Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Особенности суточного профиля артериального давления у больных артериальной гипертонией в сочетании с абдоминальным ожирением. Эпросартан в коррекции выявленных нарушений

На правах рукрписи

КАЛИНИНА ВЕРОНИКА АНДРЕЕВНА

ОСОБЕННОСТИ СУТОЧНОГО ПРОФИЛЯ АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ В СОЧЕТАНИИ С АБДОМИНАЛЬНЫМ ОЖИРЕНИЕМ. ЭПРОСАРТАН В КОРРЕКЦИИ ВЫЯВЛЕННЫХ НАРУШЕНИЙ.

14.00.06.- кардиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидита медицинских наук

Тюмень - 2004

Работа выполнена в филиале ГУ НИИК Томского научного центра СО РАМН «Тюменского кардиологического центра», г.Тюмень

Научный руководитель: Заслуженный деятель науки РФ,

доктор медицинских наук, профессор Гапон Людмила Ивановна Научный консультант: Кандидат медицинских наук

Петелина Татьяна Ивановна

Официальные оппоненты: Доктор медицинских наук, профессор

Козиолова Наталья Андреевна

Доктор медицинских наук Абатурова Ольга Викторовна

Ведущая организация:

Омская государственная медицинская академия

Защита состоится « >> июля 2004 г. в « 3 »часов на заседании Диссертационного Совета Д 208.101.01 в зале ученого совета при Тюменской государственной медицинской академии (625023, г.Тюмень, ул.Одесская, 54).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Тюменской государственной медицинской академии.

Автореферат разослан » и-ИНЩ 2004г.

Ученый секретарь Диссертационного совета

Фролова О.И.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы.

Артериальная гипертензия остается одним из самых распространенных заболеваний в мире, являясь значимой причиной инвалидизации и летальных исходов у лиц трудоспособного возраста.

В развитых и развивающихся странах в последние 2-3 десятилетия значительно увеличилась распространенность ожирения. Ожирение или избыточная масса тела на современном этапе признано новой неинфекционной «эпидемией» XXI века (Аметов А.С., 2002, Гинзбург ММ., 2002, Seidell J.C., 1995). По данным Всемирной организации здравоохранения, около 30% жителей планеты страдают избыточной массой тела. Согласно результатам исследований (Garrison RJ.,1996 Аметов А.С. и соавт., 2002, Лупанов В.П., 2003), масса тела является одним из наиболее значимых факторов риска развития ИБС, а комбинация с другими факторами риска в значительной степени провоцирует дебют осложнений и их эволюцию.

Сочетание ожирения с АГ увеличивает риск ишемической болезни сердца в 2-3 раза, а мозговых инсультов в - 7 раз (Мычка В.Б., 2002). Это свойство ожирения связано с характером распределения жировой ткани в организме. Абдоминальное ожирение (АО) с накоплением жировой ткани в сальнике и брыжейке в наибольшей степени предопределяет высокий риск развития сердечнососудистых заболеваний.

В настоящее время кластер факторов риска - артериальная гипертензия, абдоминальное ожирение, дислипидемия и нарушение толерантности к углеводам -объединяется понятием «метаболический синдром» (Hafïher S.M., 2000, Ford E.S., 2002). Высказываются противоречивые мнения о причинно-следственных взаимоотношениях между отдельными компонентами метаболического синдрома; наиболее распространена точка зрения о роли инсулинорезистентности как механизма, запускающего весь каскад метаболически взаимосвязанных нарушений (Reaven G.M., 1996, Yip J., 1998). Однако не исключена и инициирующая роль АО, связь которого с каждым из компонентов метаболического синдрома прослеживается и по клиническим, и по биохимическим данным (Anderson P.J., 2001, Okosun I.S., 2000).

В связи с этим, представляет интерес выявления возможного вклада ожирения, в частности абдоминального типа распределения жира, в развитие как метаболического синдрома, так и АГ.

С введением в практику метода суточного мониторирования АД появилась возможность получать наиболее полную информацию о суточном профиле АГ: об уровне и колебаниях АД в течение суток, во время бодрствования и сна, выявлять больных с недостаточным и чрезмерным снижением АД в ночные часы, больных с высокой вариабельностью АД, являющихся группой высокого риска развития сердечно- сосудистых осложнений, что особенно актуально для больных АГ с метаболическими нарушениями (Кобалава Ж.Д. и соавт., 1997).

В последнее время в качестве дополнительного связующего звена между АГ и метаболическими нарушениями стала широко обсуждаться мембранопатия с

1*0С. НАЦИОНАЛЬНА» I Г БИБЛИОТЕКА !

нарушением метаболизма внутриклеточного ионизированного кальция, который, являясь универсальным мессенджером, связывает внеклеточные стимулы с реакцией клетки (Насонов ЕЛ., Карпов Ю.А, 1996; Sowers J.R., 1993). В связи с этим представляет интерес анализ функционального состояния клеточных мембран с позиции мембранной концепции происхождения гипертонии Ю.В. Постнова. Насколько сходны и чем отличаются изменения в клеточных мембранах при АГ и АО, в настоящее время сказать трудно. Однако очевидно; что как при изолированной АГ, так и при АГ ассоциированной с метаболическими нарушениями имеются изменения клеточного гомеостаза кальция, что может быть обусловлено изменениями структуры и функции клеточных мембран. (Кобалава Ж.Д. и соавт., 1999, Постнов Ю.В. 2001). Важная роль в этом принадлежит активации процессов свободно-радикального окисления липидов в мембранах клеток сосудистой стенки и элементов крови с накоплением эндогенных липоперекисей, обладающих цитотоксическим действием на структуру и целостность клеточных мембран и приводящих, тем самым, к нарушению внутриклеточных ионообменных механизмов.

Исходя из сказанного, исследование мембранных механизмов АГ на фоне АО несомненно позволит расширить представления о патогенезе заболевания.

Частое сочетание ожирения, АГ и сосудистых заболеваний мозга, во много раз увеличивает смертность от острых нарушений мозгового кровообращения (Stevens J., 1998). В связи с этим представляет интерес оценка состояния сосудов мозга во взаимосвязи с характеристиками суточного профиля АГ, у больных АГ с АО, что может дать важную информацию о вероятности возможных сосудистых катастроф. В доступной нам литературе мы не нашли работ посвященных изучению этой проблемы.

Таким образом, комплексное изучение суточного профиля АД, состояния миокарда левого желудочка и мозгового кровообращения, показателей мембран-но-клеточного метаболизма у больных АГ с АО, позволит дать более четкую кли-нико-гемодинамическую характеристику таких пациентов, и способствовать выбору гипотензивного препарата, основываясь не только на коррекции АД, но и адекватным образом влиять на взаимосвязанные с АГ метаболические и мембран-но-клеточные нарушения.

В связи с этим, с учетом роли повышенной активности РААС и СНС, как ключевых звеньев взаимосвязи АГ и ожирения, особый интерес, в патогенетическом аспекте коррекции АГ в сочетании с АО, представляют блокаторы рецепторов ангиотензина II (БАР), в частности эпросартан. Помимо влияния на РААС, эпросартан, эффективно блокирует пресинаптические рецепторы ангиотензина П, участвующие в. повышении активности СНС, являясь тем самым единственным препаратом своей группы с «двойным механизмом действия» (Ohlstein et al. 1997). Кроме того, проведенное нами исследование позволило расширить представления о механизмах действия данного препарата, выявить его мембрано-стабилизирующий эффект, что может быть также использовано с целью патогенетической коррекции АГ у больных АГ в сочетании с АО,

Цель исследования

Изучить особенности показателей суточного профиля АД, оценить их взаимосвязь с клиническими проявлениями АО, с показателями мембранно-клеточного метаболизма (на примере двух моделей клеток: эритроцита и тромбоцита), и состоянием ."органов-мишеней1! у больных АГ в сочетании с АО, а также изучить клиническую эффективность и возможность коррекции выявленных нарушений новым блокатором ангиотензиновых рецепторов — эпросартаном.

Задачи исследования

1. Изучить особенности показателей суточного профиля АД у больных АГ с АО по сравнению с аналогичными показателями у больных АГ без АО, при условии рандомизации групп по показателям офисного АД.

2. Проследить взаимосвязь показателей суточного профиля АД с факторами риска, клиническими проявлениями АО.

3. Исследовать показатели липопероксидации (ПОЛ) и АОЗ, активность ферментов трансмембранного транспорта ионов (Na+-K+- АТФ-азы, Mg 2+- АТФ-азы, Са2+ -АТФ-азы) и концентрацию внутриклеточных ионов (Na+, K+, Са2+) в эритроцитах и • тромбоцитах у больных АГ с АО по сравнению с аналогичными показателями у больных АГ без АО, и оценить взаимосвязь выявленных параметров дестабилизации клеточных мембран с показателями суточного профиля АД.

4. Исследовать состояние "органов-мишеней" — миокарда ЛЖ, церебральных сосудов и оценить их взаимосвязь с показателями суточного профиля АД, мем-бранно-клеточными параметрами эритроцитов и тромбоцитов у больных АГ в сочетании с АО.

5. Изучить клиническую эффективность и возможность коррекции выявленных, по исследуемым параметрам, клинических и биохимических нарушений БАР — эпросартаном в сравнении с ИАПФ — эналаприлом у больных АГ с АО.

Научная новизна

В настоящей работе проведено комплексное исследование параметров суточного профиля АД, оценена их взаимосвязь со степенью выраженности АО и другими метаболическими нарушениями (дислипидемией, УМК), с показателями мем-бранно-клеточного метаболизма и состоянием "органов мишеней" (миокарда ЛЖ и сосудов головного мозга) у группы больных, рандомизированных по уровню офисного систолического и диастолического АД что позволило дать более четкую кли-нико-гемодинамическую характеристику больным АГ с АО в сравнении с пациентами АГ без АО.

Получены данные о нарушении суточного профиля АД, ЧСС, ДП во все временные интервалы. Повышение ЧСС, обусловленное нарушением вегетативной регуляции на фоне ожирения, способствует росту вариабельности систолического АД в ночное время в общей группе больных, а у пациентов П, Ш степени ожирения дополнительно за сутки и в дневные часы, что определяет нарушение суточного ритма АД с тенденцией к повышению процента (до 51,42%) больных с нарушенным СИ систолического АД (по типу non-dipper, night-peaker и over-dipper) и является важным фактором в развитии гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) у данной ка-

тегории больных. Концентрическая ГЛЖ — как наиболее неблагоприятный тип ремоделирования левого желудочка выявлен у 60,0% больных АГ с АО.

Анализ данных, основанный на результатах корреляционного исследования, позволил выявить, множество разнонаправленных корреляционных взаимосвязей суточного профиля АД, метаболических и мембранно-клеточных параметров, что подтверждает патогенетическую роль изучаемых компонентов в становлении и прогрессировании АГ у больных АГ с АО. Установлено, что показатели суточного профиля систолического АД более всего взаимосвязаны со степенью выраженности АО и уровнем продуктов ПОЛ, а показатели ДАД с уровнем дислилидемии и параметрами АОЗ.

Впервые было исследовано состояние мозгового кровообращения и оценена взаимосвязь показателей мозгового кровообращения с данными суточного монито-рирования АД, метаболическими нарушениями и состоянием структуры и функции клеточных мембран у больных АГ с АО по сравнению с больными АГ без АО. Выявлено, что у больных АГ с АО имеется достоверно более низкий резерв ЦВР, свидетельствующий об уменьшении компенсаторных возможностей гемодинамики сосудов головного мозга, что может способствовать более частому развитию острых мозговых нарушений у данной категории больных. Из клинических и биохимических параметров индекс ЦВР более всего взаимосвязан с офисным систолическим и диастолическим АД, показателями нагрузки "давлением" (ИВ и ИП), уровнем внутриклеточного натрия в эритроцитах и УМК.

Впервые параллельно оценен клинический эффект, метаболические, мембра-нопротективные свойства и влияние на центральную и церебральную гемодинамику БАР — эпросартана в средней суточной дозе 600 мг в сравнении с ИАПФ — эналаприлом в средней суточной дозе 15 мг у больных АГ с АО. Установлена высокая гипотензивная эффективность обоих препаратов й более выраженное влияние эпросартана на отдельные показатели суточного профиля АД — вариабельности АД, скорости УП АД и СИ АД. Эпросартан, обладая метаболически нейтральным эффектом, оказывает подобное эналаприлу мембрано-стабилизирующее действие. Кроме того, эпросартан оказывает благоприятное влияние на церебральную гемодинамику, что позволяет рекомендовать препарат с целью профилактики сосудистых осложнений у больных АГ с АО.

Практическая значимость работы

Возможность получения полной информации о характеристике показателей суточного профиля АД у больных АГ с АО позволяет рекомендовать суточное мо-ниторирование АД в качестве обязательного метода контроля за гемодинамиче-скими показателями, эффективностью и качеством проводимой лекарственной терапии.

Анализ данных проведенного обследования расширил представления о фармакологических свойствах эпросартана и обосновал использование его для лечения больных АГ с АО как высокоэффективного гипотензивного препарата, благоприятно влияющего на показатели суточного профиля АД — достоверно снижая систолического и диастолического АД, "нагрузку давлением" (ИВ и ИП), нормализуя

ДП, эпросартан снижает повышенную вариабельность АД, улучшает характеристики СИ АД и обеспечивает контроль АД в ранние утренние часы.

Учитывая выявленное нами мембрано-стабилизирующее и метаболически -нейтральное' действие эпросартана, рекомендовано использование препарата у больных АГ в сочетании с АО с целью воздействия на мембранно-клеточный механизм заболевания.

Наличие у эпросартана церебропротективного эффекта оправдывает необходимость назначения препарата на более ранних стадиях АГ у больных АГ с АО, и позволяет рекомендовать препарат в качестве средства для снижения риска сосудистых осложнений.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. У больных АГ с АО по сравнению с больными АГ без АО, при условии рандомизации групп по уровню офисного АД, особенности суточного профиля АГ выражаются в достоверном повышении показателей систолического АД: среднесуточного, среднедневного АД, индексов "нагрузки давлением", вариабельности в ночное время, нарушении СИ (по типу non-dipper, night-peaker и over-dipper), а так же в увеличении ЧСС, ДП, за все временные периоды.

2. Показатели суточного профиля АД у больных АГ с АО взаимосвязаны с метаболическими и мембранно-клеточными нарушениями. Характер взаимосвязи показателей суточного профиля АГ с параметрами липопероксидации, активностью ферментов трансмембранного транспорта ионов и концентрацией внутриклеточных электролитов в эритроцитах и тромбоцитах подтверждает патогенетическую значимость мембранно-клеточных нарушений у больных АГ с АО.

3. Состояние "органов-мишеней" (миокарда ЛЖ' и церебральных сосудов) у больных АГ с АО тесным образом взаимосвязано с показателями суточного профиля АГ, степенью выраженности АО, состоянием мембранно-клеточных параметров эритроцитов и тромбоцитов.

4. Эпросартан обладает выраженным клиническим, метаболически - нейтральным, мембрано-стабилизирующим и органо-протективным эффектами у больных АГсАО.

Внедрение в практику» Метод суточного мониторирование АД внедрен в практику обследования больных с различными формами АГ в отделении артериальной гипертонии Тюменского кардиологического центра — филиале ГУ НИИ кардиологии Томского научного центра СО РАМН. Результаты проведенного исследования используются в лекционных курсах и на практических занятиях на кафедре кардиологии Тюменской государственной медицинской академии.

Апробация работы

Отдельные материалы диссертационной работы представлены в виде стендовых и устных докладов на ежегодных конференциях "Актуальные проблемы кардиологии" (Тюмень) в 2001, 2003г; на Всероссийской научно-практической конференции (Москва, 2001); на III терапевтическом форуме (Тюмень 2002); на IV молодежной научной конференции СО РАМН (Новосибирск 2002). на Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва 2001, 2003). По теме диссертации опубликовано 13 научных работ в отечественной печати.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, характеристики материалов и методов исследования, 2 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 97 отечественных и 129 зарубежных источников.

Диссертация изложена на 164 страницах машинописного текста, содержит 39 таблиц и 5 рисунков.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В комплексное обследование было включено 108 человек (мужского и женского пола) в возрасте от 25 до 63 лет. Из них 70 человек составили больные АГ с АО, группа сравнения состояла из 38 пациентов.

Критерии включения больных в группу исследования:

1 .Обязательным компонентом являлось наличие у больных АГ. Верификация диагноза АГ и стратификация больных по группам риска осуществлялась на основании критериев ВОЗ - МОГ (1999).

2. Абдоминальная форма ожирения.

При оценке АО и степени ожирения были использованы критерии, разработанные Международной группой по ожирению (IOTF WHO): избыточная масса тела (предожирение) при ИМТ 25,0-29,9 кг/м2; I степень (ожирение) 30,0-34,9 кг/м2; II степень (резко выраженное ожирение) при ИМТ 35,0-39,9кг/м2; Ш степень (очень резко выраженное ожирение) - ИМТ_2; 40,0 кг/м2. АО выставлялось при величине ОТ/ОБ > 0,95 у мужчин и > 0,80 у женщин.

В основной группе больных ИМТ составил 32±0,45(кг/м2), ОТ/ОБ -0,95±О,03(ед.), в группе сравнения ИМТ-24,74±0,37(кг/м2), ОТ/ОБ-0,84(ед.).

В группе больных АГ с АО в зависимости от степени ожирения мы выделили 3 подгруппы: 1) -с повышенной массой тела (19 человек); 2) -с ожирением I степени ожирения (34 человека); 3) - с ожирением II и III степени ожирения (17 человек). Группы больных были сопоставимы по полу, возрасту, длительности АГ.

Краткая клиническая характеристика групп обследованных больных представлена в табл. 1.

Таблица 1

Клиническая характеристика групп обследованных больных.

Показатель Больные АГ с АО Больные АГ

(п=70) (п=38)

Пол: М 39 (55,71) 22 (57,89)

Ж 31 (44,29) 16(42,11)

Возраст, годы. 44,81 ±0,95 44,39±1,60

Длительность АГ, годы 9,07±0,91 8,78±1,03

I степень АГ 5(7,14) 4(10,53)

II степень АГ 50 (71,43) 29(76,32)

III степень АГ 15 (21,43) 5(13,18)

Наследственность по ожирению 18(25,71)

Длительность ожирения, год ы 8,60 ±2,13

Примечание:различия в группах больных недостоверны (р>0,05)

Клиническое обследование на уровне 1 этапа двухэтапной схемы дифференциальной диагностики АГ (Арабидзе Г.Г. и соавт. 1997) исключало наличие у больных симптоматической АГ, проведение нагрузочных тестов исключало наличие ИБС.

Обследование больных проводилось в условиях чистого фона —за 5 дней до начала исследования получаемые гипотензивные препараты были отменены, за исключением ситуационного приема клонидина в индивидуально подобранной дозе

Для оценки состояния сосудов глазного дна всех пациентов осматривал окулист. Обязательными были консультации эндокринолога и невропатолога. При необходимости больные осматривались урологом и другими узкими специалистами. У части больных были использованы дополнительные методы исследования, составляющие 2 этап схемы диагностики АГ (изотопная ренография, радио-нуклидная аортография, экскреторная урография и др.).

После обследования в условиях "чистого" фона, включенные в программу медикаментозного лечения пациенты, были методом порядковых номеров рандо-мизированы на 2 группы. Первая группа пациентов (35 человек) получала курс монотерапии БАР- эпросартаyом ("теветен", производства фирмы "Solvay") в индивидуально подобранной дозе бООмг/сутки в виде однократного приема (утро -8 00). Вторая группа (33 человека) - пациенты, получающие курс лечения ИАПФ - эналаприлом (эналаприл, производства фирмы "KRKA") в дозе 5-20 мг/сутки, среднесуточная доза 15 мг, в виде одно- или двухкратного приема (утро - 8 00, вечер - 20.00) Контрольное исследование проводилось через 4 недели гипотензивной терапии (эпросартаном/эналаприлом).

Методы исследования

1. Суточное мониторирование АД осуществляли с помощью прибора АВРМ-04 фирмы Meditech, Венгрия в течение 24 часов. Рассчитывали: показатели систолического и диастолического АД, ЧСС; показатели "нагрузки давлени-ем"(ИВ, ИП), вариабельность АД (по стандартному отклонению от среднего значения АД); суточный индекс (СИ) АД, ДП, величину и скорость УП АД.

2. Для исключения диагноза ИБС анализировали анамнез заболевания, наличие и характер болевого синдрома, переносимость физических нагрузок, результаты биохимических и инструментальных методов исследования. Всем больным проводились проба с физической нагрузкой - ВЭМП, ТЧПЭС (при необходимости - сцинтиграфия миокарда ЛЖ, суточное мониторирование ЭКГ).

3. Двухмерная ЭХО КГ проводилась на аппарате "Aloka SSD-650" (Япония) с датчиками ASU 32CWD-3 (частота 3 МГц). Диагностировали наличие и выраженность гипертрофии миокарда, исключали наличие ишемических изменений в миокарде. Определяли конечно-диастолический размер (КДР) и конечно-систолический размер (КСР) ЛЖ, толщину межжелудочковой перегородки (МЖП) и задней стенки левого желудочка (ЗСЛЖ), фракцию выброса (ФВ), измеренных в М-режиме по критериям RENN.

Рассчитывали: массу миокарда левого желудочка (ММЛЖ) по формуле Devereux R.V., индекс ММЛЖ(г/м ) = ММЛЖ/площадь поверхности тела больного; относительную толщину стенок (ОТС) рассчитывали по формуле: ОТС =

(мжп+зслж)/кдр.

4. У части больных проводилась транскраниальная допплерография сосудов головного мозга на аппарате "Сономед-300"(Москва, 1997г.). Функциональное состояние мозгового кровообращения оценивалось на основании анализа: индекса циркуляторного сопротивления (RI); пульсативного индекса (PI); систолической скорости (Vs); скорости в конце диастолы (Vd). Изменения тонуса среднемозго-вой артерии (СМА) оценивалось по изменению линейной скорости кровотока при проведении функциональной пробы с задержкой дыхания (гиперкапническая), с учащенным дыханием (гипервентиляционная, или гипокапническая). На основании результатов пробы рассчитывали индекс цереброваскулярной реактивности по формуле: ИЦВР^УСМАгилм.-УСМАгнпср/ VCMAHOL; коэффициенты реактивности: КР (+) - коэффициент реактивности артерий при задержке дыхания, КР (-) -коэффициент реактивности при гипервентиляции. Расчет коэффициентов реактивности и условные нормы приведены в соответствие с данными Б.В. Гайдара и соавт.(1994).

5. Специальные биохимические методы исследования.

1). Показатели липидного обмена определяли на автоматическом биохимическом анализаторе «Eos-Bravo» производства «Hospitex Diagnostics» (Италия-Швейцария), с использованием стандартных диагностических наборов. Определяли: ОХС; ХС ЛПВП; ТГ; рассчитывали ХС ЛПНП(мг/дл)=ОХС-0.45(ТГ)-ХС ЛПВП; ХСЛПОНЩмг\цл)=ТГ(мг\дл)/5; коэффициент атерогенности (КА) по Климову А.Н.: КА(у.е.)=ОХС-ХСЛПВП)/ХСЛПВП;

2). Определение содержания продуктов ПОЛ в эритроцитах и тромбоцитах: диеновых конъюгатов,(ДК) (Стальной И.Д., Гаврилова В.Б., 1988); малонового диальдегида (МДА) (Стальной И.Д., Гаришвили Е.Г., 1977); основания Шиффа (ШО) (по методу Bidlack в модификации Меерсона Ф.З. и др., 1984).

3). Исследование показателей антиоксидантной защиты в эритроцитах и тромбоцитах: определение активности супероксиддисмутазы (СОД) (по методу Чумакова В.Н. и Осинской Л.Ф. в модификации Верболович В.П. с сотр., 1987); ката-лазы (Кат.) (по методу Королюк М.А. и сотр., 1988).

4). Определение активности ферментов трансмембранного транспорта ионов Na+-K+, Ca2+, Mg2+- АТФ-азной активности в мембранах эритроцитов и тромбоцитов (Казенное A.M. и соавт. 1984).

5). Определение уровня натрия и калия в эритроцитах пламенной фотометрией.

6). Определение уровня внутриклеточного кальция эритроцитов и тромбоцитов с использованием стандартных наборов «Лахема» для определения кальция.

Методы статистического анализа

Анализ полученных данных проводился с использованием статистических программ SPSS for Windows (версия 10.0.5), редактора электронных таблиц MS Excel 97 SR - 2. Тестирование параметров распределения проводилось с помощью критерия Колмогорова-Смирнова. Для определения статистической значимости

различий непрерывных величин в зависимости от параметров распределения использовались непарный критерий Стьюдента или ^критерий Манна-Уитни.

Непрерывные переменные представлены в виде М ± SE (среднее ± стандартная ошибка). Для выявления связи между переменными использовали коэффициент линейной корреляции Спирмена, многофакторный пошаговый регрессионный анализ. Для сравнения качественных показателей были использованы критерий Хи2 и двухсторонний точечный критерий Фишера, при сравнении 3 групп пациентов проводился дисперсионный анализ с поправкой для множественного сравнения по Бонферони, для качественного сравнения - ранговый дисперсионный анализ Крускала -Уоллиса. Сравнение показателей до и после лечения проводилось с использованием парного ^критерия Стьюдента и непараметрического критерия Вилкоксона для парных величин. Для всех проведенных анализов различия считались достоверными при уровне значимости р .< 0,05, где минимальная достоверность различий составила 95%.

Исследовательская работа была выполнена на базе научно - клинического отделения артериальной гипертонии Тюменского кардиологического центра-филиала ГУ НИИ кардиологии Томского научного центра СО РАМН (Директор -д.м.н., профессор Кузнецов В А.)

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Первой задачей нашего исследования явилось изучение особенностей суточного профиля АД у больных АГ с АО в сравнении с больными АГ без АО.

Принимая во внимание то, что исходно основная группа и группа сравнения были сопоставимы по возрасту, полу, длительности АГ уровню офисного АД, при сравнительном анализе среднесуточных показателей АД выявлено достоверное повышение среднесуточного и среднедневного систолического АД (САД) в группе пациентов АГ с АО, различий по средним величинам диастолического АД (ДАД) как за весь период регистрации, так и за отдельные временные периоды суток не отмечалось (таблица 2).

На основании корреляционного анализа мы установили, что показатели суточного профиля САД и ДАД у больных АГ с АО взаимосвязаны с изучаемыми факторами, а именно с ИМТ, ОТ, ОБ, наследственностью по ожирению, с курением и стажем курения, что доказывает участие факторов риска в становлении АГ(г от 0,231 до 0,628; р<0,05).

При дальнейшем изучении показателей суточного профиля АД выявлено, что нагрузка "гипертоническими величинами" - ИВ САД и ИП САД в дневное время (р<0,05) и ИП САД за сутки (р<0,05) достоверно выше в группе АГ с АО. ИВ и ИП САД в ночное время, ИВ и ИП ДАД достоверно не отличались в изучаемых группах.

Одним из важных показателей, отражающих колебания АД, четко коррелирующих с поражением "органов-мишеней" и риском сердечно - сосудистых осложнений, является вариабельность АД. При оценке показателей вариабельности САД и ДАД в дневной и ночной периоды мопиторирования АД нами было выявлено статистически значимое повышение (р<0,05) вариабельности САД в ночное время в группе больных АГ с АО, соответственно 12,40+0,52 мм.рт.ст. против 10,72+0,53 мм.рт.ст.

В настоящее время ЧСС рассматривается как независимый фактор риска сердечно-сосудистых осложнений (Ваззюипу И.8. й а1., 1994). Мы установили, что пациенты группы АГ с АО имеют достоверно более высокую ЧСС как в дневное, так и в ночное время, чем больные изолированной АГ.

Показателем; объединяющим ЧСС и уровень АД, является ДП. У больных АГ с АО ДП, т.е. уровень гемодинамической нагрузки на сердечно-сосудистую систему достоверно выше, чем у пациентов АГ без АО (таблица 3).

Примечание: р - достоверность различий в группах больных.

Непосредственное влияние ЧСС и ДП на сердечно-сосудистую систему подтверждают найденные нами многочисленные корреляционные взаимосвязи с показателями суточного профиля АД, в частности: прямая корреляционная взаимосвязь ЧСС с САД и ДАД, ИВ САД и ИВ ДАД; обратная связь суточного и ночного ДП с СИ САД и ДАД (г от-0,578 до 0,391; р<0,05).

В настоящее время большое значение придается нарушениям суточного ритма АД. Недостаточное снижение АД во время сна - тип non-dipper и ночную

гипертензию тип - ^М-реакег исследователи рассматривают как независимый фактор риска развития гипертрофии миокарда ЛЖ и сердечно-сосудистых осложнений. '

При анализе суточного ритма АД достоверных отличий в процентном соотношении между группами с нарушенным и адекватным СИ выявлено не было, однако отмечается тенденция к повышению процента больных с нарушенным СИ САД в группе больных АГ с АО (до 51%).

С целью более углубленного изучения суточного профиля АД в группе пациентов АГ с АО были изучены особенности суточного профиля АД в зависимости от степени ожирения по ИМТ. В работе не выявлено достоверных изменений показателей САД, ДАД, индексов "нагрузки давлением", однако наблюдалось достоверное повышение вариабельности САД за сутки и в дневное время (р<0,05) в 3 группе пациентов (II и Ш ст. ожирения) по сравнению с пациентами I группы (таблица 4).

' Таблица 4 Характеристика вариабельности САД в ДАД у больных АГ с АО _в зависимости от степени ожирения_

Показатель мм.рт.ст. Группы больных АГ с АО

Предожирение 1 группа (п=19) Ожирение I ст. 2 группа (п=34) Ожирение II, III ст. 3 группа(п=17)

В САД (24) 14,3810,64 15,1110,50 17,4910,98»

В ДАД (24) 12,70±0,60 12,3010,43 12,6210,63

В САД (дн.) 12,4910,57 13,4410,48 ■ 15.66Ю.77»*

В ДАД (дп.) 10,4310,52 10,6510,45 10,8110,70

В САД (яоч.) 11,0610,73 12,5610,66 13,4710,96

В ДАД (ноч.) 8,6610,58 9,4810,45 8,9610,62

Примечание: достоверность различий с 1-ой группой больных: *р<0,01; **р<0,002.

Таким образом, рассмотрев данные суточного мониторирования АД, можно отметить, что основными достоверными отличительными признаками АГ при АО являются повышение систолического АД (за .сутки и в дневное время), увеличение "гипертонической нагрузки" (ИВ, ИП), нарастание ЧСС и ДП, за счет чего создаются благоприятные условия для развития высокого риска поражения органов- мишеней и сердечно-сосудистых осложнений, что позволяет считать АО важным фактором, усугубляющим течение АГ.

Особенности течения АГ при АО определяются, не только степенью выраженности АО, но и связаны с другими метаболическими факторами, такими как дислипидемия и уровень мочевой кислоты.

При анализе показателей липидного спектра нами был выявлен в основной группе больных достоверно низкий уровень ХС ЛПВП (основная группа: 43,53+1,63; группа сравнения: 53,75+3,03 мг/дл; р<0,002) высокий ОХС (основная группа: 219,26+4,12; группа сравнения: 212,46+8,03мг/дл; р=0,005) и достоверное повышение коэффициента атсрогенности (КА) (основная группа: 4,38+0,20; группа сравнения: 3,28+0,29 ед.; р<0,001), что свидетельствует об атерогенном сдвиге

в липидном спектре крови у этих пациентов за счет пониженного содержания ан-тиатерогешюго ХС ЛПВП.

Анализ липидного спектра у больных АГ с АО в зависимости от степени ожирения выявил достоверное повышение (р<0,05) ОХС у пациентов с ИМТ>30 (кг/м2) (I, II, III степени ожирения) по сравнению с пациентами с пре-дожирением, соответственно 221,19±5,18 против 200,48±9,69 (мг/дл.).

Кроме того, при проведении сравнительного анализа суточного профиля АД у больных АГ с АО в зависимости от уровня ХС ЛПВП мы выявили, что пациенты с низким уровнем ХС ЛПВП (<40мг/дл) имели достоверно более высокие цифры величины УП систолического АД (р=0,02), ЧСС и ДП в дневные и ночные часы (р<0,05).

В последнее время накапливается все больше данных о роли мочевой кислоты в развитии сердечно-сосудистых заболеваний, сопоставимой с другими метаболическими факторами риска. В основной группе пациентов УМК был достоверно выше, чем в группе сравнения (соответственно 442,04±20,11 против 360,11 ±23,42 ммоль/л; р=0,02). С учетом степени выраженности ожирения имеется достоверное повышение УМК в группе пациентов со II и Ш ст. ожирения по сравнению с пациентами имеющих повышенную массу тела и ожирение I ст. (р<0,01). Наличие корреляционных взаимосвязей между УМК и показателями суточного профиля-АД (САД, ДАД, вариабельностью САД, СИ САД), отдельными факторами риска (КА, ХС ЛПНП, ХС ЛПВП) (г от -0,307 до 0,622; р<0,05) подтверждают результаты ряда авторов о неблагоприятном прогностическом значении УМК в развитии АГ у данной категории больных.

Установлено, что одним из связующих звеньев между АГ и метаболическими изменениями является нарушения мембранно-клеточного гомеостаза, в связи с этим представляет интерес анализ функционального состояния клеточных мембран у больных АГ в сочетании с АО. При сравнительном анализе ПОЛ и АОЗ в эритроцитах и тромбоцитах в основной группе больных наблюдается активация процессов ПОЛ с накоплением его первичных (ДК эритроцитов) и вторичных продуктов (МДА тромбоцитов) (р<0,05), при тенденции к угнетению звеньев ан-тиоксидантной защиты (АОЗ) в виде достоверного уменьшения активности ката-лазы эритроцитов и тромбоцитов (р<0,01), без статистически значимого изменения активности СОД. Достоверное повышение коэффициента МДА/ШО (р=0,008) в тромбоцитах свидетельствует о более выраженном в них процессе свободнора-дикального окисления липидов.

В зависимости от степени выраженности ожирения с увеличением ИМТ наблюдается активация процессов ПОЛ в тромбоцитах с накоплением ДК, увеличением коэффициента МДА/ШО, при уменьшении активности каталаза и СОД 0X0,05).

Наличие взаимосвязей показателей суточного профиля АД с показателями липопероксидации (причем показатели суточного профиля САД демонстрировали более выраженную связь с уровнем ДК, МДА эритроцитов и тромбоцитов и ШО тромбоцитов, а показатели суточного профиля ДАД - с активностью каталазы тромбоцитов, СОД эритроцитов) и взаимосвязь показателей ПОЛ с метаболиче-

скими компонентами (взаимосвязь ДК и СОД эритроцитов с выраженностью АО; каталазы тромбоцитов с ИМТ; МДА с ХС ЛПВП) свидетельствуют о наличии мембранно-клеточного характера взаимосвязи параметров суточного профиля АД и метаболическими нарушениями (г от -0,294 до 0,397;.р<0,05).

Существенное изменение мембранно-ферментных систем при нарушении процессов ПОЛ послужило основой для анализа активности транспортных АТФ-аз.

При анализе активности транспортных АТФ-аз были выявлены изменения только группе больных с нарушенным суточным ритмом систолического АД, проявляющиеся в достоверном повышение активности Mg2+ -АТФ-азы (18,77 ± 2,22 против 13,05 ± 2,05,мкмоль РН в час/мл; р<0,05) и Са2+ АТФ-азы (29,60 ± 3,06 против 19,40 ± 3,07,мкмоль РН в час/мл; р=0,03) в мембранах эритроцитов в основной группе больных.

При проведении корреляционного анализа мы выявили, что только уровень внутриклеточного Са2+ эритроцитов и тромбоцитов был взаимосвязан с показателями суточного профиля АД. Зарегистрированы положительные взаимосвязи уровня внутриклеточного Са2+ эритроцитов с диастолическим АД в дневное время, ИВ ДАД в дневное время, и скоростью УП САД; уровня внутриклеточного Са2+ тромбоцитах с ДП в дневное время и СИ ДАД (г от 0,226 до 0,334,р<0,05).

Исследовав характер показателей суточного профиля АД и их взаимосвязь с метаболическими параметрами и мембранно-клеточными нарушениями, мы сочли целесообразным изучить влияние перечисленных факторов на состояние "органов- мишеней" у больных АГ с АО.

При анализе показателей ЭХО КГ (таблица 5) между основными группами выявлено статистически достоверное увеличение показателей ЗСЛЖ (р=0,005), МЖП (р<0,001), ММЛЖ (р<0,001), ИММЛЖ (р=0,008), ОПСС (р<0,05) в группе пациентов АГ с АО по сравнению с пациентами изолированной АГ.

Таблица 5

Сравнительная характеристика динамики показателей ЭХО КГ •_у больпьи АГ с АО и больных АГ_

Показатель Больные АГ (п=38) Больные АГ с АО (п=70) Р

ЛЖ,мм 48,4010,84 49,3710,58 Н/д

ЗСЛЖ, мм 10,51 ±0,32 11,5510,15 =0,005

МЖП, мм 11,62±0,30 13,ЗОЮ,20 0,001

КДО.мл 109,8714,34 118,0912,91 Н/д

КСО, мл 42,68±2,34 46,7311,57 Н/Д

ФВ,% 61,20±1,09 60,6510,72 Н/д

ММЛЖ, г/м 204,55110,79 246,3516,87 0,001

ИММЛЖ, г/м' 110,80±5,23 122,9213,09 =0,008

ОПСС, (дин с.см."5) 1795,43163,82 1983,13184,78 0,05

Примечание: р - достоверность различий в группах больных.

Выявление гипертрофии имеет важное клиническое значение, поскольку ее наличие оказывает существенное влияние на характер течения и прогноз заболе-

вания. ГЛЖ в основной группе была диагностирована у 73%, в группе сравнения -у 47% больных.

При анализе геометрии левого желудочка (таблица 6) нами было установлено, что в группе больных АГ с АО подавляющее большинство обследованных нами лиц — 60% имели концентрическую ГЛЖ, в то время как в группе больных изолированной АГ концентрическая ГЛЖ была выявлена у 42,16% больных (р<0,001). Эксцентрическая ГЛЖ в группе АГ с АО была обнаружена у 9 человек (12,85%), а в группе АГ у 2 человек (5,26%), (р<0,05).

Таблица 6

Распределение больны» в зависимости от типа ремоделироваяия ЛЖ

Показатель Больные АГ (п=38) Больные АГ с АО (п=70)

Концентрическая ГЛЖ 16(42,16%) 42(60%)***

Эксцентрическая ГЛЖ 2(5,26%) 9(12,85%)**

Концентрическое ремодслирование ЛЖ 6(15,78%) 13 (18,57%)**

Нормальная геометрия 14(36,84%) 6(8,57%)**

Примечание достоверность различий в группах больных при **-р<0,01;

***.р<0,001.'

По результатам многофакторного регрессионного и корреляционного анализов наиболее значимое влияние на развитие ГЛЖ у пациентов АГ с АО оказывают из показателей суточного профиля АД (ДАД, ИВ, ИП ДАД, ИВ САД в ночное время), из метаболических факторов (наследственность по ожирению, уровень ТГ, УМК), из показателей мембранно-клеточного метаболизма (МДА эритроцитов, уровень внутриклеточного Са2+эритроцитов), что позволяет подтвердить тесную взаимосвязь метаболических факторов риска в развитие ГЛЖ.

Повышенный риск осложнений, связанный с ожирением, во многом обусловлен высокой частотой коронарных и церебральных расстройств у тучных людей.

При оценке допплерографических показателей мы выявили, что индекс цир-куляторного сопротивления (Щ), т.е. периферическое сосудистое сопротивление, выше нормы (0,5) в основной группе больных у 75% больных, а в группе сравнения — у 46,6% больных. Пульсационный индекс (Р1), отражающий тонус сосудов, выше нормальных значений (1,0) в основной группе больных выявляется в 60% случаев, а в группе сравнения - у 53% пациентов, достоверных же изменений показателей Ы и Р1 в обследованных группах не выявлено.

Таблица 7

Показатели цереброваскулярной реактивности у больных АГ с АО _и больны! АГ поданным вентиляционных проб_

Группа наблюдения ИЦВР,% КР(+) КР(-)

Условная норма 79,8± 11,3 1,37±0,06 0,42±0,02

Больные АГ(п=12) 50,80±2,73 1,23±0,06 0,28±0,02

Больные АГ с АО (п=21) 43,80±1,97* 1,2810,02 0,20±0,02*

Примечание: достоверность различий между группами больных: *-р<0,05

Как следует из таблицы 7, ИЦВР и коэффициент реактивности артерий при гипервентиляции (вазоконстрикторный тест) достоверно ниже у больных АГ с

АО, по сравнению с пациентами изолированной АГ. Коэффициент реактивности при задержке дыхания (вазодилатационпый тест), значительно ниже нормы у пациентов обеих групп, однако, статистически достоверной разницы между группами по данному показателю получено не было.

Результаты корреляционного анализа выявили прямые взаимосвязи Ы с вариабельностью САД в ночное время, величиной УП ДАД, уровнем внутриклеточного натрия и ДК тромбоцитов; отрицательная связь с активностью каталазы тромбоцитов. Выявлена прямая взаимосвязь Р1 с курением и величиной УП ДАД (г от -0,513 до 0,529,р<0,05). Установлены обратные корреляционные взаимосвязи ИЦВР с офисным САД и ДАД, с ИВ САД в дневное время и ИП САД и ДАД за сутки, с уровнем внутриклеточного натрия и УМК, а так же с размерами ЗСЛЖ, ОТС, ОПСС (г от -0,495 до -0,619; р<0,05).

С учетом повышенной роли РААС и СНС как ключевых звеньев взаимосвязи АГ и ожирения, мы остановили свой выбор на эпросартане- новом препарате из группы БАР, обладающим «двойным механизмом» действия. Задачей нашего исследования стало изучение (в сравнительном аспекте с эналаприлом) клинической эффективности эпросартана.

Клиническая эффективность терапии эпросартаном/эналаприлом оценивалась по гипотензивному эффекту — достижению целевого уровня САД и ДАД для больных АГ (в соответствии с рекомендациями Объединенного Национального комитета США по диагностике, профилактике и лечению АГ (1997)); влиянию на показатели суточного профиля АГ; по наличию и выраженности побочных эффектов.

Таблица 8

Сравнительная характеристика динамики САД и ДАД на фоне приема -

Мм.рт.ст. 1 группа (п=35) 2 группа (п=33)

До лечения эпросартаяом После лечение эпросартаном До лечения эналаприлом После лечение эналаприлом

САД оф. 149,6912,04 132,9712,09*** 150,6712,21 133,3311,91»**

ДАД оф. 95,78±1,19 84,2211,73*** 95,0011,22 85,8411,42***

САД (24) 144,49±1,86 134,5012,16*** 139,4911,47 130,4811,39***

САД (дн) 149,53±1,88 139,2112,19*** 145,5411,49 136,0211,42***

САД(ноч) 13Э,19±2,36 124,5112,49*** 126,4112,25 117,2711,61***

ДАД (24) 88,3811,50 82,4911,86*** 85,7511,28 79,5111,29***

ДАД (дн) 92,78±1,49 86,1111,73*** 91,2411,34 84,4411,33***

ДАД(ноч) 78,70±1,91 74,4412,01** 74,1811,57 68,4011,49***

Примечание: достоверность различий от исходных значений: *р<0,05; **р<0,01; ***р<0,001.

Как видно из таблицы 8, после 4-х недельного курса терапии эпросарта-ном/эналаприлом произошло достоверное снижение офисного АД, среднесуточных, среднедневных и средненочных показателей САД и ДАД. Целевой уровень среднесуточного САД < 140/90 мм.рт.ст. в группе больных, получавших эпросар-тан, был достигнут у 21 человека (60,0%), в группе пациентов принимавших эна-лаприл у 20 человек (64,0%).

Анализ ИВ и ИП гипертензии на фоне приема эпросартана и эналаприла показал сходную динамику с динамикой абсолютных значений среднесуточного, среднедневного и средненочного САД и ДАД: оба антигипертензивных препарата эффективно снижают "нагрузку давлением" в период бодрствования и сна, в основном за счет САД, при этом обладая менее выраженным действием на ночную фазу суточного цикла ДАД (р<0,01).

При дифференцированном анализе вариабельности АД, мы установили, что эпросартан оказывает нормализующее действие на вариабельность САД и ДАД в дневное и ночное время (р<0,01) у пациентов с исходно повышенной вариабельностью АД, эналаприл улучшал вариабельность САД в ночное время (р<0,01). Оба препарата не изменяют нормальных значений показателя.

Антигипертензивное действие эпросартана и эналаприла не сопровождалось достоверным изменением ЧСС, при этом произошло достоверное уменьшение ДП в течение суток и в дневные часы - в группе эпросартана, в дневные часы и в период сна - в группе эналаприла (таблица 9).

Таблица 9

Из представленных данных на рис. 1 видно, что эпросартан благоприятно влияет на суточный ритм САД, это заключается в достоверном увеличении пациентов группы dipper с 45 до 57% (р<0,05) и уменьшении пациентов группы non-dipper с 46 до 37% (р<0,08).

Препарат улучшал суточный ритм ДАД (рис.2), за счет достоверного увеличения группы dipper с 39 до 62% (р=0,003), и уменьшения пациентов группы over-dipper с 23 до 9% (р=0,02). На фоне лечения эналаприлом достоверного влияния на суточный ритм САД и ДАД отмечено не было,

Эпросартан, в отличие от эналаприла, обеспечивает более адекватный контроль АД в ранние утренние часы, уменьшая скорость утреннего подъема САД и ДАД (рисунок 3).

Изучив клиническую эффективность препаратов, мы исследовали их влияние на метаболические факторы и мембранно-клеточные параметры. При анализе ли-пидного спектра в 1 и 2-ой группах достоверных изменений получено не было. Уровень мочевой кислоты на фоне лечения эпросартаном и эналаприлом достоверно не изменился (р>0,05).

При сравнительной характеристики процессов ПОЛ и АОЗ на фоне приема эпросартана в эритроцитах отмечается активация ферментативного звена АОЗ в виде достоверного увеличения активности СОД (р<0,01)и снижение вторичных продуктов ПОЛ уровня МДА (р<0,05), а так же повышение активности АТФ-азы (р<0,05) и Са2+АТФ-азы (р<0,01) в эритроцитах и достоверное увеличение активность каталазы (р<0,01) в тромбоцитах. Терапия эналаприлом привела к достоверному снижению активности каталазы (р<0,05) и продуктов ПОЛ МДА

(р<0,001) и ШО (р<0,01) в эритроцитах. Таким образом, стабилизация показателей суточного профиля АД на фоне параллельной коррекции нарушений ПОЛ и активности трансмембранного транспорта ионов может свидетельствовать о мем-бранно-клеточном механизме коррекции АД в изучаемых группах больных.

По результатам.нашего исследования эпросартан оказывает благоприятное действие на ГЛЖ, что выражается в достоверном уменьшение ММЛЖ и ИММЛЖ в общей группе больных (р<0,05).

Таблица 10

Показатели цереброваскулярной реактивности у больных АГ с АО

на фоне терапии эпросартаном 600 мг/сут

Группа наблюдения (п=20) ИЦВР,% КР(+) КР(-)

Условная норма 79,8 ±11,3 1,37 ±0,06 0,42 ±0,02

До лечения 43,66 ±2,16 1,28 ±0,04 0,22 ± 0,02

После лечения 52,13 ± 2,29** 1,37 ±0,02* 0,21 ± 0,02

Примечание: достоверность различий от исходных значений: * -р< 0,05, ** -р < 0,01

' Как видно из таблицы 10, терапия эпросартаном привела к достоверному повышению ИЦВР у больных АГ с АО, за счет улучшения показателя КР (+), т.е. за счет улучшения реакции на гиповентиляцию, что выражается в уменьшении дефицита резерва вазодилатации.

Таким образом, проведенное нами исследование позволяет заключить, что эпросартан является метаболически нейтральным препаратом, обладает мембра-ностабилизирующим эффектом, обеспечивает адекватную коррекцию АД и церебральной гемодинамики, что дает основания рекомендовать его для широкого применения в группе больных АГ в сочетании с ДО.

ВЫВОДЫ

1. Основные достоверно значимые различия суточного профиля АД у больных АГ с АО по сравнению с больными АГ без АО (при условии рандомизации групп по уровню офисного АД), выявлены для показателей систолического АД, в частности повышение среднесуточного и среднедневного АД, ИВ и ИП за сутки и в дневное время, вариабельности в ночное время, кроме того, зарегистрировано достоверное повышение ЧСС и ДП.

2. Особенностью суточного профиля АД у больных АГ с АО по мере нарастания степени ожирения (ИМТ>30 кг/м2) является достоверное повышение среднесуточной вариабельности систолического АД за счет показателя вариабельности в дневное время и сохранение тенденции к нарастанию ЧСС и ДП.

3. Взаимосвязь показателей суточного профиля АД у больных АГ с АО с факторами риска (возрастом, наследственностью, курением), со степенью выраженности АО (ОТ/ОБ, ИМТ) и другими метаболическими нарушениями (уровень дислипидемии, мочевой кислоты) подтверждает важную роль перечисленных факторов в становлении и прогрессировании АГ.

4. Комплексное изучение у больных АГ с АО суточного профиля АД, метаболических нарушений и мембранно-клеточных параметров позволяет выявить специфические черты патогенетической взаимосвязи показателей. Показатели су-

точного профиля систолического АД более всего взаимосвязаны со степенью выраженности АО, уровнем продуктов ПОЛ, а показатели диастолического АД с уровнем дислипидемии и параметрами АОЗ.

5. Состояние "органов-мишеней " при АГ, ассоциированной с АО, в частности, выраженность ГЛЖ и функциональное состояние мозгового кровотока характеризуются наличием высокодостоверных корреляционных взаимосвязей, как с показателями суточного профиля АД, так и мембранно-клеточными параметрами.

6. У больных АГ с АО эпросартан и эналаприл достоверно снижают уровень офисного АД, систолическое и диастолическое АД во все временные интервалы, и показатели "нагрузки давлением" (ИВ и ИП). Дополнительное влияние эпросар-тана на СНС способствует уменьшению ДП, снижению вариабельности АД, что позволяет эффективно контролировать СИ АД, скорость УП АД и обеспечивать профилактику сердечно-сосудистых осложнений.

7. Выявленный мембраностабилизирующий эффект эпросартана и его метаболически нейтральное действие, обосновывает возможность использования препарата для патогенетической коррекции АД у больных АГ с АО.

8. Эпросартан достоверно повышает ИЦВР за счет расширения резерва вазо-дилатации, тем самым, оказывая благоприятное влияние на функциональное состояние мозгового кровообращения, что делает препарат наиболее перспективным в плане профилактики церебральных осложнений.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Высокая клиническая эффективность эпросартана (выраженный гипотензивный эффект — 60,0%; благоприятное влияние на показатели систолического и диастолического АД, ДП, вариабельность АД, СИ и скорость УП АД; отсутствие тяжелых побочных эффектов) с учетом метаболически нейтрального действия дает основание рекомендовать препарат для больных АГ с АО с целью профилактики поражения "органов-мишеней" и развития сердечно-сосудистых осложнений.

2. Выявленный церебропротективный эффект эпросартана, обосновывает рациональность его использования на более ранних стадиях развития заболевания, для профилактики сосудистых осложнений у больных АГ с АО.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕТРАЦИЕЙ 1. Жевагина И.А., Калинина В.А., Бахматова Ю.А. Особенности течения артериальной гипертонии у больных с метаболическим синдромом//Материалы IV молодежной научной конференции СО РАМН "Фундаментальные и прикладные проблемы современной медицины." - Новосибирск, 2002. - С . 130-132.

2.Бахматова ЮЛ., Жевагина И.А., Калинина В.А. Суточный профиль артериального давления и показатели центральной гемодинамики у больных с метаболическим синдромом//Материалы IV молодежной научной конференции СО РАМН "Фундаментальные и прикладные проблемы современной медицины."-Новосибирск, 2002. - С.113-115.

3.Гапон Л.И., Петелина Т.И., Калинина В.А., Жевагина И.А. Опыт применения теветена (эпросартана) в лечении больных артериальной гипертони-ей//Научный вестник Тюменской медицинской академии. - 2002, №3.. - С.38-40.

4.Калинина В.А., Петелина Т.Н., Жевагина И.А., Гапон Л.И. Влияние блока-тора рецепторов ангиотензина II эпросартана на суточный профиль артериального давления у больных артериальной гипертониейУ/Материалы III Терапевтического форума. -Тюмень, 2002. - С.65.

5.Жевагина И.А., Петелина Т.И., Калинина ВА", Гапон Л.И. Влияние селективного агониста имидазоликовых рецепторов моксонидина на суточный профиль артериального давления и цереброваскулярную реактивность у больных артериальной гипертонией с метаболическими нарушениями/ТМатериалы III Терапевтического форума. -Тюмень, 2002. - С.60.

6.Петелина Т.Н., Гапон Л.И., Бахматова Ю.А., Калинина В.А. Опыт применения триметазидина у больных стабильной стенокардией напряжения на фоне метаболических нарушений//Материалы научно-практической конференции «Актуальные проблемы кардиологии». - Тюмень, 2003. - С.90-91.

7.Гапон Л.И., Петелина Т.И., Калинина В.А., Жевагина И.А. Опыт применения теветена (эпросартана) в лечении больных артериальной пшертони-ей//3дравоохранение Урала. —2003л21(19). - С.26-28.

8.Петелина Т.И., Калинина В А., Жевагина И.А., Бахматова ЮЛ. Сравнительная оценка клинической эффективности теветена и эднита у больных артериальной гипертонией в сочетании с ожирением//Материалы научно-практической конференции «Пути снижения заболеваемости и смертности от сердечно--сосудистых заболеваний» -Москва, 2003.-С.47.

9.Савельева Н.Ю., Гапон Л.И.,Жержова А.Ю., Петелина Т.Н., Калинина В.А. Показатели суточного мониторирования АД у больных с вторичной вазореналь-ной гипертонией/Материалы научно-практической конференции «Актуальные вопросы кардиологии» — Тюмень, 2001. — С. 127.

10. Петелина Т.Н., Гапон Л.И., Бахматова ЮА., Жевагина ИА., Калинина В.А. Влияние эналаприла в сочетании с триметазидином на суточный профиль АД, ЭКГ и показатели центральной гемодинамики у больных с метаболическим синдро-мом/УМатериалы Российского Национального конгресса кардиологов «Кардиология: эффективность и безопасность диагностики и лечения» - Москва, 2001. - С.293.

И. Жевагина ИЛ., Петелина Т.Н., Гапон Л.И. Бахматова ЮЛ., Калинина В А., Добрынина ЛЛ. Моксонидин: клиническая эффективность и влияние на мембранно-клеточные параметры у больных с метаболическим синдромом//Материалы Российского Национального конгресса кардиологов "Кардиология: эффективность и безопасность диагностики и лечения". - Москва, 2001.- С.138.

12. Калинина ВА, Петелина Т.И, Гапон Л.И. Влияние нового блокатора ангио-тензиновых рецепторов эпросартана на суточный профиль артериального давления и показатели церебральной гемодинамики у больных артериальной гипертонией в сочетании с ожирением// Материалы Российского Национального конгресса кардиологов «От исследований к стандартам лечения». — Москва, 2003.— С. 138.

13. Гапон Л.И., Жевагина И.А., Петелина Т.И., Калинина В.А Клинико-гемодинамическая характеристика артериальной гапертонии у больных с метаболическим синдромом//Российский кардиологический журнал. - 2004,№2. -С. 26-29.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ — артериальная гипертония

АД — артериальное давление

АО — абдоминальное ожирение

АОЗ — антиоксидантная защита

БАР — блокаторы ангиотензиновых рецепторов

ГЛЖ — гипертрофия левого желудочка

ДАД — диастолическое артериальное давление

ИАПФ — ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента

ИВ — индекс времени

ИММЛЖ — индекс массы миокарда левого желудочка ИМТ — индекс массы тела ИП — индекс площади

ИЦВР — индекс цереброваскулярной реактивности ОБ — объем бедер ОТ — объем талии

ПОЛ — перекисное окисление липидов

РААС — ренин-ангиотензин-альдостероновая система

САД — систолическое артериальное давление

СИ —"суточный индекс

СНС — симпатическая нервная система

СОД — супероксиддисмутаза

ТЧПЭС — тест чрезпищеводной элекгрокардиостимуляции УМК — уровень мочевой кислоты УП — утренний подъем ХС — холестерин

ХС ЛПВП — холестерин липопротеидов высокой плотности ХС ЛПНП — холестерин липопротеидов низкой плотности ХС ЛПОНП — холестерин липопротеидов очень низкой плотности ЧСС — частота сердечных сокращений ШО — шиффовы основания ЭХО КГ — эхокардиография

Калинина Вероника Андреевна

ОСОБЕЕШОСТИ СУТОЧНОГО ПРОФИЛЯ АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ В СОЧЕТАНИИ С АБДОМИНАЛЬНЫМ ОЖИРЕНИЕМ. ЭПРОСАРТАН В КОРРЕКЦИИ ВЫЯВЛЕННЫХ ИЗМЕНЕНИЙ.

14.00.06.- кардиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидита медицинских наук

Тюмень - 2004

Подписано в печать 31.05.2004г. Усл. печ. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ № 163. Отпечатано в ОАО «НИИПлесдрев». Лицензия № 17-0007 г. Тюмень, ул. Одесская 52а.

»13 9*3

Актуальность темы

Артериальная гипертензия (АГ) остается одним из самых распространенных заболеваний в мире, являясь значимой причиной инвалиди-зации и летальных исходов у лиц трудоспособного возраста.

Значение ожирения как фактора риска развития сердечно- сосудистых заболеваний в последнее время значительно возросло, так как распространенность ожирения в мировой популяции увеличилась [192, 165]. Ожирение или избыточная масса тела на современном этапе признано новой неинфекционной «эпидемией» XXI века [2, 16, 192]. В странах Западной Европы более половины взрослого населения в возрасте 35-65 лет имеют либо избыточную массу тела (индекс массы тела /ИМТ/ от 25 до 29,9 кг/м2), либо ожирение (ИМТ более 30 кг/м2). В США одна треть всего населения имеет избыточную массу тела (на 20% и более превышающую идеальный вес); в России около 30% лиц трудоспособного возраста имеют ожирение, а 25% имеют избыточную массу тела [3,47].

Ожирение является одним из факторов риска развития заболеваний, связанных с атеросклерозом [3, 61, 47, 131, 201]. Это свойство ожирения связано с характером распределения жировой ткани в организме. Абдоминальное ожирение (АО) с накоплением жировой ткани в сальнике и брыжейке в наибольшей степени предопределяет высокий риск развития сердечно-сосудистых заболеваний [116,1].

Взаимосвязь между ожирением и артериальной гипертонией (АГ) подтверждена в различных социально-экономических, расовых и этнических группах [34]. Вероятность развития АГ у лиц с избыточной массой тела на 50% выше, чем у лиц с нормальной массой тела (Фрамингемское исследование) [147, 199]. Сочетание ожирения с АГ увеличивает риск ишемической болезни сердца в 2-3 раза, а мозговых инсультов в - 7 раз [56].

В настоящее время кластер факторов риска - артериальная гипертен-зия, абдоминальное ожирение, дислипидемия и нарушение толерантности к углеводам - объединяется понятием "метаболический синдром"[139, 129, 181]. Высказываются противоречивые мнения о причинно-следственных взаимоотношениях между отдельными компонентами метаболического синдрома; наиболее распространена точка зрения о роли инсулинорезистентности как механизма, запускающего весь каскад взаимосвязанных метаболических нарушений [185, 225]. Однако не исключена и инициирующая роль АО, связь которого с каждым из компонентов метаболического синдрома прослеживается и по клиническим, и по биохимическим данным [101,171].

В связи с этим, представляет интерес выявление возможного вклада ожирения, в частности абдоминального типа распределения жира, в развитие и прогрессирование АГ, как этапа формирования метаболического синдрома.

В многочисленных исследованиях последних лет доказано, что данные полученные при СМАД, теснее взаимосвязаны со степенью поражения "органов-мишеней": с массой миокарда и нарушением функции левого желудочка (ЛЖ), микро - и макропротеинурией, церебральными осложнениями, тяжестью ретинопатии, чем данные традиционных клинических измерений АД. С введением в практику метода СМАД появилась возможность получать наиболее полную информацию о суточном профиле АГ: об уровне и колебаниях АД в течение суток, во время бодрствования и сна, выявлять больных с недостаточным и чрезмерным снижением АД в ночные часы, больных с высокой вариабельностью АД, являющихся группой высокого риска развития сердечно- сосудистых осложнений, что особенно актуально для больных АГ с метаболическими нарушениями [38].

В последнее время в качестве дополнительного связующего звена между АГ и МН широко обсуждаются нарушения мембранно-клеточного гомеостаза с изменением метаболизма внутриклеточного ионизированного кальция, который, являясь универсальным мессенджером, связывает внеклеточные стимулы с реакцией клетки [198, 176, 57]. В связи с этим представляет интерес анализ функционального состояния клеточных мембран с позиции мембранной концепции происхождения гипертонии Ю.В. Постнова [57, 101]. Насколько сходны и чем отличаются изменения в клеточных мембранах при АГ и абдоминальном ожирением, в настоящее время сказать трудно. Однако очевидно, что как при изолированной АГ, так и при АГ ассоциированной с метаболическими нарушениями имеются изменения клеточного гомеостаза кальция, что может быть обусловлено изменениями структуры и функции клеточных мембран [71]. Важная роль в этом принадлежит активации процессов свободноради-кального окисления липидов в мембранах клеток сосудистой стенки и элементов крови с накоплением эндогенных липоперекисей, обладающих цитотоксическим действием на структуру и целостность клеточных мембран и приводящих, тем самым, к нарушению внутриклеточных ионообменных механизмов.

Исходя из сказанного, исследование мембранных механизмов АГ на фоне абдоминального ожирения, несомненно, позволит расширить представления о патогенезе заболевания.

Частое сочетание ожирения, АГ и сосудистых заболеваний мозга, во много раз увеличивает смертность от острых нарушений мозгового кровообращения [202]. В связи с этим представляет интерес оценка состояния сосудов мозга во взаимосвязи с характеристиками суточного профиля АГ, у больных АГ с АО, что может дать важную информацию о вероятности возможных сосудистых катастроф. В доступной нам литературе мы не нашли работ посвященных изучению этой проблемы.

Таким образом, комплексное изучение особенностей суточного профиля АГ, липидного спектра плазмы, параметров мембранно-клеточного метаболизма, состояния миокарда ЛЖ и мозгового кровообращения у больных АГ с АО, позволит дать более четкую клинико-гемодинамическую характеристику больным АГ с АО по сравнению с пациентами АГ без АО и должно способствовать выбору гипотензивного препарата для лечения этой категории больных, основываясь не только на коррекции АД, но и адекватным образом влиять на взаимосвязанные с АГ метаболические и мембранно - клеточные нарушения.

В связи с этим, с учетом роли повышенной активности РААС и симпатической нервной системы (СНС), как ключевых звеньев взаимосвязи АГ и ожирения, особый интерес, в патогенетическом аспекте коррекции АГ в сочетании с АО, представляют блокаторы рецепторов ангиотензина II (БАР), в частности эпросартан. Это препарат "двойного действия": помимо влияния на РААС, он изменяет активность СНС и за счет этого влияет на периферическое сопротивление сосудов. Согласно доклиническим исследованиям, эпросартан является единственным препаратом своей группы, который эффективно блокирует пресинаптические рецепторы АТ II, участвующие в повышении активности СНС [170] Кроме того, проведенное нами исследование позволило расширить представления о механизмах действия данного препарата, выявить его мембраностабили-зирующий эффект, что может быть также использовано с целью патогенетической коррекции АГ у больных АГ в сочетании с АО.

В соответствии с актуальностью изучаемой нами проблемы в данной работе поставлена цель — исследовать особенности показателей суточного профиля АД, оценить их взаимосвязь с клиническими проявлениями АО, с показателями мембранно-клеточного метаболизма (на примере эритроцита и тромбоцита), и состоянием "органов-мишеней" у больных АГ в сочетании с АО, а также изучить клиническую эффективность бло-катора рецепторов к ангиотензину II — эпросартана.

Задачи исследования. 1. Изучить особенности показателей суточного профиля АД (средние показатели САД и ДАД, ИВ САД и ДАД, ИП САД и ДАД, вариабельность САД и ДАД, СИ АД , величину и скорость УП САД и ДАД) у больных эссенциальной АГ с АО по сравнению с аналогичными показателями у больных АГ без АО, при условии рандомизации групп по показателям офисного АД.

2. Проследить взаимосвязь показателей суточного профиля АД с факторами риска, клиническими проявлениями АО.

3. Исследовать показатели липопероксидации (ПОЛ) и АОЗ, активность ферментов трансмембранного транспорта ионов (Ыа+-К+- АТФ-азы,

2+ 2+

Mg - АТФ-азы, Са -АТФ-азы) и концентрацию внутриклеточных ионов (Ыа+, К+, Са2+) в эритроцитах и тромбоцитах у больных эссенциальной АГ с АО по сравнению с аналогичными показателями у больных АГ без АО, и оценить взаимосвязь выявленных параметров дестабилизации клеточных мембран с показателями суточного профиля АД.

4. Исследовать состояние "органов-мишеней" — миокарда ЛЖ, церебральных сосудов и оценить их взаимосвязь с показателями суточного профиля АД, мембранно-клеточными параметрами эритроцитов и тромбоцитов у больных АГ в сочетании с АО.

5. Изучить клиническую эффективность и возможность коррекции выявленных, по исследуемым параметрам, клинических и биохимических нарушений БАР — эпросартаном в сравнении с ИАПФ — эналаприлом у больных АГ с АО.

Научная новизна

В настоящей работе проведено комплексное исследование параметров суточного профиля АД, оценена их взаимосвязь со степенью выраженности АО и другими метаболическими нарушениями (дислипидеми-ей, уровнем мочевой кислоты), с показателями мембранно-клеточного метаболизма (на примере двух моделей клеток: эритроцита и тромбоцита) и состоянием "органов мишеней" (миокарда ЛЖ и сосудов головного мозга) у группы больных, рандомизированных по уровню офисного САД и ДАД, что позволило дать более четкую клинико-гемодинамическую характеристику больным эссенциальной АГ с АО по сравнению с пациентами АГ без АО.

Изучив данные СМАД в группе больных АГ с АО, по сравнению с группой АГ без АО, мы выявили, что основными отличительными достоверными признаками являются - повышение САД (за сутки и в дневное время), увеличение "гипертонической нагрузки" ИВ и ИП САД, более выраженное в дневное время, достоверное нарастание ЧСС и ДП во все временные интервалы. Повышение ЧСС, обусловленное нарушением вегетативной регуляции на фоне ожирения, способствует росту вариабельности САД в ночное время в общей группе больных, а у пациентов II, III степени ожирения дополнительно за сутки и в дневные часы, что определяет нарушение суточного ритма АД с тенденцией к повышению процента (до 51,42%) больных с нарушенным СИ САД (по типу non-dipper, night-peaker и over-dipper) и является важным фактором в развитии ГЛЖ у данной категории больных. Концентрическая ГЛЖ — как наиболее неблагоприятный тип ремоделирования ЛЖ выявлен у 60,0% больных АГ с АО.

Анализ данных, основанный на результатах корреляционного исследования, позволил выявить, множество разнонаправленных корреляционных взаимосвязей суточного профиля АД, метаболических и мембран-но-клеточных параметров, что подтверждает патогенетическую роль изучаемых компонентов в становлении и прогрессировании АГ у больных АГ с АО. Установлено, что показатели суточного профиля САД более всего взаимосвязаны со степенью выраженности АО и уровнем продуктов ПОЛ, а показатели ДАД с уровнем дислипидемии и состоянием АОЗ.

Впервые было исследовано состояние мозгового кровообращения и оценена взаимосвязь показателей мозгового кровообращения с данными СМАД, метаболическими нарушениями и состоянием структуры и функции клеточных мембран у больных АГ с АО по сравнению с больными

АГ без АО. Выявлено, что у больных АГ с АО имеется достоверно более низкий резерв ЦБР, что свидетельствует об уменьшении компенсаторных возможностей гемодинамики сосудов головного мозга и может способствовать более частому развитию острых мозговых нарушений у данной категории больных. Из клинических и биохимических параметров индекс ЦВР более всего взаимосвязан с офисным САД и ДАД, показателями нагрузки (ИВ и ИП) САД и ДАД, уровнем внутриклеточного натрия в эритроцитах и уровнем мочевой кислоты.

Впервые параллельно оценен клинический эффект, метаболические, мембранопротективные свойства и влияние на центральную и церебральную гемодинамику БАР — эпросартана в средней суточной дозе 600 мг в сравнении с ИАПФ — эналаприлом в средней суточной дозе 15 мг у больных АГ с АО. Установлена высокая гипотензивная эффективность обоих препаратов и более выраженное влияние эпросартана на отдельные показатели СМАД — В САД, СУП АД и СИ АД. Эпросартан, обладая метаболически нейтральным эффектом, оказывает подобное эналаприлу мембраностабилизирующее действие. Кроме того, эпросартан оказывает благоприятное влияние на церебральную гемодинамику, что позволяет рекомендовать препарат с целью профилактики сосудистых осложнений у больных АГ с АО.

Практическая значимость работы

Проведение СМАД у больных АГ с АО позволило выявить особенности суточного профиля АД на фоне АО и является методом адекватной оценки гипотензивного эффекта проводимой лекарственной терапии у больных, что позволяет предупредить развитие ряда сердечнососудистых осложнений. Анализ данных проведенного обследования расширил представления о фармакологических свойствах эпросартана и обосновал использование его для лечения больных АГ с АО как высокоэффективного гипотензивного препарата, благоприятно влияющего на показатели суточного профиля АГ — достоверно снижая САД и ДАД, нагрузку "давлением" (ИВ и ИП) САД и ДАД, нормализуя ДП, эпросар-тан снижает повышенную вариабельность АД, улучшает характеристики СИ АД и обеспечивает контроль АД в ранние утренние часы.

Учитывая выявленное нами мембраностабилизирующее и метаболически нейтральное действие эпросартана, рекомендовано использование препарата у больных АГ в сочетании с АО с целью воздействия на мем-бранно-клеточный механизм заболевания.

Наличие у эпросартана церебропротективного эффекта оправдывает необходимость назначения препарата на более ранних стадиях АГ у больных АГ с АО, и позволяет рекомендовать препарат в качестве средства для снижения риска сосудистых осложнений.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. У больных эссенциальной АГ с АО по сравнению с больными АГ без АО, при условии рандомизации групп по уровню офисного АД, особенности суточного профиля АГ выражаются в достоверном повышении среднесуточного, среднедневного САД, ИВ, ИП САД, в увеличении среднесуточной, среднедневной, средненочной ЧСС, ДП, вариабельности САД в ночное время и нарушении СИ САД по типу non-dipper, night-peaker и over-dipper.

2. Показатели суточного профиля АД у больных АГ с АО взаимосвязаны с метаболическими и мембранно-клеточными нарушениями. Характер взаимосвязи показателей суточного профиля АГ с параметрами липопероксидации, активностью ферментов трансмембранного транспорта ионов и концентрацией внутриклеточных электролитов в эритроцитах и тромбоцитах подтверждает патогенетическую значимость мембранно-клеточных нарушений у больных АГ с АО.

3. Состояние "органов-мишеней" (миокарда ЛЖ и церебральных сосудов) у больных АГ с АО тесным образом взаимосвязано с показателями суточного профиля АГ, степенью выраженности АО, состоянием мембранно-клеточных параметров эритроцитов и тромбоцитов.

- 144. Эпросартан обладает выраженным клиническим, метаболически-нейтральным, мембраностабилизирующим и органо-протективным эффектами у больных АГ с АО.

Внедрение в практику

Метод СМАД внедрен в практику обследования больных с различными формами АГ в отделении артериальной гипертонии Тюменского кардиологического центра — филиале НИИ кардиологии Томского научного центра СО РАМН. Результаты проведенного исследования используются в лекционных курсах и на практических занятиях со студентами VI курса на кафедре кардиологии Тюменской медицинской академии.

Апробация работы

Отдельные материалы диссертационной работы представлены в виде стендовых и устных докладов на ежегодных конференциях "Актуальные проблемы кардиологии" (Тюмень) в 2001, 2003г; на Всероссийской научно-практической конференции (Москва, 2001); на III терапевтическом форуме (Тюмень 2002); на IV молодежной научной конференции СО РАМН (Новосибирск 2002). на Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва 2003).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 13 научных работ в отечественной печати.

Структура и объем диссертации.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, характеристики материалов и методов исследования, 2 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 97 отечественных и 129 зарубежных источников.

ВЫВОДЫ

1. Основные достоверно значимые различия суточного профиля АД у больных эссенциальной АГ с АО по сравнению с больными АГ без АО (при условии рандомизации групп по уровню офисного АД), выявлены для показателей систолического АД, в частности повышение среднесуточного и среднедневного САД, ИВ и ИП САД за сутки и в дневное время, вариабельности САД в ночное время, кроме того зарегистрировано достоверное повышение ЧСС и ДП.

2. Особенностью суточного профиля АД у больных АГ с АО по мере

•у нарастания степени ожирения (ИМТ>30 кг/м ) является достоверное повышение среднесуточной вариабельности САД за счет показателя вариабельности в дневное время и сохранение тенденции к нарастанию ЧСС и ДП.

3. Взаимосвязь показателей суточного профиля АД у больных АГ с АО с факторами риска (возрастом, наследственностью, курением), со степенью выраженности АО (ОТ/ОБ, ИМТ) и другими метаболическими нарушениями (уровень дислипидемии, мочевой кислоты) подтверждает важную роль перечисленных факторов в становлении и прогрессирова-нии АГ.

4. Комплексное изучение у больных АГ с АО суточного профиля АД, метаболических нарушений и мембранно-клеточных параметров позволяет выявить специфические черты патогенетической взаимосвязи показателей. Показатели суточного профиля САД более всего взаимосвязаны со степенью выраженности АО, уровнем продуктов ПОЛ, а показатели ДАД с уровнем дислипидемии и параметрами АОЗ.

5. Состояние "органов-мишеней 11 при АГ, ассоциированной с АО, в частности, выраженность ГЛЖ и функциональное состояние мозгового кровотока характеризуются наличием высокодостоверных корреляционных взаимосвязей как с показателями суточного профиля АД, так и мем-бранно-клеточными параметрами.

6. У больных АГ с АО эпросартан и эналаприл достоверно снижают показатели офисного, среднесуточного, среднедневного, средненочного САД и ДАД, ИВ и ИП САД и ДАД. Дополнительное влияние эпросартана на СНС способствует уменьшению ДП, снижению вариабельности АД, что позволяет эффективно контролировать СИ САД и ДАД, СУП АД и обеспечивать профилактику сердечно-сосудистых осложнений.

7. Выявленный мембраностабилизирующий эффект эпросартана и его метаболически нейтральное действие, обосновывает возможность использования препарата для патогенетической коррекции АД у больных АГ с АО.

8. Эпросартан достоверно повышает ИЦВР за счет расширения резерва вазодилатации, тем самым оказывая благоприятное влияние на функциональное состояние мозгового кровообращения, что делает препарат наиболее перспективным в плане профилактики церебральных осложнений.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Высокая клиническая эффективность эпросартана (выраженный гипотензивный эффект — 60,0%; благоприятное влияние на показатели САД, ДАД, ДП, вариабельность и СУП АД; отсутствие тяжелых побочных эффектов) с учетом метаболически-нейтрального действия дает основание рекомендовать препарат для больных АГ с АО с целью профилактики поражения "органов-мишеней" и развития сердечно-сосудистых осложнений.

2. Выявленный церебропротективный эффект эпросартана, обосновывает рациональность его использования на более ранних стадиях развития заболевания, для профилактики сосудистых осложнений у больных АГ с АО.