Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:Катамнез детей и подростков с витамин D-резистентным гипофосфатемическим рахитом

На правах рукописи

МУСАЕВА АЛЛА ВИДАДИЕВНА

КАТАМНЕЗ ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ С ВИТАМИН Б-РЕЗИСТЕНТНЫМ ГИПОФОСФАТЕМИЧЕСКИМ

РАХИТОМ

14.01.08-Педиатрия

1 2 МАР ¿012

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 2012

005012620

Работа выполнена на кафедре факультетской педиатрии Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

Савенкова Надежда Дмитриевна

Сергеева Клара Михайловна Руснак Федор Иванович

Ведущее учреждение:

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Оренбургская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Защита состоится 12 марта 2012 года в « » часов на заседании совета по защите диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук, на соискание ученой степени доктора наук Д 208.087.03 при ГБОУ ВПО СПбГПМА Минздравсоцразвития России по адресу: 194100, Санкт-Петербург, ул. Литовская, 2.

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ГБОУ ВПО СПбГПМА Минздравсоцразвития России по адресу: 194100, Санкт-Петербург, ул. Кантемировская, 16.

Автореферат разослан «_» февраля 2012 года

Ученый секретарь

диссертационного совета Д 208.087.03 доктор медицинских наук, профессор

М. Л. Чухловина

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Гипофосфатемический рахит (фосфат диабет) является общей клинической проблемой педиатрической нефрологии и ортопедии. Актуальность проблемы у детей обусловлена наследственным нарушением транспорта фосфатов в проксимальных канальцах почек, приводящим к фосфатурии, гипофосфатемии и рахиту, необходимостью пожизненной терапии, неспособностью существующих в настоящее время методов лечения устранить клинические проявления тубулопатии и костные деформации.

У пациентов с гипофосфатемическим рахитом установлены мутации генов, кодирующих натрий/фосфатные котранспортеры (Na-Pil, Na-Pilla и Na-Pillc, Na-PiIII), которые обеспечивают транспорт фосфатов в проксимальных канальцах нефрона и нормальный фосфатный гомеостаз (Consortium Т.А. , 2000; Jones А.О., Tzenova J., Frapper D., 2001; Bachmann S, Schlichting U, Geist В.,2004; Bergwitz C„ 2006; Lorenz-Depiereux B. 2006; Sharma A., Thakker R„ Jupnerr H., 2009).

C.A. Wagner, N. Hernando, I.C. Forster, J. Biber, H. Murer (2009) систематезированы наследственные тубулопатии, вызванные повреждением почечной реабсорбции фосфатов, и выделены гипофосфатемический рахит аутосомно-доминантный, Х-сцепленный доминантный, аутосомно-рецессивная гипофосфатемия, аутосомно-рецессивный с кальциурией, гипофосфатемия с уролитиазом и остеопорозом, гипофосфатемическая болезнь кости.

Несмотря на прогресс молекулярно - генетических исследований, вопросы терапии гипофосфатемического рахита у детей не нашли окончательного решения. Лечение пациентов проводилось фосфатным буфером и витамином D2 в больших дозах, метаболитами витамина D (кальцитриолом) в комбинации с фосфатным буфером (Вельтищев Ю.Е., Юрьева Э.А, 1989; Rasmussen Н„ Pecher М, Arnast С,1981; Новиков П.В., 2006; Савенкова Н.Д., Папаян А.В., Левиашвили Ж.Г., 2006; Сергеева К.М., 2007; Руснак Ф.И., 2010; Юрьева Э.А., Вельтищев Ю.Е., Игнатова М.С., 2011;

Zivicnjak M., Snabel D.,Billing H, 2011). Предпринята терапия детей с X-сцепленной гипофосфатемией рекомбинантым гормоном роста (Seikaly М., Brown Р., Baum М., 1997). В отечественной литературе результатов катамнеза пациентов с гипофосфатемическим рахитом, оценки консервативного и ортопедического лечения не опубликовано. Цель исследования:

Изучить катамнез детей с витамин D-резистентным гипофосфатемическим (фосфат диабетом) рахитом для оценки фосфорно-кальциевого обмена и регулирующих его гормонов, особенностей течения, лечения и исхода.

Задачи исследования:

1. Изучить катамнез детей с витамин D-резистентным гипофосфатемическим рахитом для выяснения особенностей клинических проявлений, течения.

2. Провести генеалогический анализ семей пациентов с витамин D -резистентным гипофосфатемическим рахитом.

3. Оценить фосфатурию, канальцевую реабсорбцию и максимальную канальцевую реабсорбцию фосфатов, гипофосфатемию и кальциурию, уровни паратирсоидного гормона, активных метаболитов витамина D3 в крови у пациентов с D-резистентным гипофосфатемическим рахитом.

4. Оценить эффективность терапии витамином D2 в больших дозах в комбинации с фосфатным буфером и активными метаболитами витамина D (оксидевитом или кальцитриолом) в комбинации с фосфатным буфером у детей и подростков с гипофосфатемическим рахитом.

5. Исследовать выживаемость пациентов с витамин D-резистентным гипофосфатемическим рахитом (фосфат диабетом) по методу Е. Kaplan Р. Meier (1958).

Научная новизна

В результате изучения отдаленного катамнеза пациентов с витамин D-резистентным гипофосфатемическим рахитом получены новые данные об

особенностях течения, эффективности терапии фосфатами с активными метаболитами витамина D и ортопедической коррекции деформации нижних конечностей, функции почек и выживаемости больных по методу Е. Kaplan, Р. Meier (1958).

Результаты исследования демонстрируют эффективность терапии пациентов с витамин D-резистентным гипофосфатемическим рахитом фосфатным буфером и кальцитриолом. Показано, что с возрастом у пациентов с

ЛалАоТ ттмо/латл»» X] рь ПЛПГТТИЛТМИУ ИТТЙГ'ППТТМПЛ тапоптл ^плЛотпип т»

Mllbtv^«" 4 iiv Jit/.д^ 1ШиХЦ11Л U^WIVUUI Ik J IV 1 WJ^U-illllV ^UV^IUiaiUil ¿1

активными метаболитами витамин D, прогрессируют многоплоскостные деформации и статико-динамическая недостаточность нижних конечностей.

Установлено, что функция почек у детей и взрослых не нарушена, 5-1015-20-30-40 летняя выживаемость пациентов с гипофосфатемическим рахитом, рассчитанная по методу Е. Kaplan, P. Meier (1958), составляет 100%. Практическая значимость работы

Результаты исследования расширяют представления педиатров-нефрологов о гетерогенной группе наследственного гипофосфатсмического рахита с фосфатурией у детей. Предложен алгоритм обследования детей раннего возраста, имеющих рахитические деформации, с целью своевременной диагностики гипофосфатемического рахита с фосфатурией.

Показана эффективность терапии фосфатным буфером и активным метаболитом витамина D - кальцитриолом больных детей и взрослых гипофосфатемическим рахитом.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Наследственный гипофосфатемический рахит с фосфатурией гетерогенен, частым вариантом в семьях является Х-сцепленное и аутосомно-доминантное наследование.

2. Определение канальцевой реабсорбции фосфатов и максимальной канальцевой реабсорбции фосфатов у пациентов с гипофосфатемическим рахитом является более информативным показателем дефекта системы транспорта фосфатов в проксимальных канальцах почек.

3. Функция почек у детей и взрослых пациентов с витамин D-резистентным гипофосфатемическим рахитом не нарушена.

4. С возрастом у пациентов с фосфат диабетом, не получающих адекватную терапию фосфатами и активными метаболитами витамин D, прогрессируют многоплоскостные деформации и статико-динамическая недостаточность нижних конечностей, несмотря на хирургическое ортопедическое лечение.

Личный вклад автора

Автором самостоятельно проведены: аналитический сбор отечественных и зарубежных источников литературы по изучаемой проблеме, составление программы исследования, проведение катамнеза больных с витамин D-резистентным гипофосфатемическим рахитом (фосфат диабетом), сбор данных из медицинской документации, математико-статистической анализ полученных результатов исследования.

Апробация работы

Основные положения и результаты работы доложены и обсуждены на Российских и международных научно-практических конференциях, конгрессах: VI Российском конгрессе по детской нефрологии, Москва (2007); 43- rd Annual Scientific Meeting of the European Society for Paediatric Nephrology, Birmingham, UK (2009); Всероссийском конгрессе нефрологов, Санкт-Петербург (2009); научно-практической конференции «Высокотехнологическая медицинская помощь в клинике педиатрической академии». Санкт-Петербург (2010); IX Российском конгрессе по детской нефрологии в рамках X Российского конгресса «Инновационные технологии в педиатрии и детской хирурги». Москва (2011); конференции педиатров-нефрологов Северо-Западного федерального округа, посвященной 75-летию со дня рождения проф. A.B. Папаяна (1936-2002), Санкт-Петербург (2011).

Внедрение в практику

Результаты исследования применены в учебном процессе на кафедре факультетской педиатрии и на курсе нефрологии кафедры педиатрии ФПК и ПП им. проф. И.М. Воронцова ГБОУ ВПО СПбГПМА Минздравсоцразвития.

Результаты исследования внедрены в практику круглосуточного и дневного нефрологического стационара, КДЦ клиники ГБОУ ВПО СПбГПМА Минздравсоцразвития, отделений ФГБУ НИДОИ им. Г.И. Турнера. По теме диссертации опубликовано 8 научных работ, из них 1 в рецензируемом научном журнале, определенном высшей аттестационной комиссией, I глава в руководстве Клиническая нефрология детского возраста «Левша Санкт-Петербург», 2008.

Объем и структура диссертации

Текст диссертации изложен на 165 страницах машинописного текста и состоит из введения, 5 глав, включающих обзор литературы, материалы и методы, 3 глав с описанием результатов собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и библиографического списка. Работа иллюстрирована 29 таблицами и 59 рисунками. Библиографический список включает 146 источников, из которых 120 иностранных и 26 отечественных авторов.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Общая характеристика обследованных пациентов

Настоящая работа выполнена на кафедре факультетской педиатрии ГБОУ ВПО СПбГПМА Минздравсоцразвития России. Клиническое обследование больных проводилось на базе педиатрического нефрологического стационара и КДЦ клиники, НИЦ ГБОУ ВПО СПбГПМА Минздравсоцразвития России. Проведено катамнестическое исследование больных гипофосфатемическим рахитом с анализом официальных учетных медицинских документов. В основу работы положены материалы изучения катамнеза 85 пациентов от 3 до 41 года из 53 семей с гипофосфатемическим рахитом.

С целью установления типа наследования гипофосфатемического рахита проведены генеалогический анализ 53 семей и клинико-лабораторное обследование 85 пациентов. При генеалогическом анализе 53 семей графическое оформление родословных проводилось с использованием

стандартных символов и условных обозначений (Клюева С. К., 1999; Казакова В. И., 2002; Вахарловский В.Г., Романенко О.П., Горбунова В.Н., 2009) и заносилось в карту обследования пробанда.

Х-сцепленный доминантный тип наследования гипофосфатемического рахита диагностировали у пробанда с типичным клинико-лабораторным симптомокомплексом при наличии таких же проявлений болезни у родственников первой и второй степени родства. Если больна мать, то рождение больных детей вне зависимости от пола составляет 50%, если больным являлся отец, то все дочери больны, а сыновья здоровы при X-сцепленном доминантном типе наследования (Вахарловский В.Г., Романенко О.П., Горбунова В.Н., 2009).

Аутосомно-доминантный тип наследования гипофосфатемического рахита диагностировали у пробанда с типичным клинико-лабораторным симптомокомплексом, при наличии таких же проявлений болезни у родственников женского и мужского пола первой и второй степени родства. Соотношение больных и здоровых независимо от пола составляет 1:1 в браке между больным и здоровым (Вахарловский В.Г., Романенко О.П., Горбунова В.Н., 2009). Аутосомно-доминантное наследование могло быть результатом мутации denovo.

В случаях, когда у родственников первой и второй степени родства не выявлено признаков гипофосфатемического рахита, предположительно тип наследования гипофосфатемического рахита у пробанда (мужского и женского пола) расценивали как аутосомно-рецессивный (Вахарловский В. Г., Романенко О.П., Горбунова В.Н., 2009).

Диагностика гипофосфатемического рахита у детей проводилась согласно международным стандартам на основании типичных клинических проявлений (фосфатурия, гипофосфатемия, О-образная варусная деформация нижних конечностей, задержка роста), резистентности к терапии стандартными дозами витамина D, результатах генеалогического анализа семей. Для систематизации

групп пациентов с гипофосфатемическим рахитом использована международная классификация (Sharma A., Thakker R., Jupnerr Н.,2009).

Оценены основные антропометрические данные (длина тела) непараметрическим методом (центильный метод) у детей с 1 до 17 лет с учетом пола (Юрьев В.В., 2007).

Исследование фосфатного гомеостаза и регулирующих его гормонов у пациентов включало определение уровня в плазме крови фосфатов, кальция, щелочной фосфатазы, паратиреоидного гормона, 25(OH)2D, фосфатурии, канальцевой реабсорбции фосфатов и максимальной канальцевой реабсорбции фосфатов, кальциурии, кислотно-основного состояния. Гипофосфатемией считали снижение уровня фосфатов в сыворотке крови пациентов менее 0,97 ммоль/л.

Гиперфосфатурией считали экскрецию фосфора более 20 мг/кг/сут или более 20-30ммоль/ л (Вельтищев Ю.Е., 1989; Wagner С.А., N. Hernando, I. С. Forster, J. Biber and H. Murer, 2009). Гиперкальциурией считали экскрецию с мочой кальция более 5 мг/кг/сут.

Канальцевая реабсорбция фосфата (%) рассчитывалась по формуле: КРФ % = 1- [(Uph X Per) : (Pph х Ucr)]xl00, где Uph- фосфаты в моче, Per -креатинин плазмы, Pph - фосфаты плазмы, Ucr- креатинин в моче (M. G. Bianchetti, A. Bettinelli, 2008; Wagner С.А., N. Hernando, I. С. Forster, J. Biber and H. Murer, 2009). В норме канальцевая реабсорбция фосфата 80-85%. Для определения концентраций фосфата и креатинина моча собирается утром натощак. Кровь для определения концентраций фосфата и креатинина берется через 1ч после приема жидкости.

Максимальная канальцевая реабсорбция фосфата (ммоль/л) рассчитывалась по формуле: МКРФ = Pph - [(Uph х, Per): (Ucr)] по M. G. Bianchetti and A. Bettinelli (2008). Уровни неорганического фосфата в крови, максимальной канальцевой реабсорбции фосфатов у детей с гипофосфатемическим рахитом сопоставлены с показателями нормы по J. Brodehl (1994), M. G. Bianchetti and A. Bettinelli (2008).

Функцию почек у детей и подростков с гипофосфатемическим рахитом оценивали по СКФ, рассчитанной по клиренсу эндогенного креатинина, и канальцевой реабсорбции воды в пробе Реберга. Концентрационную и выделительную функцию почек оценивали по пробе Зимницкого, регуляцию кислотно-основного состояния по показателям КОС крови.

Методы оценки выживаемости предусматривали использование метода E.L. Kaplan, P. Meier (1958), Двойрин В.В., Клименков A.A. (1985).

Результаты исследования обработаны при помощи программы Microsoft Excel ХР for Windows ХР - 6.0 в среде Windows (фирма производитель StatSoft Inc., USA) с использованием описательной статистики, критерия уг Пирсона и параметрического критерия t Стыодента. Критический уровень достоверности нулевой статистической гипотезы (р) принимался равным 0,05. Достоверным считали различия сравниваемых показателей при р<0,05 (Юнкеров В.И., Григорьев С.Г., Резванцев М.В, 2011).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Результаты генеалогического метода исследования

Генеалогическое исследование позволило предположить из 53 семей в 33 (62,26%) Х- сцепленный и аутосомно-доминантный тип, в 20 (37,74%) семьях аутосомно-рецессивный тип наследования. Из 54 больных детей и подростков диагностирован Х-сцепленный и аутосомно-доминантный гипофосфатемический рахит у 34 (62,96%), аутосомно-рецессивный у 20 (37,04%).

Рис. 1. Фрагмент родословной семьи С.

Катамнез пациентов с гипофосфатемнческим рахитом

Изучен катамнез 85 пациентов из 53 семей с гипофосфатемнческим рахитом, из них 54 детей и подростков и 31 взрослый пациент. Средний возраст детей и подростков на момент катамнеза составил 14±1,5 лет, родителей 36,7±4,5 лет. Из 31 взрослого пациента с гипофосфатемнческим рахитом обследованы 1(3,23%) мужчина и 30 (96,77%) женщин. Из 54 пациентов детского возраста (от 3 до 18 лет) с гипофосфатемнческим рахитом обследованы 23 (42,59%) мальчика и 31 (57,41%) девочка. Варусные деформации нижних конечностей, задержка роста из 54 детей с гипофосфатемическим рахитом отмечены у 37 (68,5 %) с 1 года до 2 лет, у 17 (31,5%) с 2 до Злет. Однако, возраст 54 детей к моменту постановки диагноза гипофосфатемический рахит различен: от 1 года до 5 лет у 47 (87,1%), 10 лет у 4 (7,4%), 14 лет у 3 (5,5%). Из 31 взрослого пациента у 5 (16,12%) диагноз поставлен после выявления тубулопатии у ребенка. Таблица 1

Частота клинических симптомов гипофосфатемического рахита у детей

симптомы п=54 %

Рахитические изменения костей, варусная деформация нижних конечностей 54 100

«Утиная походка» 54 100

Фосфатурия более 25 ммоль/л, более 20мг/кг/сут 48 88,7

Гиперкальциурия более 5мг/кг/сут 4 7,4

Кальциурия менее 5мг/кг/сут 16 29,62

Гипофосфатемия 54 100

Повышение активности щелочной фосфатазы 54 100

Гипокальциемия 7 12,96

Задержка роста 54 100

Резистентность к стандартным дозам витамина Б 42 77,7

Согласно международной классификации у 54 пациентов выделены варианты: Х-сцепленный и аутосомно-доминантный гипофосфатемический рахит у 34 (62,96%), из них 17 мальчиков (50,0%), 17 девочек (50%), соотношение 1:1; аутосомно-рецессивный рахит у 20 (37,04%), из них 6 мальчиков (30%) и 14 девочек 70%), соотношение 1:2. Среди аутосомно-рецессивного гипофосфатсмического рахита у 20 пациентов диагностированы: наследственный гипофосфатемический рахит с гиперкальциурией у 4 (20%), из них 1 мальчик и 3 девочки, и аутосомно-рецессивная гипофосфатемия без кальциурии у 16 (80%), из них 5 мальчиков и 1 девочка.

Центильные величины длины тела (см) у 23 мальчиков и у 31 девочки от 3 до 17 лет с гипофосфатемическим рахитом попадали в «низкий» уровень -зону №2 ( с 3-го до 10-го центиля). М. Zivicnjak., D. Snabel., Н Billing (2011) выявили у детей с Х-сцеплеиным гипофосфатемическим рахитом задержку роста, диспропорцию длины туловища и ноги.

Нормально протекавшие беременности и роды зарегистрированы у 53 матерей 54 детей в 90,4%.

Результаты оценки фосфатурии, кальциурии, каиальцевой реабсорбции фосфатов, максимальной канальцевой реабсорбции фосфатов, гипофосфатемии у 54 пациентов

Установлена у 54 детей и подростков с гипофосфатемическим рахитом фосфатурия 39,8+4,56 мг/кг/сут и 44,8+7,96 ммоль/сут, что достоверно ниже, чем у здоровых 20 мг/кг/суг и 25 ммоль/сут соответственно (р< 0,01).

Канальцевая реабсорбция фосфатов у 54 больных фосфат диабетом значительно снижена и составляет 38,6 ± 12,1% в сравнении с нормальными значениями канальцевой реабсорбции фосфатов, составляющими 85% (р< 0,01). Рисунок 3.

1 нормальный показатель

2 больные с ГР

нормальный больные с ГР показатель

Рис.3. Капалыдевая реабсорбция фосфатов в % у 54 больных гипофосфатемическим рахитом.

Максимальная канальцевая реабсорбция фосфатов у 54 пациентов с гипофосфатемическим рахитом снижена составляет 0,61 ±0,12 ммоль/л в сравнении с нормальными показателями канальцевой реабсорбции фосфатов, равными 1,31 ммоль/л (р < 0,01).

Расчетный метод определения КРФ И МКРФ позволяет более точно, чем концентрация фосфатов в моче, судить о нарушении реабсорбции фосфатов, так как учитывает их концентрацию в плазме, уровень креатинина в крови и в моче (ЬНапсЬет М. а, ВеШпеШ А., 2008; Ьаг^км V, 2008).

Гипофосфатемии у 54 пациентов с гипофосфатемическим рахитом достигает 0,74±0,12 ммоль/л, что статистически достоверно ниже уровня фосфатов в крови здоровых детей (0,97 ммоль/л).

Установлено, что из 54 пациентов у 50 (92,6%) кальциурия не превышает возрастную норму 5 мг/кг/сут (р>0,05), у 4 (7,4%) выявлена гиперкальциурия более 5 мг/кг/сут (р< 0,05).

Кальций сыворотки крови 2,37±0,15 ммоль/л у 54 больных с гипофосфатемическим рахитом не отличается от нормальных показателей (р>0,05).

Показатели активности щелочной фосфатазы в крови у 54 больных гипофосфатемическим рахитом 1160,2±46,8 Ед/л, что достоверно выше, чем у здоровых (р< 0,05).

Результаты сравнительной оценки фосфатурии, гипофосфатемии из 54 пациентов с гипофосфатемическим рахитом у 34 с аутосомно-доминантным, Х-сцепленным доминантным и у 20 с аутосомно-рецессивным не показали статистически значимых различий (р>0,05).

Из 54 пациентов у 50 (92,6%) экскреция кальция не превышает возрастную норму, у 4 (7,4%) выявлена гиперкальциурия. Это дало основание считать, что у 50 пациентов гипофосфатемический рахит протекает без кальциурии, а у 4 с гиперкальциурией.

Результаты исследования уровня гормонов, регулирующих фосфатный гомеостаз

Паратиреоидный гормон подавляет канальцевую реабсорбцию фосфата и является причиной фосфатурии (С.А. Wagner, N. Hernando, I.C. Forster, J. Biber, H. Murer, 2009). При исследовании уровня циркулирующего паратиреоидного гормона в крови из 54 пациентов с гипофосфатемическим рахитом у 34 с аутосомно-доминантным, Х-сцепленным и у 16 с аутосомно-рецессивным без гиперкальциурии не установлено статистически значимых различий в сравнении с нормальными показателями (соответственно 30,4±7,4 пг/мл и 30,7+3,5 пг/мл и 31,0пг/мл), р >0,05, У 4 пациентов с аутосомно-рецессивным гипофосфатемическим рахитом с гиперкальциурией выявлено, что уровень паратиреоидного гормона ниже в сравнении с нормальными показателями (14,3±0,8 пг/мл и 31,0 пг/мл соответственно, р < 0,05). Рисунок 4.

Из 54 детей с гипофосфатемическим рахитом у 7 (12,9%), имеющих гипокальциемию, отмечено повышение уровня паратиреоидного гормона в крови с нормализацией в результате лечения препаратами кальция и кальцитриола.

пг/мл

птг I гр птг II гр норма

Рис.4. Уровень циркулирующего в крови паратиреоидного гормона у 34 больных с аутосомно-доминантным и Х-сцепленным доминантным (I гр.), у 4 с аутосомно-рецессивным (П гр.) гипофосфатемическим рахитом.

Результаты исследования уровня 25(ОН)2Б в крови из 38 пациентов с гипофосфатемическим рахитом у 34 с аутосомно-доминантным, Х-сцепленным и у 4 с аутосомно-рецессивным не показали статистически значимых различий в сравнении с нормальными показателями (62,3+24,6 нмоль/л и 70,1+23,1 нмоль/л и 95 нмоль/л соответственно, р> 0,05).

Результаты исследования функции почек у пациентов с гипофосфатемическим рахитом

Скорость клубочковой фильтрации у 54 пациентов с гипофосфатемическим рахитом, рассчитанная по клиренсу эндогенного креатинина в пробе Реберга, составила в среднем 113+18,2 мл/мин, канальцевая реабсорбция воды - 97%±0,91 мл/мин. Достоверных различий СКФ по клиренсу эндогенного креатинина и канальцевой реабсорбции воды у пациентов с гипофосфатемическим рахитом аутосомно-доминантным, X-сцепленным доминантным и аутосомно рецессивным с гиперкальциурией не установлено (р>0,05). У 32 взрослых пациентов СКФ по клиренсу эндогенного креатинина составила 117,3± 15,4мл/мин.

По пробе Зимницкого у 54 больных гипофосфатемическим рахитом констатирована сохранная концентрационная функция (1023-1005).

Суточный диурез у 54 пациентов составил 1,5-2,0 литра м2/сут. Показатели КОС у 54 пациентов с гипофосфатемическим рахитом без отклонений от нормы. Канальцевый метаболический ацидоз выявлен из 54 пациентов у 7 (12,96%) с аутосомно-домипантным и X - сцепленным гипофосфатемическим рахитом, не получавших адекватную терапию и имевших тяжелую гипофосфатемию. Нормализация сдвига КОС достигнута в результате лечения фосфатным буфером и метаболитами витамина D. Как известно, фосфатная система необходима для почечной регуляции КОС. J. Rodriquez-Soriano (2002) описал развитие вторичного дистального ПКА I типа при Х-сцепленном гипофосфатемическом рахите.

Результаты исследования эффективности терапии пациентов с гипофосфатемическим рахитом фосфатным буфером и витамином D, фосфатным буфером и активными метаболитами витамина D

В разные периоды жизни у детей и взрослых пациентов с гипофосфатемическим рахитом режим терапии включал высокие дозы витамина D2 25000-50000 МЕ/сут и фосфатный буфер, фосфатный буфер и метаболиты витамина D, препарат Reducto- Spezial, соматотропный гормон.

Установлено, что из 54 детей и подростков 42 (77,78%) получали лечение, а 12 (22,22%) не получали лечение. Из 42 пациентов в разные годы жизни получали: 10 (23,82%) фосфатный буфер и витамин D2 25000-50000 МЕ/сут; 27 (64,28%) фосфатный буфер и активные метаболиты D (оксидевит 0,25-1,0 мкг/сут или кальцитриол 0,25-1,0 мкг/сут); 5 (11,90%) Reducto- Spezial (дигидрофосфат калия или моногидрофосфат натрия). Оценка показала, что у 27 больных детей гипофосфатемия до начала и в результате терапии фосфатным буфером и кальцитриолом составила 0,75+0,08 ммоль/л и 0,94±0,11 ммоль/л соответственно (р> 0,05). На момент катамнеза 49 из 54 детей и подростков с гипофосфатемическим рахитоим находились на стандартной терапии фосфатным буфером и метаболитами витамина D, гипофосфатемия в результате терапии составила 0,95±0,09 ммоль/л (до начала терапии 0,74+0,06 ммоль/л). Лечение Reducto- Spezial получали 5 пациентов.

Результаты демонстрируют, что у детей стандартная терапия фосфатным буфером и кальцитриолом является эффективной за счет повышения уровня фосфатов в крови и улучшения течения рахита.

Результаты оценки эффективности хирургической ортопедической коррекции у 85 пациентов с гипофосфатемическим рахитом

Ортопедическая коррекция проведена у 32 (37,65%) из 85 пациентов 53 семей с гипофосфатемическим рахитом.

Из 54 детей и подростков с гипофосфатемическим рахитом у 20 (37,04%) проводилась (от 1 до 10 операций), у 34 (62,96%) не проводилась хирургическая ортопедическая коррекция деформаций нижних конечностей.

Из 31 взрослого больного у 12 (38,71%) выполнена хирургическая ортопедическая коррекция деформаций нижних конечностей (от 2 до 15 операций). Средний возраст детей к моменту проведения хирургической ортопедической коррекции деформаций нижних конечностей у 20 детей составил 8,2± 2,1лет, у 12 взрослого пациента - 12,6± 1,9лет.

Из 32 пациентов, которым проведена хирургическая ортопедическая коррекция, 14 (43,75%) после операции не получали адекватную терапию фосфатами и витамином О по разным причинам (не установлен диагноз тубулопатии, отсутствие фосфатного буфера в аптеках). Установлено, что из 32 у 14 (43,75%) пациентов с ортопедической коррекцией, не получавших терапию фосфатами и активным метаболитом витамина Б, прогрессировали многоплоскостные деформации и статико-динамическая недостаточность нижних конечностей. Из 32 у 18 (56,25%) больных с гипофосфатемическим рахитом, постоянно получающих терапию фосфатами и активными метаболитами витамин Б после ортопедической хирургической коррекции, не установлено прогрессирования многоплоскостных деформаций и статико-динамической недостаточности нижних конечностей.

Оценка выживаемости 85 пациентов с гипофосфатемическим рахитом

Выживаемость 85 пациентов из 53 семей с гипофосфатемическим рахитом, расчитанная по методу Е. Kaplan-P. Meier (1958), составила: 5-летняя - 100%, 10-летняя - 100%, 15-летняя - 100%, 20-летняя - 100%, 25-летняя - 100%, 30-летняя - 100%, 40-летняя - 100%.

ВЫВОДЫ

1. В 53 семьях с гипофосфатемическим рахитом выявлено преобладание X-сцепленного доминантного и аутосомно-доминантного типа наследования (62,3%), реже аутосомно-рецессивного (37,7%).

2. Установленные у пациентов с гипофосфатемическим рахитом фосфатурия (44,8±7,96 ммоль/сут), снижение канальцевой реабсорбции фосфатов (38,6 ± 12,1%) и максимальной канальцевой реабсорбции фосфатов (0,61±0,12 ммоль/л), гипофосфатемия (0,74+0,12 ммоль/л) при отсутствии повышения в крови паратиреоидного гормона свидетельствуют о выраженных нарушениях транспорта фосфатов в проксимальных канальцах нефрона.

3. Расчетные значения канальцевой реабсорбции фосфатов и максимальной канальцевой реабсорбции фосфатов у пациентов с гипофосфатемическим рахитом являются более информативными показателями дефекта системы транспорта фосфатов в проксимальных канальцах, чем фосфатурия, так как учитываются гипофосфатемия и концентрация креатинина в моче, плазме.

4. Скорость клубочковой фильтрации по клиренсу эндогенного креатинина и канальцевая реабсорбция воды, рассчитанные в пробе Реберга, кислотно-основное состояние у пациентов с гипофосфатемическим рахитом без отклонений от нормы. Канальцевый метаболический ацидоз у пациентов, не получающих терапию, обусловлен дефицитом фосфатной системы, необходимой для почечной регуляции КОС.

5. У пациентов с фосфат диабетом, не получающих адекватную терапию фосфатами и активными метаболитами витамин D, прогрессируют многоплоскостные деформации и статико-динамическая недостаточность нижних конечностей, несмотря на проведенную хирургическую ортопедическую коррекцию.

6. Установлено, что 5-10-15-20-30-40-летняя выживаемость пациентов с гипофосфатемическим рахитом, рассчитанная по методу Е. Kaplan, P. Meier (1958), составляет 100%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Рекомендовано обследование детей раннего возраста с рахитом и деформацией нижних конечностей в специализированных нефрологических круглосуточных и дневных стационарах с целью установления диагноза гипофосфатемический рахит с фосфатурией, назначения адекватной терапии фосфатами и активными метаболитами витамина D.

2. В стандарт диагностики гипофосфатемического рахита у детей следует включать определение суточной фосфатурии, канальцевой реабсорбции фосфатов и максимальной канальцевой реабсорбции фосфатов, суточной кальциурии, уровней в крови фосфата и кальция, щелочной фосфатазы, активных метаболитов 25(OH)D3 и l,25(OH)2D3, циркулирующего паратиреоидного гормона, КОС.

3. Целесообразно проводить расчет канальцевой реабсорбции фосфатов по формулам КРФ%=l-[(Upo4xPcr):(Ppo4xUcr)]x 100 и максимальной канальцевой реабсорбции фосфатов МКРФ = Рро4 -[(Upo4 х Pcr):(Ucr)], которые являются более информативными показателями дефекта транспорта фосфатов в проксимальных канальцах почек, чем оценка суточной фосфатурии, так как учитываются гипофосфатемия и концентрация креатинина в крови, моче.

3. Терапия детей и взрослых пациентов с гипофосфатемическим рахитом должна проводиться в течение жизни фосфатным буфером и активным

метаболитом витамина D-кальцитриолом под контролем нефролога. Включение в реестр лекарственных средств фосфатного буфера и препарата Reducto-Spezial, необходимых для лечения больных гипофосфатемическим рахитом, решает проблему.

4. Рекомендовано согласованное педиатром-нефрологом и ортопедом ведение больных гипофосфатемическим рахитом и совместное проведение контролируемого исследования эффективности хирургической ортопедической коррекции многоплоскостной деформации нижних конечностей у детей и подростков с целью установления оптимального возраста к моменту операции.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Набиева (Мусаева) А.В., Савенкова Н.Д. Катамнез из 20 больных с наследственным фосфат-диабетом // Материалы VI Российского конгресса по детской нефрологии. Москва, 2007, с. 89-90.

2 Савенкова Н.Д., А.В. Папаян, Ж.Г. Левиашвили, А.В. Мусаева. Гипофосфатемический рахит-фосфат-диабет //Клиническая нефрология детского возраста. Руководство для врачей. - СПб: «Левша. Санкт-Петербург» , 2008. с. 204-207.

3 A. Musaeva, N. Savenkova, J. Leviashvili. Long-term Follow-up of patients from 39 families with Hypophosphatemia associated with increased urine phosphorus excretion // Abstracts from 43 rd Annual Scientific Meeting of the European Society for Peadiatric Nephrology. University of Birmingham. 2009. p. 94.

4 Мусаева А.В. Особенности фосфат-диабета у детей // Материалы Всероссийского конгресса нефрологов. Санкт-Петербург, 2009// Нефрология. 2009. -Том 13, №3.

5 Мусаева А.В., Савенкова Н.Д. Особенности течения и лечения гипофосфатемического рахита у 52 детей и подростков// Материалы научно-практической конференции. Высокотехнологическая

медицинская помощь в клинике педиатрической академии. СПбГПМА.

2010. с.129.

6 Мусаева A.B. Катамнез детей с гипофосфатемическим рахитом, обусловленным повышенной фосфатурией // Материалы конференции педиатров-нефрологов Северо-Западного федерального округа. Педиатр.

2011. Т. 2., Выпуск 1. с. 26 -27.

7 Мусаева (Набиева) A.B., Н.Д.Савенкова. Особенности течения и лечения фосфат-диабета в зависимости от типа наследования у детей и подростков // Материалы IX Российского конгресса по детской нефрологии в рамках X российского конгресса «Инновационные технологии в педиатрии и детской хирурги». Москва. 2011. с 214-215.

8 Савенкова Н.Д., Мусаева A.B., Левиашвили Ж.Г. Гипофосфатемический рахит, обусловленный нарушением почечной канальцевой реабсорбции фосфатов у детей // Нефрология. 2011. Т.15. №4. с 62-69 (ведущий рецензируемый научный журнал).

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ГР - гипофосфатемический рахит

КРФ - канальцевая реабсорбция фосфатов

МКРФ - максимальная канальцевая реабсорбция фосфатов

КОС - кислотно-основное состояние

СКФ - скорость клубочковой фильтрации

25(OH)D3 - 25-гидроксихолекальциферол, кальцидиол

l,25(OH)2D3 - 1,25 дигидроксихолекальциферол, кальцитриол

Лицензия №020383 от 14 апреля!998

Подписано в печать 23.01.2012. Формат 60x84 '/¡6. Бумага офсетная. Гарнитура Тайме. Объем 1,0 п.л. Тираж 100 экз. Зак, №16

Отпечатано в ЦМТ СПбГПМА 194100, Санкт-Петербург, Литовская ул.,д 2.