Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:Особенности течения аутоиммунного тиреоидита у детей и подростков

ли - ^

4191

На правах рукописи

п

и.

/Ж/?

Казаченко Наталия Васильевна

Особенности течения аутоиммунного тиреоидита

14.01.08 - педиатрия 14.01.02 - эндокринология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

у детей и подростков

Санкт-Петербург

Работа выполнена на кафедре педиатрии ФПК и ПП с курсами перинатологии и эндокринологии Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Санкт-Петербургская Государственная педиатрическая медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научные руководители:

Доктор медицинских наук, заслуженный деятель науки РФ, профессор Шабалов Николай Павлович,

кандидат медицинских наук, доцент Скородок Юлия Леонидовна Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, заслуженный врач РФ, профессор Эрман Лев Владимирович,

доктор медицинских наук, Комаров Евгений Константинович

Ведущее учреждение: Государственное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита состоится мая 2010г. на заседании совета по защите

докторских и кандидатских диссертаций Д 208.087.03 при ГОУ ВПО СПбГПМА Росздрава по адресу: 194100, Санкт-Петербург, ул. Литовская, 2.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО СПбГПМА Росздрава по адресу: 194100, Санкт-Петербург, ул. Кантемировская, д. 16 Автореферат разослан . апреля 2010 г.

Ученый секретарь Совета по защите

докторских и кандидатских диссертаций Д 208.087.03,

доктор медицинских наук, профессор

Чухловина М. Л.

Список сокращений, принятых в тексте:

АИЗЩЖ-аутоиммунные заболевания щитовидной железы

АИТ- аутоиммунный тиреоидит

АТ-антитела

АТ-ТГ-антитела к тиреоглобулину

АТ-ТПО-антитела к тиреоидной пероксидазе

АТ-рТТГ-антитела к рецептору тиреотропного гормона

ДТЗ-диффузный токсический зоб

МКД-миокардиодистрофия

НРС-нарушения ритма сердца

ТТГ-тиреотропный гормон

Т4об-общий тироксин

Т4св-свободный тироксин

ТЗсв-свободный трийодтиронин

УЗИ-ультразвуковое исследование

УС-ультрасонографический

ЩЖ-щитовидная железа

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. Аутоиммунный тиреоидит (АНТ) - является одним из наиболее распространенных эндокринных заболеваний [Валдина Е.А., 2001; Дедов И. И., 2002; Шабалов Н. П. и др., 2009]. По литературным данным, около 5% взрослого населения страдает АИТ [Браверман Л.И., 2000]. Данное заболевание у детей составляет 40% всей патологии щитовидной железы (ЩЖ) [Касаткина Э.П. и др., 2002; Петунина Н.А., 2002]. Пик заболеваемости АИТ приходится на середину пубертатного периода. Его распространенность в детском возрасте находится в пределах от 0,1% до 1,2% [Дедов И. И., 2002; Касаткина Э.П. и др., 2002; Шабалов Н. П. и др., 2009].

До настоящего времени этиология и патогенез АИТ все еще недостаточно ясны; международной классификации АИТ нет; не разработаны единые критерии диагностики АИТ - зарубежные исследователи не рассматривают наличие зоба в качестве необходимого критерия постановки диагноза; патогенетическая терапия заболевания отсутствует; подходы к симптоматической терапии неоднозначны [Мельниченко Г.А., 2002; Петунина Н. А., 2002; Касаткина Э.П. и др., 2002].

Роль аутоантител в патогенезе аутоиммунных заболеваний щитовидной железы (АИ31ДЖ) до конца не определена. До настоящего времени остается дискутабельным вопрос о диагностической ценности антител (АТ) к различным антигенам тиреоцитов [Браверман Л.И., 2000; Шилин Д.Е., 2000; МапоП1 8., 1990; Зуешзоп .1. й а1. 2006; ЯасМ I й а1. 2007]. Принято считать, что антитела к тиреоидной пероксидазе (АТ-ТПО) являются более чувствительным маркером аутоиммунной патологии щитовидной железы (ЩЖ) по сравнению с антителами к тиреоглобулину (АТ-ТГ) [Линкера А. и др., 2003]. Однако многие исследователи используют и/или АТ-ТГ в качестве необходимого серологического критерия заболевания [Шилин Д.Е., 2000; МсЬасЫап Э.М. й а1, 2004; Бееш М., 2004; Буйвол I, 2006; Яас1ет в., 2007].

Следует подчеркнуть, что АИТ является единственной причиной приобретенного гипотиреоза (исключая оперативное лечение ЩЖ, терапию радиоактивным йодом) [Шабалов Н. П. и др., 2009].

В отношении терапии следует отметить, что лечебная тактика претерпевает определенную эволюцию: до конца 50-х годов клиницисты придерживались активной хирургической тактики, что приводило к тяжелому послеоперационному гипотиреозу [Левит И. Д., 1991; Лавин Н., 1999]. В настоящее время методом выбора являются тиреоидные гормоны, назначающиеся с заместительной целью [Шабалов Н. П. и др., 2009; Дедов И. И. и др., 2003]. В литературе имеются рекомендации для использования тиреоидных препаратов в эутиреоидном состоянии с целью предупреждения гиперплазии ЩЖ и подавления иммунного процесса [Касаткина Э.П., 2002; Петунина Н.А., 2002]. Однако вопрос о целесообразности применения гормонов у больных АИТ без клинических признаков гипотиреоза или при наличии только биохимических признаков гипофункции железы остается дискуссионным.

В литературе недостаточно данных об особенностях течения и исходах АИТ у детей, вероятности развития гипотиреоза как следствия аутоиммунного процесса. Учитывая вышеизложенное, достаточно актуальным является изучение течения заболевания, его анализ и исходы в детском возрасте.

Цель нашей работы:

- оптимизировать тактику ведения АИТ у детей и подростков на основе результатов клинико-ииструмеиталыюго обследования и длительного наблюдения за этой группой больных.

Задачи:

1. Изучить особенности АИТ при выявлении заболевания в разных возрастных группах

2. Исследовать частоту и диагностическую значимость AT к различным антигенам ЩЖ при выявлении АИТ

3. Выявить особенности функции ЩЖ и АТ-ТГ, АТ-ТПО при длительном течении заболевания

4. Оценить эффективность тиреоидной терапии АИТ в зависимости от функционального состояния ЩЖ

Научная новизна:

Впервые проведена комплексная оценка длительного течения АИТ у детей и подростков, что позволило установить следующее:

- среди больных АИТ более 90,0% составляют пациенты пре- и пубертатного возраста. В отличие от школьников АИТ у детей раннего и дошкольного возраста, как правило, выявляется в состоянии гипотиреоза

- с течением заболевания в детском и подростковом возрасте отмечено нарастание частоты явного гипотиреоза, причем наиболее значимо - в первые 3 года заболевания

- выявлена возможность транзиторных нарушений функции ЩЖ при АИТ. При этом отмечено, что при субклиническом гипотиреозе, при гипертиреозе в половине случаев заболевания функция ЩЖ способна к спонтанному восстановлению

- различия основных клинико-инструментальных и биохимических показателей у больных АИТ в эутиреоидном состоянии и при субклиническом гипотиреозе отсутствуют

- показано отсутствие связи между наличием, титрами АТ-ТГ, АТ-ТПО и особенностями выявления и течения заболевания

- показано, что антитела к рецептору ТТГ (АТ-рТТГ) могут быть использованы для дифференциальной диагностики гипертиреоза вследствие диффузного токсического зоба (ДТЗ) и тиреотоксической фазы АИТ.

Практическая значимость: Результаты работы показывают отсутствие необходимости в немедленном назначении тиреоидной терапии у детей с АИТ в фазе субклинического гипотиреоза. Установлена возможность исследования АТ-рТТГ с дифференциально-диагностической целью в фазе гипертиреоза. Отмечено, что изучение АТ-ТГ, АТ-ТПО в динамике заболевания у детей нерационально. Детям с диагнозом АИТ, носящим вероятностный характер, рекомендуется периодическая оценка функции, размеров и структуры ЩЖ, титров АТ-ТПО для верификации диагноза.

Материалы диссертации внедрены в практическую деятельность:

- учреждение здравоохранения г. Санкт-Петербурга - детской городской больницы № 19 им. К. А. Раухфуса

- преподавание на кафедре педиатрии ФПК и ПП с курсами перинатологии и эндокринологии ГОУ «Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия».

По теме диссертации опубликовано 6 научных работ, в том числе 2 в изданиях, рецензируемых ВАК («Вопросы практической педиатрии», «Педиатрия»),

Положения диссертации, выносимые на защиту.

1. Среди больных АИТ более 90,0% составляют пациенты пре- и пубертатного возраста. В отличие от школьников АИТ у детей раннего и дошкольного возраста, как правило, выявляется в состоянии гипотиреоза

2. Достоверных различий в частоте основных клинических, биохимических и ЭКГ-нарушений между больными АИТ с субклиническим гипотиреозом и в эутиреоидиом состоянии не выявлено

3. Функция ЩЖ у детей и подростков с АИТ может меняться с течением времени, и при субклиническом гипотиреозе и при гипертиреозе в половине случаев спонтанно восстанавливается. С течением АИТ у детей и подростков увеличивается частота явного гипотиреоза, причем наиболее значимо в первые 3 года заболевания

4. АТ-ТГ, АТ-ТПО у пациентов с АИТ и ДТЗ встречаются с одинаковой частотой. Связи между АТ-ТГ, АТ-ТПО и течением АИТ не выявлено. АТ-рТТГ у детей с АИТ встречаются достоверно реже, чем у больных ДТЗ

5. У половины детей и подростков, диагноз АИТ у которых носит вероятностный характер, с течением времени появляются недостающие диагностические критерии заболевания. Наиболее значимым диагностическим признаком является наличие АТ-ТПО

Апробация работы.

Основные положения диссертации заслушаны, обсуждены и одобрены па заседаниях научно-практического общества детских эндокринологов (Санкт-Петербург, 2005, 2006). Материалы диссертации доложены на X Всероссийском Форуме имени академика В.И. Иоффе с международным участием «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (Санкт-Петербург, 2006), 2-ом российском форуме «Здоровье детей: профилактика социально-значимых заболеваний» (Санкт-Петербург, 2008), Всероссийской конференции по детской эндокринологии (Санкт-Петербург, 2009).

Реализация работы.

Результаты исследования внедрены в работу эндокринологического отделения ДГБ №19 им. К.А. Раухфуса, детских поликлиник города Санкт-Петербурга, консультативно-диагностического центра при СПбГПМА. Положения диссертации используются в учебном процессе кафедры педиатрии ФПК и ПП с курсами перинатологии и эндокринологии СПб ГПМА.

Личный вклад автора в проведенное исследование.

Автором самостоятельно проведен аналитический обзор отечественной и зарубежной литературы по изучаемой проблеме, изучение данных клинико-инструментального обследования детей и подростков, наследственного анамнеза и катамнеза, создана база данных результатов обследования детей. Анализ, интерпретация, изложение полученных данных, формулирование выводов и практических рекомендаций выполнены автором лично.

Объем и структура диссертации.

Диссертационная работа изложена на 122 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Текст диссертации иллюстрирован 19 рисунками и содержит 44 таблицы. Библиографический список включает 165 источников, из них 44 отечественных и 121 иностранную публикацию.

Содержание работы.

Материалы и методы исследования.

Обследовали 162 ребенка с диагнозом АИТ, из них мальчиков 20 человек (12,34%), девочек - 142 человека (87,66%) в возрасте от 1,7 лет до 18 лет. Исследование проводили при выявлении заболевания и в течение 6,6 лет наблюдения, в среднем 5,02±0,08 лет. Катамнез больных АИТ оценивали у 22 взрослых пациентов, заболевших в детском возрасте. Длительность наблюдения в этой группе больных составила от 7 до 15,6 лет болезни (в среднем 10,05± 0,51 год).

Проводили комплексное обследование больных, включающее общеклинические, инструментальные и лабораторные методы диагностики.

Клинические методы исследования включали антропометрию с оценкой полученных результатов параметрическим методом. Задержку роста устанавливали при отставании длины тела от 1 до 2 SDS от средних показателей, иизкорослость - более 2 SDS. Массу тела оценивали с помощью индекса массы тела (ИМТ) (ИМТ<18,5 соответствовал недостаточной массе тела, 18,5-24,9 - нормальной, 25-29,9 - избыточной, 30 и выше - ожирению). Половое развитие оценивали по шкале J.Tanner. Задержку полового развития (ЗПР) определяли при запаздывании появления признаков полового созревания более чем на 2 года по сравнению со средними сроками (для мальчиков от 13,5-14 лет, для девочек - 12,5-13 лет). Преждевременное половое развитие (ППР) диагностировали при появлении всех или некоторых вторичных половых признаков на 3 SD и более раньше средних сроков (у девочек до 7 лет, у мальчиков до 8 лет). Проводили визуально-пальпаторное исследование ЩЖ с оценкой ее размеров по критериям ВОЗ 2001 года, выявление клинических признаков явных нарушений функции ЩЖ (состояние кожных покровов и ее придатков, снижение тембра голоса, частота сердечных сокращений и звучность тонов, частота стула и др.). Площадь поверхности тела рассчитывали по номограмме Графорда, Терри и Рурка.

Инструментальные методы включали:

- ультразвуковое исследование щитовидной железы (УЗИ), проведенное на аппаратах Phillips ultrasound (Германия) и FF Sonic (Япония) датчиком 7,5 мГц. Исследование выполняла заведующая отделением функциональной диагностики ДГБ № 19 Хачатурова И.С. Наличие или отсутствие зоба оценивали по критериям ВОЗ 2001 года у детей, имеющих площадь поверхности тела от 0,8 м'.У лиц старше 18 лет зоб диагностировали, если объем ЩЖ у женщин превышал 18 мл, у мужчин - 25 мл. Типичными ультрасонографическими (УС) нарушениями структуры ЩЖ считали диффузное снижение эхогенности ткани ЩЖ, наличие мелких множественных гипоэхогенных участков округлой или овальной формы, беспорядочно расположенных по всей поверхности ЩЖ. УЗИ ЩЖ проводили при первичном обращении, затем ежегодно.

- электрокардиографическое исследование проводили аппаратом «Fukuda» всем пациентам при выявлении АИТ

- эхокардиографию проводили при выявлении ЭКГ - отклонений Лабораторные методы исследования включали определение сывороточной концентрации ТТГ методом непрямой иммунофлюоресцеиции с помощью реактивов Immunotech (Чехия), свободного Т4 и ТЗ, АТ-ТГ и АТ-ТПО иммунофермептным методом с использованием реактивов той же фирмы. Манифестный гипотиреоз диагностировали при сочетании повышенного уровня ТТГ и сниженного Т4. Субклипическим гипотиреозом считали умеренно повышенное содержание ТТГ при нормальном Т4. Сниженный уровень ТТГ в сочетании с повышенным Т4 и/или ТЗ расценивали как гипертиреоз. Уровни АТ-рТТГ измеряли методом иммуноферментного анализа (реактивы фирмы Euroimmune AG). Уровень АТ-рТТГ < 1,8 МЕ/л расценивали как отрицательный результат, от 1,9 до 4,0 МЕ/л как низкий уровень, от 4,1 до 9,0 МЕ/л как средний и > 9,0 МЕ/л как высокий. Иммуноферментные исследования проводились иа базе клинико-диагностической лаборатории ДГБ №19 им. К. А. Раухфуса, городской диагностической лаборатории «ЛабТест», клинико-диагностической лаборатории КДЦ при СПбГПМА, НМЦ по Молекулярной медицине при СПб ГМУ им. акад. И. П. Павлова. Уровни ТТГ и тиреоидных гормонов в сыворотке крови больных проводили при первичном обращении, затем каждые 6-12 месяцев. Титры АТ-ТГ и АТ-ТПО исследовали при первичном обращении, затем ежегодно. АТ-рТТГ определяли однократно. Для сравнения использовали данные Дитковской Л. В., Скородок Ю. Л., (2006) о частоте АТ-ТГ, АТ-ТПО, АТ-рТТГ у детей с ДТЗ. Показатели периферической крови определяли с помощью автоматического анализатора «DANAM-820 НС» (Япония), основные биохимические показатели (общий белок, холестерин, триглицериды, в-липопротеиды, глюкоза, АЛТ) на автоматическом анализаторе "Spectrum" (Германия).

Статистическую обработку полученных результатов осуществляли с использованием системы «STATISTICA for Windows» в соответствии с типом данных и численностью исследуемых групп. Сравнение частот качественных признаков в различных группах проводилось с помощью непараметрических методов yj, %2 с поправкой Йетса, критерия Фишера, сравнение количественных показателей в исследуемых группах - с использованием критериев Маииа-Уитпи, медианного хи-квадрат и модуля ANOVA. Характер взаимосвязи между количественными признаками выявляли корреляционным способом. Критерием статистической достоверности получаемых выводов мы считали общепринятую в медицине величину Р < 0,05 .

Согласно Национальному Консенсусу «АИТ у детей» (от 07.06.2002 года), основными критериями диагностики данного заболевания признаны: зоб, типичные нарушения УС структуры ЩЖ, наличие АТ-ТПО. Известно, что основной причиной приобретенного гипотиреоза в детском возрасте, исключая хирургическое лечение и терапию радиоактивным йодом, является АИТ. У взрослых гипотиреоз включен в диагностические признаки АИТ. Поэтому, мы расценили гипотиреоз как еще один важнейший критерий.

Таким образом, диагноз АИТ мы считали достоверным при наличии 3-х диагностических критериев из 4-х. При наличии 2-х из 4-х критериев диагноз АИТ носил вероятностный характер. Таким образом, мы выделили две группы обследованных:

- основную группу оставили 138 детей и подростков (85,20%) с диагнозом АИТ

- дополнительную группу составили 24 ребенка (14,80%) с диагнозом АИТ, имеющим вероятностный характер, см. таблицу 1.

Таблица 1.

Распределение пациентов по диагностическим критериям АИТ

количество пациентов зоб Гипотиреоз типичные нарушения УС структуры АТ-ТПО

пациенты основной группы (138 пациентов-85,20%) 123 ребенка (89,13%) + + +

11 детей (7,97%) + + +

2 ребенка (1,45%) + + +

2 ребенка (1,45%) + + +

пациенты дополнительной группы (24 пациента -14,80%) 17 детей (70,83%) + +

3 ребенка (12,50%) + +

1 ребенок (4,16%) + +

1 ребенок (4,16%) + +

2 ребенка (8,33%) + +

Результаты и их обсуждение.

Известно, что максимальный уровень заболеваемости АИТ у детей приходится на начало и середину периода полового созревания [Шабалов Н. П. и др., 2009; Касаткина Э.П., 2002]. Средний возраст выявления АИТ в основной группе пациентов составил 12,35±0,23 лет. Наибольший удельный вес составили пациенты препубертатного и пубертатного возраста - 92,75%. Необычно раннее развитие заболевания отмечалось у 4 пациентов - 2,90%.

По нашим данным жалобы на увеличение размеров ЩЖ предъявляли 28,26%) пациентов, что согласуется с литературными данными (около 30%), на чувство давления в области шеи - 8,70% детей, хотя в литературе такой

симптом описывают как исключительно редкий [Дедов И. И., 2002; Лавин Н. 1999]. При физикальном обследовании зоб выявляли у 78,99% детей, в то время как отсутствие увеличения ЩЖ отмечали у 21,01% детей, в том числе у 5 детей с АИТ (3,62%) ЩЖ не пальпировалась. Частота зоба (с использованием критериев ВОЗ 2001 г.) при УЗИ составила 95,50%. Сопоставление физикальных и УЗИ данных свидетельствует в пользу обоснованности продолжающихся дискуссий об УС критериях зоба у детей. Принято считать, что типичные нарушения УС структуры ЩЖ определяются у 100% больных АИТ [Шабалов Н. П. и др. 2009]. В нашем исследовании такие нарушения выявлялись у большинства пациентов - 88,40%, тогда как минимальные структурные УС изменения - у 10,15%, нормальная УС структура ЩЖ - у 1,45%. Эти показатели не соответствуют данным некоторых исследователей [Петуиина H.A., 2002; Касаткина Э.П., 2002], которые говорят о преобладании именно у детей минимальных структурных УС изменений железы.

При выявлении АИТ АТ-ТПО обнаруживались достоверно чаще, чем АТ-ТГ (98,21%) и 59,82% соответственно), что согласуется с мнением отечественных и зарубежных авторов [Браверман Л.И., 2000; Фадеев В.В., 2003; Шилин Д.Е., 2000; McLachlan S.M. et al, 2004]. В нашем исследовании и АТ-ТГ, и АТ-ТПО встречались с одинаковой частотой как у больных АИТ, так и пациентов с ДТЗ, см. таблицу 2. Таким образом, исследование АТ-ТГ, АТ-ТПО у пациентов не позволяет дифференцировать данные заболевания.

Таблица 2.

Частота АТ-ТГ и АТ-ТПО у пациентов с ДТЗ и АИТ _

ДТЗ, 11=73* АИТ, п= 112 Р

п % п %

АТ-ТГ 40 50,68 67 59,82 >0,05

АТ-ТПО 68 93,15 НО 98,21 >0,05

* данные Дитковской Л В., Скородок Ю.Л., 2006 г.

Дискутабельным остается вопрос, являются ли АТ-ТПО патогенетическим фактором заболевания или служат только маркерами аутоиммунной агрессии против тиреоцитов [Браверман Л.И., 2000]. Для выявления возможной связи АТ-ТГ, АТ-ТПО и других признаков заболевания нами была проведена оценка частоты зоба, типичных нарушений УС структуры ЩЖ, гипотиреоза у пациентов, имеющих АТ-ТПО и сочетание АТ-ТПО+АТ-ТГ. Достоверных отличий в частоте зоба, типичных нарушений УС структуры, гипотиреоза у пациентов с АИТ независимо от присутствия какого-либо вида или сочетания АТ не получено, что ставит под сомнение наличие связи между проявлениями АИТ и АТ-ТГ, АТ-ТПО. С течением заболевания частота АТ достоверно снизилась и через 10,05± 0,51 лет для АТ-ТГ составила 17,64%, для АТ-ТПО - 76,47%.

Нами проведено исследование АТ-рТТГ у детей с АИТ. Частота АТ-рТТГ у детей с АИТ составила 15,62 %, что достоверно ниже, чем при ДТЗ (92,50%) и соответствовала литературным данным, полученным у взрослых больных [Линкера А., 2003; Апка\уа К. е1 а1, 1985; СЫоуай) Ь. е! а1,

1990]. Кроме того, было выявлено, что у пациентов с АИТ преобладают низкие титры, а у детей с ДТЗ достоверно чаще выявляются средние и высокие титры АТ-рТТГ. При определении уровня АТ-рТТГ 9 пациентов с АИТ (28,12%) находились в эутиреоидном состоянии, еще 9 детей (28,12%)-в состоянии субклинического гипотиреоза, 12 детей (37,50%) имели явный гипотиреоз, еще 2 ребенка (6,26%) - гипертиреоз. У детей с АИТ корреляционной связи между диагностическими титрами АТ-рТТГ и функцией ЩЖ, уровнем ТТГ, зобом, размерами ЩЖ, диагностическими титрами АТ-ТГ, АТ-ТПО не выявлено (1=0,19, г=-0,16, г=-0,19, г=-0,05, г=0,40, г=0,27 соответственно). Таким образом, исследование этого вида АТ позволяет использовать его в качестве одного из дифференциально-диагностических признаков для детей с тиреотоксической фазой АИТ и ДТЗ.

Половина пациентов в момент выявления АИТ имела функциональные нарушения ЩЖ. Гипотиреоз выявлен у 64 детей (46,38%): из них явный у 30 (21,74%) детей, субклинический - у 34 детей (24,64%). Эти показатели выше, чем данные других авторов (25%-39%, из них явный в 12-13% случаев) [ЯаШзоп М., е1 а1, 1975; Маепраа Я., е1 а1, 1985; 1ашга1апазтси1 Б., е! а1., 2001; Яас1еШ I е! а1, 2006]. У пациентов с явным гипотиреозом достоверно чаще, чем при субклиническом гипотиреозе и в эутиреоидном состоянии выявлялась задержка роста. Достоверных отличий в частоте задержки роста, полового развития, анемии, поражений сердечно-сосудистой системы (нарушения ритма сердца (НРС) и миокардиодистрофия (МКД)), гиперлипидемии у детей в эутиреоидном состоянии и с субклиническим гипотиреозом не выявлено, см. таблицу 3.

Таблица 3

Клинические и лабораторные показатели у детей с АИТ с различной

функцией ЩЖ

1. Эутиреоз, % 2. Субклинический гипотиреоз, % 3. Явный гипотиреоз, % Р

Задержка роста 8,69 8,82 26,66 Р( 1.2-3) <0,05

Избыток веса 18,8 38,23 40,00 Р(|-з)<0,05

Анемия 12,0 10,71 23,07 Р(!.2-3) <0,05

Гиперлипидемия 25 16,66 61,53 Р(| ,2-3) <0,05

НРС и/или МКД 19,5 32,00 53,84 Р(1-з) >0,05

Частота явного гипотиреоза у детей раннего возраста составила 100,0%, и была достоверно выше, чем у пациентов препубертатного периода и подростков. У 83,33 % детей дошкольного возраста при выявлении заболевания также обнаруживался гипотиреоз (в том числе у 50,00% -явный), что было достоверно выше по сравнению с подростками. Половина и более детей младших классов и подростков при выявлении заболевания имели эутиреоидное состояние. Примечательно, что гипертиреоз наблюдался только у девочек - подростков.

Функциональное состояние ЩЖ у детей различных возрастных групп представлено на рисунке 1.

Ш эутиреоз В субкл. гипотиреоз □ явный гипотиреоз □ гипертиреоз I

Рисунок 1. Функция ЩЖ у детей с АИТ в различных возрастных группах

Частота и средний уровень АТ-ТГ, АТ-ТПО, а также частота типичных нарушений УС структуры ЩЖ у детей разных возрастных групп достоверно не различались.

Нами была проведена оценка функционального состояния ЩЖ у детей с различной длительностью АИТ в динамике заболевания при отсутствии терапии Ь-тироксином или через 2 месяца и более после ее отмены. При анализе частоты различных функциональных состояний ЩЖ у больных с разной длительностью АИТ мы отметили устойчивую тенденцию к увеличению частоты явного гипотиреоза, снижению частоты эутиреоидного состояния, причем достоверность этих изменений была характерна для пациентов с длительным катамнезом заболевания.

За время наблюдения у пациентов с небольшой длительностью заболевания (до 3,6 лет) было отмечено, что у 68,49% детей функция ЩЖ оставалась неизменной: большинство детей с нормальным функциональным состоянием в начале наблюдения остались в эутиреоидном состоянии и к концу наблюдения, подавляющее большинство пациентов с явным гипотиреозом в начале заболевания сохраняли его в дальнейшем. У 31,51% детей с течением заболевания функциональное состояние ЩЖ изменялось, в том числе у половины - нормализовалось. При оценке индивидуальной динамики функции ЩЖ было выявлено, что у 43% детей с субклиническим гипотиреозом при выявлении заболевания функция ЩЖ спонтанно восстановилась, у 23,80% развился явный гипотиреоз. У пациентов с явным гипотиреозом при выявлении заболевания в 95,00% случаев он сохранялся и

к концу наблюдения. У всех пациентов, имевших гипертиреоз при выявлении заболевания, он оказался транзиторным. Таким образом, дети субклиническим гипотиреозом или гипертиреозом в момент выявления АИТ, в половине случаев в первые годы болезни способны к самостоятельному восстановлению функции ЩЖ. За первые 3,6 лет наблюдения увеличение частоты ежегодного перехода в явный гипотиреоз составило 4,59 %.

В течение 6,6 лет заболевания у 68,75% детей функция ЩЖ оставалась неизменной: большинство детей с нормальным функциональным состоянием в начале наблюдения оказались эутиреоидным и к концу наблюдения, подавляющее большинство пациентов с явным гипотиреозом в начале заболевания сохраняли его в течение всего периода наблюдения. У 31,25% детей с течением заболевания функциональное состояние ЩЖ изменялось: у 12,50% пациентов функция ЩЖ нормализовалась, у 18,75 % детей ухудшилась. При оценке индивидуальной динамики функции ЩЖ было выявлено, что у 60% детей с субклиническим гипотиреозом при выявлении заболевания функция ЩЖ спонтанно восстановилась, у 20,00% развился явный гипотиреоз. У пациентов с явным гипотиреозом при выявлении заболевания в 84,00% случаев он сохранялся и к концу наблюдения. Таким образом, дети субклиническим гипотиреозом в момент выявления АИТ, к концу 6,6 лет наблюдения в 60,00% случаев способны к самостоятельному восстановлению функции ЩЖ. За 6,6 лет наблюдения увеличение частоты ежегодного перехода в явный гипотиреоз составило 1,25 %.

При оценке функции ЩЖ у пациентов с длительностью АИТ более 7 лет (в среднем 10,43±0,67 лет) было отмечено, что к концу наблюдения эутиреоидное состояние сохраняется только у 53% пациентов, заболевших в детском возрасте, еще у 47 % детей функция ЩЖ ухудшается. Частота явного гипотиреоза ежегодно составила 0,9%.

Нами проведен анализ частоты других диагностических критериев у 24 больных, диагноз АИТ у которых носит вероятностный характер. За первые 3 года наблюдения более чем у половины детей этой группы (54,17%) появился третий обязательный диагностический критерий. Отмечено, что при наличии АТ-ТПО АИТ у пациентов возникает в 100% случаев, при наличии нарушенной функции (гипотиреоз) в 66,67% случаев, при типичных нарушениях УС структуры ЩЖ - в 42,10%, и наличии зоба в 45,00% случаев. Таким образом, у половины детей и подростков, диагноз АИТ у которых носит вероятностный характер, с течением времени появляются недостающие диагностические критерии заболевания. Наиболее значимым прогностическим признаком является наличие АТ-ТПО.

В отечественной и зарубежной литературе в последние годы активно обсуждается вопрос о необходимости заместительной терапии L-тироксином при субклиническом гипотиреозе. Некоторые авторы полагают, что в данном случае пациенты нуждаются в лечении с целью исключения отрицательного влияния асимптоматической хронической гипотироксинемии на состояние здоровья, репродуктивную функцию и интеллектуальную активность [Касаткина Э.П., 2002; Петунина H.A., 2002]. Согласно Консенсусу «АИТ у

детей» (от 07.06.2002 года), дважды подтвержденный субклинический гипотиреоз, а также зоб больших размеров в детском возрасте требуют проведения заместительной терапии Ь-тироксином. Кроме того, единого мнения о необходимости использования Ь-тироксииа с целью подавления аутоиммунного процесса в ткани щитовидной железы не существует. По мнению ряда авторов, назначение Ь-тироксина в указанной ситуации является вполне оправданным: за счет торможения секреции ТТГ гипофизом препараты тиреоидных гормонов снижают стимуляцию ЩЖ и высвобождение антигенов из ее ткани, а, следовательно, и синтез антитиреоидных АТ [Касаткина Э.П., 2002]. Нами проведена оценка инструментальных (степень зоба, УС структура ЩЖ) и лабораторных показателей (АТ-ТГ, АТ-ТПО, уровень ТТГ) у детей с различным функциональным состоянием ЩЖ не получавших терапию и находящихся на лечении Ь-тироксином (0,6 до 6,0 лет). Средняя длительность наблюдения детей не получавших терапию составила 2,53±0,31 года, пациентов находящихся на лечении-3,04±0,20 года. У пациентов в эутиреоидном состоянии и с субклиническим гипотиреозом с течением заболевания не выявлено достоверных колебаний объема ЩЖ, уровня ТТГ, снижения частоты АТ-ТПО независимо от проводимой терапии, см. таблицы 4 и 5.

Таблш/а 4.

Инструментальные и лабораторные показатели в конце наблюдения у детей с АИТ в эутиреоидном состоянии, получавших Ь-тироксин, и _находящихся без лечения_

эутиреоидное состояние дети, не получавшие лечения, п=31 Дети, получавшие лечение, п=17 Р

Увеличение объема ЩЖ от верхней границы нормы 1,73±0,12 1,94±0,37 >0,05

Частота зоба, % 90,32 76,47 >0,05

ТТГ, МкМе/мл 2,74±0,86 2,02±0,37 >0,05

АТ-ТГ, % 30,76 33,33 >0,05

АТ-ТПО, % 77,77 87,50 >0,05

УС структура % Типичные нарушения 64,52 94,12 <0,05

Минимальные изменения 22,58 0,00 <0,05

Нормальная УС структура 12,90 5,88% >0,05

Таблица 5.

Инструментальные и лабораторные показатели в конце наблюдения у детей с АИТ в фазе субклинического гипотиреоза, получавших Ь-тироксин, и

находящихся без лечения

Субклинический гипотиреоз дети, не получавшие лечения, п=8 Дети, получавшие лечение, п=19 Р

Увеличение объема ЩЖ от верхней границы нормы 1,57±0,20 1,53±0,19 >0,05

Частота зоба, % 75,00 73,68 >0,05

ТТГ, МкМе/мл 3,09±0,66 2,51±0,47 >0,05

АТ-ТГ, % 42,85 42,85 >0,05

АТ-ТПО, % 100,00 83,33 >0,05

УС структура % Типичные нарушения 87,50 94,73 >0,05

Минимальные изменения 12,50 5,26 >0,05

В группе больных в эутиреоидном состоянии обнаружено достоверное уменьшение частоты АТ-ТГ, однако взаимосвязи между снижением уровня АТ-ТГ и приемом Ь-тироксина не отмечено. В группе пациентов с субклиническим гипотиреозом, принимавших Ь-тироксин, к концу наблюдения достоверно увеличилась частота типичных нарушений УС структуры ЩЖ. Все пациенты с явным гипотиреозом находились на заместительной терапии. К концу наблюдения в данной группе детей отмечено достоверное уменьшение объема ЩЖ, улучшение УС структуры, снижение частоты АТ-ТГ. Однако частота АТ-ТПО значимо не изменилась, несмотря на проводимое лечение. По нашим данным, у детей с АИТ возможность нормализации уровня АТ-ТГ, АТ-ТПО существует на всех этапах наблюдения и не зависит от функции ЩЖ и проведения заместительной терапии. Исходя из этого, по нашему мнению прием Ь-тироксина в детском возрасте с целью получения «супрессивного эффекта» в ткани ЩЖ и нормализации уровня АТ-ТГ, АТ-ТПО не рационален. Таким образом, единственным безусловным показанием к назначению тиреоидной терапии при АИТ является наличие явного гипотиреоза.

Выводы.

1. Среди больных АИТ более 90,0% составляют пациенты пре- и пубертатного возраста. В отличие от школьников АИТ у детей раннего и дошкольного возраста, как правило, выявляется в состоянии гипотиреоза (100,0% и 83,33% соответственно).

2. У детей с впервые выявленным АИТ АТ-ТПО встречаются достоверно чаще, чем АТ-ТГ (98,21% и 59,82% соответственно). Связи между АТ-ТПО, сочетанием АТ-ТПО+АТ-ТГ и наличием зоба, гипотиреозом не выявлено.

3. АТ-ТГ, АТ-ТПО у пациентов с АИТ и ДТЗ встречаются с одинаковой частотой, их выявление не определяет прогноз АИТ. АТ-рТТГ у детей с АИТ встречаются достоверно реже, чем у больных ДТЗ.

4. Функция ЩЖ у детей и подростков с АИТ может меняться с течением времени, и при субклиническом гипотиреозе и гипертиреозе в половине случаев спонтанно восстанавливаться. С течением АИТ у детей и подростков увеличивается частота явного гипотиреоза (от 0,9% до 4,59% ежегодно).

5. Достоверных различий в частоте основных клинических симптомов гипотиреоза (задержка физического и полового развития), гиперлипидемии и ЭКГ-нарушений между больными АИТ с субклиническим гипотиреозом и в эутиреоидном состоянии не получено

6. Достоверного изменения размеров и УС-структуры ЩЖ, снижения уровня АТ-ТГ, АТ-ТПО у пациентов в эутиреоидном состоянии и с субклиническим гипотиреозом при лечении Ь-тироксином не выявлено.

7. Наиболее значимым диагностическим признаком АИТ является повышенный титр АТ-ТПО.

Практические рекомендации:

1. Дети с АИТ, находящиеся в состоянии эутиреоза и субклинического гипотиреоза, не нуждаются в обязательном назначении терапии препаратами Ь-тироксина, однако требуют регулярного мониторинга функции ЩЖ.

2. Исследование АТ-ТГ, АТ-ТПО у пациентов с АИТ в динамике заболевания нецелесообразно.

3. Определение АТ-рТТГ у детей при АИТ с нормальной и пониженной функцией ЩЖ нерационально, так как не имеет диагностической и прогностической ценности. При гипертиреозе исследований данного вида антител может иметь дифференциально-диагностическое значение.

4. Пациенты с диагнозом АИТ, имеющим вероятностный характер, нуждаются в диспансерном наблюдении эндокринолога и требуют ежегодного обследования.

Список опубликованных работ по теме диссертации.

1. Скородок Ю. Л. Особенности течения аутоиммунного тиреоидита у детей./ Скородок Ю. Л., Федорова Н. В. // Материалы 3 Всероссийского тиреоидологического конгресса. М., 2004- с.57.

2. Федорова Н. В. Диагностическая значимость различных видов антител у детей с аутоиммунным тиреоидитом. / Федорова Н. В., Скородок Ю. Л., // Медицинская иммунология -2006- т.8-№ 2-3-С.236

3. Скородок Ю. Л. Определение антител к рецептору тиреотропного гормона у детей с аутоиммунным тиреоидитом. / Скородок Ю. Л., Казаченко Н. В.// Материалы конференции «Задачи детской эндокринологии в рамках национального проекта здоровье» - М., 2007-с. 71.

4. Скородок Ю. Л. Особенности течения аутоиммунного тиреоидита у детей раннего возраста. / Скородок Ю.Л., Казаченко Н. В.// Сборник тезисов 2 Междисциплинарного конгресса «Врач.Ребенок.Лекарство» -2007- с.56.

5. Скородок Ю. Л. Особенности манифестации аутоиммунного тиреоидита у детей и подростков. / Скородок Ю. Л., Плотникова Е. В., Казаченко Н. В.// Вопросы практической педиатрии.-2009-т.4-№5, с.59-61.

6. Функциональное состояние щитовидной жлезы и эффективность тиреоидной терапии при аутоиммунном тиреоидите у детей. / Скородок Ю. Л., Плотникова Е. В., Казаченко Н. В., Шабалов Н. П. // Педиатрия.-2009-Т.88 -№6, с.27-31.

Лицензия ЛР № 020593 от 07.08.97

Подписано в печать 05.04.2010. Формат 60x84/16. Печать цифровая. Усл. печ. л. 1,0. Уч.-изд. л. 1,0. Тираж 100. Заказ 5877b.

Отпечатано с готового оригинал-макета, предоставленного автором, в Цифровом типографском центре Издательства Политехнического университета. 195251, Санкт-Петербург, Политехническая ул., 29. Тел.: (812)550-40-14 Тел./факс: (812) 297-57-76

200Э194895

2009194895