Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Влияние эпросартана на психофизиологические функции машинистов локомотивов, больных артериальной гипертонией

Артериальная гипертония (АГ1 - широко распространенное патологическое состояние (Оганов Р.Г- с соавторами, 1998), Артериальная гипертония представляет собой серьезное, но поддающееся лечению заболевание, И ходя шин в общин комплекс факторов сердечно-еосуднетото риски. Признание важности артериальной гипертонии содействовало улучшению ее диагностики и лечению, что в свою очередь позволило спилить частоту возникновения случаен инсульта и инфаркта миокарда.

Тем не менее, несмофя на широкий спектр гипотензивных средств, доступных в настоящее время к лиинннетач, артериальная гипертония продолжает неадекватно контролироваться у многих больных.

Исторически сложилось так» что клиницисты концеитрирудат свое внимание главным образом на днастолнческом давлении, являющимся индикатором успешного контроля артериального давления. Однако в настоящее время результаты эпидемиологических исследований надежно доказывают влияние повышенного систолического давления на показатели заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. У многих больных повышенное систолическое давление может быть более важным фактором риска развития сердечно-сосудистого заболевания, нежели повышенное диастолн<кскос давление, н это наводит на мысль о необходимости усиления контроля систолического давления

Новый метааналнэ результатов 10 нееде;зовапий,в которых приняли участие более 9000 больных, показал, что снижение систолического давления в среднем на 12-13 мм рт.ст. достоверно влияло на риск развития сердечно-сосудистых заболеваний (Whellon, 1999). При проведении метааналнза было обнаружено, что общее число случаев ншсмнческой болезни сердца (ИБС) уменьшилось на 21%, число случаев ИБС' с летальным неходом - на 27%, общее число случаев инсульта - на 37%, и число случаев инсульта с легальным исходом - на 36%

Положительный эффект снижения повышенного систолического давления был продемонстрирован также в исследованиях SHEP и SYST-EUR, в которых приняли участие больные пожилого возраста (Hall, 1999). Исследование SHEP, которое включало 4736 больных пожилого возраста с изолированной систолической гипертонией, было зарегистрировано снижение частоты случаев инсульта на 36%, частоты случаев - на 27% и частоты случаев застойной сердечной недостаточности - на 49% (рис. 2). Сопоставимое снижение риска развития сердечно-сосудистого заболевания было продемонстрировано и в исследовании SYST-EUR, участниками которого были 4695 больных пожилого возраста с изолированной систолической гипертонией (рис. 3).

Признаком возросшего интереса к лечению систолической гипертонии явилась реализация проекта «Eisberg» (Evaluation and Interventions for Systolic Blood Pressure Evaluation - Régional and Global project = оценка и вмешательство с целью оценки систолического давления - региональный и глобальный проекты). Этот проект преследует три главные цели (Swales, 1999):

1. Изучение связи между систолическим давлением и исходом заболевания путем сбора данных, полученных в ходе клинических испытаний и исследований в форме наблюдения;

2. Создание базы данных Кардиомонитор - международного банка данных, содержащего информацию о том, каким образом врачи осуществляют лечение больных, страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями (например, постановка диагноза, симптомы, фармакотерапия, побочные эффекты);

3. Изучение проблемы лечения артериальной гипертонии с целью оценки мнений, осведомленности и знаний врачей, среднего медицинского персонала и больных.

Результаты исследования Eisberg, полученные к настоящему времени, показывают, что большинство больных страдает неконтролируемой артериальной гипертонией несмотря на лечение. Доля больных с неконтролируемым диастолическим давлением составляет около 50%, а систолическое давление не контролируется приблизительно у 95% больных (свыше 140 мм рт. ст.). В период 1992 - 1997 гг. было отмечено незначительное уменьшение доли больных с неконтролируемым диастолическим давлением без соответствующего уменьшения доли больных с неконтролируемым систолическим давлением.

Последствия неконтролируемого систолического давления особенно важны для больных пожилого возраста, поскольку изолированная систолическая гипертония более характерна именно для этой возрастной группы. Более того, больные пожилого возраста часто относятся к группе больных, характеризующейся сложностью лечения, что бывает обусловлено не только проблемой эффективности, но и тем, что такие больные, как правило, более уязвимы для побочных действий лекарственных средств или более подвержены риску взаимодействия как самих гипотензивных средств, так и других фармацевтических препаратов, применяемых в рамках сопутствующей фармакотерапии.

Термин «гипертоническая болезнь» был введен в клиническую практику в 20-х годах прошлого века, получив всеобщее признание в отечественной науке, благодаря трудам Г.Ф. Ланга, а в западной Европе исследованиям немецкого клинициста Г. Бергмана. И сегодня артериальная гипертония (АГ) остается одной из главных неинфекционных пандемий, определяющей структуру сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности.

Новое для медицины понятие стратификации риска предусматривает общую стратегию профилактики, лечения и прогноза АГ с учетом личностных, медицинских и социальных характеристик пациента. По утверждению И.В. Давыдовского, гипертоническая болезнь является болезнью образа жизни современного человека. В этом аспекте АГ следует рассматривать как психосоматическую проблему, которая по сути предопределяет решение вопросов взаимоотношения соматического, психического, социального единства с точки зрения современного понимания и видения психосоматики. Поиск связей, точек соприкосновения соматического и психического осложняется тем. что с одной стороны влияние психических, эмоциональных нарушений в генезе эссенциальной АГ не вызывает сомнений, тогда как с другой, изучение роли психосоциальных стрессорных факторов в их количественном измерении представляется затрудненным, но в то же время перспективным направлением.

В этиологии артериальной гипертонии сочетаются генетические факторы и определенные неблагоприятные внешнесредовые воздействия. Последние нередко связаны с профессией и условиями труда. Среди профессий, представители которых наиболее часто страдают артериальной гипертонией, выделяются машинисты локомотивов, шоферы, пилоты пассажирских авиалиний и другие. Работники железной дороги входят в так называемую группу риска этой болезни. В этой ситуации особенно важно помнить, что машинисты несут ответственность за жизнь своих пассажиров, вот почему забота об их здоровье - первоочередная задача медицинских железнодорожных учреждений.

Машинисты обычно работают в составе локомотивной бригады, состоящей из двух человек: сам машинист и помощник. Общими для всех видов движения психофизиологическими качествами, обеспечивающими профессиональную пригодность работников локомотивных бригад, являются: готовность к экстренному действию, бдительность, высокий уровень устойчивости внимания и скорости его переключения, эмоциональная устойчивость (помехоустойчивость). Эти качества, во многом обусловленные природными задатками, являются относительно постоянными и мало тренируемыми. Специфика требований к перечисленным психофизиологическим качествам в зависимости от вида движения и условий работы (работа в условиях монотонно действующих факторов или интенсивного движения, работа без помощника машиниста, скоростное движение и т.д.) выражается как в критериях 6 профессиональной пригодности, так и в модификациях проводимых тестов, и будет изложена ниже.

Это образец профессий, в котором сочетается ряд экзогенных факторов, имеющих возможное отношение к этиологии артериальной гипертонии. Ведущим среди этих факторов является значительное и продолжительное психоэмоциональное напряжение в сочетании с частыми острыми стрессовыми ситуациями. Затем следуют ночные смены, гиподинамия, шум и др. Значительное психоэмоциональное напряжение в данном случае связано со следующими условиями: это нагрузочная операторская деятельность в дефиците времени. Приходится реагировать экстренно и точно на внезапно меняющуюся ситуацию. Высока ответственность за безопасность движения пассажиров или грузов. Имеется личный жизненный риск. Нередки психогенные стрессы, связанные с предаварийными ситуациями, возможностью наездов и наездами на людей и животных, с аварийными ситуациями. Имеет место большая нагрузка сенсорных систем, в основном зрительного аппарата и части слухового. Вместе с тем трудовая деятельность протекает значительную часть времени на фоне монотонно действующих факторов. Локомотивные бригады работают в разное время суток, у многих постоянная готовность даже дома к вызову на работу. Бывают переработки, физиологически недостаточные периоды отдыха между сменами. Часть отдыха, в частности на конце «плеча», приходится на пункты оборота, что не всегда эквивалентно отдыху дома.

В процессе ведения локомотива у работников локомотивных бригад развивается утомление в основном со стороны центральной нервной системы и сенсорных систем.

Распространенность артериальной гипертонии среди машинистов локомотивов (работников локомотивных бригад) по результатам эпидемиологического исследования (А.З. Цфасман, И.Ф. Старых, В.И. Козловский с соавторами, 1997). проведенного на более чем 14 тысячах машинистов локомотивов и помощниках и лиц контрольной группы, включавшего в себя изменение АД по «сплошному» принципу, представлено на рисунке 1.

Рис. 1 Распространенность артериальной гипертонии у работников локомотивных бригад и лиц контрольной группы

Из рисунка следует, что у работников локомотивных бригад повышенное АД имеет место чаще, чем у лиц контрольной группы. Работа машиниста локомотива в качестве фактора риска развития артериальной гипертонии подтверждается также в ряде других исследований: Г.Н. Логовеева (1986). Г Г., Бахтадзе (1987), М.В. Шереметова (1991).

С определенного момента своего развития артериальная гипертония требует антигипертензивной фармакотерапии, которая увеличивает продолжительность жизни пациентов и улучшает ее качество. Здесь у машинистов локомотивов возникают проблемы, т.к. гипотензивные препараты ряда групп могут оказывать отрицательное влияние на психофизиологические, профессионально значимые функции, что в свою очередь, может вести к транспортным инцидентам -авариям и катастрофам.

В мировой практике считается: из всех транспортных аварий и катастроф от 3,5 до 16% связаны с приемом в терапевтических целях лекарственных средств (De Gier J.J., 1998; Grab H., Berghaus G., 1998; Alvarez F.J., 1999). Частично это проблема самолечения неприемлемыми здесь препаратами, частично же неграмотности в данном вопросе врачей, назначивших такие медикаментозные средства.

С позиции безопасности движения высокое артериальное давление, увеличивая риск сердечно-сосудистых катастроф (в том числе внезапной смерти, инсультов) снижает эту безопасность. Проблема выбора антигипертензивных лекарственных средств для лечения АГ у машинистов локомотивов является отнюдь не узким вопросом, учитывая количество работающих на железных дорогах. В авиации, согласно Европейским медицинским стандартам (JAA, 1997), это положение формулируется следующим образом: для пилотов разрешается антигипертензивная фармакотерапия, если она безопасна для профессиональной деятельности. Было бы логично перенести это положение на водителей других видов транспорта.

Проблема выбора гипотензивной терапии для водителей вообще, и машинистов локомотивов в частности, не выделяется в рекомендациях отечественных и зарубежных кардиологических обществ. В них можно найти рекомендации по особенностям лечения и выбору антигипертензивных препаратов у людей старшей возрастной группы, беременных женщин, у лиц с ассоциированным сахарным диабетом, ишемической болезнью сердца, сердечной недостаточностью, почечной недостаточностью и в ряде других групп пациентов, но обычно отсутствуют какие-либо профессиональные группы. Тем не менее, существование проблемы особенностей применения гипотензивной терапии у водителей вообще и машинистов локомотивов признается около пяти десятилетий. Однако, число исследователей, занимающихся этим вопросом, остается очень ограниченным, а число публикаций по данной проблеме незначительным.

Лечение артериальной гипертонии (АГ) является важной стратегической задачей профилактики сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. Проблема безопасности использования гипотензивных препаратов в профессиональной группе работников локомотивных бригад, страдающих АГ. имеет большое значение в связи с необходимостью длительного приема лекарственных средств в амбулаторных условиях, без отрыва от производства. При этом наряду с достижением эффективного контроля уровня артериального давления необходимо отсутствие неблагоприятного влияния фармакотерапии на профессионально значимые функции.

Учитывая широкую распространенность гипертонической болезни у машинистов локомотивных бригад, выбор препарата для длительного лечения заболевания имеет большое значение для обеспечения безопасности движения. Такой препарат (или сочетание препаратов) должен быть удобен в применении, оказывать стойкий гипотензивный эффект и, самое важное, не вызывать побочных действий, способных помешать профессиональной деятельности.

Теветен - относительно новый антигипертензивный препарат из группы блокаторов ангиотензин II - рецепторов с рассматриваемых позиций целенаправленно не изучался. Полученные в настоящей работе результаты по данному препарату на примере машинистов локомотивов, с нашей точки зрения, могут быть экстраполированы на водителей других видов транспорта, прежде всего шоферов. В этом случае они касаются очень большого числа людей. В настоящее время в ОАО РЖД в составе локомотивных бригад трудится около 150 ООО человек, шоферов-профессионалов порядка 6 млн. (и 25 млн. водителей-любителей, сидящих за рулем личного автомобиля). Процент шоферов в других развитых странах, если брать и любителей, еще больший. Учитывая широкое распространение гипертонической болезни, можно придти к заключению, что проблема особенностей антигипертензивной терапии у водителей касается, чуть ли не каждого пятого человека в популяции этих стран, в России - 5-10%.

В мировой практике принято считать, что из всех транспортных аварий и катастроф от 3,5 до 16 % связаны с приемом в терапевтических целях лекарственных средств, что сопоставимо с приемом алкоголя (хотя последний является причинным фактором аварий все же значимо чаще) [55, 85. 87]. По сути рассматриваемого вопроса может возникнуть крайняя точка зрения: водителю лучше не принимать никаких лекарств. Однако такой подход для многих водителей антигуманен, далек от реальной жизни и даже опасен. На примере артериальной гипертензии это выглядит следующим образом. Мало того, что профессиональные водители чаще заболевают гипертонической болезнью, и она протекает у них хуже, если их еще оставить без антигипертензивной фармакотерапии, то сокращение продолжительности жизни и ее качества для этого контингента будет особо значимым. Более того, и с позиций безопасности движения высокое артериальное давление, увеличивая риск сердечно-сосудистых катастроф (в том числе внезапной смерти, инсультов), снижает эту безопасность. В авиации, согласно европейским медицинским стандартам (МА, 1997), вопрос формулируется следующим образом: для пилотов разрешается антигипертензивная фармакотерапия, если она безопасна для профессиональной деятельности. Это положение логично перенести на другие виды транспорта.

Другая существующая крайняя точка зрения - пусть водитель принимает любые гипотензивные препараты с предупреждением об их побочных действиях - также не менее опасна.

При столь широкой значимости проблемы, она обычно не выделяется в отдельные рекомендации отечественных и зарубежных кардиологических обществ. В них можно найти рекомендации по особенностям лечения и выбору антигипертензивных препаратов у людей старшей возрастной группы, беременных, у лиц с ассоциированными сахарным диабетом, ИБС, сердечной недостаточностью, почечной недостаточностью и у рада других нозологических групп, но обычно отсутствуют рекоммендации для каких-либо профессиональных групп. Между тем только профессиональных водителей с гипертонической болезнью значимо больше, чем пациентов с рядом указанных заболеваний и состояний.

С другой стороны, существование проблемы особенностей применения антигипертензивных у водителей признается около пяти десятилетий. Однако число клинических исследователей, занимающихся этим вопросом, было очень ограниченным, а число публикаций по проблеме незначительным. Общей проблемой "лекарственные средства и безопасность движения", в центре которой психотропные и близкие к ним препараты, в мире занимаются достаточно активно. В частности по этой проблеме работает специальная группа "Транспортной медицинской ассоциации", проводящая ICADTS (International Conference on Alcochol, Drugs and Trafic Safety), и другие структуры.

Фармакология уделяет данной проблеме несколько большее внимание. В фармакологических справочниках и инструкциях по применению к ряду антигипертензивных препаратов существуют указания типа "не применять у водителей и в других профессиях, требующих быстрых реакций" и иные подобные. Основываются эти указания на определенных прямых или сопутствующих (побочных) свойствах препарата, таких, как способность вызывать сонливость и другие подобные реакции, а не на специальных исследованиях изменений профессионально значимых качеств водителей. Естественно, если препарат обычно вызывает явную сонливость, он не пригоден для применения у водителей. Но в ряде случаев и без такой реакции могут угнетаться нужные водителю функции. С другой стороны, слово "сонливость" в побочных реакциях может фигурировать, но таковая выражена незначительно и встречается редко. Кроме того, в инструкциях по применению оригинального препарата у одного производителя значится указанное предупреждение, а у воспроизведенного препарата другой фирмы оно отсутствует. Встречается и такая ситуация: у препарата с явно худшими для применения у водителя свойствами нет предупреждения, а у относительно лучшего оно есть.

Для уточнения всей ситуации требовались специальные исследования, в частности по эпросартану (Теветену). Исходя из имеющихся данных по этому препарату (см. далее литературный обзор) можно было полагать, что эпросартан (Теветен) является достаточно эффективным и безопасным, чтобы его можно было применять для лечения артериальной гипертонии у машинистов локомотивов без отрыва от работы.

Актуальность настоящего исследования усиливалась еще и тем, что компания Солвей Фарма, производящая эпросартан (Теветен), в своих инструкциях по медицинскому применению препарата колеблется в отношении возможности применения его у водителей. В первых инструкциях значилось "Теветен не влияет на способность управления автомобилем". Затем инструкция в этой части была изменена: "Основываясь на фармакодинамических свойствах эпросартана, препарат не должен оказывать влияние на способность управления автомобилем или использование машин и механизмов. В период лечения гипертензии необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта .". Такие колебания в рекомендациях объясняются, по всей видимости, тем, что до сих пор не было по этому вопросу специальных исследований.

Целью работы явилась оценка возможности лечения АГ у машинистов локомотивов эпросартаном (Теветеном) без отрыва от работы (или невозможность его применения, при выявлении его отрицательного действия на психофизиологические функции испытуемых). В связи с вышеизложенной целью, мы ставили перед собой следующие задачи, которые предстояло решить в ходе нашего исследования: 1. Изучить влияние эпросартана (Теветена) на готовность к экстренному действию (ГЭД) машинистов локомотивов;

Оценить динамику простых и сложных двигательных (зрительно-моторных) реакций (ПДР и СДР) под влиянием эпросартана (Теветена);

Сопоставить результаты влияния эпросартана (Теветена) и других гипотензивных средств на психофизиологические функции машинистов локомотивов, больных артериальной гипертонией.

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1. Антигнпертензивный препарат Теветен (эпросартана мезилат)

Химическая структура действующего вещества Теветена - эпросартан мезилата следующая:

Эпросартан (Теветен) - относительно новый гипотензивный препарат из группы блокаторов ангиотензина II (А И). Ренин-ангиотензиновая система (РАС), или шире ренин - ангиотензин - альдостероновая (РААС). система играет важнейшую роль в развитии артериальной гипертонии. Ангиотензин II вносит и существенный вклад в патогенез сердечно-сосудистых осложнений. Будучи ключевым гормоном РАС, он взаимодействует со специфическими клеточными рецепторами, широко представленными в организме, и дает множество эффектов, включая следующие:

Т активация моноцитов; Т угнетение апоптоза;

I повышение захвата холестерина липопротеидов низкой плотности; I стимуляция пролиферации и миграции гладкомышечных клеток; t повышение агрегации тромбоцитов; t повышение тромбообразования; I дисфункцию эндотелия.

Можно выделить четыре пути воздействия, снижающих активность РААС. Первый из них заключается в использовании бета-адреноблокаторов, которые снижают высвобождение ренина из юкстагломерулярных клеток. Второй - в прямом воздействии на активность ренина с помощью различных ингибиторов (в настоящее время находящихся на стадии активного изучения). Третий -ингибирование активности ангиотензин превращающего фермента (АПФ), который конвертирует неактивный декапептид ангиотензин I в сильный гормон ангиотензин II. Четвертый способ воздействия заключается в конкурентном связывании с участками активного влияния ангиотензина II - с рецепторами к ангиотензину II.

Практически все рассматриваемые в данном случае эффекты, имеющие негативные последствия для сердечно-сосудистой системы, реализуются через стимуляцию ангиотензиновых рецепторов I типа (АТ,). Тем самым, блокада этих рецепторов является логичным подходом не только к лечению артериальной гипертонии, но и профилактике сердечно-сосудистых осложнений, являющихся следствием дисбаланса между ангиотензином II и оксидом азота. Большие надежды связывают с блокаторами ангиотензиновых рецепторов, которые являются продуктами целенаправленного синтеза, основанного на информации о трехмерной структуре рецептора. Препараты этой группы, по крайней мере теоретически, должны вызывать более полную блокаду действия ангиотензина II, чем ингибиторы АПФ. Блокада гормона на трех уровнях - органном (регуляция АД), тканевом (ток кальция) и клеточном (рост сосудистых гладкомышечных клеток) - должны обеспечить успешное решение краткосрочных, среднесрочных и долгосрочных задач антигипертензивной терапии [18, 20, 29].

Надо еще заметить, что РАС имеет довольно тесную связь с прессорной симпатоадреналовой системой [65]. Ангиотензин II взаимодействует не только с постсинаптическими рецепторами, расположенными в сосудах, но и пресинаптическими рецепторами норадренергических нейронов симпатической нервной системы. В результате происходит высвобождение норадреналина из пресинаптических гранул, что вызывает вазоконстрикцию и повышение периферического сосудистого сопротивления [64]. Антисимпатическое действие установлено у многих ингибиторов АПФ [113]. Возможность терапевтического действия на обе системы может повысить эффективность препарата и расширяет спектр показаний к его применению [18. 69. 93].

Уже непродолжительный опыт применения блокаторов АТ|-рецепторов подтвердил их лидерство в плане переносимости, что наряду с максимальной специфичностью действия открывает широкие перспективы для этих препаратов [2, 34, 160].

Основным биохимическим звеном в антигипертензивном действии блокаторов А Н-рецепторов является блокада прессорного действия ангиотензина И, каким бы путем он не образовывался (в отличии от ингибиторов АПФ. которые блокируют только один, хотя, видимо, и основной путь образования А И). Снижаются также адреналин, альдостерон, эндотелии, вазопрессин, реабсорбция натрия и воды в проксимальных отделах почечных канальцев [163, 164]. Главный гемодинамический механизм снижения АД -снижение общего периферического сопротивления.

Фармакокинетика и фармакодинамика эпросартана мезилата.

Эпросартан (Теветен, производства компании Солвей Фарма, Нидерланды) представляет собой конкурентный блокатор АН-рецепторов, вызывающий двойную блокаду АТ,-рецепторов за счет как пресинаптического (блокады действия АН по принципу положительной обратной связи на симпатические нервные окончания), так и постсинаптического эффекта (блокады влияния АН на кровеносные сосуды) [59]. Хотя последние экспериментальные данные свидетельствуют о том, что для блокады пресинаптических рецепторов требуется более высокая доза эпросартана, чем для блокады РААС, на мышах с разрушенным спинным мозгом показано, что эпросартан в действительности снижает активность симпатической нервной системы (СНС) на большую величину, чем другие блокаторы АТУрецепторов. В настоящее время изучается клиническая значимость такого различия в отношении пресинаптической блокады.

В отличие от других блокаторов АТ|-рецепторов, эпросартан не содержит ни бифениловую, ни тетразоловую группы [34. 66, 165]. В экспериментальных исследованиях на лабораторных животных эпросартан оказывал мощное блокирующее действие на пресинаптические рецепторы ангиотензина II, играющие важную роль в повышении активности симпатической нервной системы. Сегодня лишь в отношении эпросартана имеются данные о блокаде в терапевтических дозах пресинаптических ангиотензиновых рецепторов наряду с рецепторами в кровеносных сосудах [64].

Эпросартан обладает высокой селективностью в отношении АТр рецепторов [64]. В эксперименте установлена дозозависимая блокада типичного вазоконстрикторного ответа на введение ангиотензина II [104]. Это свидетельствует о конкурентном связывании препарата с артериальными рецепторами. Положительное клиническое значение "преодолимого", или конкурентного взаимодействия с рецепторами состоит в том. что при чрезмерном падении АД выделяющийся ангиотензин II способен вытеснить препарат из связи с рецептором и повысить АД. Большинство других блокаторов ангиотензиновых рецепторов характеризуются неконкурентной кинетикой, а их связывание с рецепторами является "непреодолимым" [74]. Для восстановления реакции на ангиотензин II при их применении может потребоваться время, необходимое для синтеза новых рецепторов. Конкурентное связывание эпросартана подтверждено у здоровых добровольцев [129].

Эпросартан быстро всасывается в кишечнике, концентрация в плазме крови достигает максимума примерно через 3 ч после приема внутрь. Препарат характеризуется низкой степенью всасывания и биодоступностью - около 13% [151]. Концентрация эпросартана в плазме пропорциональна дозе в диапазоне 100-200 мг, но в меньшей степени пропорциональна при введении 400 мг и 800 мг препарата [67]. Подобно другим блокаторам AT|-рецепторов препарат при поступлении в кровь, не повергаясь превращению, активно связывается с белками плазмы крови. Практически весь (98%) эпросартан, находящийся в плазме крови, связан с белком. На его связь с белком плазмы не влияют такие факторы, как пол, возраст, функция печени и почек [98, 116, 120, 150]. Это способствует длительному, в течение суток, действию препарата. Связывание снижено лишь у некоторых пациентов с острой почечной недостаточностью [117].

Метаболизм эпросартана минимален, и его состав не изменяется по мере циркуляции по организму. После перорального и интравенозного введения никаких метаболитов радиоактивно меченного эпросартана из плазмы или фекалия не выявлено [70]. В моче приблизительно 20% радиоактивности (соответствуя 2% пероральной дозе и 7% - внутривенной) экскретируется в виде ацилглюкуронида эпросартана, а остальные 80% - в неизменном виде [70].

Эпросартан имеет маленький объем распределения (приблизительно 13 литров) [151], что указывает на его менее выраженное распространение в экстрасосудистых тканях.

Эпросартан имеет уровень общего плазменного клиренса около 130 мл/мин [151]. Период полужизни лежит в диапазоне 5-9 часов у пациентов с уровнем гипертензии от умеренной до выраженной. Для выведения имеют значение биллиарные и почечные протоки. После перорального введения 90% выводятся с фекалиями и 7% - с мочой. Среднее общее выведение дозы приблизительно 98% для обоих путей введения [70].

Соотношение между остаточным и максимальным эффектами препарата при однократном приёме в сутки составляет 67%, что считается наиболее оптимальным значением. Такое значение отношения остаточного и максимального эффекта позволяет гарантировать достаточную величину производимого эффекта перед приёмом очередной дозы и в то же время исключает возможность суммирования эффектов двух следующих один за другим суточными приёмами препарата. С одной стороны, это создаёт равномерность и устойчивость действия препарата при регулярном приёме, удобство для больного, поскольку его необходимо принимать один раз в сутки и, с другой стороны, повышает безопасность лечения и устраняется риск развития побочных эффектов [160].

Эпросартан не взаимодействует ни с одной из систем, участвующих в метаболизме других лекарственных соединений. Препарат не вступает во взаимодействие с ферментными системами 1А, 2А6, 2С9/8, 2C19.2D6, 2Е, ЗА цитохрома Р450 и метаболической системой CYP [121, 122], что определяет низкий риск взаимодействия с другими лекарствами, который подтверждается результатами исследований взаимодействия с дигоксином, варфарином. глибенкламидом, ранитидином, флуконазолом и кетоконазолом. Эпросартан также совместно вводили с гиполипидемическими средствами (например, ловастатином, симвастатином, правастатином, фенофибратом, гемфиброзилом, ниацином). Во всех случаях существенные изменения фармакокинетики этих препаратов отсутствовали, а изменение их доз не требовалось [77, 96, 102, 103, 118, 119, 152].

Установлена эффективность и безопасность комбинированного применения эпросартана с тиазидными диуретиками (например, гидрохлоротиазидом) и блокаторами кальциевых канальцев (например, нифедипином пролонгированного действия) [62, 124, 143, 158]. Доля больных, отвечающих на лечение эпросартаном, увеличивается на 20-30% при дополнительном назначении гипотиазида в дозе 12,5-25 мг/сутки [83].

Препарат лучше всасывается у больных старческого возраста, что приводит к двукратному увеличению максимальной концентрации в сыворотке крови и уменьшению времени ее достижения [63, 153]. Однако в клинических исследованиях у пожилых пациентов не отмечено изменений переносимости и эффективности препарата [63], поэтому коррекция его дозы не требуется. У больных умеренной почечной недостаточностью максимальная концентрация эпросартана в плазме увеличивается на 25-30% [63], что также не требует изменения дозы. При тяжелой почечной недостаточности (креатинин >3 мг/дл) эпросартан, как и другие блокаторы РАС, противопоказан. При печеночной недостаточности биодоступность препарата повышается на 25%, но максимальная концентрация его в крови практически не меняется [57].

В отличие от лозартана, эпросартан не дает существенного урикозурического эффекта, поэтому он более безопасен у больных с нефролитиазом [98, 123, 133]. Различие в действии эпросартана 600 мг/сутки и лозартана 50 мг/сутки на метаболизм мочевой кислоты было продемонстрировано в рандомизированном двойном слепом исследовании у 60 больных мягкой или умеренной гипертонией [131]. Через 4 недели в группе лозартана было отмечено увеличение соотношения между уровнями мочевой кислоты и креатинина в моче (на 0.11). а при лечении эпросартаном оно уменьшилось (на 0,04, р<0,01). Концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови не различались. (Терапевтические последствия урикозурического эффекта лозартана остаются неясными).

Эпросартан слабо выводиться при гемодиализе: уровень клиренса при гемодиализе приблизительно 11 мл/мин [106].

В большинстве стран, где зарегистрирован эпросартан (США и 26 стран Европы), его рекомендуется принимать в дозе 600 мг один раз в сутки, при необходимости увеличивая до 800 мг.

Зависимое от дозы конкурентное связывание с рецепторами ангиотензина II

Эпросаратан (Теветен) обладает высокой избирательностью по отношению к рецепторам ангиотензина подтипа 1 (ATI) (Alyar и др. 1993). У животных эпросартан (Теветен) блокирует нормальный вазоконстрикторный ответ на введение ангиотензина II. Блокада зависит от дозы, и это свидетельствует о том, что Теветен конкурентно связывается с артериальными рецепторами ангиотензина II (Edwards и др., 1992). Такое "преодолимое" связывание означает, что если организм произведет повышенное количество ангиотензина II (например, в ответ на падение артериального давления), Теветен может быть вытеснен из мест его связывания. В отличие от эпросартана, валсартан, ирбесартан, кандесартан и активный метаболит лосартана характеризуются неконкурентной кинетикой, и их связывание с рецепторами ангиотензина II является "непреодолимым" (Hollenberg 1999). Конкурентное связывание эпросартана (Теветена) было подтверждено в исследованиях на человеке. В двойном "слепом" исследовании с участием здоровых пробандов изучалось действие различных доз эпросартана (Теветена) и плацебо in vivo на ответ, вызываемый введением ангиотензина II (Ilson и др., 1998). Теветен ингибировал в зависимости от дозы эффекты ангиотензина II, и это ингибирующее действие наступало приблизительно через час после приема препарата. При введении только эпросаратана (Теветена) (без предварительного введения ангиотензина II) артериальное давление не повышалось. Это означает, что эпросартан (Теветен) не вызывает частичной стимуляции рецепторов ангиотензина II.

Клиническая эффективность эпросартана. Антигипертензивная активность.

В клинических исследованиях подтверждена высокая эффективность эпросартана в лечении гипертонии [4, 31, 32, 48, 49, 56, 68, 91, 94. 95, 132, 135, 137, 140, 155, 156]. Препарат оказывает выраженное гипотензивное действие. особенно на систолическое АД [47, 142]. Последнее не менее, чем снижение диастолического давления, важно для прогноза ряда осложнений [99].

Клиническая эффективность эпросартана изучалась в 17 клинических исследованиях II и Ш-й фазы, в том числе 6 плацебо-контролируемых и 5 сравнительных (1 - гипотиазид. 3 - эналаприл и 1 - нифедипин пролонгированного действия). В целом в клинические исследования было включено 2334 больных, в том числе 60% мужчин и 40% женщин. Средний возраст составлял 57 лет (старше 65 лет были 29% пациентов, старше 75 - 5%). Большинство больных (82%) были белыми [18, 20].

Не(1пег & Штте1тапп (1999) сообщили о результатах 13-недельного, двойного "слепого", плацебо-контролируемого. многоцентрового клинического исследования параллельных групп, в котором приняли участие 243 больных с легкой и умеренной артериальной гипертонией. Больные получали эпросартан (Теветен) один или два раза в день в суточной дозе 400-800 мг, которая корректировалась в первые 9 недель с целью достижения наилучшего эффекта. Больные, у которых было достигнуто желаемое артериальное давление, продолжали лечение фиксированной дозой препарата в течение последующих 4 недель.

Снижение артериального давления под действием эпросартана (Теветена), который больные получали один или два раза в сутки, было значимо большим, чем под действием плацебо (соответственно. -9 мм рт. ст. против -4 мм рт. ст., р<0,0001). Эпросартан (Теветен) был одинаково эффективен при одноразовом или двухразовом приеме; суточные дозы, требовавшиеся для достижения желаемого артериального давления в группах одноразового и двухразового приема, были сопоставимы. Средняя частота случаев ответа на лечение достигла к концу испытания 46,8% в группе одноразового приема эпросартана (Теветена) против 25,6% в группе плацебо (р=0.05).

Авторы отметили, что эиросартан (Теветен) способствовал соблюдению больными режима и схемы лечения в силу одноразового приема суточной дозы, и заключили, что эпросартан, предназначенный для приема один раз в сутки, представляет собой эффективное гипотензивное средство".

Клиническое испытание 049 (данные из архива компании Солвей Фарма) представляло собой плацебо-контролируемое, масштабированное по режиму дозирования исследование, посвященное изучению эффективности эпросартана (Теветена), который больные получали один раз в сутки в дозах 400, 600, 800 и 1200 мг. В испытание было включено 364 больных с эссенциальной артериальной гипертонией, лечение продолжалось в течение 8 недель. Эпросартан (Теветен) во всех суточных дозах был значимо эффективнее плацебо после снижения систолического и диастолического давления (р<0,05). Различие между значениями снижения систолического давления, достигнутого к концу испытания в группе одноразового приема эпросартана (Теветена) в суточной дозе 600 мг (обычно рекомендуемой в медицинской практике) и в группе плацебо, составило 7,5 мм рт. ст. (р<0,001).

Спи!таи» и др. (1999) сообщили о результатах рандомизированного, двойного слепого клинического испытания продолжительностью 8 недель, в ходе которого просартан (Теветен, 600 мг один раз в сутки) сравнивался с плацебо. Испытание включало в себя вводную фазу плацебо продолжительностью 3-5 недель, в рамках которой устанавливали исходные значения, после чего следовала фаза лечения продолжительностью 8 недель. В испытание было включено 243 больных с легкой и умеренной артериальной гипертонией (диастолическое давление в положении сидя 95-114 мм рт. ст.). Все измерения артериального давления проводились через 24 часа после приема дозы препарата.

Снижение систолического и диастолического давления в положении сидя (относительно исходного уровня) составило в группе эпросартана (Теветена). соответственно, 6,0 мм рт.ст. и 7,5 мм рт.ст. Различие между эпросартаном (Теветеном) и плацебо было статистически достоверным (р<0.0001). Такие же результаты были достигнуты и в подгруппе больных пожилого возраста. "Ответившими на лечение" считались больные, у которых диастолическое давление в положении сидя понизилось ниже 90 мм рт. ст. или те больные, у которых снижение диастолического давления относительно исходного уровня составило не менее 10 мм рт.ст. Доля ответивших на лечение в группе эпросартана (Теветена) была значимо большей, чем в группе плацебо (42% против 21%, р=0,0003).

При изучении дозозависимости эффекта эпросартана его применяли по 400, 600, 800, 1200 мг один раз в сутки в течение 8 недель. Оптимальная стартовая доза составляла 600 мг/сутки [88]. Антигипертензивный эффект достигал максимума на второй неделе лечения. Учитывая относительно небольшой период полувыведения препарата, проведено специальное крупное исследование с целью изучения оптимальной кратности его приема [92, 161]. Эпросартан назначали один (400 или 800 мг) или два (по 200 или 400 мг) раза в сутки. Отношение остаточного эффекта к максимальному составило 0,67 и 0,87 соответственно (по данным FDA, значение этого показателя должно быть более 0,5), а адекватный антигипертензивный эффект наблюдался в 46,8% и 35,1% случаев соответственно. Таким образом, это исследование продемонстрировало сопоставимую степень снижения АД независимо от кратности приема препарата, что стало дополнительным доводом в пользу рекомендации его применения один раз в сутки.

Gavras & Gavras (1999а) сравнивали эпросартан (Теветен) (400-600 мг в сутки) с эналаприлом (5-20 мг в сутки) в ходе двойного "слепого" клинического исследования с участием 528 больных с легкой и умеренной артериальной гипертонией (исходное значение диастолического давления в положении сидя 25 составляло 95-114 мм рт. ст.). Лечение каждым из препаратов продолжалось в течение 12 недель. После этого больным назначали дополнительно гидрохлортиазид на последующие 6 недель (первоначально 12,5 мг в сутки, через 3 недели суточную дозу при необходимости удваивали).

Главной целью испытания являлось изучение частоты случаев кашля (эти результаты представлены в разделе "Безопасность и переносимость"). Помимо того, были получены также данные об эффективности каждого препарата.

Доля "ответивших на лечение" (см. определение в клиническом испытании вгаёшап) в группе эпросартана (Теветена) была значимо большей, чем в группе эналаприла (соответственно, 81,7% против 73,4%, р<0,05). 31% больных в каждой группе дополнительно получали гидрохлортиазид.

Частота случаев ответа на лечение в подгруппах больных пожилого возраста и больных негроидной расы была такой же, как результат, полученный у всех больных, принявших участие в исследовании (подробности см. в разделе "Безопасность и переносимость").

Можно заключить, что по своему гипотензивному эффекту эпросартан (Теветен, 400-600 мг в сутки) по меньше мере не уступал эналаприлу (5-20 мг в сутки). Еще большее снижение артериального давления достигалось после дополнительного назначения гидрохлортиазида.

ОрагН (1999) провела сравнение эпросартана (Теветена, 600 мг в сутки) с эналаприлом (20 мг в сутки) и плацебо в ходе 6-недельного лечения каждым препаратом. В исследование было включено 136 больных с легкой и умеренной артериальной гипертонией. Снижение диастолического давления в группе эпросартана (Теветена) составило 8,7 мм рт. ст. против 7,9 мм рт. ст. в группе эналаприла и 4,4 мм рт. ст. в группе плацебо (рис. 14). и др. (1999) сравнивали эпросартан (Теветен, 600 мг один раз в сутки) с лозартаном (50 мг один раз в сутки) в ходе рандомизированного, двойного "слепого" клинического исследования, в которое было включено 60 амбулаторных больных с легкой и умеренной артериальной гипертонией. После 2-3-недельной вводной фазы плацебо следовала фаза активного лечения. Оба препарата одинаково эффективно понижали артериальное давление. В конце исследования в группе эпросартана (Теветена) насчитывалось 73% больных ответивших на лечение, против 53% больных, в группе лозартана. Кроме того, исследование показало, что эпросартан (Теветен) влияет на метаболизм уратов, возможно в меньшей степени, чем лосартан (см. также фармакокинетический профиль Теветена у больных, подверженных риску образования мочекислых конкрементов.

Sega (1999) провел сравнение эпросартана (Теветена) с эналаприлом в ходе лечения 118 больных с тяжелой артериальной гипертонией (диастолическое давление 115-125 мм рт. ст.). Это было рандомизированное клиническое исследование в параллельных группах, в котором за 8-недельной двойной "слепой" фазой титрования следовала поддерживающая фаза продолжительностью 2 недели. Начальная суточная доза Теветена составляла 400 мг, а затем при необходимости ее повышали до 600 или 800 мг. Начальная суточная доза эналаприла составляла 10 мг, и при необходимости ее повышали впоследствии до 20 или 40 мг. Гидрохлортиазид (25 мг в сутки) назначали дополнительно на 6-й неделе лечения тем больным, у которых не удалось достичь желаемого снижения артериального давления.

Эпросартан (Теветен) снижал систолическое давление в положении сидя и стоя значимо эффективнее эналаприла (р<0,05) и был сопоставим с эналаприлом по своему влиянию на диастолическое давление. В конце исследования частота случаев "ответа на лечение" в группе эпросартана (Теветена) составила 69,5% против 54,2% в группе эналаприла (статистически незначимо, р=0,07). Одинаковые доли больных в обеих группах получали дополнительно гидрохлортиазид (37-39%).

Авторы пришли к заключению, что эпросартан (Теветен) "высокоэффективен в лечении больных с тяжелой артериальной гипертонией как при монотерапии, так и в комбинации с гидрохлортиазидом".

Выраженность антигипертензивного эффекта эпросартана не зависит от пола и возраста [57, 88, 89, 134, 141]. А^ешнапо & Тптагсо (1999) проанализировали результаты, полученные ваугаз & Оаугав в подгруппе больных старческого возраста в ходе клинического испытания, описанного выше. Частота случаев "ответа на лечение" среди больных пожилого возраста была такой же, как и у молодых больных.

Пожилые пациенты с изолированной систолической гипертензией представляют собой быстро растущую популяцию. Для этой группы пациентов наглядно продемонстрирован исключительно благоприятный эффект антигипертензивной терапии. Оценку эффективности и безопасности эпросартана (600-800 мг/сутки) в сравнении с эналаприлом (5-20 мг/сутки) применительно к снижению САД проводили в популяции из 134 больных старше 65 лет. Среднее САД при исходном обследовании в группах лечения эпросартаном и эналаприлом составило 176 мм рт. ст. и 175 мм рт. ст. соответственно. После 12-недельного лечения среднее снижение САД и ДАД в обеих группах было сходным по величине (среднее снижение САД в группах лечения эпросартаном и эналаприлом составило 18,0 мм рт. ст. и 17,4 мм рт. ст. соответственно). Доля пациентов, у которых САД в результате лечения составило < 140 мм рт. ст., было сходным в группах лечения эпросартаном (41%) и эналаприлом (39%) [88].

На сегодняшний день эффективность гипотензивной терапии у лиц старшего возраста является предметом дискуссии. Клинические исследования не показали ни отрицательного влияния, ни каких-либо преимуществ при назначении гипотензивных препаратов пожилым.

Rita Peila и соавторы (Hypertension. 2006;47) изучали связь длительности приема гипотензивных лекарственных средств и риском развития деменции у больных, чей средний возраст которых к концу исследования составил 76.7 лет.

Оказалось, что каждый дополнительный год приема адекватной гипотензивной терапии снижал риск развития деменции в среднем на 6% (95% ДИ: 1%-11%). Так, по сравнению с теми, кто никогда не принимал гипотензивных препаратов, у лиц с продолжительностью приема гипотензивной терапии более 12 лет риск развития деменции был ниже на 60%, болезни Альцгеймера на 65% и был сравним с риском развития деменции у лиц без артериальной гипертонии.

Особый интерес представляет группа пациентов негроидной расы, для которых характерны высокая частота тяжелой гипертонии, рефрактерной к терапии, и низкая эффективность ингибиторов АПФ. В исследовании у этих больных с артериальной гипертонией эпросартан по эффективности превосходил эналаприл (66,7% и 42,1% соответственно) [111]. Levine (1999) проанализировал результаты, полученные Gavras & Gavras в подгруппе больных-негроидов в ходе клинического испытания, описанного выше. Частота ответов на лечение среди больных негроидной расы была такой же, как и у всех больных, включенных в испытание. Снижение систолического давления в положении сидя у больных, получавших эпросартан (Теветен), составило 18,8 мм рт.ст. против 10,5 мм рт.ст. у больных, получавших эналаприл.

К концу периода монотерапии 52% больных-негроидов ответили на эпросартан (Теветен), и 26% - на эналаприл. После последующего дополнительного назначения гидрохлортиазида доля больных, ответивших на лечение, повысилась, соответственно до 66,7 и 42,1%.

Применение эпросартана (Теветена) в комбинации с диуретиком

Эпросартан (Теветен) успешно применяли в комбинации с гидрохлортиазидом у тех больных, у которых не удалось достичь желаемого снижения артериального давления при помощи только эпросартана (Теветена). Результаты клинических испытаний, проведенных Gavras & Gavras (1999а) и Sega (1999), приведены выше.

Дополнительные факты освещаются в сводных данных, полученных в ходе двух клинических испытаний, результаты которых пока не опубликованы. В эти испытания было включено 213 больных, у которых не удалось достичь желаемого снижения артериального давления, несмотря на повышение суточной дозы эпросартана (Теветена), принимаемой один раз в сутки, до 800 мг (клинические испытания 50 и 52, данные из архива компании Солвей Фарма). Сначала гидрохлортиазид назначали дополнительно к эпросартану (Теветену) в суточной дозе 12,5 мг, а затем, если это не давало желаемого результата, дозу гидрохлортиазида удваивали.

Дополнительное назначение гидрохлортиазида в суточной дозе 12,5 мг увеличило долю ответивших на лечение на 20.1%.

Коэффициент отношения остаточного эффекта к максимальному

Коэффициент отношения остаточного эффекта к максимальному является показателем, демонстрирующим способность или неспособность гипотензивного средства, предназначенного для приема один раз в день, обеспечивать эффективный контроль артериального давления в течение 24 часов после приема суточной дозы. В клинических испытаниях эпросартана (Теветена). в которых проводилось измерение коэффициента отношения остаточного эффекта к максимальному, этот показатель превышал минимальный рекомендуемый уровень 50%, установленный Управлением по контролю качества пищевых продуктов и медикаментов США (FDA). В клиническом испытании, проведенном Hedner и др. (1999), коэффициент отношения остаточного эффекта к максимальному составил 67%. Максимальный эффект определяли через 3 часа, а остаточный - через 24 часа после приема суточной дозы.

Органопротективные свойства.

При длительном применении эпросартан (Теветен) вызывает обратное развитие гипертрофии левого желудочка у больных гипертонической болезнью, что сопровождается значительным увеличением коронарного резерва [23, 26, 51, 73, 75, 101].

Новая область применения эпросартана - вторичная профилактика у больных, перенесших нарушение мозгового кровообращения [14, 19, 27, 38, 39, 58, 61, 149, 159]. Наиболее существенные результаты в отношении церебропротекции в последние годы предъявило исследование MOSES [21, 22, 144]. В данном исследовании принимали участие больные, перенесшие мозговой инсульт. Группа активной терапии получала эпросартан в дозе 600 мг в стуки. При этом контрольная группа получала не плацебо, а антагонист кальция -нитрендипин 10 мг в сутки, уже зарекомендовавший себя как препарат, эффективно профилактирующий мозговые осложнения АГ. Общая смертность, общее число сердечно-сосудистых событий и общее число мозговых осложнений явились первичным конечными точками, тогда как оценка когнитивных нарушений выносилась в качестве основной вторичной точки исследования. Основными результатами исследования стало снижение на 20% общей смертности и всех сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний, снижение на 25% повторных инсультов и ассоциированных расстройств (ТИА) и снижение на 30% первичных сердечно-сосудистых осложнений, а также сопоставимая частота деменции в обеих группах. Следовательно, можно предположить, что указанный терапевтический эффект Теветена был достигнут благодаря иным, плеотропным свойствам Теветена, в том числе и за счет улучшения эндотелиальной функции [37].

Блокада эффектов ангиотензина II на АТгрецепторы церебральных сосудов, играющих важную роль в прогрессировании гипертонической энцефалопатии, представляет собой перспективное направление защиты головного мозга, который является наиболее уязвимым органом-мишенью артериальной гипертонии. (У крыс со спонтанной гипертонией, предрасположенных к инсульту, продемонстрировано органопротективное действие эпросартана [60]. Животным назначали плацебо или эпросартан. В первой группе летальность через 6 недель составила 50%, а через 9 недель -100%, в то время как при использовании эпросартана через 18 недель все животные были живы.)

Эпросартан увеличивал почечный кровоток у здоровых добровольцев и не влиял на этот показатель и скорость клубочковой фильтрации у больных артериальной гипертонией [35, 52, 78. 79. 81, 97, 131, 136]. У больных диабетической нефропатией (протеинурия более 1 г/сутки) при лечении эпросартаном выявлено уменьшение экскреции белка с мочой [147].

В клинико-фармакологическом исследовании у здоровых добровольцев эпросартан при однократном применении в дозе 350 мг однократно полностью защищал почку от неблагоприятных эффектов ангиотензина II, который вводили внутривенно [107]. Это же показано и в ряде других исследований [24, 54. 72, 125, 126, 147].

В исследованиях длительностью 2 года контролировались уровни креатинина и мочевины при лечении эпросартаном. В целом динамика этих показателей была положительной, однако в небольшой группе пациентов отмечено прогрессирование азотемии [158].

Влияние эпросартана на тромбоциты крови и фибринолитическую активность.

Гипертензия часто ассоциирована с нежелательными изменениями функций тромбоцитов [109]. Полагают, что нарушения системы коагуляции и фибринолиза могут предрасполагать к состоянию повышенной свертываемости, которое увеличивает риск кардиоваскулярной патологии [115].

В результате лечения эпросартаном выявлено достоверное увеличение прироста диаметра плечевой артерии в ответ на максимальную скорость кровотока, что может свидетельствовать о положительной динамике эндотелий зависимой вазодилатации, а, следовательно, об улучшении функции эндотелия [75, 100, 105]. Кроме того, происходила нормализация фибринолитической активности [13, 25, 110, 154]. Возможно, это является еще одним свидетельством улучшения эндотелиальной функции. Как известно, нормальная фибринолитическая активность обеспечивается балансом между уровнями тканевого активатора плазминогена и его ингибитора, которые синтезируются в клетках эндотелия. Есть сообщения о том, что дисфункция эндотелия вызывает дисбаланс в фибринолитической системе [114, 139, 146]. Более того, улучшение эндотелиальной функции в данном исследовании ассоциировалось с улучшением фибринолитической активности [154].

Makris и соавт. [115] сравнили действие эпросартана и лосартана на маркеры гемостатической/фибринолитической и эндотелиальной функции на уровне плазмы у 86 пациентов с гипертензией. Уровень маркеров плазмы измерялся вначале и после 6 месяцев лечения эпросартаном в дозе 600 мг в сутки или лосартаном -100 мг в сутки. Оба препарата продемонстрировали значительное снижение САД и ДАД по сравнению с его уровнем после предварительного лечения, но эпросартан был значительно эффективнее, нежели лосартан в снижении САД (-18,0 против -10,9 мм рт. ст. соответственно, от уровня исходного значения, полученного после предварительного лечения). По сравнению со значениями при предварительном лечении оба препарата продемонстрировали значительное снижение количества 1-ингибитора активатора плазминогена (I-ИАП), фибриногена, тромбомодулина (ТМ) и увеличение уровня антигена ингибитора тканевого активатора плазминогена (АИТАП). Однако благоприятное изменение этих параметров было намного более выражено в группе эпросартана, чем в группе лосартана.

Labios и соавт. [109] продемонстрировали, что эпросартан нормализовал маркеры функций тромбоцитов. Это исследование проведено на 30 пациентах с уровнем гипертензии от умеренной до выраженной, принимавших эпросартан в дозе 600 мг в сутки. Измерения АД и функции тромбоцитов показали, что они изменяются по сравнению с начальным этапом, 4 и 8 неделями терапии эпросартаном.

В мазках крови и при проведении активации кальциевого ионофора отмечалось значительное снижение числа микрочастиц тромбоцитов. Эпросартан вызывал также у пациентов с артериальной гипертензией снижение вероятности активации тромбоцитов по сравнению с группой нормотензионного контроля [86, 108, 109, 110].

Безопасность и переносимость

Эпросартан (Теветен) обладает очень хорошей переносимостью. Согласно сводным данным, полученным в ходе плацебо контролируемых клинических исследований (п=1202 больных), эпросартан (Теветен) был сопоставим с плацебо по частоте, типу и тяжести нежелательных явлений (табл. 2) (Gavras & Gavras 1999а). Профиль нежелательных явлений был одинаковым в подгруппах больных, отобранных по возрасту, полу и расе. Число больных, досрочно прекративших лечение в группе эпросартана (Теветена), было меньшим, чем в группе плацебо.

Авторы анализа прокомментировали: "Не было отмечено никаких неизвестных взаимодействий препарата с другими лекарственными средствами, и эпросартан отличается хорошей переносимостью в случаях его одновременного назначения с другими, наиболее часто применяемыми гипотензивными средствами". Кроме того, было подчеркнуто, что среди больных, получавших эпросартан, количество случаев досрочного прекращения лечения вследствие нежелательных явлений было меньшим (4,9%), чем среди больных, получавших эналаприл (9,1%).

Несколько других авторов также отметили хорошую переносимость эпросартана (Теветена), отметив при этом следующее:

Благодаря хорошему профилю побочных действий и простоте приема суточной дозы один раз в день, эпросартан способствует соблюдению больными режима и схемы лечения" (Gradman и др., 1999).

Безопасность и переносимость эпросартана изучались в 17 исследованиях, в том числе 4 длительных (24 месяца) [80. 84, 90, 92, 148, 158]. Частота и выраженность нежелательных эффектов не отличались от таковых в группе плацебо [88, 92, 157]. Одно нежелательное явление зарегистрировали у 54% пациентов, получавших эпросартан. и 53% больных группы плацебо. Основными нежелательными явлениями были головная боль (10% и 11%), инфекции верхних отделов дыхательных путей (8% и 5%) и миалгии (4% и 4% соответственно). Переносимость эпросартана не зависела от дозы и кратности приема препарата, возраста и пола пациентов.

Применение ингибиторов АПФ (например эналаприла) часто сопровождается появлением сухого раздражающего кашля. Это объясняется тем. что ингибиторы АПФ препятствуют распаду кининов в легких, которые вызывают раздражение слизистой оболочки легких. Эпросартан (Теветен) не ингибирует активность этих ферментов, поэтому при его применении можно было не ожидать каких-либо проблем с кашлем. В клинических испытаниях эпросартан (Теветен), как и ожидалось, вызывал кашель реже, чем эналаприл. Elliott (1999) сообщил, что частота случаев сухого стойкого кашля, зарегистрированных в первые 12 недель лечения эпросартаном (Теветеном) (п=259), составила 1,5%. Частота таких случаев при лечении эналаприлом. составившая 5,4%, была значимо более высокой (п=261, р=0,018).

Oparil (1999) также сообщила о низкой частоте случаев сухого стойкого кашля при лечении эпросартаном (Теветеном). При анализе результатов лечения больных с анамнестическими данными о кашле во время применения ингибиторов АПФ было установлено, что по частоте случаев кашля, отмеченных во время лечения эпросартаном (Теветеном), этот препарат был сопоставим с плацебо. И напротив, частота случаев кашля при применении эналаприла 35

20,5%) почти в 10 раз превышала соответствующий показатель для эпросартана (Теветена) (2,2%). Такое же различие было отмечено и при оценке частоты случаев кашля любого иного характера, нежели сухой раздражающий кашель.

Таким образом, частота кашля при лечении эпросартаном была значительно ниже, чем при использовании эналаприла (1,5% против 5,4%, р<0,05), а головная боль и отеки регистрировались значительно реже, чем при применении нифедипина пролонгированного действия (соответственно 6,8% и 1,9% против 19,6% и 12,7%). При комбинированном применении эпросартана и нифедипина-ретард частота нежелательных явлений не увеличивалась по сравнению с таковой при монотерапии последним (50% и 56%). Кроме того, распространенность неблагоприятных событий не зависела от возраста, пола, расы и дозы.

Рикошетная артериальная гипертония представляет собой совокупность крайне неблагоприятных симптомов, которые могут наблюдаться после внезапной отмены некоторых гипотензивных средств. До настоящего времени не имеется сообщений о случаях рикошетной артериальной гипертонии после прекращения лечения эпросартаном (Теветеном).

В ходе реализации программы клинических исследований эпросартан (Теветен) не оказывал какого-либо клинически значимого действия на измеряемые показатели безопасности, включая гематологические и биохимические параметры, профиль липидов в плазме крови, показатели жизненно важных функций и ЭКГ.

Больные артериальной гипертонией часто получают различные лекарственные препараты. Среди больных, включенных в клинические исследования эпросартана, 54% пациентов получали еще, по крайней мере, один препарат. Частота нежелательных явлений в подгруппах больных, получавших наряду с эпросартаном гиполипидемические средства, аспирин и диуретики, не отличалась от таковой на фоне монотерапии блокатором ангиотензиновых рецепторов. Например, в наиболее многочисленной группе больных, которым проводилась комбинированная терапия эпросартаном и диуретиками (п=1207), частота негативных явлений составила 68%, а при монотерапии эпросартаном (п=2709) - 65%; т.е., эпросартан в комбинации с диуретиками характеризуется благоприятным профилем безопасности, сопоставимым с профилем безопасности при монотерапии эпросартаном [73, 125, 142]. Антигипертензивные средства могут быть также назначены в составе комбинированной терапии с дигидропиридиновыми блокаторами кальциевых каналов. Показано, что распространенность неблагоприятных событий при приеме нифедипина с пролонгированным высвобождением и эпросартана аналогична распространенности неблагоприятных событий при монотерапии нифедипином с пролонгированным высвобождением [92].

Наглядной иллюстрацией отличной переносимости эпросартана является низкая частота отмены препарата из-за нежелательных явлений (4% против 7% в группе плацебо) [88].

Одной из основных причин, вызывающих отмену лечения ингибиторами АПФ, является кашель. В одном исследовании больных с гипертензией, у которых отмечался кашель на фоне лечения ингибиторами АПФ, они были рандомизированы для получения эпросартана (600 мг/сутки), ингибитора АПФ (эналаприла 20 мг/сутки) или плацебо в течение 6 недель. Распространенность упорного кашля составила 2,2% в группе лечения эпросартаном, 4,4% в группе лечения плацебо и 20,5% в группе лечения эналаприлом (р=0,008 для эпросартана ув эналаприла). Во втором двойном-слепом исследовании распространенность кашля оценивали в популяции из 528 пациентов, рандомизированных в группу лечения эналаприлом (5-20 мг/сутки) или эпросартаном (400-600 мг/сутки). Среди больных из группы лечения эпросартаном распространенность сухого упорного кашля была значительно ниже (1,5%), чем среди больных из группы лечения эналаприлом (5,4%; р=0,018) [83, 128, 145]. Анализ объединенных данных 6 двойных-слепых клинических исследований с участием 1554 больных с гипертензией, показал, что частота спонтанных сообщений о кашле в группе лечения эпросартаном аналогична частоте сообщений о кашле в группе плацебо (2,6%) [128].

Проведена также оценка безопасности эпросартана в отдельных группах пациентов. Эпросартан не влияет на уровень глюкозы натощак, среднее содержание триглицеридов натощак, общий холестерин, ЛПВП-холестерин и ЛПНП-холестерин [77]. Тем самым, эпросартан не оказывает неблагоприятного влияния на метаболизм у больных с артериальной гипертензией, страдающих сахарным диабетом или гиперлипидемией. (На фоне терапии эпросартаном отмечалось достоверное улучшение показателей углеводного и липидного обменов, что свидетельствует не только о метаболической безопасности препарата, но и его эффективности в этом аспекте [2, 3, 11, 15, 71, 138]. Особенно важно, что эпросартан хорошо сочетается с наиболее распространенными при СД 2 типа сахароснижающими препаратами группы сульфанилмочевины [16].

Эпросартан не оказывал влияния на показатели общего анализа крови и уровни электролитов; гиперкалиемия регистрировалась чрезвычайно редко (<0,2%) [30].

Частота артериальной гипертонии среди пациентов с эректильной дисфункцией составляет до 46%. Кроме того, и для антигипертензивной терапии характерны такие нежелательные побочные явления, как импотенция, повышенная утомляемость, отеки и приливы [88]. Эта ситуация делает актуальной необходимость искать пути решения нескольких проблем стоящих перед пациентом и его врачом. При применении эпросартана частота этих нежелательных явлений не отличалась от таковой у пациентов, принимавших плацебо [53].

В целом следует отметить, что клинические исследования, в которых эпросартан применялся в диапазоне 400-1200 мг в день, показали, что он обладает хорошей переносимостью, и частота нежелательных явлений не увеличивается при использовании более высоких доз [112, 162].

Режим дозирования

Начальная доза эпросартана (Теветена), рекомендуемая в большинстве стран, в том числе и в России, составляет 600 мг один раз в сутки. Препарат рекомендуется принимать утром (до, во время или после завтрака). Ответ на лечение эпросартаном (Теветеном) оценивают через 3 недели лечения, после чего в случае недостаточного контроля артериального давления дополнительно назначают другое гипотензивное средство с другим механизмом действия (например, гидрохлортиазид).

1. Эпросартана мезилат (Теветен) - блокатор рецепторов ангиотензина II, в суточной дозе 600 мг не снижал средних показателей основной профессионально значимой психофизиологической функции машинистов локомотива, готовности к экстренному действию (ГЭД), в условиях монотонии.Показатели ГЭД в фоне составляли 0,134 о 0,02 с, через неделю после начала приема исследуемого препарата 0,115 о 0,02 с, через две недели 0,122 о0,02 с. и через три недели 0,098 О 0,02 с; р > 0,05 при всех сопоставлениях.2. Усредненные показатели дополнительных тестов - простой и сложной двигательных (зрительно-моторных) реакций ПДР и СДР также не показали отрицательной динамики в нашем исследовании. Показатели ПДР в фоне составили 0,297 о 0,02 с, через неделю после начала приема эпросартана

(Теветена) 0,294 о 0,02 с, через две недели 0,265 о 0,02 с и через три недели

0,267 о 0,02 с. Показатели СДР в фоне составили 0,494 о 0,02 с. через неделю после начала лечения эпросартаном (Теветеном) 0.492 О 0,02 с, через две недели

0,477 о 0,02 с и через три недели 0,464 о 0,02 с; р > 0,05 при всех сопоставлениях.3. Индивидуальные показатели ГЭД либо чаще имели положительную динамику, либо не менялись, и только в одном из 50 случаев наблюдалось ухудшение показателей. Индивидуальная динамика показателей ПДР и СДР имеет ту же направленность.4. Сопоставление полученных данных о влиянии эпросартана (Теветена) на профессионально значимые психофизиологические функции машинистов локомотивов с таковыми при применении других гипотензивных препаратов, свидетельствует о его большей безопасности при сохранении высокой эффективности.1. Применение эпросартана (Теветена) у машинистов локомотивов, больных артериальной гипертонией, продемонстрировало отсутствие отрицательного влияния их психофизиологические функции, что позволяет применять его у данной категории пациентов без отрыва от работы.