon W, Niaudet P, YoshikawaN.: Springer, 2009. P. 849-887.

117. Masoumi A, Elhassan E, Schrier RW Interpretation of renal volume in autosomal dominant polycystic kidney disease and relevant clinical implications//Iran J Kidney Dis. 2011. 5(1). P. 1-8.

118. McDonald RA, Avner ED. Inherited polycystic kidney disease in children//Semin Nephrol. 1991. 11. P. 632-642.

119. Mekahli D, Woolf AS, Bockenhauer D. Similar renal outcomes in children with ADPKD diagnosed by screening or presenting with symptoms/ZPediatr Nephrol. 2010. 25 (11). P. 2275-2282.

120. Mutation analysis of the entire PKD1 gene: Genetic and diagnostic implications/Rossetti S, Strmecki L, Gamble V, Burton S, Sneddon V, Peral B, Roy S, Bakkaloglu A, Komel R//Am J Hum Genet 2001. 68. P. 46-63.

121. National Kidney Foundation KD. Clinical practice guidelines for chronic Kidney disease: Evaluation, classification and stratification. Am J Kidney Dis. 2002. 39 Suppl 1.P. S1-S266

122. Native polycystin 2 functions as a plasma membrane Ca~ -permeable cation channel in renal epithelia/Luo Y, Vassilev PM, Li X, Kawanabe Y, Zhou J//Mol. Cell. Biol. 2003. 23. P. 2600-7.

123. Occult intracranial aneurysms in polycystic kidney disease: Screening with MR angiography/Ruggieri PM, Poulos N, Masaryk TJ, Ross JS, Obuchowksi NA, Awad IA, Braun WE, Nally J, Lewin JS, Modic MT//Radiology. 1994. 191. P. 33-39.

124. Ong AC, Harris PC. Molecular pathogenesis of ADPKD: the polycystin complex gets complex//Kidney Int. 2005. 67. P. 1234-1247.

125. Online Mendelian Inheritance in Man. An Online Catalog of Human Genes and Genetic Disorders URL: http://www.omim.org/. Last Update 2012 (дата обращения: 20.04.2012).

126. Orellana SA, Avner ED.Cystic maldevelopment of the kidney//Semin Nephrol. 1995.15(4). P. 341-52.

127. Ovarian manifestations in women with autosomal dominant polycystic kidney disease /Heinonen PK, Vuento M, Maunola M, Ala-Houhala I// Am J Kidney Dis. 2002. 40. P. 504-7:

128. Overexpression of PKD1 causes polycystic kidney disease/Thivierge C, Kurbegovic A, Couillard M, Guillaume R, Cote O, Trudel M//Mol. Cell. Biol. 2006. 26. P. 1538-48

129. Oxidant stress and reduced antioxidant enzyme protection in polycystic kidney disease/Maser RL, Vassmer D, Magenheimer BS, Calvet JP//J Am Soc Nephrol. 2002.13(4). P. 991-9.

130. Pabico RC, McKenna BA, Freeman RB. Renal tubular dysfunction in patients with cystic disease of the kidneys//Urology. 1998. 51(5). P. 156-60.

131. Pain management in polycystic kidney disease/Bajwa ZH, Gupta S, Warfield CA, Steinman Tl// Kidney Int. 2001. 60. P. 631 -44.

132. Pain patterns in patients with polycystic kidney disease/Bajwa ZH, Sial KA, Malik AB, Steinman TI.//Kidney Int. 2004. 66. P. 1561-9.

133. Patel A, Plonoré E. Polycystins and renovascular mechanosensory transduction// Nat Rev Nephrol. 2010. 6. P. 530-538.

134. Patients with autosomal dominant polycystic kidney disease hyperfiltrate early in their disease/Wong H, Vivian L, Weiler G, Filler G//Am J Kidney Dis. 2004. 43(4). P. 624-8.

135. Peces R, Venegas JL. Seminal vesicle cysts and infertility in autosomal dominant polycystic kidney disease//Nefrologia. 2005. 25(1). P.78-80.

136. Pei Y. A "two-hit" model of cystogenesis in autosomal dominant polycystic kidney disease?//Trends Mol Med. 2001. 7. P. 151-156.

137. Phenotypic heterogeneity in pediatric autosomal dominant polycystic kidney disease at first presentation: a single-center, 20-year review/Tee J, Acott P, McLellan D, Crocker J//Am J Kidney Dis. 2004. 43(2). P.296-303.

138. PIGEA-14, a novel coiled-coil protein affecting the intracellular distribution of polycystin-2/Hidaka S, Konecke V, Osten L, Witzgall R// J. Biol. Chem. 2004. 279. P. 35009-16.

139. Pirson Y, Chauveau D, Torres V. Management of cerebral aneurysms in autosomal dominant polycystic kidney disease//.! Am Soc Nephrol. 2002. 13. P. 269-76.

140. Pirson Y. Extrarenal manifestations of autosomal dominant polycystic kidney disease//Adv Chronic Kidney Dis. 2010. 17 (2). P. 173-180.

141. Pkdl Inactivation Induced in Adulthood Produces Focal Cystic Disease/Takakura A, Contrino L, Beck AW, Zhou J// J Am Soc Nephrol 2008. 19. P. 2351-2363.

142. Pkd2 dosage influences cellular repair responses following ischemia-reperfusion injury/Prasad S, McDaid JP, Tam FW, Haylor JL, Ong AC//Am. J. Pathol. 2009. 175. P. 1493-1503.

143. Pkd2+/- vascular smooth muscles develop exaggerated vasocontraction in response to phenylephrine stimulation/Qian Q, Hunter LW, Du H, Ren Q, Han Y, Sieck GC//J Am Soc Nephrol. 2007. 18(2). P. 485-93.

144. Polycystin-1 C-terminal cleavage is modulated by polycystin-2 expression/Bertuccio CA, Chapin HC, Cai Y, Mistry K, Chauvet V, Somlo S, Caplan MJ//J Biol Chem. 2009. 284(31). P. 21011-26.

145. Polycystin-1, the product of the polycystic kidney disease 1 gene, co-localizes with desmosomes in MDCK cells/Scheffers MS, van der Bent P, Prins F, Spruit L, Breuning MH, Litvinov SV, de Heer E, Peters DJ//Hum. Mol. Genet. 2000. 9. P. 2743-50.

146. Polycystin-2 expression is devel-opmentaliy regulated/Markowitz GS, Cai Y, Li L, Wu G, Ward LC, Somlo S//Am. J. Physiol. 1999. 277. P. F17-25.

147. Polycystin-2 is an intracellular calcium release channel/Koulen P, Cai Y, Geng L, Maeda Y, Nishimura S, Witzgall R, Ehrlich BE, Somlo S//Nat. Cell Biol. 2002. 4. P. 191-197.

148. Polycystin-2 localizes to kidney cilia and the ciliary level is elevated in oipk mice with polycystic kidney disease/Pazour GJ, San Agustin JT, Foil it JA, Rosenbaum JL, Witman GB//Curr. Biol. 2002.12. P. 378-80.

149. Polycystins 1 and 2 mediate mechanosensation in the primary cilium of kidney cells/Nauli S, Alenghat F, Luo Y, Williams E, Vassilev P, Li X, Elia A, Lu W, Brown E, Quinn S, Ingber D, Zhou J//Nat.Genet. 2003. 33. P. 129-137.

150. Praetorius HA, Spring KR. Bending the MDCK cell primary cilium increases intracellular calcium//J Membr. Biol. 2001. 184. P. 71-79.

151. Prevalence of cysts in seminal tract and abnormal semen parameters in patients with autosomal dominant polycystic kidney disease/Torra R, Sarquella J, Calabia J, Martí J, Ars E, Fernández-Llama P, Bailarín J//Clin J Am Soc Nephrol 2008.3(3). P. 790-3.

152. Prognosis of autosomal dominant polycystic kidney disease diagnosed in utero or at birth/Boyer O, Gagnadoux MF, Guest G, Biebuyck N, Charbit M, Salomon R, Niaudet P// Pediatr Nephrol. 2007. 22(3). P. 380-388.

153. Progression of autosomal-dominant polycystic kidney diseasein children/ Fick-Brosnahan GM, Tran ZV, Johnson AM, Strain JD, Gabow PA// Kidney International. 2001. 59, P. 1654-1662.

154. Prospective change in renal volume and function in children with ADPKD/Cadnapaphornchai MA, McFann K, Strain JD, Masoumi A, Schrier RW//Clin J Am Soc Nephrol. 2009.4. P.820-9.

155. Qian Q, Younge BR, Torres VE. Retinal arterial and venous occlusions in patients with ADPKD//Nephrol Dial Transplant. 2007. 22. P. 1769-71.

156. Quality of life in autosomal dominant polycystic kidney disease patients not yet on dialysis/Rizk D, Jurkovitz C, Veledar E, Bagby S, Baumgarten DA, Rahbari-Oskoui F, Steinman T, Chapman AB//Clin J Am Soc Nephrol. 2009. 4(3). P. 560-6.

157. Recurrent fetal loss associated with bilineal inheritance of type 1 autosomal dominant polycystic kidney disease/Paterson AD, Wang KR, Lupea

158. D, St George-Hyslop P//Am J Kidney Dis. 2002. 40(1). P. 16-20.

159. Recurrent pancreatitis in a patient with autosomal-dominant polycystic kidney disease/Ba§ar O, Ibi§ M, U9ar E, Ertugrul I, Yolcu OF, Koklu S, Parlak

160. E, Ulker A//Pancreatology. 2006. 6. P. 160-2:

161. Reduced Pax2 gene dosage increases apoptosis and slows the progression of renal cystic disease/Ostrom L, Tang MJ, Gruss P, Dressier GR//Dev Biol. 2000. 219(2).P. 250-8.

162. Reeders ST. Multilocus polycystic disease//Nat Genet 1992.1.P.235-7.

163. Regulation of ryanodine receptor-dependent calcium signaling by polycystin-2/ Anyatonwu, GI, Estrada M, Tian X, Somlo S, Ehrlich BE// Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2007.104. P. 6454-6459.

164. Relationship between renal volume growth and renal function in autosomal dominant polycystic kidney disease: a longitudinal study/Fick-Brosnahan GM, Belz MM, McFann KK, Johnson AM, Schrier RW//Am J Kidney Dis. 2002. 39. P. 1127-34.

165. Renal asymmetry in children with autosomal dominant polycystic kidney disease/Fick-Brosnahan G, Johnson AM, Strain JD, Gabow PA//Am J Kidney Dis. 1999. 34(4). P.639-45.

166. Renal cystic disease and ammoniagenesis in Han:SPRD rats/Torres VE, Mujwid DK, Wilson DM, Holley KH//J Am Soc Nephrol. 1994. 5(5):1193-200.

167. Renal injury is a third hit promoting rapid development of adult polycystic kidney disease/Takakura A, Contrino L, Zhou X, Bonventre JV, Sun Y, Humphreys BD, Zhou J// Hum Mol Genet. 2009. 18(14). P. 2523-31.

168. Reversed polarity of Na(+) -K(+) -ATPase: mislocation to apical plasma membranes in polycystic kidney disease epithelia/Wilson PD, Sherwood AC, Palla K, Du J, Watson R, Norman JT// Am J Physiol. 1991. 260 (3 Pt 2). P. 420-30.

169. Risk factors for the development of hepatic cysts in autosomal dominant polycystic kidney disease/Gabow PA, Johnson AM, Kaehny WD, Manco-Johnson ML, Duley IT, Everson GT// Hepatology. 1990. 11(6). P. 1033-7.

170. Safety and efficacy of long-acting somatostatin treatment in autosomal-dominant polycystic kidney disease/Ruggenenti P, Remuzzi A, Ondei P, Fasolini G, Antiga L, Ene-Iordache B, Remuzzi G, Epstein FH// Kidney Int. 2005.68(1). P. 206-16.

171. Schrier RW. Renal volume, rennin-angiotensin-aldosterone system, hypertension, and left ventricular hypertrophy in patients with autosomal dominant polycystic kidney disease//J Am Soc Nephrol. 2009. 20(9). P. 18881983.

172. Schwartz GJ, Brion LP, Spitzer A. The use of plasma creatinine concentration for estimating glomerular filtration rate in infants, children, and adolescents//Pediatr Clin North Am. 1987. 34(3). P. 571-90.

173. Secretion of cytokines and growth factors into autosomal dominant polycystic kidney disease liver cyst fluid/Nichols MT, Gidey E, Matzakos T, Dahl R, Stiegmann G, Shah RJ, Grantham JJ, Fitz JG, Doctor RB// Hepatology. 2004. 40. P. 836-46.

174. Sirolimus therapy to halt the progression of ADPKD/Perico N, Antiga L, Caroli A, Ruggenenti P, Fasolini G, Cafaro M, Ondei P, Rubis N, et al. //J Am Soc Nephrol. 2010. 21 (6). P. 1031 -40.

175. Smoking as a risk factor for end-stage renal failure in men with primary renal disease/Orth SR, Stockmann A, Conradt C, Ritz E, Ferro M, Kreusser W, Piccoli G, Rambausek M, Roccatello D, Schafer K, et al.//Kidney Int. 1998.54. P. 926-931.

176. Splicing mutations of the polycystic kidney disease 1 (PKD1) gene induced by intronic deletion/Peral B, Gamble V, San Millan JL, Strong C, Sloane-StanleyJ, Moreno F, Harris PC//FIum Mol Genet 1995. 4. P. 569-574.

177. Stefan Somlo, Lisa M.Guay-Woodford. Polycystic Kidney Disease//Genetic Diseases of the Kidney Edited by Lifton RP, Somlo S, Giebisch GH, Seidin DW.: Elsevier, 2009. P. 393-424.

178. Sullivan LP, Wallace DP, Grantham JJ. Chloride and fluid secretion in polycystic kidney disease//J. Am. Soc. Nephrol. 1998b. 9. P. 903-916.

179. Sullivan LP, Wallace DP, Grantham JJ. Epithelial transport in polycystic kidney disease//Physiol. Rev. 1998a. 78. P. 1165-1191.176

180. Sympathetic activity is increased in polycystic kidney disease and is associated with hypertension/Klein IH, Ligtenberg G, Oey PL, Koomans HA, Blankestijn PJ// J. Am. Soc. Nephrol. 2001. 12. P. 2427-2433.

181. The ADPKD Mutation Database (PKDB) version 2.5. URL: http://pkdb.mayo.edu last update 08.05.2012 (дата обращения: 17.05.2012).

182. The cells and logic for mammalian sour detection/Huang AL, Chen X, Hoon MA, Chandrashekar J, Guo W, Trankner D, Ryba NJ, Zuker CS// Nature. 2006. 442. P. 934-8.

183. The ciliopathies: an emerging class of human genetic disorders/Badano JL, Mitsuma N, Beales PL, Katsanis N// Annu. Rev. Genomics Hum. Genet. 2006. 7. P. 125-148.

184. The effect of caffeine on renal epithelial cells from patients with autosomal dominant polycystic kidney disease/Belibi FA, Wallace DP, Yamaguchi T, Christensen M, Reif G, Grantham JJ//J Am Soc Nephrol 2002. 13. 2723-2729.

185. The intrarenal reninangiotensin system in autosomal dominant polycystic kidney disease/Loghman-Adham M, Soto CE, Inagami T, Cassis L//Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2004. 287. P. 775-788.

186. The rat Pkd2 protein assumes distinct subcellular distributions in different organs/Obermuller N, Gallagher AR, Cai Y, Gassier N, Gretz N, Somlo S, Witzgall R//Am. J. Physiol.1999. 277. P. F914-25.177

187. The role of parental hypertension in the frequency and age of diagnosis of hypertension in offspring with autosomal-dominant polycystic kidney disease/Schrier RW, Johnson AM, McFann K, Chapman AB// Kidney Int.2003. 64. P. 1792-1799.

188. The spectrum of cardiovascular abnormalities in autosomal dominant polycystic kidney disease: a 10-year follow-up in a five-generation kindred/Timio M, Monarca C, Pede S, Gentili S, Verdura C, Lolli S//Clin. Nephrol. 1992. 37. P. 245-251.

189. The spectrum of autosomal dominant polycystic kidney disease in children/ Fick GM, Duley IT, Johnson AM, Strain JD, Manco-Johnson ML, Gabow PA//J Am Soc Nephrol. 1994. 4(9). P. 1654-60.

190. Torra Balcells R, Ars Criach E. Molecular diagnosis of autosomal dominant polycystic kidney disease//Nefrologia. 2011. 31(1). P. 35-43.

191. Torres VE, Harris PC, Pirson Y. Autosomal dominant polycystic kidney disease//Lancet 2007. 369(9569). P. 1287-301.

192. Torres VE, Harris PC. Autosomal dominant polycystic kidney disease//Nefrologia. 2003. 23(1). P. 14-22.

193. Torres VE, Harris PC. Autosomal dominant polycystic kidney disease: the last 3 years//Kidney Int. 2009. 76. P. 149-168.

194. Torres VE. Apoptosis in cystogenesis: hands on or hands off?//Kidney Int. 1999. 55. P. 334-335.

195. Torres VE. Role of vasopressin antagonists//Clin J Am Soc Nephrol.2008. 3(4). P. 1212-8.

196. Torres VE. Therapies to slow polycystic kidney disease//Nephron Exp Nephrol. 2004. 98(1). P. 1-7.

197. Torres VE. Treatment of polycystic liver disease: one size does not fit all//Am J Kidney Dis. 2007. 49. P. 725-8.

198. Torres VE. Vasopressin antagonists in polycystic kidney disease//Kidney Int. 2005. 68. P. 2405-18.

199. Trans-heterozygous Pkdl and Pkd2 mutations modify expression of polycystic kidney disease. Wu G, Tian X, Nishimura S, Markowitz GS, D'Agati V, Park JH, Yao L, Li L, Geng L, Zhao H, Edelmann W, Somlo S//Hum Mol Genet. 2002. 11(16). P. 1845-54.

200. Transient receptor potential cation channels in disease/Nilius B, Owsianik G, Voets T, Peters JA//Physiol. Rev. 2007. 87. P. 165-217.

201. Utility of ultrasonography in the diagnosis of autosomal dominant polycystic kidney disease in children/Gabow PA, Kimberling WJ, Strain JD, Manco-Johnson ML, Johnson AM//J Am Soc Nephrol. 1997. 8(1). P. 105-110.

202. Value of magnetic resonance angiography for the detection of intracranial aneurysms in autosomal dominant polycystic kidney disease/ Huston JI 3-rd, Torres VE, Sulivan PP, Offord KP, Wiebers DO// J Am Soc Nephrol. 1993.3. P. 1871-1877.

203. Volume progression in polycystic kidney disease/Grantham JJ, Torres VE, Chapman AB, Guay-Woodford LM, Bae KT, King BF, Wetzel LH, et al. CRISP Investigators// N Engl J Med. 2006. 354. P. 2122-30.

204. Walz G. Therapeutic approaches in autosomal dominant polycystic kidney disease (ADPKD): is there light at the end of the tunnel?//Nephrol Dial Transplant. 2006. 21(7). P. 1752-7.179

205. Wijdicks E, Torres V, Schievink W. Chronic subdural hematoma in ADPKD//Am J Kidney Dis. 2000. 35. P. 40-3.

206. Wilson PD, Burrow CR. Autosomal dominant polycystic kidney disease: cellular and molecular mechanisms of cyst formation//Adv Nephrol Necker Hosp.1992. 21. P. 125-42.

207. Wilson PD. Polycystic kidney disease: new understanding in the pathogenesis//Int. J. Biochem. Cell Biol. 2004. 36. P. 1868-1873.

208. Wilson PD; Polycystic kidney disease//N Engl J Med. 2004. 350. P. 151-164.