Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Прогнозирование перинатальных осложнений у беременных с аутоиммунным тиреоидитом

На правах рукописи

Зильбер Наталья Александровна

ПРОГНОЗИРОВАНИЕ ПЕРИНАТАЛЬНЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ У БЕРЕМЕННЫХ С АУТОИММУННЫМ ТИРЕОИДИТОМ

14.00.01. - Акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

003462531

Челябинск - 2009

003462531

Работа выполнена в Федеральном Государственном учреждении «Уральский научно-исследовательский институт охраны материнства и младенчества Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи».

Научный руководитель

доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты

доктор медицинский наук, профессор доктор медицинский наук, профессор

Башмакова Надежда Васильевна

Брюхина Елена Владимировна Коновалов Вячеслав Иосифович

Ведущее учреждение

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Пермская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию», г. Пермь.

Защита диссертации состоится «_»_2009 г. в_часов на заседании Диссертационного совета Д208.117.01 при Государственном общеобразовательном учреждении высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 454092, г. Челябинск, ул. Воровского, 64.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного общеобразовательного учреждения высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию», с авторефератом на сайте академии www.chelsma.ru.

Автореферат разослан «_»_2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Долгушина Валентина Федоровна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследуемой темы определяется высокой распространенностью гипотиреоза, поражающего от 7 до 21% женщин репродуктивного возраста, поздней диагностикой заболевания, медленным развитием; «маскообразным» течением; влиянием на функцию практически всех органов и систем. Не менее значимым, является участие тиреоидных гормонов в формировании мозга в период внутриутробного развития плода (Йен С.К., Джаффе Р.Б., 199В, Lazarus J.H.,1999, Фадеев В.В., Лесникова C.B., Мельниченко Г.А., 2003, Дедов И.И., Фадеев В.В., Касаткина Э.П., 2004).

На протяжении последних лет в изучении щитовидной железы достигнуты значительные успехи. Четко определены диагностические критерии постановки диагноза гипотиреоза и аутоиммунного тиреоидита, выяснены особенности функционирования щитовидной железы во время беременности в условиях нормы и патологии (Дедов И.И., Мельниченко ГЛ., Фадеев В.В. 2004,2005,2008). Однако, изучение патологии щитовидной железы во время беременности несет в себе ряд объективных сложностей, связанных с «волнообразным» течением тиреоидного гомеостаза во время гестации (Шехтман М.М., Варламова Т.М., Бурдули Г.М., 2001, Зильбер М.Ю., 2004). К тому же, в современной литературе не полностью раскрыты особенности патогенетических механизмов формирования антенатальных осложнений и перинатальной патологии, в зависимости от причины гипотиреоза (аутоиммунный или послеоперационный). Так же малочисленны исследования при аутоиммунном тиреоидите определения роли аутоиммунной тром-бофилии в формировании перинатальных отклонений в неонатальном периоде. Так, исследователями доказано неблагоприятное воздействие аутоиммунной тромбофилии на развитие гестационных осложнений (Макацария А.Д., Долгушина Н.В., Раджабова Ш.Ш., Омаров С.-М.А., 2004, Башмакова Н.В., Путилова Н.В., КрысоваЛ.А., 2007). Отмечено, что акушерская патология при аутоиммунной тромбофилии не ограничивается только привычным невынашиванием, как считалось ранее. Этот синдром может вызывать развитие тяжелых форм

гестоза, первичной фетоплацентарной недостаточности с исходом в синдром задержки развития плода, внутриутробную гибель плода на разных гестацион-ных этапах, нарушение постнатапьной адаптации новорожденных (Баркаган З.С., Цывкин Л.Л., Сердюк Г.В., 1997, Путилова Н.В., 2005, Макацария А.Д., Бицадзе В.О., 2007). Вместе с тем, гестационные осложнения требуют рациональной тактики ведения беременности.

Таким образом, увеличение частоты аутоиммунного тиреоидита и значительное влияние патологии на развивающийся плод - делают актуальным и необходимым исследование особенностей течения беременности и родов у этой категории женщин, определяют цель нашего исследования.

Цель исследования. Прогнозирование и профилактика перинатальных осложнений у беременных с аутоиммунным тиреоидитом.

Задачи исследования:

1. Проанализировать особенности течения беременности, родов и состояние новорожденных при аутоиммунном тиреоидите

2. Выделить факторы риска развития антенатальных и интранатадьных осложнений у беременных с аутоиммунным тиреоидитом

3. Уточнить роль аутоиммунной тромбофилии в развитии перинатальных осложнений у беременных с аутоиммунным тиреоидитом

4. Оптимизировать алгоритм ведения беременных с аутоиммунным тиреоидитом.

Научная новизна. Работа является обобщающим исследованием, посвященным комплексной оценке течения беременности, родов, состояния плода и новорожденного у женщин с аутоиммунным тиреоидитом. В ходе проведенного проспективного исследования определена частота осложнений беременности и родов при аутоиммунном тиреоидите, уточнены сроки развития субкомпенсации и декомпенсации в течении гестационного процесса, выявлены различия в течение беременности и родов в зависимости от аутоиммунной или приобретенной причины тиреоидной недостаточности. Исследования состояния новорожденных позволили дифференцировать тяжесть и вариабильность ранней

адаптации у детей, рожденных от матерей с аутоиммунным тиреоидитом, выделить факторы риска развития антенатальных и интранатальных осложнений. В ходе работы выявлена и подтверждена связь между тяжестью перинатальных осложнений при аутоиммунном тиреоидите и степенью выраженности аутоиммунной тромбофилии.

Практическая значимость. Уточнены основные этиологические факторы в развитии осложнений беременности и родов у пациенток с аутоиммунным тиреоидитом, разработаны прогностические критерии неблагоприятного перинатального исхода у данной категории беременных. Оптимизирован алгоритм диагностики тяжелых перинатальных исходов, с учетом профилактики аутоиммунных нарушений при беременности с аутоиммунным тиреоидитом. Результаты выполненной работы доступны и осуществимы в повседневной практической деятельности специализированных стационаров, амбулаторно - поликлинических приемов, консультативных и перинатальных центров и могут быть применены в акушерстве, эндокринологии и перинатологии. Внедрение оптимизированного алгоритма ведения беременности с аутоиммунным тиреоидитом позволит прогнозировать ее исходы, профилактировать перинатальные осложнения.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Развитие осложнений беременности при аутоиммунном тиреоидите определяется компенсацией основного заболевания, частотой и тяжестью сопутствующей экстрагенитальной патологии и становятся наиболее выраженными при нарушении тиреоидного гомеостаза в критические периоды гестации.

2. Перинатальные исходы у беременных с аутоиммунным тиреоидитом имеют различные варианты, зависящие не только от стабилизации тиреоидного гомеостаза, но и от наличия аутоиммунной тромбофилии у данной категории беременных.

3. Оптимизированный алгоритм ведения беременных с аутоиммунным тиреоидитом, основанный на оценке и коррекции параметров тиреоидного гомеостаза в совокупности с диагностическими признаками аутоиммунной тромбофилии,

позволит профилактировать тяжелые перинатальные исходы, улучшить перинатальную адаптацию новорожденных.

Внедрение результатов в практику. Результаты исследования внедрены в практику областного перинатального центра Свердловской области на базе Федерального Государственного учреждения «Уральский научно-исследовательский институт охраны материнства и младенчества Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи» (г. Екатеринбург), гинекологического отделения МУ ЦГКБ №24 (г. Екатеринбург). Основные положения исследований используются в педагогическом процессе на кафедре акушерства и гинекологии лечебного факультета Уральской государственной медицинской Академии (г. Екатеринбург).

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на заседаниях проблемной комиссии и Ученого Совета Федерального Государственного учреждения «Уральский научно-исследовательский институт охраны материнства и младенчества Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи», выставке «Мать и дитя» (г. Екатеринбург, 2006), Республиканской научно-практической конференции «Инновационные технологии в охране репродуктивного здоровья женщины» (г. Екатеринбург, 2007г.).

Публикации результатов работы. По теме диссертации опубликовано 7 работ.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 140 страницах компьютерного текста в текстовом редакторе Microsoft Word и состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, трех глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Библиография включает 181 источник, в том числе 90 — отечественных и 91 зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования. В основу работы положено комплексное обследование 324 беременных и их новорожденных.

Для решения поставленных задач работа проводилась по двум основным направлениям. Применяя проспективное исследование для выявления особенностей гестационного процесса, присущие аутоиммунному тиреоидиту было оценено течение беременности, состояние тиреоидного гомеостаза по триместрам, особенности становления и развития фетоплацентарной системы, инфекционный спектр, течение родов и состояние новорожденных у женщин с аутоиммунным тиреоидитом (п=92 - основная группа) в сравнении с группой послеоперационного гипотиреоза (п=80 - группа сравнения). Группа контроля представлена 92 беременными без эндокринной и аутоиммунной патологии, аналогичного возраста и паритета.

Диагноз аутоиммунный тиреоидит устанавливался только при наличии трех «больших» диагностических критериев: первичного гипотиреоза (манифестного или стойкого субклинического), антител к ткани щитовидной железы и ультразвуковых признаков (Эндокринология: национальное руководство, под И.И. Дедова, Г.А. Мельниченко, 2008). Из 92 беременных основной группы у 44 диагноз был установлен во время настоящей беременности. До настоящей беременности, стойкую компенсацию гипотиреоза имели 16 женщин. Причиной операции во всех случаях послеоперационного гипотиреоза явился узловой коллоидный пролиферирующий зоб. Уровень ТТГ и сТ4 у беременных с гипотиреозом зависел от степени компенсации и представлен в таблице 1.

Таблица 1

Средние значения уровней ТТГ (мМЕ/мл) и сТ4 (пмоль/л) у беременных исследуемых групп в зависимости от срока гестации (М±т)

Триместры беременности Основная группа Группа сравнения Кони зольная

ТТГ сТ4 ТТГ сТ4 ТТГ сТ4

Первый 6,5 7± 1,73* 7,76±0,53* 1,33±0,22 10,46±1,13 1,18±0,35 10,34±1,12

Второй 5,43±1,13* 9,93±0,61 1,78±0,11 10,32±1,02 1,72±0,10 10,56±1,03

Третий 1,83±0,10 10,21*0,53 1,89±0,10 11,05±0,69 1,67±0,21 10,89±0,67

*- различия статистически достоверны (р<0,05)

В рамках второго направления, новорожденные от женщин с аутоиммунным тиреоидитом по тяжести перинатальных осложнений были разделены на три подгруппы - низкая степень развития перинатальных осложнений (п=12), средняя (п=53) и высокая (п=27). В группах проведен анализ причин развития перинатальных осложнений, путем выделения и оценки «ведущих», уточнена роль аутоиммунной тромбофилии в развитии осложнений гестации у беременных с различными вариантами гипотиреоза: аутоиммунный тиреоидит (п=30) и послеоперационный гипотиреоз (п=30). На заключительном этапе второго направления, опираясь на полученные в ходе предыдущих исследований данные, были оптимизированы мероприятия по профилактике тяжелых перинатальных исходов у беременных с аутоиммунным тиреоидитом.

Используемые нами в работе методы включали: клинические, биохимические, гемостазиологические, иммунологические, гормональные, морфологические. Анализ состояния здоровья новорожденных осуществлялся с участием врачей неонатолога и педиатра. Анализ эндокринной патологии у женщин проводился с привлечением врача эндокринолога.

Клиническая оценка акушерской ситуации, течения и исхода беременности проведена с учетом специальных методов обследования включающих: ультразвуковое исследование плода и плаценты при помощи аппарата "Aloka SSD - 630", "Aloka SSD - 680" с использованием конвексного датчика с частотой 3,5 МГц, кардиотокографии (КТГ) при помощи приборов Colometrics - 145 (США), Analogic Fetalgard - 2000 (США), Air Shields 1200.

Для интерпретации гормональных показателей функции фетоплацентар-ного комплекса применялась иммунохемолюминисцентная технология "Амер-лайн" (Великобритания), с использованием реактивов фирмы "Джонсон и Джонсон", серии В-107. (определение уровня эстриола с использованием им-муноферментных наборов «VEDA.LAB»). Полученные результаты сравнивались с прилагаемыми нормами.

Бактериологическое исследование микрофлоры отделяемого цервикаль-ного канала проводили в соответствии с приказом Минздрава РФ№535 от

22.04.1985г. «Об унификации микробиологических (бактериологических) методов исследования, применяемых в клинико-диагностических лабораториях лечебно-профилактических учреждений». Идентификацию выделенных микроорганизмов проводили согласно общепринятым методикам по культуральным, морфологическим, биохимическим и антигенным свойствам.

Морфологическое исследование плацент проводилось при помоши макроскопического, морфометрического и гистологического методов исследования.

В диагностике аутоиммунной тромбофилии лабораторный контроль осуществлялся при помощи оценки системы гемостаза с определением уровня тромбоцитов, активности волчаночного антикоагулянта (ВА) по оригинальной методике (патент № 2104552 от 10.02.98).

Специальные для пациенток с эндокринной патологией методы исследования включали исследование концентрации тиреотропного гормона (ТТГ), свободного тироксина (сТ4) и антител к тиреоидной пероксидазе (АТ-ТПО) в сыворотке крови методом иммуноферментного анализа с использованием тест-систем фирмы «Алкор-Био» (С.-Петербург, Россия) для ТТГ и с'Г4, фирмы «Biomerica» (США) для АТ-ТПО и полуавтоматического анализатора «Victor2» фирмы «Wallac» (Финляндия). Нормальные значения для ТТТ: 0,2 - 3,2 мМЕ/л, сТ4: 10 - 25 пмоль/л, для АТ-ТПО: 0 — 40 ME/мл. Всем женщинам было проведено УЗИ щитовидной железы линейным датчиком 8 МГц на аппарате «Diagnostic Ultrasound System 3535» фирмы «В&К Medical» (Дания).

Статистическую обработку данных проводили с использованием пакета прикладных программ MS Excel 7.0 для Windows 98, «Statistica 6.0». Данные представлены в виде средней величины и стандартного отклонения (М±т). Для оценки достоверности различий между группами использовали критерий Ман-на-Уитни, в случае множественных сравнений применялась поправка Бонфер-рони. Для определения информативности показателей расчет коэффициентов проводили с помощью методов многофакторного статистического анализа, реализованного в пакете «КВАЗАР», дискриминантного анализа «Statgraphics 2.1». Исследование взаимосвязи между параметрами проводили с помощью корре-

ляционного анализа с вычислением коэффициента корреляции Спирмена (г). Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимался равным 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Нами подтверждены данные других авторов о многообразии влияния гипотиреоза на состояние практически всех органов и систем. Данные представлены в таблице 2. Так, в группе аутоиммунного тиреоидита соматически здоровая лишь каждая шестая беременная, в группе сравнения каждая четвертая, в то время как в группе контроля каждая вторая беременная (р<0,001). Наиболее привычными масками гипотиреоза в нашем исследовании явились гастроэнтерологические: 53,3% в основной, 53,8% в группе сравнения по сравнению с 9,8% в группе контроля (р<0,001).

Таблица 2

Частота и характер экстрагенитальной патологии в сравниваемых группах

Классы заболеваний Основная Сравнения Контроль Р1/3 Р 2/3 Р 1/2 Общ. различия (Р)

п-92 % п=80 % 11=92 %

Сердечно-сосудистой системы 35 38,0 16 12,8 17 18,5 0,0142 0,0001 0,0081 0,0003

Почек и мочевыво-дящих путей 33 35,9 3 3,8 16 17,4 0,0121 0,0091 0,0001 0,0001

ЖКТ 49 53,3 43 53,8 9 9,8 0,0002 0,0001 0,8663 0,0003

Органов дыхания 14 15,2 13 16,3 5 5,4 0,0305 0,0433 0,8142 0,0521

Варикозная болезнь 12 13,0 7 8,8 3 3,3 0,3211 0,0502 0,2361 0,0523

Соматически здоровые 15 16,3 21 26,3 48 52,2 0,0001 0,0001 0,7342 0,0002

♦разница статистически достоверна при р<0,05

Каждая вторая исследуемая с аутоиммунным тиреоидитом (44,6%) в анамнезе отмечает частые респираторно-вирусные инфекции, в сравнении с каждой четвертой в группе послеоперационного гипотиреоза (25%) и в группе контроля (26,1%). Нарушение микроциркуляции встречалось у 60,9% исследуемых основной группы, что статистически значимо выше при сравнении с группой контроля и сравнения (р<0,05).

Удельный вес потери беременностей в анамнезе у женщин с тиреоидной патологией выше, чем в группе контроля (р<0,01), достигая в группе аутоиммунного тиреоидита 65,2% в сравнении с 35,0% в группе с послеоперационным гипотирео-

зом. Удельный вес гиперполименореи в группе пациенток с аутоиммунным ти-реоидитом доминирует над группой послеоперационного гипотиреоза и контроля - 25% в сравнении с 12,5% и 12,0% соответственно (р<0,05). Данный факт, на наш взгляд, связан с особенностью аутоиммунного тиреоидита. Именно у данной категории пациенток, не исключается системность воздействия аутоиммунной патологии на организм, что, безусловно, должно учитываться при ведении данного контингента беременных.

■ контроль □ сравнения ■ основная

угрожающая гестоз олапеитарвяа угроза

аыкнлыш недостаточность прг-жлсарсммтых

ролов

* - рааличия статистически значимы

Рис. 1. Осложнения гестации у беременных исследуемых групп

Большинство исследователей подчеркивают тот факт, что в структуре причин заболеваемости младенцев преобладают патологические состояния, возникающие в перинатальном периоде (Кулаков В.И., Барашнева Ю.И., 2006). Поэтому, особое внимание в нашем исследовании мы уделили изучению особенностей гестации у беременных исследуемых групп, дифференцируя их по причине гипотиреоза. Сопряженность рассматриваемой патологии с целым рядом патологических состояний беременности отражена на рисунке 1. Самыми распространенными среди осложнений в группе беременных с тиреоидной патологией выявлены - угрожающий выкидыш - 81,5% в основной и 20,0% в группе сравнения (р<0,001), плацентарная недостаточность - 83,8% и 83,7% соответственно (р<0,001), гестоз - 87% и 62,5% соответственно (р<0,001), угроза преждевременных родов - 25,0% и 27,5% соответственно (р<0,05) по критериям достоверно значимым в сравнении с группой контроля.

12

Нами отмечена высокая частота акушерских осложнений в родах, у рожениц с тиреоидной недостаточностью, представленные на рисунке 2.

I Контроль

□ Сравнения

I Основная

30,0%-,

ю,о%-

о,о%-

ч

о.

«

8 я ' о О

К

* - различия статистически достоверны;

ППП - патологический прелиминарный период; СДР - слабость родовой деятельности;

ДРД - даскоординация родовой деятельности.

Рис. 2. Характеристика осложнений в родах в группах исследования

Удельный вес патологического прелиминарного периода - 10,9% в основной группе и 8,8% в группе сравнения; несвоевременного излития околоплодных вод - 24,0% и 26,3% соответственно; аномалий родовой деятельности -33,7% и 37,5% соответственно в группах рожениц с гипотиреозом различного генеза статистически значимо выше при сравнении с контролем (р<0,05) и совпадает с данными литературы.

Таблица 3

Характеристика состояния здоровья новорожденных от матерей исследуемых групп

Основная Сравнения Контроль Р 1/3 Р2/3 Р1/2 Общие различия (Р)

п=92 % п=80 % п=92 %

Асфиксия 19 20,7 21 26,2 6 6,5 0,0091 0,0013 0,4291 0,0022

СЗРП 21 22,8 5 6,3 5 5,4 0,0013 0,9041 0,0024 0,0001

МФН 19 20,7 10 12,5 5 0,0043 0,1812 0,1302 0,0081

Гипоксически-ишемические поражения ЦНС 77 83,7 48 60 19 20,7 0,0001 0,0001 0,0003 0,0001

Аномалии развития 21 22,8 19 23,8 11 12,0* 0,0751 0,0741 0,8521 0,0871

Инфекция перинатального периода 37 40,2 24 30,0 8 8,7 0,0001 0,0013 0,1283 0,0001

Различия статистически значимы при р<0,05; * - представлены только стигмами эмбриогенеза

Оценка состояния здоровья новорожденных в исследуемых группах представлена в таблице 3. Нами были установлены существенные различия патологических состояний между группой контроля и группами с различными вариантами гипотиреоза. Так, доля детей, рожденных в асфиксии составила - 20,7% в основной группе и 26,2% в группе сравнения. Гипоксически-ишемические поражения ЦНС - 83,7% и 60% и оказалась статистически выше у женщин с ти-реоидной патологией, чем в группе контроля (р<0,01).

Высокий удельный вес осложненного течения гестации у беременных с гипотиреозом связан с отсутствием стойкой компенсации тиреоидного гомео-стаза, ввиду его «волнообразного» течения.

11,05: 0,61 пмоль/л

11.5-, 11 -10,5. 10 939

8,5 7,5

ЮДг 1,12 пмоль/л

8,3± 2,1 пмоль/л

10,5* 0,69 пмоль/л

9,1± ОД пмоль/л

10,1± 0,5 пмоль/л

1 триместр

II триместр

III триместр

^без угрозы "■■ угроза

Рис. 3. Уровень тироксина в сыворотки беременных (пмоль/л) с клиникой угрозы прерывания беременности

В ходе исследования нами получены данные, подтверждающие, что акушерская патология наиболее выражена при проявлении признаков декомпенсации гипотиреоза. При анализе уровня ТТГ и тиреоидных гормонов было отмечено достоверное снижение уровня тироксина в сыворотке крови беременных с клиникой угрозы невынашивания беременности (средние значения сТ4 при угрозе прерывания в I триместре составили 8,3 ± 2,1 пмоль/л; во II - 9,1 ± 0,5 пмоль/л; в III триместре - 10,1 ± 0,5 пмоль/л) (рисунок 3). По данным ультразвуковой фетометрии в сроке 30-34 недели синдром задержки роста плода (СЗРП) по гипотрофическому типу достоверно чаще встретился в группе беременных с субкомпенсированным и декомпенсированным гипотиреозом на период зачатия - 39,4% (р<0,001), со снижением феталыюго кровотока в данной

группе - 24,2% (р<0,001). Данные инструментального исследования совпадают с данными гормонального исследования фетоплацентарного комплекса. У беременных с нарушенным тиреоидным гомеостазом исходные показатели про-лактина были низкими (р<0,05). При сопоставлении функции щитовидной железы с оценкой новорожденного по шкале Апгар установлено, что по мере снижения бальной оценки - достоверно ниже был средний уровень свободного тироксина у матерей в конце второго триместра. При оценке 8-10 баллов средний уровень сТ4 (пмоль/л) 10,43 ± 0,80; 7 и менее баллов - 7,91 ± 0,40 (р<0,05). К тому же получена средняя положительная корреляционная связь между уровнем сТ4 и перинатальным повреждением ЦНС у плода (г =+0,53; р=0,003). Средний вес детей, рожденных от матерей с повышенными цифрами ТТГ на момент зачатия составил 2932±65 гр. и был ниже, чем в группе контроля (3246±166) и на фоне адекватной заместительной терапии (3173±118) (р<0,05).

Таким образом, развитие осложнений беременности при аутоиммунном ти-реоидите определяется компенсацией основного заболевания, частотой и тяжестью сопутствующей экстрагенитальной патологии и становятся наиболее выраженными при нарушении тиреоидного гомеосгаза в критические периоды гестации.

Далее было проведено сравнение особенностей течения беременности в зависимости от генеза гипотиреоза, выявившее отличия в структуре акушерской и перинатальной патологии у беременных основной группы и группы сравнения. В группе беременных с аутоиммунным тиреоидитом достоверно чаще, чем в группе послеоперационного гипотиреоза отмечено развитие тяжелых форм гестоза (р<0,05), синдрома задержки роста плода (р<0,01), анемии (р<0,01). Данная категория пациенток чаще переносила острую респираторно-вирусную инфекцию за время настоящей гестации (р<0,001). В группе детей от матерей с аутоиммунным тиреоидитом удельный вес задержки внутриутробного роста плода выше, по статистически значимым критериям, чем в группе сравнения, р<0,01 (таблица 3). Среди новорожденных от матерей с тиреоидной патологией самые низкие показатели массы и роста достоверно чаще встречались в основной группе (таблица 4). У новорожденных от матерей с аутоиммунным тиреоидитом повреждающее дейст-

вие на ЦНС более выражено, чем в группе послеоперационного гипотиреоза (р<0,05), достоверно чаще диагностируется постгипоксическая кардиопатия -14,13% и 5% случаев соответственно (Р<0,01).

Таблица 4

Физическое состояние новорожденных в исследуемых группах

Показатели Основная Сравнения Конт| роль

М т М ш М М

Средняя масса доношенного новорожденного 3100,48*л 41,12 3345,00* 75,25 3635,34 68,78

Длина новорожденного 48,89» 0,32 50,85 0,23 51,78 0,31

* - различия статистически достоверны при сравнении с контролем;

Л - различия статистически достоверны при сравнении с группой сравнения (р<0,05)

В группе беременных с аутоиммунным тиреоидитом у 27,2% встречается пониженная концентрация хорионического гонадотропина (ХГЧ) по сравнению с референсными значениями (Р<0,001). Концентрация эстриола в контрольной группе и группе сравнения не выходила за рамки нормального диапазона (от 3,5 до 15,6 нг/мл). В то время как в группе беременных с аутоиммунным тиреоидитом он колебался в пределах от 1,5 до 7,2 нг/мл у 60% пациенток, а уровень сТ4 у данной категории беременных не превышал 10,7 пмоль/л.

С применением метода дискриминантного анализа нами были выявлены факторы, разделяющие основную группу и группу сравнения. Таковыми явились: рг 1 - наличие антител к ткани щитовидной железы; рг 2 - наличие субкомпенсиро-ванного гипотиреоза; рг 3 - уменьшение фетометрических показателей; рг 4 - угрожающее прерывание беременности (первый триместр); рг 5 - тяжелое течение гес-тоза; рг 6 — геморрагический синдром; рг 7 - регрессирующие беременности в анамнезе; рг 8 - дискоординированная родовая деятельность; рг 9 - ОРВИ в анамнезе; рг 10 - снижение уровня эстриола; рг 11 - персистирующая вирусная инфекция.

Дискриминантная функция имела следующий характер:

Р = -3,413+4,671*рг1+0,618*рг2-0,230*ргЗ+0,121+рг4-0,012*рг5+0,623*рг6+0,245*рг7+0,416*рг8+0,071*рг9-0,167*рг10+0,312*рг11

При значении Р более 0 объект относят к классу аутоиммунного тиреои-дита; при Р менее 0 - к послеоперационному гипотиреозу.

В нашем исследовании группы аутоиммунного тиреоидита и послеоперационного гипотиреоза различались по 11 признакам, ведущее место среди которых заняли признаки, характеризующие аутоиммунный компонент патологии

— наличие антител к ткани щитовидной железы, субкомпенсация основного заболевания, уменьшение фетометрических показателей, наличие геморрагического синдрома. Вместе с тем, такие признаки, как регрессирующие беременности в анамнезе, угрожающее прерывание беременности в первом триместре, персистирующая вирусная инфекция возможны и при послеоперационном гипотиреозе, но в меньшем количестве случаев.

Нами была уточнена роль аутоиммунной тромбофилии в развитии акушерской и перинатальной патологии при различных вариантах гипотиреоза. Клинические проявления аутоиммунной тромбофилии были более выражены в группе аутоиммунного тиреоидита и характеризовались нарушением микроциркуляции у 53,3%, по сравнению с 13,3% в группе послеоперационного гипотиреоза (р<0,01); первичной плацентарной недостаточностью у 46,7%, по сравнению с 10,0% (р<0,01), формированием хронической фетоплацентарной недостаточности у 53,3%, по сравнению с 16,7% (р<0,01). Гестоз тяжелой степени выявлен только в группе беременных с аутоиммунным тиреоццитом у 6,7%.

Тромбоцитопения определилась в пять раз чаще в группе беременных с аутоиммунным тиреоидитом 50,0%, в сравнении с группой послеоперационного гипотиреоза 10,0% (р<0,01). Циркуляция волчаночного антикоагулянта (ВА)

- в два раза чаще выявилась в группе аутоиммунного тиреоидита (23,3% по сравнению с 10,0% в группе послеоперационного гипотиреоза). В ходе исследования получено сочетание клинических проявлений, тромбоцитопении и увеличения циркуляции волчаночного антикоагулянта. Нами получена положительная средняя корреляционная связь между аутоиммунной тромбофилией и аутоиммунным тиреоидитом (г=+0,51, р=0,002). При анализе состояния новорожденных от родильниц с аутоиммунным тиреоидитом, в зависимости от наличия или отсутствия лабораторных признаков тромбофилий нами были установлены различия, представленные в таблице 5. У детей от матерей с аутоим-

мунным тиреоидитом и лабораторными проявлениями аутоиммунной тромбо-филии церебральная ишемия была выявлена у 85,7% в сравнении с 50% у детей от матерей с аутоиммунным тиреоидитом без аутоиммунной тромбофилии с преобладанием таких синдромов, как пирамидная недостаточность и гипертен-зионный (р<0,05). Постгипоксическая кардиопатия в 35,7% обнаружена только у новорожденных от матерей с аутоиммунной тромбофилией. Все новорожденные от матерей с аутоиммунным тиреоидитом без аутоиммунной тромбофилии были выписаны из родильного дома.

Таблица 5

Характеристика состояния здоровья новорожденных от матерей с аутоиммунным тиреоидитом в зависимости от наличия или отсутствия тромбофилии

С лаб. признаками Без лаб. признаков

тромбофилий тромбофилий р

(п= 14) (п= 8)

Абс. % Абс. %

СЗРП (гипотрофический вариант) 3 21,4 1 12,5 N5

Церебральная ишемия 12 85,7 4 50 *

- первой степени 5 41,7 4 100 *

- второй степени 7 58,3 - - *

Постгипоксическая кардиопатия 5 35,7 - -

Перевод в детскую клинику 6 42,9 - -

* - различия достоверны (р<0,05); гк - различия статистически не значимы

Таким образом, перинатальные исходы у беременных с аутоиммунным тиреоидитом имеют различные варианты, зависящие не только от стабилизации тиреоидного гомеостаза, но и от наличия аутоиммунной тромбофилии у данной категории беременных.

Немаловажную роль играет «наслоение» инфекции на имеющиеся гормональные и иммунологические нарушения при беременности, развивающейся на фоне аутоиммунного тиреоидита. Все беременные имели протективный иммунитет, подтвержденный методом иммуно-ферментного анализа (ИФА), антитела к ВПГ2, ЦМВ \]> в (нами отмечены средние и низкие значения титра антител). В группе новорожденных, от матерей с аутоиммунным тиреоидитом ин-фекционно-воспалительная патология встречалась достоверно чаще, чем в группе контроля (р<0,001) данные представлены в таблице 3. В частности, достоверно чаще в основной группе были обнаружены дизбиоз, участки ДНК ви-

руса цитомегалии и герпес вируса - 40,0% (р<0,05). При этом преобладали два варианта течения инфекционного процесса: у 78,6% беременных с аутоиммунным тиреоидитом он имел бессимптомный характер, у 21,4% с пузырьковыми высыпаниями на коже промежности с частотой до 2 раз в год. Признаки внутриутробного инфицирования выявлены у 35,7% новорожденных от матерей с аутоиммунным тиреоидитом и герпесвирусной инфекцией. Таким образом, инфекция на фоне аутоиммунного тиреоидита имеет скрытое течение, осложняет беременность и без бурной активации процесса, приводит к контаминации.

В ходе проведенного проспективного исследования нами были исследованы 52 плаценты беременных с тиреоидной недостаточностью: 32 - с аутоиммунным тиреоидитом, 20 - с послеоперационным гипотиреозом. Гистологическое строение плацент при аутоиммунном тиреоидите показало торможение процесса созревания с преобладанием в гистиограмме виллезного дерева промежуточных и незрелых ворсин; дистрофические процессы и нарушение кровообращения в виде ангиопатии сосудов. Компенсаторные сосудистые реакции, как правило, отсутствовали. При послеоперационном гипотиреозе выявлено нарушение дифференцировки ворсинчатого хориона в основном по типу хаотического склерозирования. Раннее склерозирование стромы сопровождалось недостаточным образованием терминальных, специализированных ворсин, недостаточным образованием синцитио-капиллярных мембран и синцитиальных почек. Дифференцировка и строение хориальных и базальных пластин не нарушена.

По тяжести перинатальных исходов всех новорожденных от женщин с аутоиммунным тиреоидитом можно разделить на три подгруппы - низкая, средняя и высокая степень развития перинатальных осложнений. Под ситуацией неблагоприятного перинатального исхода мы подразумеваем рождение ребенка в асфиксии, с гипотрофией, морфофункционалыюй незрелостью, отклонениями в неврологическом статусе, аномалиями развития, с нарушениями ранней пост-натальной адаптации. Многофакторный анализ причин развития перинатальных осложнений, в данных подгруппах, путем выделения и оценки «ведущих»

представлен в таблице 6.

Таблица б

Прогностический вес развития антенатальных и интранаталных осложнений у беременных с аутоиммунным тиреоидитом

рг Признак Информативность

1 Субкомпенсированный гипотиреоз 1,000

2 Отсутствие заместительной терапии Ь-тироксином в начале беременности 0,970

3 Уменьшение фетометрических показателей 0,810

4 Угрожающее прерывание беременности в первом триместре 0,800

5 Гестоз (тяжелое течение) 0,791

6 Стаж заболевания аутоиммунным тиреоидитом (диагностика во время настоящей беременности) 0,740

7 Регрессирующие беременности 0,648

8 Дискоординация родовой деятельности 0,620

9 Геморрагический синдром 0,607

10 Сниженный уровень эстриола 0,590

11 Морфологическое исследование последа - субкомпенсированная фетоплацентарная недостаточность 0,573

. 12 Персистирующая вирусная инфекция 0,530

13 Нарушение маточно-плаценгарного кровотока по данным доплерометрии 0,530

14 Биофизический профиль менее семи баллов 0.530

15 Хронические инфекции 0.467

Важную прогностическую ценность имели признаки: субкомпенсирован-

ного гипотиреоза (1,000), отсутствие заместительной терапии Ь-тироксином в начале беременности (0,970), уменьшение фетометрических показателей (0,810), угрожающее прерывание беременности в первом триместре (0,800), тяжелое течение гестоза (0,791). Среднюю прогностическую значимость имели -регрессирующие беременности (0,648), дискоординация родовой деятельности (0,620), геморрагический синдром (0,607), субкомпенсированная фетоплацен-тарная недостаточность (0,573). Низкую - хронические инфекции (0,467).

В итоговую дискриминантную функцию вошли следующие переменные: -4.998 + 4.281 *рг1 +1.247*рг3+1.669*рг4+1.460*рг13,

где:

рг1 - субкомпенсированный гипотиреоз; ргЗ - уменьшение фетометрических показателей; рг4 - Угрожающее прерывание беременности в первом триместре; рг13 - нарушение маточно-плацентарного кровотока по данным доплерометрии.

При значении Р менее 0 делают заключение о низкой степени развития перинатальных осложнений, при И более 0 - высокая степень развития перинатальных осложнений.

Таким образом, оптимизированный подход к ведению беременных с аутоиммунным тиреоидитом для предупреждения перинатальных осложнений определил

необходимость включения параметров тиреоидного гомеостаза в совокупности с профилактикой тромбофилий. Учитывая вышеизложенное, мы разработали оптимизированный алгоритм ведения беременности при аутоиммунном тиреоидите представленный на рисунке 4.

Рис. 4. Оптимизированный алгоритм ведения беременных с аутоиммунным тиреоидитом

ВЫВОДЫ

1. Анализ течения беременности с аутоиммунным тиреоидитом определил угрозу прерывания беременности в первом триместре у 81,5%, развитие плацентарной недостаточности у 83,8%, гестоза у 87,0%. Течение родового акта осложнилось аномалиями родовой деятельности у 33,7% родильниц, преимущественно в форме дискоординированной родовой деятельности у 7,6%.

2. Особенностями состояния новорожденных от матерей с аутоиммунным тиреоидитом явилось задержка роста по гипотрофическому варианту у 22,8%, ги-поксически-ишемическое поражение центральной нервной системы у 83,7%, по-стгипоксическая кардиопатия у 14,1%, инфекция перинатального периода у 40,2%.

3. Факторами риска в развитии антенатальных и интранатальных осложнений у беременных с аутоиммунным тиреоидитом явились субкомпенсиро-ванный гипотиреоз, невынашивание первого триместра, субкомпенсированная плацентарная недостаточность, тромбофилия.

4. Роль аутоиммунной тромбофилии в развитии перинатальных осложнений у беременных с аутоиммунным тиреоидитом проявляется в развитии первичной плацентарной недостаточности у 46,7%, церебральной ишемии у 85,7%, и требует проведение ранней реабилитации в 42,9% случаев.

5. Оптимизация алгоритма ведения беременных с аутоиммунным тиреоидитом должна включать оценку и коррекцию параметров тиреоидного гомео-стаза в совокупности с оценкой наличия аутоиммунной тромбофилии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Мероприятия по ликвидации гормональных и иммунологических нарушений у пациенток с аутоиммунным тиреоидитом необходимо начинать до наступления беременности.

2. Адекватная компенсация гипотиреоза перед наступлением беременности у пациенток с аутоиммунным тиреоидитом должна соответствовать уровню ТТГ 0,4-2,0 мМЕ/л и уровню сТ4 ближе к верхней границе нормы.

3. Всем беременным или планирующим беременность пациенткам с аутоиммунным тиреоидитом показано обязательное обследование на выявление уровня тромбофилии (волчаночный антикоагулянт (ВА) и/или антифосфоли-пидные антитела (АФА) в виду высокой частоты развития у них других вариантов аутоиммунной патологии (в начале беременности, 24-26 недель беременности и 32-34 недели беременности).

4. Гестационный мониторинг у данной категории беременных должен осуществляться на протяжении всей беременности и предусматривать одновременное наблюдение акушер-гинекологом и эндокринологом кратностью не реже 1 раз в 4 - 6 недель. Плановые госпитализации рекомендуются при установлении факта беременности, в сроки 18-20 недель и 28-32 недель для оценки состояния фетоплацентарного комплекса, диагностики и лечения осложнений

беременности, в 37-38 недель для тщательного наблюдения за состоянием плода, лечения акушерских осложнений и выбора оптимального срока и метода родоразрешения.

6. Комплекс лечебных средств, применяемых во время беременности, расширяется включением препаратов, направленных на лечение угрозы прерывания беременности, фетоплацентарной недостаточности, гестоза, аутоиммунной тромбофилии.

7. Состояние новорожденных следует контролировать с учетом времени инкубационного периода возможного интранатального инфицирования, с обязательной консультацией невропатолога и проведения нейросонографии головного мозга новорожденного.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Влияние особенностей патогенеза аутоиммунного поражения щитовидной железы на адаптационные показатели новорожденных. / НАЗильбер// Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины. Сборник тезисов к научно-практической конференции молодых ученых. - Санкт-Петербург. - 2006. - С. 137.

2. Тиреоидная стимуляция ß - адренергической системы в генезе невынашивания беременности при аутоиммунном тиреоидите. / НА.Зильбер// Современные технологии в диагностике и терапии патологии беременности. Сборник тезисов. -Москва. -2006. - С. 87.

3. Влияние нарушений тиреоидного метаболизма на состояние новорожденных при аутоиммунном тиреоидите. / Н.В.Башмакова, Н.АЗильбер// Научно-практический журнал Союза педиатров России. Вопросы современной педиатрии. -Москва.-2006.-№1(5).- С.53-54.

4. Поиск новых патогенетических аспектов невынашивания беременности при аутоиммунном тиреоидите. / НА.Зильбер, Н.В. Башмакова// Вестник Уральской медицинской академической науки (материалы Международной научно-практической конференции «Репродуктивное здоровье населения Урала и Сибири»). - Екатеринбург. - 2008. - № 2 (20). - С. 42-43.

5. Поиск новых подходов к профилактике невынашивания беременности при аутоиммунном тиреоидите. / Н.В.Башмакова, НАЗильбер// Материалы IV съезда акушеров-гинекологов России. - Москва. - 2008. - С. 24.

6. Тактические подходы к герпес-вирусной инфекции при беременности. / Н.В. Башмакова, Ю.И. Моторнюк, H.A. Зильбер// Российский вестник акушерства и гинекологии. - Москва,- 2007. - №5. - С. 64-67.

7. Изучение аутоиммунной тромбофилии при гипотиреозе различного генеза. / НА.Зильбер, НЛЗ.Башмакова, Е.Г.Дерябина// Уральский медицинский журнал №12. - Екатеринбург. - 2008. - С. 20-24.

ЗИЛЬБЕР НАТАЛЬЯ АЛЕКСАНДРОВНА

ПРОГНОЗИРОВАНИЕ ПЕРИНАТАЛЬНЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ У БЕРЕМЕННЫХ С АУТОИММУННЫМ ТИРЕОИДИТОМ

14.00.01 - Акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 23.12.2008г. Формат 60x84 1/16 Усл. печ. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ №_12_. Отпечатано в типографии ГОУ ВПО УГМА Росздрава, г. Екатеринбург, ул. Репина, д. 3.