Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Клинико-патогенетическое обоснование применения эпросартана - блокатора рецепторов ангиотензина II в терапии артериальной гипертонии у больных с метаболическим синдромом
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.06
Оглавление диссертации Украинец, Елена Николаевна :: 2006 :: Ижевск
Перечень условных сокращений.S
ВВЕДЕНИЕ. . „„„„.
ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТОНИЯ В СОСТАВЕ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА: ПРИНЦИПЫ
РАЦИОНАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ.
1,1. Артериальная гипертония н метаболический синдром: современное представление проблемы
L2. Влияние блокады рсннн-аыгнотснзкн-альдостероновой системы на темпы прогрессировалия сердечно-сосудистых осложнений.-,.,.
I J, Успехи и перспективы применения эпросяртана,.
ГЛАВА II МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.
IL1. Клиническая характеристика больных.,.
П2. Методы исследования.
ГЛАВА 111, ОЦЕНКА ДИНАМИКИ ОСНОВНЫХ АНТРОПОМЕТРИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ И ПСИХО ЭМОЦИОНАЛЬНОГО СТАТУСА У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ С МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ
НА ФОНЕ ТЕРАПИИ ЭПРОСАРТАНОМ.
ШЛ. Антропометрические показатели у исследуемых пациентов.
III.2. Динамика психо-эмоцнонального статуса у дайной категории больных в Процессе терапии эпросартаном.—.
ГЛАВА IV. ОЦЕНКА СОСТОЯНИЯ ГЕМОДИНАМИКИ У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ С МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ
НА ФОНЕ ТЕРАПИИ ЭПРОСАРТАНОМ.
ГУЛ- Динамика артериального давления под влиянием терапии эпросартаиом. „„„.•.„„♦♦.„.ЛО
IV.2. Показатели суточного мониторирования артериального давления у больных артериальной гипертонией с метаболическим синдромом.„.,
IV.3, Динамика показателей суточного моиитерирования артериального давления под влиянием терапии элросартаном.„„.
IV.4. Микроцнркуляторные нарушения у больных артериальной гипертонией с метаболическим синдромом и их динамика пол влиянием эпросартана. „---------------,------„
ГЛАВА V СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЖНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ СЕРДЦА У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ С МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ ПОД ВЛИЯНИЕМ ТЕРАПИИ ЭЛРОСАРТАНОМ.
V I. Исходные показатели структурно-функциональных изменений сердца у пациентов 1 и 2 групп.
V.2. Динамика показателей структурно-функциональных изменений сердца у пациентов t и 2 фупп на фоне терапии эпрссартаном.-.,.
V.3, Динамика симптомов хронической сердечной недостаточности на фоне терапии эпросарталом.„.«+„,„,„„.„«„
V.4. Оценка прогнозирования гипертрофии левого желудочка у больных артериальной гипертонией с метаболическим синдромом.
ГЛАВА VL ЭПРОСАРТАН В КОРРЕКЦИИ ОСНОВНЫХ МЕТАБОЛИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ..
VL1 Влияние эпросартана на углеводный обмен и инсулннорезнстентность у больных артериальной гипертонией с метаболическим синдромом.„.„„.
VI.2. Коррекция липнлного спектра крови и уровня мочевой кислоты в процессе терапии эпросартаном.„„„.„„„„„
ГЛАВА VII ДИНАМИКА ФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ ПОЧЕК У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ С МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ ПОД ВЛИЯНИЕМ ТЕРАПИИ ЭПРОСАРТАНОМ
VII. |. Влияние эпросартана на фильтрационную функцию почек у больных артериальной гипертонией с метаболическим синдромом.
V11.2. Динамика показателей функционального почечного резерва у бол ышз артериальной i I;1 с I ■ с нетебоютесшм синдромом не фолу эпросартаноч
V11.3. Результаты радионуклнлньк исследований функций почек н ик динамика под влиянием зпрмирганв.
Введение диссертации по теме "Кардиология", Украинец, Елена Николаевна, автореферат
Актуальность темы. Метаболический синдром н последние голы нрн впекает пристальное внимание эндокринологов, кардиологов, врачей общей практики, Это обусловлено, в первую очередь, широким распространением данного симптомокомплекса, приобретающего характер эпидемии и в некоторых странах, в том числе в России, достигающего 25 - 35% среди взрослого населения [7.22,29.49,68,82,1 ] 0.128,158J67J.
Выделение метаболического синдрома имеет большое клиническое значение, поскольку, с одной стороны, это состояние является обратимым, т.е. при соответствующем лечении можно добиться исчезновения или, по крайней мере, уменьшения выраженности основных его проявлений, с другой - оно предшествует возникновению таких болезней, как сахарный диабет типа 2, артериальная гипертония, атеросклероз и ншемическая болезнь сердца, являющихся в настоящее время основными причинами ннвалнднзацин и смертности [6,45,129,142.1821.
Сахарный диабет типа 2 по расчётам специалистов к 2025 году будет насчитываться у более 300 миллионов человек (около 5% населения земного шара). Существенной проблемой остаётся высокая частота сердечнососудистых осложнений у данной категории пациентов на фоне артериальной гипертонии. СД типа 2 и артериальная гипертония - две взаимосвязанные патологии, обладающие мощным взаимоуснливающим повреждающим действием [7,45].
До настоящего времени нет единого мнения о первопричине метаболических нарушений в патогенезе метаболического синдрома. Несмотря на это, взаимосвязь между артериальной гипертонией, инсулннорезнетентностыо и гнпсрннсулинемисй при метаболическом синдроме до сих пор продолжает активно обсуждаться,
Эффективность мер, направленных на предупреждение или замедление прогрессировав ни заболеваний сердечно-сосудистой системы, впрямую зависит от целенаправленного воздействия на факторы прогрессироваиня артериальной гипертонии и сердечной недостаточности, которые согласно фундаментальным исследованиям клинических патофизиологов связаны с активацией системной н /или локально-почечной реннн -ангиоте нзин - ал ьдостеро н ово й системой н повышенной продукцией вазоконстрикторного гормона ангиотензина II. На современном этапе фармакологическую блокаду AT II можно достичь путем использования ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента» эффективность которых в замедлении темпов прогрсссированкя хронических заболеваний сердечно-сосудистой системы в настоящее время неоднократно доказана в крупнейших многоцентровых рандомизированных исследованиях {ФАСОН, ФАГОТ, EUROPA и т.д.).
Блокаторы ATj - рецепторов относительно новый, но уже зарекомендовавший себя как высокоэффективный класс антигнпертензнвных средств, селективно блокируя ATt - рецепторы, более полно подавляют РААС и вызывают значительно менее побочных эффектов, характерных для ингибиторов АПФ (кашель, ангионсвротичсскнй от£к и т.д.).
Среди доступных в настоящее время блокаторов АТ( - ангиотензнновых рецепторов особо выделяется небифениловое нететраэоловое соединение эпросартаиа мезилат (Теветен®, Solvay Pharma) [108,122,160,216,255], Это первый представитель нового поколения блокаторов АТ| * ангиотензнновых рецепторов, обладающий фармакодинамнческимн и фармахокинетическнмн преимуществами перед другими представителями этого класса, а также выраженной симпатолнтической активностью [243,256]- Эпросартан обладает уникальным двойным механизмом действия, за счёт которого контролирует активность РААС и симпатоадреиаловой системы- Это свойство является главным преимуществом перед другими препаратами данного класса,
Учитывая характер патологического процесса, закономерен существенный интерес к изменениям метаболизма и функционального состояния сердечнососудистой системы организма под влиянием патогенетической терапии эпросартаном. Все вышесказанное диктует необходимость более детального изучения механизмов действия эпросартана в лечении артериальной гипертонии у больных с метаболическими нарушениями и сахарным диабетом типа 2, а также предупреждения развития или торможения сердечной недостаточности.
Цель исследования. Представить клиника патогенетическое обоснование применения эпросартана - блокатора рецепторов ангнотензнна II в терапии артериальной гипертонии у больных с метаболическим синдромом.
Задачи исследования,
I Оценить гипотензивную эффективность эпросартана в пролонгированной терапии артериальной гипертонии у больных с метаболическим синдромом при помощи современных подходов суточного мониторнрования артериального давления.
2. Изучить динамику основных параметров ремоделирования миокарда, мнкроциркуляторной гемодинамики и оценить влияние длительной терапии эпрссартаном иа темпы прогрессировання гипертрофии левого желудочка у больных с метаболическим синдромом.
3^ Проанализировать метаболические эффекты на фоне терапии зпросартаном одновременно с изучением динамики инсулинорезистентности и функциональной активности (^клеток поджелудочной железы.
4. Определить иефропротективный эффект эпросартана и оценить его влияния на ренадьную гемодинамику и функциональное состояние почек у больных артериальной гипертонией с метаболическим синдромом.
5. Изучить патогенетические взаимосвязи показателей суточного мониторнрования артериального давления» структурно-функциональных значений миокарда, функционального состояния почек, метаболических нарушений и антропометрических данных в динамике терапии эпросартаном
Научная новизна. Впервые получены новые данные о влиянии пролонгированного курсового приёма эпросартана на параметры артериального давления у больных с метаболическим синдромом. Установлена достоверная положительная динамика показателей суточного мониторированкя артериального давления (среднесуточного систолического и диастолического АД, величины утреннего подъёма и вариабельности АД, индекса времени артериальной гипертонии и др.).
Впервые доказано, что пролонгированный приём эпросартана уменьшает исходно повышенную массу миокарда левого желудочка, что наряду с улучшением систолической и диастолической функции сердца оказывает кардиопротектнвный эффект у больных артериальной гипертонией с метаболическим синдромом. Установлена роль эпросартана в торможении прегрессирования гипертрофии левого желудочка у больных и уточнен механизм этого действия.
Доказано положительное влияние эпросартана на состояние мнкроциркуляторного русла, микроцнркуляторную гемодинамику н показатели гемостаза.
Впервые доказано, что курсовой прием эпросартана улучшает функциональное состояние почек и оказывает нсфропротективный эффект у изучаемой категории больных с нарушением функции почек.
Установлено коррегирующее влияние препарата на проявление инсуликорезистентности у больных артериальной гипертонией с метаболическим синдромом.
Выявлена патогенетическая связь между уровнем артериального давления, ремоделнрованисм левого желудочка и ренальной гемодинамикой, а также величиной артериального давления, избыточной массой тела, ннсулинорезнстектностью и днелнпидемией- Установлено существование прямой корреляционной связи гиперурикемии с показателями атерогенных ЛНПИДОв и ннсулннорезистентностыо.
Практическая значимость, Результаты проведенного исследования расширили представление о клинико-патогенстическнх эффектах эпросартана, что позволило дать рекомендации для практического здравоохранения по применению эпросартана в качестве патогенетической терапии у больных артериальной гипертонией с метаболическим синдромом.
Получены результаты положительного влияния эпросартана на структурно-функциональные показатели миокарда и клинические характеристики, что также позволяет рекомендовать его и качестве патогенетического средства у больных с хронической сердечной недостаточностью иа фоне метаболических нарушений.
Препарат можно рекомендовать для профилактики сосудистых осложнений у больных артериальной гипертонией с метаболическим синдромом.
По результатам проведённой работы определены показания, разработана тактика применения, обоснованы дозы и установлено время приёма эпросартана у больных артериальной гипертонией с метаболическим синдромом.
Внедрение рвультатов работы а практику. Результаты проведённого исследования внедрены в практическую деятельность отделения артериальной гипертонн н н эндокринологического отделения МСЧ «Ижмаш», поликлинического отделения эндокринологического центра г. Ижевска, Республиканского эндокринологического центра МЗ Удмуртской Республики.
Материалы диссертации используются в учебном процессе на кафедрах внутренних болезней и госпитальной терапии Ижевской государственной медицинской академии.
По результатам диссертационной работы подготовлены, изданы и направлены в медицинские учреждения информационные письма для врачей, утвержденные МЗ Удмуртской Республики: «Лечение артериальной гипертонии у больных сахарным диабетом типа 2» (2004 г.) и «Применение блокатора рецепторов ангнотензина II - эпросартана (ТеветснаФ) у больных с артериальной гипертонией и сахарным диабетом типа 2» (2006 г.).
Положения, выносимые на защиту.
1. Пролонгированная терапия эпросартаном у больных артериальной гипертонией с метаболическим синдромом способствует улучшению показателей суточного мониторирования артериального давления, а также системной и мнкроииркуляторной гемодинамики.
2. Длительная терапия эпросартаном уменьшает массу миокарда левого желудочка., повышает систолическую и диастолическую функцию сердца и снижает скорость прогрессирования гипертрофии левого желудочка,
3. Терапия эпросартаном улучшает ренальную гемодинамику, функциональное состояние клубочкового и канальцеаого аппарата почек, оказывает нефропротективный эффект,
4. Приём эпросартана положительно влияет на функцию р-клеток поджелудочной железы, снижает инсулннорезнстентность, улучшает показатели лнпидного и электролитного обменов у больных артериальной гипертонией с метаболическим синдромом.
Апробация работы. Материалы диссертации доложены и обсуждены на I съезде кардиологов Уральского и Приволжского Федеральных округов Российской Федерации (Пермь, 2003 г.); XI и XIII Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 2004 г. и 2006 г.); Ш, IV, V межвузовских научных конференциях молодых ученых (Ижевск, 2003, 2004, 2005 г.); на совместных заседаниях кафелр госпитальной терапии, внутренних болезней с курсами лучевых методов диагностики и лечения, ВПТ; внутренних болезней с курсом поликлинической терапии Ижевской государственной медицинской академии и врачей Республиканского кардиологического центра г. Ижевска в 2003-2006 г.
Публикации, По теме диссертации опубликовано 14 печатных работ, 4 из них - в рецензируемых журналах ВАК,
Объём и структура диссертации. Диссертация представляет рукопись на русском языке, состоит из введения, обзора литературы, характеристики материалов и методов исследования, трёх глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендации- Список литературы содержит 262 источника, из которых 116 - иностранных. Диссертация изложена на 174 странице машинописного текста, иллюстрирована 25 таблицами и 15 рисунками,
Заключение диссертационного исследования на тему "Клинико-патогенетическое обоснование применения эпросартана - блокатора рецепторов ангиотензина II в терапии артериальной гипертонии у больных с метаболическим синдромом"
выводы
1. Пролонгированная терапия эпросартаном у больных артериальной гипертонией с метаболическим синдромом обеспечивает равномерный гипотензивный эффект а течение 24 часов и оказывает многоплановое корре гпруюшес влияние на динамику показателей суточного миниторирования АД: среднесуточных значений систолического АД, среднесуточных значений днастолического АД, величины утреннего подъема АД вариабельности АД. индекса времени гипертонии.
2. Пролонгированный приём эпросартана вызывает обратное ремоделирование миокарда, уменьшает исходно повышенную массу миокарда левого желудочка, Улучшает систолическую н диастолическую функции сердца.
3. Эпросартан при сроке применения не менее б месяцев вызывает замедление темпов прогрсссирования гипертрофии левого желудочка.
4. Эпросартан достоверно улучшает состояние системной и микроциркуляторной гемодинамики у больных артериальной гипертонией с метаболическим синдромом. На фоне пролонгированного приёма эпросартана происходит уменьшение пернваскулярного отёка, сокращается площадь ишемнчсского «запустения» перилимба, возрастает скорость мнкроцнркуляторного кровотока, разрешается «слалж-синдром», уменьшается число ннтраваскулярных агрегатов.
5. Терапия эпросартаном способствует улучшению ренальной гемодинамики, функционального состояния клубочкового и канальце во го аппарата почек, увеличивает функциональный почечный резерв, уменьшает мнкроальбумнкурию и протеинурню у больных артериальной гипертонией с метаболическим синдромом.
6. Приём эпросартана положительно влияет на функциональную активность р-хлеток поджелудочной железы (по НОМА JJ-cell), снижает ннсулинорезистентность (по НОМА IR) у больных артериальной гипертонией с метаболическим синдромом 7. На фоне приёма эпросартана уменьшаются исходно нарушенные показатели липндного. электролитного и пурниового спектра крови у больных артериальной гипертонией с метаболическим синдромом.
ПРАКТИЧ ЕСКИЕ РЕ КОМЕ! 1ДА ЦИ И
1. Эпросартан может быть рекомендован в качестве патогенетической терапии коррекции артериального давления у больных с метаболическим синдромом.
2. Больным с артериальной гипертонией и хронической сердечной недостаточностью рекомендован курсовой приём эпросартана не менее б месяцев.
3. У больных с метаболическим синдромом и нарушенной функцией почек эпросартан может быть рекомендован в качестве основного средства коррекции артериального давления.
4. Благоприятное влияние эпросартана на системную н мнкроцнркуляторную гемодинамику позволяет рекомендовать его с целью профилактики сосудистых осложнений у больных с метаболическим синдромом.
5. Практическому здравоохранению предложен метод комплексной (немедикаментозной и медикаментозной) терапии метаболического синдрома.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ.
В настоящее время массовыми видами патологии стали «болезни цивилизации»: атеросклероз, артериальная гипертония, сахарный диабет типа 2, ожирение. Их сердечно-сосудистые осложнения определяют высокую инвалидизацню и смертность [1,8,112],
Метаболический синдром содержит в себе совокупность факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний: артериальная гипертония, ожирение, сахарный диабет типа 2 на фоне инсулинорсзнстентности. Однако не установлены механизмы взаимного влияния гемодинамических и метаболических параметров у больных метаболическим синдромом.
В литературе мы не встретили ответа на вопрос: какой процесс при метаболическом синдроме и сахарном диабете типа 2 имеет большее значение для развития сосудистых осложнений - гиперинсулинемня, ннсулннореэистенгностъ, гнпергликемия, дисфункция р-клеток? Не выделен пусковой механизм каскада метаболических нарушений.
Артериальная гипертония - одно из самых распрастранйнных и социальнозначнмых заболеваний сердечно-сосудистой системы. Данные отечественных эпидемиологических исследований свидетельствуют о том, что стабильно повышенным артериальным давлением страдает до 44% взрослого населения России, Артериальная гипертония, как нозология, опережает все другие заболевания системы кровообращения вместе взятые, а Россия - все другие страны. Однока социальная значимость артериальной гипертонии определяется не столько распространённостью, сколько высоким риском развития осложнений, присущих АГ, ведущими из которых являются мозговой инсульт и инфаркт миокарда. Частота АГ с возрастом растет и составляет 70%. Именно поэтому, главной целью лечения больных, продекларированной во всех Рекомендациях (Российских, Европейских, Американских), является максимальное снижение риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности.
Приоритетным направлением современной терапии является оценка ей влияния на конечные точки - уменьшения фатальных сердечно-сосудистых осложнений или регрессия изменений а органах-мишенях [29,58]. В литературе не встречаются определённые днфференцнрованные и индивидуализированные программы лечения метаболического енндрома
С учётом существующих рекомендаций по профилактике и лечению сердечно-сосудистых заболеваний у больных с метаболическим синдромом и сахарным диабетом типа 2 наиболее обоснованным представляется назначение препаратов, влияющих на реннн-ангнотензин-альдостероновую систему {ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензнна II), которые могут служить у этой категории больных препаратами выбора.
Исходя из вышеизложенного, изучение клинико-пато генетических взаимосвязей при метаболическом синдроме с использованием современных, доступных для практического здравоохранения технологий является важным аспектом, определяющим прогноз и профилактику сердечно-сосудистых осложнений метаболического синдрома, а также разработку новых терапевтических подходов, и представляет собой актуальное научное направление, имеющее большое практическое значение.
В связи с этим возникла необходимость оценки возможности использования блокаторов рецепторов ангнотенэина II в клинической кардиологической практике с учетом как системных, так и локальных эффектов препарата. Для реализации этой цели мы остановились на одном из наиболее перспективных препаратов среди блокаторов рецепторов ангиотензнна II -эпросартане (Теветен фирмы «Solvay Pharma»), имеющем уникальную химическую структуру н, соответственно, фармакодннамичсскне свойства.
Для решения поставленных в работе задач было проведено обследование 128 пациентов с диагнозом артериальная гипертония и метаболический синдром, В рамках открытого контролируемого исследования наблюдалось 128 пациентов (М/Ж = 55/73) с мягкой (систолическое артериальное давление
САД и днастолнческое артериальное давление - > 140/90 мм рт, ст.) и умеренной (САД и ДАД - > 160/100 мм рт. ст.) степенью гипертонии, абдоминальным ожирением, а возрасте 45 - 62 лет, давностью заболевания более 3 лет. Уровень АГ оценивали в соответствии с классификацией ВОЗМОГ (1999 г., с дополнениями от 2003 г.) и ДАГ-2 (2004 г.). Первую группу составили 63 больных с АГ и метаболическим синдромом, среди которых 38 женщин н 25 мужчин в возрасте от 45 до 62 лет. Длительность АГ от 5 до 12 лет. Среди пациентов 1 группы I степень повышения АД (подгруппа 1.1) наблюдалось у 32 человек, 2 степень повышения АД (подгруппа t.2) - у 31 человек, Вторую группу составили 65 пациентов с АГ и СД типа 2, среди которых 35 женщин и 30 мужчин в возрасте от 45 до 62 лет. Длительность СД типа 2 от 5 до 15 лет. Длительность АГ от 2 до 9 лет. Пациенты 2 группы находились в компенсированном и субкомпенсированном состоянии по показаниям углеводного обмена на фоне приёма сахароснижаюшнх препаратов (Маниннл 1,75 и 3^5 мг; Днабетон MB; Ново-Норм; Глюкофаж), Из пациентов 2 группы были сформированы 2 подгруппы на основании степени повышения АД. Подгруппу 2.1 составили 33 пациентов с 1-ой степенью повышения АД. Подгруппа 2.2 состояла из 32 пациентов со 2-ой степенью повышения АД.
Всем пациентам 1 и 2 группы первоначально назначался блокатор рецепторов ангиотензнна II - этгросартан, Прием препарата осуществлялся перорально, ежедневно в дозировке 600 мг однократно утром. Препарат назначался после «плацебо» периода а 14 дней с рекомендациями по общему режиму, днете, физической активности. Длительность лечения составила 6 месяцев. Оценку результатов исследования проводили непосредственно перед началом лечения и после 6 месяцев приема препарата, контроль за состоянием пациентов осуществлялся ежемесячно.
Длительная гипотензивная терапия эпросартаном способствует улучшению самочувствия у больных артериальной гипертонией с метаболическим синдромом, способствует снижению уровня их личностной и ситуативной тревожности, положительно влияет на психосоматические проявления болезни» тем самым, улучшая социальный статус пациентов, не имеет выраженных побочных эффектов и хорошо переносится больными.
Как показали результаты нашего исследования, гипотензивный эффект монотерапии эпросартаном наблюдался уже на 1-2 неделе после начала терапии, тогда как на 3-4 неделе эффективность препарата была максимально выраженной н сохранялась таковой до окончания исследования. В среднем уровень систолического АД через 6 месяцев терапии, снизился на 23,9 мм рт ст. (15,9%; р<0,01) у пациентов I группы и на 22,2 мм рт. ст. (14,6%; р<0,01) у пациентов 2 группы с I степенью повышения АД. Днастолическое АД также имело тенденцию к достоверному снижению - на 16,1 мм рт. ст. (17%; р<0,01) в 1 группе и на 15,2 мм рт. ст, (15,9%; р<0,01) во 2 группе. Среди пациентов со 2 степенью повышения САД, на фоне шестимесячной монотерапни эпросартаном (п"38) снизилось на 26,5 мм рт ст. (15,7%; р<0,01) и 24,6 мм рт. ст. (14,4%, р<0,01), в 1 и 2 группах соответственно. Тогда как ДАД снизилось в 1 группе на 15,4 мм рт. ст. (14,8%; р<0,01), а во 2 группе на 14,5 мм рт. ст. (13,6%;р<0,01). Однако следует отметить, что динамика снижения систолического АД через 4 недели терапии эпросартаном была несколько выше у больных 1 степенью повышения АД но к концу исследования гипотензивный эффект эпросартана оказался одинаковым при 1 н 2 степени повышения АД Важно, что при достоверном снижении систолического н диастолического АД, у наблюдаемых больных частота сердечных сокращений достоверно изменялась.
Приём эпросартана способствовал отчетливому улучшению показателей суточного ритма АД у наблюдаемых больных- У большинства наблюдаемых больных 73% 1 группы и 60% 2 группы выявлено нарушение суточного двухфазного профиля АД, преимущественно в виде недостаточного его снижения в ночное время. Пациенты с артериальной гипертонией без должного ночного снижения АД («non-dipper», «night-реакег») по данным литературы имеют вдвое больший процент сердечно-сосудистых катастроф и особенно риска развития мозгового инсульта. Показано, что уменьшение СИ отражает развитие морфологических изменений в стенке сосудов, обуславливающих стабилизацию АГ, вследствие стойкого повышения периферического сосудистого сопротивления. А неадекватное ночное снижение АД коррелирует с тяжестью вегетативной дисфункцией, выражающейся в преобладании симпатического тонуса [33,52]. Однако на сегодняшний момент проблема патофизиологии недостаточного ночного снижения АД у больных с метаболическим синдромом до конца не изучена, но роль симнатикотонин, ннсулинорезиетентности и экдотелкалькой дисфункции имеет существенное значение [53,65,70].
Результаты многочисленных исследований свидетельствуют о том, что большинство сердечно-сосудистых катастроф приходится именно на утренние часы, когда в период от 4 до 10 часов утра наблюдается резкий рост АД от минимальных ночных значений до дневного уровня, что совпадает с цнркадной активацией СНС. По данным Фремнкгемского исследования риск внезапной смерти и развития инсульта в утренние часы на 70% выше, чем в другое время суток. Их возникновению способствуют также развитие сердечных аритмий, повышение агрегацнонной способности тромбоцитов, снижение фибриполитической активности крови, свойственные этому времени суток. Эта тромботнческая тенденция, в сочетании со сниженной фнбриполитической активностью, может увеличить вероятность того, что произойдёт деструкция эндотелия, разрушение "мягких" атеросклеротическнх бляшек ("взрывающихся бляшек"), резко возрастает число, размеры и плотность пристеночных тромбов, вплоть до возможности полной окклюзии резистивных сосудов [2,100],
Крупные эпидемиологические исследования (MFRIT и Фрамннгсмское) показали, что систолическое АД является сильным, постоянным и независимым фактором риска всех сердечно-сосудистых осложнений. Возможность терапевтического воздействия на две системы регуляции и прогресенровання осложнений АД (РААС и снмпато-адреналовая) существенно повышает эффективность эпросартана к расширяет спектр показаний к его применению, делает предпочтительным его применение при высоком уровне систолического АД- Наиболее значимым в прогностическом плане нарушением суточного ритма АД у наблюдаемых больных следует признать его большую вариабельность в течение суток, Исследование по изучению роли вариабельности АД дают основания рассматривать высок>гю вариабельность последнего как независимый фактор риска поражения органов-мишеней [98,99]
Как показали полученные нами результаты СМАД, эпросартан оказывал равномерное антигнпертенаивное действие в течение 24 часов. Средний коэффициент отношения остаточного эффекта к максимальному, рассчитанный по САД, составил 74,5*1,1%, по ДАД - 73,8±0,9% у больных 1 группы. У пациентов 2 группы средний коэффициент отношения остаточного эффекта к максимальному, рассчитанный по САД составил 74,1± 1,01%. по ДАД -73,2*0,8%. Индекс стабильности антигнпергензнвного действия (ИСД) составлял 0,3±0Т02 и 0,35±0,01 (по САД и ДАД, соответственно) а 1 группе, 0,31 ±0,02 н 0,34±0,01 (по САД и ДАД, соответственно) во 2 группе, что также подтверждало эффективность и безопасность применения эпросартана у больных АГ с метаболнчеенм синдромом.
Под влиянием терапии эпросэртаком отмечалась положительная динамика практически всех показателей СМАД. В результате назначения эпросартана у больных артериальной гипертонией с метаболическим синдромом и СД типа 2 было отмечено достоверное (по сравнению с исходными значениями) снижение дневных, ночных и среднесуточных величин САД (р<0,05) и ДАД (р<0,05). В холе лечения эпросартаном достоверно снизилась "нагрузка давлением" (оцениваемая по индексу времени гипертензин) (р<0,05), Величина утреннего подъбма АД также претерпевала положительную динамику (р<0,01). Отмечено также достоверное уменьшение вариабельности АД (0,05), Через 6 месяцев терапии эпросартаном нами отмечена достоверная положительная динамика нормализации суточных профилей АД (р<0,05).
Среди многочисленных пусковых факторов развития гипертрофии миокарда левого желудочка (ГЛЖ) определённое значение имеет и избыточная вариабельность АД (Вар АД) на протяжении суток. В настоящее время сложилось представление о потенциальном неблагополучии с точки зрения повышенной вероятности развития сосудистых катастроф (инфаркт миокарда, инсульт) больных АГ с избыточной среднесуточной Вар АД. Повышенная вариабельность АД тесно коррелируете аномальной геометрией ЛЖ, тяжестью ретинопатии и уровнем креатинниа сыворотки крови [6,95,99]. Считается, что определённую роль в повышении Вар АД у части больных АГ играют избыточная рефлекторная реактивность симпатического звена вегетативной нервной системы и дисбаланс эндотелнальных факторов регуляции гемодинамики, Сообщается о большем проценте встречаемости инфаркта миокарда и инсульта именно у больных мягкой АГ с высокой вариабельностью АД При обследовании больных со стабильно более высоким уровнем АД, но меньшей его вариабельностью, частота указанных осложнений оказалась заметно меньше. Остается днекутабельным вопрос об очерёдности развития поражения органов-мишеней и Вар АД. Либо повышенная вариабельность АД приводит к усилению тонуса и развитию структурных изменений стенок-сосудов и органов-мишеней, либо органические изменения сосудистой стенки н нарушение регуляции сосудистого тонуса обусловливают более выраженную вариабельность АД.
Двойной механизм действия эпросартана делает перспективным его применение для лечения АГ, связанной с гипсрактнвностью симапатнко-адрсналовой системы. Применительно к данному заключению рассматриваемый симпатоннгнбнрующнй компанент действия эпросартана важен с точки зрения возможности объяснения оптимальной, корригирующей способности препарата в отношении избыточной В АД и УП, чем у ингибиторов
АПФ. Изученность механизмов действия AT П в определённой мере позволяет интерпретировать уменьшение ВАД на фоне фармакологической блокады РААС. Не исключается возможность непосредственно центрального действия препарата (торможение локальной РАС а моговой ткани), ннгибицня обратного захвата и освобождения норадреналнна пресимпатическнми окончаниями.
Механизм формирования морфо-функцнональных нарушений сердца у больных Артериальной гипертонией с метаболическим синдромом и СД типа 2 может быть представлен следующим образом; инсулинорезистентиость и хомпенсаторная гипс рин сул н не мня стимулируют повышение тонуса СНС и как следствие - повышенное образование катехаламннов, способствуя активации местных РААС.
Способность снижать активность симпатической части вегетативной нервной системы и повышать чувствительность к инсулину позволяют считать эпросартан средством патогенетической терапии артериальной гипертонии у больных с метаболическим синдромом. Наряду с антипшертензивным эффектом зпросартан обладает способностью обратному развитию процессов ремоделнровання миокарда. Под влиянием терапии эпросартаном отмечалось существенное снижение ОПСС (р<0,01). КДО и KCQ к окончанию курсового лечения эпросартаном достоверно уменьшились (р<0,05). Фракция выброса существенно не изменялась, но отмечена тенденция к некоторому её увеличению. Степень укорочения переднезаднего размера левого желудочка в систолу (%DS) под влиянием эпросартана возросла (р<0,05), что может быть объяснено увеличением скорости циркуляторного укорочения волокон миокарда (р<0+05).
На фоне 6-месячной терапии эпросартаном зафиксировано уменьшение ТЗС ЛЖ и ТМЖП (р<0,05), что сопровождалось уменьшением массы миокарда левого желудочка (р<0,05), Нами отмечена тенденция к перераспределению типов гипертрофии ЛЖ за счёт уменьшения пациентов с концентрической ГЛЖ. Терапия эпросартаном больных артериальной гипертонии с метаболическим синдромом способствовала оптимизации показателей днастолнческого наполнения ЛЖ Нормализующее влияние терапии эпросартаном на параметры внутрнсердечкой гемодинамики у обследуемых больных, вероятно, обусловлены значительным снижением ОПСС, и как слсдствие уменьшение постнагрузкн, так и обратным развитием рсмоделировання миокарда. Непосредственный вклад в нормализацию диастолической функции ЛЖ может вносить и удлинение диастолы ЛЖ за счёт достоверного снижения ЧСС, Следует отметить, что по данным корреляционного анализа установлено, что регресс ММ ЛЖ у больных получавших эпросартан, зависел от динамики среднего АД (г=0,45; р<0,05), в то время как наблюдалась более сильная корреляционная связь ММ ЛЖ от снижения ОПСС (г=0,48; р<0,05).
Наше исследование доказало статистически достоверное улучшение периферической микроцнркулящш у больных артериальной гипертонией с метаболическим синдромом, получавших 600 мг эпросартана, по результатам проведённой конъюнктнвальной биомикроскопнн с последующей компьютерной обработкой мнкроцнркуляцин выявлялась выраженная положительная динамика всех конъюнктнвальных индексов. Так, ПКИ I уменьшился с 2,8*0,28 до 1,6*0,19 (р<0,01), СКИ 2-е 16,7*0,33 до 11,6*0.39 (р<0,01), ИКИ 3-е 7,4*0,31 до 5,6*0,21 (р<0,05) пациентов 1 группы. Во 2 группе на фоне терапии эпросартаном отмечены следующие положительные изменения: ПКИ 1 уменьшился с 2,6±0.15 до 1,5*0,12 (р<0.01), СКИ 2-е 16,9*0^4 до 11,4*0,23 0X0,01), ИКИ 3-е 7,8*0,29 до 5,5*0,19 (р<0,05).
Также следует отметить показанную в нашей работе тенденцию к снижению уровня фибриногена И улучшение показателей свёртывающей системы крови (АВР, ГГШ, ТЛГ). что также способствует улучшениюреологических свойств крови и положительному влиянию на микроцнркуляцню,
Эффективность блокаторов рецепторов ангиотензина II - эпросартана в коррекции микроциркуляторных изменений у больных артериальной гипертонией с метаболическим синдромом вероятнее всего, связана с его способностью, снижать гиперснмпатнкотонню и уменьшать активность РААС. Энросартан, обладая выраженным гипотензивным действием, по видимому вызывает снижение транскапиллярного выхода альбумина, о чём косвенно можно судить по изменению коиыоиктнвалышх индексов на фоне проводимой терапии, тем самым, способствуя приостановлению прогрессировав ия микроциркуляторных нарушений.
Артериальная гипертония с метаболическим синдромом представляют собой мощный фактор дальнейшего прогрессироваиня гломерулосклероза. Несомненно, выраженное гипотензивное действие эпросартана оказывает непосредственное положительное влияние на функцию почек при диабетической нефропатин, однако результаты нашего исследования позволяют говорить о том, что ренопротектнвный эффект эпросартана обусловлен не только гипотензивным его действием, но и непосредственным его влиянием на внутрнпочечную гемодинамику.
Анализ изменений функционального почечного резерва, снижение мнкроальбумннурии и протеи нурин, в сочетании с положительной динамикой показателей реносиннтнграфнн и эффективного почечного плазмотока позволяют сделать вывод о нсфропротектнвных свойствах эпросартана, Положительная динамика уровней р2-МГ в плазме крови и в моче на фоне терапии эпросартаном доказывает положительное влияние эпросартана на функцию нефрона в целом. Нефропротективный эффект эпросартана вероятнее всего реализуются через снижение индуцированной катехоламннами и ангнотенэниом I] констрнкпни эфферентной артернолы почечного клубочка. В результате снижения тонуса, который увеличивает отток крови из клубочка и как следствие уменьшается давление в петлях капилляров клубочков независимо от уровня системного АД, Об этом эффекте косвенно может свидетельствовать увеличение функционального почечного резерва и соотношения Rcn/Aortae на фоне приема эпросартана.
Подтверждением наших предположений служит и мнение ряда авторов о том, что ренальная гнперснмпатикотоння, являющаяся характерной особенностью при метаболическом синдроме н возникающая, во-первых, как результат увеличения выделения норадреналнна в симпатических синапсах почек вследствие активизации почечной рснин-ангнотензнн-альдостсроновой системы в условиях инсулннорезнстснтности, Кроме этого и гнперснмпатикотоння усиливает секрецию ренина в почках, Повышение секреции ренина в свою очередь активизирует РААС. Следует отметить, что, основываясь на результатах нашего исследования эпросартан по степени снижения уровня микроальбуминурии и протеинурнн у пациентов с метаболическим синдромом, может быть, сопоставим с ингибиторами АПФ.
Терапия зпросартаном в течение б месяцев ведёт к достоверному увеличению суточной экскреции натрия С мочой (р<0,05). Учитывая вышеизложенное можно предположить, в качестве одного нз возможных механизмов снижения АД при назначении эпросартана, помимо прямой вазоднлатацни, может обсуждаться повышение выведения натрия нз организма, за счёт снижения его реабсорбинн в прокеимальных канальцах почек, которая регулируется AT П. Полученные результаты согласуются с данными экспериментальных и клинических исследований другого представителя БРА -лозартана и валсартана и свидетельствует о том, что н эпросартан даёт сходный натрнйуретнчсский эффект. По-внлимому, более выраженное натрнйуретическое действие эпросартана, можно объяснить косвенным механизмом действия БРА, связанным со стимуляцией АТг - и AT* рецепторов, такими эффекторнымн пептидами, как ангнотензин II и ангнотензин-(I-7), а также ангнотензнна III и ангиотензииа IV, которые образуются в условиях блокады ATi-рсцепторов.
Что касается влияния эпросартана на содержания мочевой кислоты в крови, то имеющиеся данные очень ограничены и противоречивы По данным ряда авторов, блокаторы ATi-ангнотензниоаых рецепторов при длительной монотерапии не влияют на уровень и экскрецию мочевой кислоты и не ухудшают пурнновый обмен.
Первоначально уровень моченой кислоты был повышен у 17 больных (27,0%) I группы и у 21 больного (32,3%) 2 группы. На фоне 6-месячной терапии отмечалось достоверное снижение величины мочевой кислоты в I группе на 12,5% и во 2 группе на 17,5%. То есть, на фоне терапии эпросартаном наблюдалось достоверное уменьшение урикемнн в нашем исследовании.
Положительное влияние длительной терапии эпросартаном, вероятно, связано с урикозурическим действием препарата вследствие блокады реабсорбции уратов и натрия в проксимальных канальцах почек.
Один из разделов нашей работы был посвящен изучению влияния эпросартана на показатели углеводного обмена.
Проведённый анализ показателей углеводного обмена через 6 месяцев приема эпросартана позволил выявить снижение инсулииорезистеитиости и улучшение компенсации ОД типа 2 (2 группа). Изучение показателей среднесуточной гликемии (пациенты 2 группы) на фоне приёма эпросартана позволили выявить тенденцию к снижению значений гликемнческого показателя (р>0,05), который наиболее интогратнвноотражает состояние углеводного обмена, так как включает и среднесуточную гликемию н меру лабильности диабета - амплитуду гликемии, что особенно важно при изучении влияния препарата на состояние углеводного обмена.
В ходе 6-месячного приёма эпросартана нами зафиксирована некоторая положительная динамика в показателях пикирован ного гемоглобина (р>0,05). Наблюдаемую эффективность препарата на показатели углеводного обмена стоит расценивать и с точки зрения комплексного влияния режима питания, физической активности и, конечно же, новых знаний, полученных пациентами при посещении занятий в «Школе больных сахарным диабетом» прн Ижевском городском эндокринологическом центре. Однако, дальнейшее изучение эффективности блокатора рецепторов ангнотензина П - эпросартана у больных с метаболическим синдромом, доказало его непосредственное влияние на углеводный обмен у данной категории. Исходныепоказатели, характеризующие ннсулинорезистентность (НОМА 1R) в среднем были достоверно повышены у пациентов с СД типа 2. В то время как показатель НОМА (J-cell, характеризующий функцию р-клеток поджелудочной железы, имея тенденцию к значительному снижению, Наши выводы согласуются с современными представлениями о метаболическом синдроме и СД типа 2, в которых наряду с инсулинореэистентностью имеет место и дисфункция р-клеток поджелудочной железы, Прн проведении корреляционного анализа обнаружены достоверные прямые корреляционные связи между уровнем НОМА IR и индексом массы тела (г"0,56; р<0,05). Обратная корреляция была получена между уровнем ОТ и ЛПВП (r"-0v34; р<0,05). Особый интерес представляет прямая корреляция между НОМА IR и индексом ММ ЛЖ (г=0,48; р<0,05), а также корреляционная связь между НОМА IR и среднесуточным уровнем САД 0=0,42; р<0,05) и ДАД (1*0,39; р<0,05)- Представленные данные позволяют констатировать факт сочетания ннсулннорезистентностн со значительной дисфункцией р-клеток поджелудочной железы у больных с метаболическим синдромом и артериальной гипертонией, что позволяет рассматривать эпросарпш как средство патогенетической терапии артериальной гипертонии у больных метаболическим синдромом. Действительно, гипотензивное действие эпросартана сочеталось с достоверным снижением уровней плазменной концентрации инсулина натощак (р<0,05) и расчетного индекса ннеулннорезнстентиостн (НОМА IR), В тоже время уровень С'пептида имел тенденцию к повышению (р>0,05), а функциональная активность (J-клеток поджелудочной железы (НОМА р-се!1) достоверно повышалась (р<0,05) на фоне б месяцев приёма эпросартана.
Ранее считалось» что С-псгттнл биологической активностью не обладает, однако на сегодняшний день установлено, что С-пептид способствует стабилизации сосудистых осложнений и отдаляет возникновение новых проявлений ангиопатнй при метаболическом синдроме.
В проведённом исследовании эпросартан при длительном приёме не оказывал значи мого влияния на лип иди ый спектр крови в целом по группам^ подтверждая ранее полученные результаты других клинических исследований.
Как видно из полученных данных, для больных t группы характерны следующие сдвиги липидного спектра крови на фоне терапии эпросартана уменьшение количества общего холестерина на 5,2% (р>0,05), достоверное понижение содержания триглинеридов на 6,3% и ХС ЛПНП на 9,5% (р<0,05), уменьшение индекса атерогенности на 21,4% (р<0,05). Терапия эпросартаном оказала корригирующее действие на состояние липидного обмена у больных 2 группы. Общий холестерин достоверно снижался на 11,59% (р<0,05), ХС ЛПНП снижался на 13,67% (р<0,05) и получено достоверное понижение триглицеридов - на 24,3%, а индекс атерогенности достоверно снизился на 26,37% (р<0,05).
Показанное в нашем исследовании достоверное снижение уровня постпрандиальной гипергпикемни, гнпсриисупинемнн и инсулннорезистентностн в ходе курсового приёма эпросартана, можно считать одним из возможных объяснений понижения уровня триглицеридов. отмеченное в ходе исследования. Немаловажным видится и тот факт, что по данным литературы, повышение активности симпатической нервной системы способствует высвобождению свободных жирных кислот из жировой ткани. Эпросартан, снижая гнперактнвность СНС, также подавляет и высвобождение жирных кислот в кровоток. Данное обстоятельство также может служить объяснением наблюдаемого достоверного уменьшения уровня ТГ у больных с метаболическим синдромом на фоне приёма эпросартана и объясняет ещё один механизм снижения ннсулннорезнетентности тканей и улучшения функциональной активности посредством уменьшения «липотоксичностн».
Таким образом, снижение симпатической активности является важнейшей задачей профилактики сердечно-сосудистых осложнений у больных артериальной гипертонии с метаболическим синдромом.
Препараты, которые способны не только блокировать ату активность, ко и воздействовать на патогенетические механизмы, сё запускающие и поддерживающие, несомненно, обладают большим потенциалом при инсулин индуцированной артериальной гипертонии и достойны пристального внимания со стороны клиницистов- Продемонстрированное в нашей работе благоприятное влияние эпросартана практически на все патологические компоненты метаболического синдрома доказывает ключевую роль гнперснмпатикотонни в патогенезе АГ н ассоциированной с ней инсуликорезистентности- Снижение активности РААС, играющей ключевую роль в развитии н прогрсссированни артериальной гипертонии, как при метаболическом синдроме, так и при СД типа 2 также может рассматриваться как патогенетическое влияние препарата на развитие артериальной гипертонии при данных заболеваниях.
Убедительные данные положительного влияния эпросартана на углеводный обмен, несомненно, обуславливают приоритетный выбор препаратов данного класса в терапии АГ у больных метаболическим синдромом.
Таким образом, проведённое нами исследования и данные литературы привели нас к следующему заключению: эпросартан, обладая выраженным карднопротсктнвным, нефропротективным действиями и уменьшением инсулинорезистеитностн, способен значимо замедлять темпы прогрессирования сердечно-сосудистых осложнений, сердечную и почечную недостаточности, в связи с чемj его следует рассматривать в качестве патогенетического средства лечения артериальной гипертонии у больных с метаболическим синдромом,
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2006 года, Украинец, Елена Николаевна
1. Александров. А.А. Сахарный диабет: болезнь «взрывающихся» бляшек Текст. ! А.А. Александров // Consilium medicum. 2001. - Т. 3, №10. - С. 464-468.
2. Александров. А. А. Диабетическое сердце: схватка за митохондрий (Текст) / А.А- Александров // Consilium medicum, 2003. - Т. 5, №9. - С, 509-5t3.
3. Александров, А.А- Статнны и сахарный диабет: стабилизация "распадающихся" бляшек? {Текст. t АЛ. Александров // Consilium medicum, 2003. - Т. 5, №9. - С. 515-519,
4. Алиев, Т.А. Активность снмлатнко-адреналовой системы при инфаркте миокарда и сахарном диабете Текст. / Т.А, Алиев, С.Б. Бахшалнева, Г.И. Марсалинова-Тагнева // Сов, медицина, 1991, - №1. - С. 43-47,
5. Алмазов, В.А. Профилактика, диагностика и лечение первичной артериальной гипертонии в Российской Федерации Текст. / В.А. Алмазов // Клиническая фармакология и терапия. 2000. - Т. 3, №9. - С-5-30.
6. Аметов, А.С. Принципы терапии сахарного диабета 2 типа в сочетании с артериальной гипертензией: Учебное руководство Текст. I А.С. Аметов, Т.Ю. Демидова, Москва, 2001. - 56 с.
7. Ю.Аыстов, А.С. Гипотензивная эффективность блокатора ангиотензнновых рецепторов эпросартана у больных сахарным диабетом 2 типа ! А.С. Аметов, Т.Ю, Демидова, С. А. Косых Текст!' Клиническая фармакологии и терапия, -2004. №4.-С. 74-77.
8. НАмиева. Н.В. Коагуляционные признаки эндотелнального стресса у больных сахарным диабетом типа 2 в сочетании с артериальной гипертонией (Текст. / Н.В. Амиева Н Проблемы эндокринологии. 2002. - №4. - С. 27-30.
9. Анциферов, М,Б. Исследование UKPDS: дальнейшее развитие целей н тактики лечения сахарного диабета 2 типа в третьем тысячелетии Текст. / М.Б. Анциферов И Научно-практический симпозиум: Тезисы, Москва, 2000.-С. 3-8.
10. Ашнер, П, Атерогенез при сахарном диабете Текст. / П. Ашнер // Диабетография. 1995. - №3. - С. 15-18.
11. Балаболкин, М И. Эндокринология Текст. / М. И. Балаболкин. М : Медицина, 2001. - 415 с.
12. Балаболкин, М. И Современная тактика лечения сахарного диабета типа 2 Текст. / М. И. Балаболкин, Е. М. Клебанова, В. М Кремннская И Consilium medicum. 2001. - Т.З, вып. И. - С. 535-540.
13. Балаболкин, М. И. Дифференциальная диагностика и лечение эндокринных заболеваний: Учебное руководство Текст. / М. И. Балаболкин, Е. М. Клебанова, В. М. Кремннская М: Медицина, 2002. - 752 с.
14. Балаболкин, М. № Инсулннорсзнстентность и её значение в патогенезе нарушений углеводного обмега и сахарного диабета тина 2 Текст. / М. И. Балаболкин // Сахарный диабет. 2002. • Jfe I.- Q 32-20.
15. Барсуков, А-В. Клиннко-патогенстичсскне аспекты вариабельности артериального давления при артериальной гипертензии Текст. / А.В. Барсуков, А.А. Горячева // Кардиология. 2003. - №2. - С, 82-86.
16. Бсленков, Ю.Н. Роль нарушения систолы и диастолы в развитии сердечной недостаточности (Текст) / Ю.Н. Беленков // Терапевтический архив. 1994. -№9.-С. 3-7.
17. Беленков, Ю.Н. Хроническая сердечная недостаточность в России опыт 25 лет: где мы находимся и куда должны идти? Текст. / Ю.Н. Беленков // Сердечная недостаточность, - 2003. - №1. - С. 9-11.
18. Беленков, Ю.Н. Случай эффективного лечения рефрактерной ХСН Текст. / Ю Н Беленков, В.Ю, Мареев, А.А. Скворцов и др. И Сердечная недостаточность. 2004. - №3, - С 132-136.
19. Белоусов, ЮБ. Клиническая фармакология эпросартана нового антагониста рецепторов ангиотензнна II Текст. / Под редакцией Ю.Б. Белоусова, - Москва, 2000. - 32 с.
20. Боровиков. 13, П. Statistica. Статистический анализ н обработка данных в среде Windows Текст. ! В, П, Боровиков, И. П. Боровиков М,; Информационно-издательский дом «Филннъ», ] 998. - 608 с.
21. Бутрова, С.А. Метаболический синдром: патогенез, клиника, диагностика, подходы к лечению Текст. / С А. Бугрова // РМЖ. 2001. - Т. 9, №2. - С. 56-60.
22. Бышевскнй, A1LL Биохимия для врача' Руководство для практических врачей Текст. / А.Ш, Бышевскнн, О.А. Тсрсснев, Екатеринбург Уральский рабочий, - 1994. - 384 с.
23. Вертки н, A-JI- Эффективность и безопасность терапии эпросартаном с позиций "медицины доказательств" Текст. / А.Ж Вертки и, А. В. Тополянскнй // Российский кардиологический журнал. 2001, - Л^4. - С. 6366.
24. Верткин, А,Л, Новые терапевтические возможности блокады рецепторов ангнотензнна II Текст. / А,Л, Верткнн, А.В. Тополянскнй // Международный медицинский журнал. 2001. - №6, - С, 497-500.
25. Вяхирева, О.В. Артериальная гипертензия; проблемы и решения. Симпатическая нервная система н патология почек, Возможности медикаментозной коррекции Текст. / О.В. Вихнреыа Я Русский медииииский журнал. 2002, - Т. 10,Х*15, - С. 646-648.
26. Горбаченков, А.А. Гипертрофические болезни сердца Текст. / А.А. Горбаченков, Ю,М, Поздняков. М.:"Синергия"т 2000, - 63 с,
27. Дедов, И- И. Сахарный диабет в Российской Федерации; проблемы и путн решения Текст. / И. И. Дедов И Сахарный диабет. 1998, - №1. - С.7-18.
28. Дедов, И. И. Сахарный диабет и ли пилы, проблемы и перспективы (Текст} / И И, Дедов, А. А. Александров И Материалы Первой Всероссийской конференции «Профилактическая кардиология». ■ Москва, 2000, С. 94-95
29. Дедов, И. И Новая классификация, новые диагностические критерии и современные подходы к медикаментозной терапии сахарного диабета типа 2 Текст. / И. И. Дедов, М. И. Балаболкнн, ■ М.: ИМА пресс, 2000. 23 с.
30. Дедов, И, И, Эндокринология; Учебник для студентов медицинских вузов Текст. / И, И. Дедов, Г, А. Мельниченко, В. В. Фадеев. ■ М.: Медицина, 2000. 506 с.
31. Дсдовг И. И Федеральная целевая программа «Сахарный диабет»: Методические рекомендации (Текст. / И. И. Дедов, М. В. Шестакова, М-А. Максимова. М.: Медиа Сфера, 2002,- 88 с.
32. Дедов, И,И. Сахарный диабет и сердечно-сосудистые заболевания: состояние проблемы Текст. / И.И, Дедов, М.В. Шестакова И Сахарный диабет. 2002. - №4. - С, 2-6.
33. Дедов, И, И. Сахарный диабет: Руководство для врачей Текст. / И, И. Дедов, М, В, Шестакова, М.: Универсум Паблишинг, 2003. - 455 с.
34. Дедов, И,И, Терапевтическое обучение больных сахарным диабетом Текст. / И. И, Дедов, Е. В. Суркова, А. Ю. Майорова- М.: Издательство «Реафарм», 2004. - 200 с.
35. Демидова, Т. Ю. Сахарный диабет типа 2 Текст. / Т- Ю. Демидова, И. В. Глкнкина, А, Н. Перфилова Ч Consilium mcdicum. 2001,-Т. 2, вып. 5. - С. 211-215.
36. Демидова. Т. Ю. Фармакотерапия сахарного диабета II типа (Текст. / Т. Ю. Демидова // Русский медицинский журнал. 1999. - Т,7, вып. 7. -С. 295-301.
37. Дисфункция эндотелия. Причины, механизмы, фарнакологнческая коррекция, Сборник статей Текст. / Под ред. Н-Н. Петрищева, Спб,: СПбГМУ, 2003. - 184 с.
38. Есаян, A.M. Антагонисты ATi-рецепторов новый класс вазоактивных препаратов Текст. / А.М- Есаян ft Нефрология. - 1999 - №2. - С. 19-25.
39. Клиническая рентгенорадиология: Руководство в пяти томах Текст. / Под ред. Г. А. Зедгенидзе. Радионуклндная диагностика. Компьютерная томография, М,: Медицина, 1985. - Т. 4. - 368 с,
40. Карпов, Ю А. Клиническая гипертензиологня: анализ завершённых исследований 2001-2002 гг.: обзор Текст. / Ю.А. Карпов // Кардиология. -2002, №10- С. 62-66,
41. Карпов, Ю. А. Контроль артериальной гипертонии у больных сахарным диабетом 2 типа и предупреждение сосудистых осложнений Текст. / Ю. А, Карпов Н Русский медицинский журнал, 2002. - Т. 10, №11. - С. 492-495.
42. Карпов, Ю, А. Блокаторы ангнотензиновых рецепторов: применение прн сердечной недостаточности Текст. / Ю.А. Карпов // Русский медицинский журнал. 2002. - Т.Ю, №2 (146). - С. 51-53.
43. Классификация, диагностика, лечение сахарного диабета и его поздних осложнений. Методические рекомендации Текст. / И. Дедов, М, Балаболкнн, В. Петеркова, М. Шестакова, М. Анциферов, Т. Мнленкаи. -М.: Медицина, 2002, 56 с.
44. Кобалава, Ж.Д. Мониторнрование артериального давления: методические аспекты и клиническое значение Текст. / Ж,Д. Кобалава, 10. В. Котовская, В С Моисеев М.: Медицина, 1999. - С. 24-28.
45. B.C. Моисеев И Клиническая фармакология и терапия. 2000. - №5. - С. 8696,
46. Кобалава, Ж.Д. Артериальная гипертония 2000. Текст. М,: Фртэ APT, 2001.-208 с.
47. Кобалава, Ж. Д. Новое в последних международных рекомендациях по артериальной гипертонии Текст. / Ж.Д. Кобалава, B.C. Моисеев И Клиническая фармакология и терапия. 2004. - Т. 13, ХаЗ. - С. 10-18.
48. Коваленко, М.З. Мшсмнчсская болезнь сердца и сахарный диабет Текст. / М.З. Коваленко И Уральский кардиологический журнал, 1999. - М - С. 25-28.
49. Текст. / Эллина Аркадьевна Короннковз; Российский университет дружбы народа. Москва, 2002. - 129 с.
50. Костюченко, А, Л. Эфферентная терапия Текст. / А. Л. Костюченко. — СПб: ООО «Издательство Фолиант», 2003 432 с.
51. Лещннскнй, Л-А. Артериальная гипертония и ишемичеекая болезнь сердца. Клннико-зхокардиографнческие аспекты Текст. / Л. А. Ленинский, Б Л. Мультановский, С.Б. Пономарёв и др. U Клиническая медицина- 2003. -№11. - С. 42-46.
52. Лнфц|нц, В,М- Биохимические анализы в клинике: Справочник Текст. / В. М. Ли фиши. В. И. Сидельникова. М: Триада-Х, 2002. - 202 с.
53. Текст. / В.Ю. Мареев // Сердечная недостаточность. 2002. - .Net, - С. 3839
54. Мельниченко, Г.А- Ожирение и инсулннорезистентность факторы риска и состовная часть метаболического синдрома Текст. / Г.А. Мельниченко, Е.А. Пышкина И Терапевтический архив. - 2001 - Т. 75, №12. - С, 5-8.
55. Метелнца, В.И. Блокаторы рецепторов ангиотензнна И Текст. / В.И. Метелица //Терапевтический архив. 1996- - Кз8- - С. 64-67.
56. Моисеев, С В. Антагонисты рецепторов ангиотензина II: новый подход к лечению гипертонии Текст. / С.В. Моисеев // Клиническая фармакология и терапия. 1995. - Ш, - С. 1-3.
57. Моисеев, С.В. Болезни сердца. Руководство для врачей Текст. ! С-В. Моисеев, А.В, Сумароков, Москва, 2001. - 463 с.
58. Моисеев, С,В, Блокаторы ангнотснзинойых рецепторов прн диабетической нсфропатии, Исследование MARVAL Текст. / С-В. Моисеев, В.В. Фомин // Клиническая фармакология и терапия.- 2004.-Т. 13,Ш. С. 58-61.
59. Мычка, В.Б. Сердечно-сосудистые осложнения сахарного диабета типа 2 {Текст. / В.Б, Мычка, НЕ, Чазова // Consilium mcdicum. 2003. - Т. 5, Ш. -С. 504-509.
60. Мычка, В,Б. Метаболический синдром; диагностика и дифференцированный подход к лечению Текст. / В.Б. Мычка, НЕ. Чазова Н Медицина. 2005, - (10). - С. 28-33.
61. Назаренко, Г. И. Клиническая опенка результатов лабораторных исследований Текст. / ГЛ. Иазаренко, А.А. Кншкун. М.: Медицина, 2000. - 544 с.
62. Намак»иов, Б. Семейная артериальная гипертония: клинические особенности н диагностические критерии Текст. I Б. Намаканов, А. Павлов, А. Стремоухов н др. // Врач. 2003. - №7. - С. 41-43.
63. Небнерндзе, Д.В. Метаболические эффекты Тсветена (эпросартана) -блокатора рецепторов ангнотешина П у больных с артериальнойгипертонией Текст. / Д,В, Небнеридзе, Т-В- Камышова if Практикующий врач. 2001. - №20. - С- 46-4S.
64. Нсбнсрндзе, Д. В, Систолическая артериальная гипертония: место блокаторов рецепторов ангиотензина II Текст. / Д.В. Небнсридзс Н Российский кардиологический журнал. 2002, - №1, - С. 35-37.
65. Нефрология: Руководство для врачей (Текст. / Под ред. И,Е. Тареевой, -М; Медицина, 2000. 688 с.
66. Павлюкова, Е.Н. Взаимосвязь суточного профиля артериального давления с изменениями сердца у больных с эссенциальной гипертензней Текст. f Е.Н. Павлюкова, К.В. Пузырсв, Е.В. Цымбалюк и др. // Клиническая медицина 1999, -№1.-С. 11*14.
67. Подэолхов, В.И Антагонисты ATi-рецепторов и состояние мнкроцнркуляцнн у больных гипертони ческой болезнью: еще одна мншень для терапии? Текст. / В,И- Подзолков, В.А. Булатов, Е.А, Сон И Клиническая фармакология и терапия. 2005. - №4. - С- 41-46,
68. Преображенский, Д.В, Тсветен (эпрозартаи) новый подход к селективной блокаде ATi-ангнотснзнновых рецепторов при артериальной гипертензии Текст. / ДВ. Преображенский, А.В. Марснич // Практикующий врач. - 2000. - №2 , - С. 14-18.
69. Преображенский, Д.В. Клиническая фармакология основных классов антнгипертензнвных препаратов Текст. / Д.В. Преображенский, Б.А. Сидоренко, Н,Е. Романова, И.М. Шатунова // Consilium mcdicum. 2000. - Т. 2, №3. - С. 99-127.
70. Северина, А. С. Новое о механизмах развития, диагностике и лечении диабетической иефропатии Текст. /А. С. Северина, М. В, Шестакова ft Сахарный диабет. -200) . Л». - С- 59-60.
71. Сидоренко, Б,А. Блокаторы ATi-ангнотензиновых рецепторов, как новая группа антигнпертензивных препаратов Текст. / Б.А. Сидоренко, И.К. Иосава, В.Г. Киктев и др. // Клиническая фармакология и терапия. 1999, -Т. 8, №6. - С, 3&-45.
72. Сидоренко* Б.А, Блокаторы ATi-ангиотензнновых рецепторов Текст. / Б.А, Сидоренко, Д.В. Преображенский. М.: Информатик, 2001. - 200 с.
73. Сидоренко, Б.А. Диагностика и лечение хронической сердечной недостаточности Текст. / Б.А. Сидоренко, Д.В. Преображенский Москва, 2002- - 299 с.
74. Ш.Смирнова, Е, Н. О влиянии сахаросннжаюшей терапии на метаболические показатели прн сахарном диабете 2 типа Текст. / Е. Н. Смкрнова U Сахарный диабет. 2001. - №3. - С- 43-46.
75. Соколов, E.H Повреждение миокарда и сосудов при сахарном диабете Текст. / Е.И. Соколов // Терапевтически й архив- 2001. - Т. 75, №12 С, 913,
76. Сперанская, С.М. Днсперсия интервалов QT у больных гипертонической болезнью Текст. / С.М. Сперанская, ИВ. Баканова, A.M. Шутов И Артериальная гипертония, 2003. - №4. - с, 18-21.
77. Старкова, Н.Т, Клиническая эндокринология. Руководство. Спутник врача Текст. / Н Т. Старкова И СПб.; Питер, 2002. 204 с.
78. Сунцов, Ю, И. Государственный регистр сахарного диабета: эпидемиологическая характеристика инсулин независимого сахарного диабета Текст. / Ю. И- Сунцов, И. И. Дедов, С. В. Кудрякова // Сахарный диабет. -1998, № 1.- С, 41 -43.
79. Суркова, Е. В. Качество жизни как важнейший показатель эффективности лечения сахарного диабета в XXI веке Текст. / Е В. Суркова, М- Б, Анциферов, А. Ю. Майоров Н Сахарный днабет.-2000. №1. - С. 23-25.
80. Трусов, В. В. Результаты скрининга сахарного диабета типа 2 в Удмуртской Республике Текст. / В. В. Трусов, С. А. Марнзин, К. В. Аксёнов Н Проблемы эндокринологии. 2004. - Т. 50, №3. - С, 9-13,
81. Ту ев, А. В. Временный анализ вариабельности сердечного ритма у бальных артериальной гипертонией Текст. / А, В. Ту ев, Н. Е. Григориадн, И. Г- Потешкина П Вестник аритмологин, 2002. - №30. - С. 54.
82. Тхостова, Э-Б. Эффективность гипотензивного действия эпросартана при 12-недельном лечении больных с мягкой и умеренной эссенцнальной артериальной гипертонией Текст. / Э.Б. Тхостова Н Международный журнал медицинской практики. 2000, - №9, - С, 41-46,
83. Фомин, Б.В, Комбинация ингибиторов АПФ с блокаторамн рецепторов ангиотензина II органонрогективные возможности в кардиологии и нефрологии Текст. / В.В. Фомин, С.В. Моисеев It Клиническая фармакология и терапия. - 2003. - .Ys5. - С. 59-65.
84. Фомин, В.В. Изолированная систолическая артериальная гипертония Текст. / В.В, Фомин, С.В. Моисеев, О.И, Таронишвили U Клиническая фармакология и терапия, 2004, - №4. - С. 17-24.
85. Холодова, Е, А. Сахарный диабет 2-го типа (выбор оптимальной терапии в новом тысячелетни) Текст. / Е. А. Холодова П Рецепт. 2000. - Т. !4, вып. 5.- С.55-60,
86. Чазова, И.Е. Метаболический синдром н артериальная гнпсртония Текст. / И,Е, Чазова, В.Б. Мычка // Артериальная гипсртензня. 2002, - №1, - С. 710.
87. Чазова, И.Е. Профилактика, диагностика и лечение артериальной гнпсртензнн. Российские рекомендации (второй пересмотр) Текст. / И.Е. Чазова, С.А, Бойцов, Д.В. Небнерндзе Н Кардновзскулярная терапия и профилактика. 2004. - №6 (приложение), - 20 с.
88. Чазова, И.Е. Метаболический синдром Текст. / И.Е. Чазова, В.Б. Мычка. М,: Медиа Медика, 2004. - 168 с.
89. Чнхладэе, Н.М. Новые перспективы медикаментозного воздействия на ренин-ангнотензиновую и симпатическую нервную системы у больных артериальной гипертонией Текст. / Н.М. Чихладзе И Терапевтический архив. 2000. - №12. - С, 67-69.
90. Чугунова, Л. А. Особенности дислнпоггротеннемий н методы их коррекции у больных сахарным диабетом типа 2 {Текст. / Л. А, Чугукова, М. И, Шадманова, М. В. Шестакова !t Consilium medicum. 2002, - Т. 4, №10. -С. 531.
91. Шальнова, С.А. Факторы, влияющие на смертность от сердечнососудистых заболеваний в российской популяции Текст. i С.А. Шальнова, А.Д. Деевг Р.Г. Оганов // Кардноваскуляриая терапия и профилактика. 2005 -Jfcl.-C.3-7.
92. Шсстакова, М, В. Дисфункция эндотелия причина или следствие метаболического синдрома? Текст. / М, В. Шсстакова И РМЖ. - 2001, - Т. 9.№2.-С 88-90,
93. Шсстакова, М- В, Инсулннореэистентность; патофизиология, клинические проявления, подходы к лечению Текст. / М. В, Шсстакова, О.Ю. Брескина // Consilium medicum, 2002. - Т. 4, №10, - С. 523-529.
94. Шустов, С.Б. Особенности карднальных нарушений при диабетической нефропатни Текст. / С-Б, Шустов, О, А, Нагнбович, Т. В. Гунал она и др. // Сахарный диабет. 2002. - №4.-С. 40-42.
95. Шустов, С. Б Функциональная н топическая диагностика в эндокринологии: Научно-методическое издание Текст. / С. Б. Шустов, Ю-Ш. Халнмов М.: Эябн, 2001. - 506 с.
96. Юнкеров, В. И. Математико-статнстнческая обработка данных медицинских исследований Текст. / В. И. Юнкеров, С. Г. Григорьев СПб ВМедА, 2002 - 266 с.
97. Яхонтова, О. 14. Дифференциальный диагноз основных синдромов заболеваний внутренних органов Текст. i О. И. Яхонтова, Я. М, Рутгайзер, JL Н. Валснкевнч. СПб.: ДЕАН, 2002. - 408 с.
98. Adtcr, A, I. Development and progression of nephropathy in type 2 diabetes: the United Kingdom Prospective Diabetes Study Text. I A. I. Adler, R. J. Stevens, S. E. Manlcy // J. Kidney Int. 2003. - Vol. 63. — P. 225-232.
99. Ardaillou, R, Angiotensin II receptors Text. / R. Ardajllou // J, Of Am. Soc. Of Nephrol. 1999.- Vol. 10. - P. S3G-S39,
100. Austin, M. A. Hypertriglyceridemia as a cardiovascular risk factor Text. / M. A, Austin, J. Hokanson, K. L, EdwardsU Am J. Cardiol, 199S, - Vol. SI, - P, 7B-12B.
101. Bauer, J. The angiotensin 11 type receptor antagonists: a new class of progressive glomerular damage [Text. / J. Bauer, D.S. Baldwin It Kidney Int. -l9S2-Vot.21.-P 109-120,
102. Bauer, J, The angiotensin И type I reccpior antagonists; a new class of antihypertensive drugs Text. / J. Bauer, 0. Reams It Arch. Intern. Med. 1995. -№155.-P. 136I-I36S.
103. Balkayu, B. Effccts of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy Text. / B. Balkayu // N. Engl, J Med.- 2001.- Vol, 345. P. 861-869.
104. Bohm, M Safety and lofcrability of eprosartan in combination with hydrochlorothiazide Text. I M. Bohm, A. Sachse // J. DragS afety. 2002- -Vol. 25,№8,-P. 599-611.
105. Brooks, DP. Nonpepnde angiotensin И receptor antagonists: potentional advantages over ACE inhibitors Text) / D.P, Brooks, P.D DePalma, T.A. Frednckson li Jr. Proc. West Pharmacol. Soc. 1993. - №36. - P 25-28.
106. Brooks, DP. Pharmacological mechanism of angiotensin П receptor antagonists implications for the treatment of elevated systolic blood pressure Text. / D P- Brooks, R. Ruffoto //J. Hypcrtcns 1999 - Vol. 17, Suppl 2, - P S27-S33.
107. Burmer, M. Renal effccts of angiotensin II receptor blockade in normotensivc subjects Text) / M. Burnicr, F. Roch-Ramel, H.R. Brunner // Kidney Int. 1996, - Vol. 49. - P. 1787-1790.
108. Burns, K.D. The intrarenal rcnnin-angiotcrtsin system Text. / KD. Bums, T.Homma, R.C, Harris // Serum. Nephrol, 1993. - Vol 13. - P. 13-30.
109. Col, V. New insights into insulin resistance pathophysiology; how it effects glucose and lipid metabolism Text. / V. Col // Rev. Assoc, Beige tehnol. Lai, -2002.-Vol. 29.-P. 9- 19
110. Cooper, M. E- Optimizing treatment of hypertension in patients with diabetes Text) / M. E, Cooper, С. I. Johnston U JAMA. 2000. - Vol, 283. - P. 31773179.
111. Cohn, J.N. A randomised trial of the angiotensin-reccptor blocker valsartan in chronic heart failure Text. / J.N. Cohn, G. Tognoni for the Valsartan Heart Failure Trial Investigators (Vat-HeFT) // J. Med. 2002, - Vol, 345. - P 16671675.
112. Cox, P. J, The metabolic fate ofeprosartan in healthy subjects Text. / P. Сох, B.D. Bush, P.D. Gorycki et al, //J, Exp. Toxic. Pathol, 1996. - Vol. 48, Suppl. 2.-P, 75-82.
113. Chapclsky. M.C. A dose proportionality study ofeprosartan tn healthy male volunteers Text. / M.C. Chapclsky, D.E. Martin, D.M. Tcncro et al. // J. Clin. Pharmacol. 1998, - Vol. 38. - P. 34-39.
114. Chung, O. Angiotensin II receptor pharmacology and ATi-receptor blockers Text. / O. Chung, T, Csikos, T, Unger it I Hum Hypertens. 1999. - Vol. 13. Suppt. i.^P. SEI-S20.
115. Csikos, T, Receptors and their classification: focus on angiotensin 11 and the ATi-receptor Text. / "Г, Csikos, O. Chung, T. Unger // J. Human Hypertension. -1998, Vol. 12, №3,-P. 311-318.
116. Del Prato, S. Physic insulin release and metabolism regulation in Type 2 Diabetes, Kmctics of insulin release in health and Type 2 Diabetes Text. / S. Del Prato, P. Marchetti, R. C. Bonadonna It J. Diabetes. 2002, - Vol. 51, Suppl. 1. -P. 10.
117. Devereux, R.B, Echocardiography assessment of left ventricular hypertrophy comparison to necropsy findings Text. / R. B. Devereux, D. Alonso, E, Lulas et al, //J. Cardiology, 1986. - Vol. 57. - P. 450-458,
118. Dma, R. Angiotensin Il-receptor antagonists: an overview Text. / R. Dina, M. Jafaii // Am. J. Health-Syst. Pharm. 2000. - Vol. 57, №13, - P 1231-1238.
119. Effect of eprosartan and losartan on uric acid metabolism in patients with essential hypertension Text. / J.G, Puig, F. Mateus, A. Buno, R. Ortega, F. Rodriguez, R. Dal R ИI Hypertens. - 1999 - Vol . 17, №7. - P, 1033-1039.
120. Elliot, W.S. Double-blind comparison of eprosartan & enalapril on cough & blood pressure in unselecicd hypertensive patients Text. / W.S. Elliot for the Eprosartan Study Group H J, Hum, Hypertens. 1999. - Vol. 13, №6. — P. 413417,
121. Evaluation of the 24-hour blood pressure effects of eprosartan in patients with systemic hypertension Text. Hi. Hum, Hypertens. 2001. - Vol 14, №12, - p. 1248-1255.
122. Gabriel, L. Intrarenal angiotensin II generation and cffccts of ATi-receptor blockade Text. / L. Gabriel, L,M, Harrison-Bernard, K.D, Mitchell НУ Am Soc. Nephrol. 1999 - №10. - P. 266-272,
123. Garsia, P. Evaluation of uric acid excretion and blood pressure in patients with essential hypertension treated with eprosartan and losartan Text. t P. Garsia, A, Metros ti}. Hypertens. 1998. - Vol. 16, Suppl. 2 . - P. S316.
124. Gavras, 1, Effects of eprosartan versus enalapril in hypertensive patients on the rennin-angiotcnan-aldostcrone system and safety parameters: results from a 26-week. double-blind, multicentre study Text. /1, Gavias, H. Gavras. Eprosartan
125. Multinational Study Croup if Curr. Med. Res. Opm. 1999 - Vol. 15, №1 - - P. 15-24.
126. Gradman, A.H. Assessment of once-daily eprosartan, an angiotensin tl antagonist in patients with systemic hypertension Text. / A.H. Gradman, J- Gray, D O. Maggiacomo ei at. !l Clin. Ther, -1999, Vol. 21, - P. 442-453.
127. Giatras, I. Effect of ACE inhibitors on the progression of nondiabetic renal disease: a meta-analysis of randomized trials Text. /1. Giatras, J. Lau, A.S. Levey // Aim. Intern. Med. 1997 - Vol. 127. - P. 337-345.
128. Harland, D. Safety of eprosartan in elderly patients with hypertension Text. / D. Harland, D Duff, S. Laing et al. // J, Hypcrtens. -1998, Jftll.- P. 78A.
129. Hcdner, T. Management of hypertension: the advent of a new angiotensin II receptor antagonists Text. / T. Hcdner // J. Hypcrtens. 1999. - Vol. 17, №2. -P. S21-S25.
130. Hcdner, T, The efficacy and the tolerance of once and twice daily doses of eprosartan m essential hypertension TextJ / T, Hedner, A. Himnielmann for the Eprosartan Multinational Study Group I/ J. Hypcrtens, 1999 - Vol. 17, №1 - P. 129-136.
131. Hollenberg, N.K, Renal implications of angiotensin receptor blockers Text. 1 N.K. Hollenberg if Am. J. Hypertens. 2001, - Vol, 14, №7 (part 2). - P. 237S-24 IS.
132. IDNT {The Irbcsarian Diabetic Ncpliropathy Trial) Text. It N. Engl J. Med. -2001-№345.-P 851-860.
133. Ilson, B.E Drug interaction studies with eprosartan, a novel angiotensin II receptor antagonist Text. / B.E. Ilson // J, Hypertens. 1998. - Vol. 11, №4 (part 2) - P. Ю8А (Abstract E051).
134. IRMA (Irbcsarian in patients with type 2 Diabetes and Micro Albuminuria) Text. if N. Engl. J. Med. 2001. - №345, - P. 870-878.
135. Israili, Z.H. Clinical pharmacokinetics of angiotensin II (ATi) receptor blockers in hypertension Text. / Z.H. Israili ft J. Hum. Hypertens. 2000. - Vol. 14, Suppl. 1,-P. S73-S86.
136. Johnston, CI. Progression of renal disease; mvolvment of ATi receptor Text. / C.I. Johnston if Receptors in cardiovascular disease. 2003. - Vol. 5, №3. - P, S77-S79.
137. Julius, S. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with valsartan- or amlodipinc-based regimens: VALUE, a randomised trial Text. t S. Julius, S.E. Kjeldsen, M Weber ci al. ft J. Lancet 2004, - Vol, 363 - P 2047-2049
138. Kazcnad, D, J, Effect of fluconazole on the pharmacokinetics of eprosartan and losartan in healthy male volunteers |Text. / D, J. Kazenad, D.A, Martin, R,A. Blum el al. // J. Clin. Pharmacol Thcr, 1997. - Vol. 62. - P. 417-442.
139. Kazicrd, D, Eprosajtan does not affect the pharmacodynamics of warfarin (Text} / D, Kazterd, ОЛ- Martin, B.E, llson et al. U J. Clin. Pharmacol. Thcr- -1998 Vol. 38. - P, 649-653.
140. Kovacs, S. Pharmacokinetics and protein binding of eprosartan in hcmodialysis-dcpendent patients with end-stage renal disease Text. / S. Kovacs, D. Tenero, D Martin et al. // J Pharmacotherapy. 1999. - Vol. 19, №5. - P 612619.
141. Khan, M. A. Diabetes in the elderly population Text. / M. A. Khan, A. S. Collins, W. F. Kcane it Adv. Ren. Replace Thcr. 2000. - Vol. 1. - №1. - P. 3251.
142. Knight, E. L. High-normal blood pressure and microalbuminuria Text. / E. L. Kmght, H. M. Kramer, G. C. Curhan // Am J Kidney Dis. 2003, - Vol. 41. — p. 588-595.
143. Text. /В. Levtne. Eprosartan Multinational Study Group//Curr. Med. Res. Opm.- 2001. Vol. 17, №l.-P. 8-17.
144. Linger, T. Angiotensin П receptor blockade and endorgan protection; pharmacological rationale and evidence Text. / T. Linger, J. Culman, P. Oohike // J. Hypertension- I99S. - Vol, 16, Suppl. 7. - P. S3-S9,
145. Luzi, L. A novel proteinase from human pancreas Text. / L, Luzi, G. Pozza H J. Biochem- 2000. Vol. 219. - P. 735-742.
146. Martin, D.E. Pharmacokinetics and protein binding of eprosartan in healthy volunteers and in patients with varying degrees of renal impairment Text. / D.E. Martin, M.C. Chapelsky, В Ilson ct al. It J. Clin. Pharmacol. 1998. - Vol. 38, №2.-P. 129-137.
147. Martin, D.E. Lack of effect of eprosartan on the single dose pharmacokinetics of orally administered digoxin in healthy male volunteers Text. / D.E. Martin, D. Tompson, S.C. Boike ct al. // J. Clin. Pharmacol. 1997. - Vol. 43. - P. 661-664
148. Mogensen, Cari E. Hypertension and Diabetes Text. / Carl E. Mogensen, -Wilkins: Lippincott Williams. 2003. - Vol. 3. - 93 p.
149. Montcagudo. P~ InFIuenee of autonomic neuropathy upon left ventricular dysfunction in insulin-dependent diabetic patients Text. ! P. Montcagudo, V. Moises, O. Kohtman et al. H i. Clin. Cardiol 2000. - Vol. 23. - p. 371-375.
150. Mora-Macia, J. Effect of angiotensin II receptor blockade on renal disease progression in patients with non-diabetic chronic renal failure Text. t J. Mora-Маста, A. Canes, F, Catena et al. И Nephrol Dial. TranplanL 2001. - Vol. 16, Suppl. l.-P. 82-84.
151. Opic, L. H. What is the most effective management of hypertension in diabetes? (Text. t L, H. Opie // Dialogues in J. Cardiovascular Medicine. 2000, - Vol 5. - P. 23-30.
152. Pitt, B. Randomised trial of losartan versus captopril in patients over 65 with heart failure (Evaluation of Losartan in the Elderly Study, ELITE) Text. / B. Pitt, R Segal, F. Martinez ei al. // Lancet. 1997. - Vol, 349. - P, 747-752,
153. Plosker, G-L. Eprosartan: a review of its use in the management of hypertension Text. / G.L. Pfosker, R H Foster// Drugs. 2000. - VOL. 60, №1. -P. 177-201.
154. Ponlicelii, C. Comparison of the efficacy of eprosartan and cnalapn) m patients with severe hypertension Text. / C, Ponticclli, for the Eprosartan Study Group U Am J. Hypertens. 1997. - №10. - P, 128S.
155. Price, D.A. Renal hemodynamic response to an angiotensin II antagonist eprosartan in healthy men IText. / D. Price, J. De'Olivetra, N. Fisher et al. // Hypertension. 1997 - №30 (part 1), - P. 240-246.
156. Puig, J~G, Effect of eprosartan and losartan on unc acid metabolism in patients with essential hypertension Text. / J.G. Puig, F, Mateus et al. //J. Hypertens. -1999, Vol. 17, №7, P. 1033-1039.
157. Rayner, В. Potcntional renoprotecttve effects of the angiotensin rcceptor blocker eprosartan; a review of preliminary renal studies Text. / B. Rayner, B, Jaeger, C.N. Verboom et al. II Cardiovasc. J. S. Afr- 2004. Vol. 15, №1. - P. 32-37.
158. Sachsc, A, Efficacy of eprosartan in combination with HCTZ in patients with essential hypertension Text. / A. Sachsc, C-N. Verboom, B. Kger // J. Hum Hypertens. 2002. - Vol, 16. - P, 169-176.
159. Sega, R. Efficacy and safety in severe hypertension Text. I R, Sega on behalf of the Eprosartan Multinational Study Group // Blood Press. 1999. - Vol. 8t №2. ~P. 114-121.
160. Steven, M. Haffher. Homeostasis Model in the San Anton ю Heart Study Text. / M. Hafiher Steven, Heikki Miettinen, P. Stem Michael // Jr Diabetes Care. -1997. Vol. 20, - P. 1087-1099.
161. Tarif, N, Angiotensin II receptor blockade and progression of nondiabctic-mediated renal disease Text. i N. Tarif, GX, Bakns // Kidney Int. 1997. - Vol. 52,Suppt. 63.-P. 67-70.
162. Tenero, D. Pharmacokinetics of intravenously and orally administered eprosartan in healthy males: absolute bioavailability and effect of food Text. / D. Tenero, D Martin, B. Ilson et al. //J, Biopharm. Drug Dispos. 1998- - Vol, 19 P. 351-356.
163. UK Prospective Diabetes Study Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes Text. // Lancet. 1998. - Vol, 352, -P. 837-853.
164. UK Prospective Diabetes Study Group. Tight blood pressure control and nsk of macrovascutar and microvascular complications in type 2 diabetes UKPDS 38 Text. UBr Med, J. 1998, - Vol.317,-P.703-713.
165. Ungcr, T. Blood pressure lowering and rennin-angiotensin system blockade Text. / T. Unger// J. Hypertens. 2003. - Vol, 21, Suppl, 6. - P. S3-S7.
166. Weber, M. Efficacy and safety of eprosartan in patients with essential hypertension: results of an 8-week, double blind, placebo-controlled, multicenter trial Text. f M. Weber ii J. Hypcrtens, 1998. - Vol 16, Suppl 2. - P. S245-$276.
167. Weber, M. Clinical efficacy of eprosanan Text. / M. Weber // J. Pliarmacothcrapy. 1999. - Vol. 19, №4 (part 2). - P. 95S-101S.
168. Weber, M. Blood pressure dependent and independent effects of antihypertensive treatment on clinical values in the VALUE trial Text. / M. Weber U J. Lancet. 2Q04, - Vol. 363. - P. 2047-2049.
169. Weinberg, M.S. The effect of high-dose angiotensin II reccptor blockade beyond maximal recommended doses in reducing urinary protein excretion Text. / M S Weinberg, AX Weinberg, R. Cord ii JRAAS- 2001 - Vol. 2, Suppl I -P. S196-S198.
170. Willcnhcimeir, R. ATi-rcceptor blockers in hypertcsion and heart failure: clinical expcncnce and future directions Text. / R. Willcnheimcir, B. Dahluf, £. Rydbcrg et al. It J, Heart, 1999. - Na20. - P. 997-1008.
171. Yoriuchi, M. Rccent progress in angiotensin И type 2 reccptor research in cardiovascular system Text. I M, Yoriuchi, M. Akishita, V. Dxau // J Hypertension. 1999, - №33, - P. 613-621.