Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Кардиоренальные взаимоотношения и эндотелиальная функция у больных артериальной гипертензией с метаболическим синдромом при длительной терапии эпросартаном

На правах рукописи

КАРДИОРЕНАЛЬНЫЕ ВЗАИМООТНОШЕНИЯ И ЭНДОТЕЛИАЛЬНАЯ ФУНКЦИЯ У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ

С МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ ПРИ ДЛИТЕЛЬНОЙ ТЕРАПИИ ЭПРОСАРТАНОМ

14.00.06 - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Челябинск- 2005

Работа выполнена на кафедре кардиологии и функциональной диагностики Института последипломного образования Государственного общеобразовательного учреждения высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Закирова Аляра Нурмухамстовна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Ведущая организация: Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины МЗ и CP РФ.

Защита диссертации состоится 8 июня 2005 г. в_часов на заседании диссертационного совета К 208 019 01 при ГОУ ДПО «Уральская государственная медицинская академия дополнительного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу. 454021, г. Челябинск, пр. Победы, 287.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Уральская государственная медицинская академия дополнительного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Белов Вячеслав Владимирович

доктор медицинских наук, профессор Либис Роман Аронович

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Кузин А.И

zoo 6 -4 IS US

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. АГ является наиболее распространенным и социально-значимым заболеванием сердечно-сосудистой системы, основным фактором риска развития сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности (Оганов Р.Г., 2004; Чазова И.Е., 2005; Kaxmel W., 2002).

Наличие MC, в понятие которого входят инсулинорезистентность и СД 2 типа, абдоминальное ожирение, АГ и дислипидемия, значительно отягощает течение АГ и ухудшает прогноз (Кузин А.И., 2003; Мамедов М.Н., 2004; Park V., 2003). При АГ с MC, особенно при наличии СД 2 типа, происходит локальная активация РААС в сердце, мозге, почках и эндотелии сосудов с повышенным выбросом мощного вазоконстриктора - AT П, играющего важную роль в поражении органов-мишеней и развитии сердечно-сосудистых осложнений. Ремоделирование сердца при АГ, которое характеризуется не только гипертрофией ЛЖ, но и включает весь комплекс изменений размеров, формы, структуры и функциональных свойств миокарда (Шляхто ЕВ., 2001; Ganau A., Devereux RB., Roman М.Е., 1999),способствует формированию дисфункции ЛЖ и развитию сердечной недостаточности (Беленков Ю.Н., 2000; Coren M.J., 1999).

Почки являются одним из важных органов- мишеней, которые рано повреждаются у больных АГ с MC. Сочетание АГ с СД 2 типа увеличивает риск развитая сердечно-сосудистых осложнений и терминальной почечной недостаточности (Шеста-кова MB., 2004; Wilson Р., 1999). Взаимосвязь между функцией почек и состоянием сердечно-сосудистой системы при АГ очевидна и многогранна: это участие почек в развитии АГ и реализации через почки фармакологических эффектов препаратов (Мухин H.A., 2004). Между тем, имеются лишь немногочисленные исследования, посвященные оценке состояния внутриклу бочковой гемодинамики у больных АГ с MC (Кобалава Ж. Д., 2002), не определены взаимоотношения между параметрами внутри-сердечной гемодинамики и функциональным состоянием почек

К ранним маркерам сосудистых нарушений при АГ относится эндотелиальная дисфункция, которая не только сопровождает АГ, но и рассматривается как ранний фактор риска атеросклероза и атерспромбоза (Небиеридзе Д.В., Оганов Р.Г., 2005). Несмотря на наличие множества исследований по проблеме эндотелвдльной дисфункции при АГ (Карпов Ю.А, 2000; Белов В.В., Яновская Г.Р., 2004; Taddei

S., 2001), остаются недостаточно изученными

больных АГ с МС в зависимости от массы миокарда и ремоделирования ЛЖ, не установлено влияние нарушений функции почек и МАУ на ЭЗВД и ЭНЗВД сосудов, содержание в крови эндотелина -1

Блокада локальной РААС представляется реальным средством для защиты сердца, мозга, сосудов и почек, торможения процессов прогрессирования сердечной и почечной недостаточности. Способность воздействовать на РААС и локальный АТ II наиболее доказана для ингибиторов АИФ и в меньшей степени для АРА. В литературе имеются сведения, та) АРА являются достаточно перспективной группой Препаратов для лечения АГ, имеются отдельные работы по оценке их эффектов при гипертрофии ЛЖ (Курбанов Д.Р , 2003; Ма1пщ181 К ,2001), при нарушениях функции почек (Чазова И Е , 2004; Ьешэ Е1,2001) и эндотелиальной дисфункции (Небиеридзе Д.В., 2003). Поэтому актуальным представлялось проведение исследования для оценки кардиоренальных взаимоотношений иг эндотели-альной функции у больных АГ с МС при длительной терапии эпросартаном

Цель исследования. Изучить особенности ремоделирования ЛЖ, изменения функционального состояния почек и эндотелия у больных АГ с МС, определить их взаимоотношения при длительной терапии эпросартаном Задачи исследования.

1. Изучить особенности ремоделирования ЛЖ и изменения суточного профиля АД у больных АГ с МС и при наличии СД 2 типа.

2. Оценить функциональное состояние эндотелия у больных АГ с различными проявлениями МС.

3. Исследовать состояние функции почек у больных АГ с МС и при наличии С Д 2 типа.

4. Определить особенности ремоделирования ЛЖ и изменений суточного профиля АД у больных АГ с МС в зависимости от наличия поражения почек и МАУ

5. Изучить состояние эндотелиальной функции у больных АГ с МС в зависимости от выраженности ремоделирования ЛЖ, наличия поражения почек и МАУ.

6. Анализировать воздействие эпросартана на суточный профиль АД, состояние внут-рисердечной и почечной гемодинамики, функцию эндотелия у больных АГ с МС

Научная новизна. На основании комплексного изучения клинико- гемоди-намических показателей, параметров суточного профиля АД, функционального состояния почек и эндотелия у больных АГ с МС, определения их взаимосвязи, полученьт новые данные, указывающие на важную роль ремоделирования ЛЖ, на-

рушений суточного ритма АД, эндотелиальной и почечной дисфункции в прогрес-сировании АГ.

Впервые выявлены нарушения эндотелиальной функции у больных АГ с МС, наиболее значимые при СД 2 типа, проявляющиеся снижением ЭЗВД и ЭНЗВД сосудов, повышением в крови уровня эндотелина- 1. Показано, что нарушения функции почек, критериями которых являются снижение ФПР, МАУ и повышение экскреции с мочой (V МГ, развиваются уже на ранних стадиях АГ и достигают максимума у больных АГ с МС при наличии С Д

Впервые установлено, что наличие МАУ у больных АГ с МС ассоциируется с высокими среднесуточными и показателями нагрузки давлением САД и ДАД недостаточным ночным снижением АД, максимальными значениями ММЛЖ и ИММЛЖ, диастолической дисфункцией, нарушениями ЭЗВД плечевой артерии и гиперсекрецией эндотелина-1.

Показано, что длительный прием эпросартана у больных АГ с МС благоприятно воздействует на измененный суточный профиль АД, значимо уменьшает ММЛЖ и ИММЛЖ, улучшает показатели диастолического наполнения ЛЖ, оказывает нефропротективное действие, уменьшая степень МАУ и р2- микроглобули-немии, увеличивая ФПР.

Впервые установлено, что эпросартан при длительной терапии больных АГ с МС восстанавливает нарушенную функцию эндотелия сосудов, способствуя улучшению ЭЗВД плечевой артерии и снижению в крови концентрации эндотелина* 1 Впервые дана сравнительная оценка клинико-гемодинамических, сосудистых и нефроттротективных эффектов эпросартана и нифедипина ХЬ у больных АГ с МС и установлено преимущество эпросартана по влиянию на функциональное состояние почек и выраженность МАУ, воздействию на эндотелиальную функцию через ингибирование секреции эндотелина-1.

Практическая значимость. Показана целесообразность проведения у больных АГ с МС, особенно при наличии СД 2 типа, исследований по оценке состояния эндотелиальной функции, анализу уровня ФПР и МАУ, экскреции с мочой Рг МГ для ранней диагностики нарушений функции эндотелия и почек, их своевременной коррекции.

Показано, что длительная терапия эпросартаном наиболее обоснована у больных АГ с МС, у которых исходно имеются нарушении суточного профиля АД и внутри-

сердечной гемодинамики, эндотелиальная дисфункция и МАУ Результаты исследования обосновывают возможность длительного применения эпросартана у больных АГ с МС в сочетании с СД 2 типа, как препарата, эффективно влияющего на суточный профиль АД и процессы ремоделирования ЛЖ, оказывающего существенные кардиопротективные, эндотелийпротективные и нефропротективные эффекты.

Положения, выносимые на защиту.

1. Поражение миокарда у больных АГ с МС характеризуется увеличением массы миокарда и ремоделированием ЛЖ, сопровождается диастолической дисфункцией и изменениями суточного профиля АД Установлены закономерности нарушений внутрисердечной гемодинамики и суточного профиля АД у больных АГ с МС в зависимости от наличия МАУ и состояния эндотелиальной функции.

2. Нарушения эндотелиальной функции и почечной гемодинамики, характеризующиеся истощением функционального почечного резерва, МАУ и повышением экскреции с мочой Рг-МГ, установлены уже на ранних стадиях АГ и наиболее значимы у больных АГ с МС при наличии СД 2 типа.

3 Наличие МАУ у больных АГ с МС сопряжено с большей выраженностью ремоделирования ЛЖ и диастолической дисфункцией, недостаточным снижением АД ночью и высокими показателями индекса времени, среднесуточных значений САД и ДАД, уменьшением параметров ЭЗВД и повышением уровня эндотелина-1 по сравнению с их значениями у пациентов с нормоальбуминурией

4 Длительное применение эпросартана у больных АГ способствует стабилизации суточного профиля АД, оказывает благоприятное влияние на структурно- функциональное состояние миокарда, восстанавливает функцию эндотелия и почек

Внедрение. Результаты исследования применены в лечебпой работе кардиологических отделений Республиканского кардиологического диспансера и ГТСБ№13 МСЧ ОАО «УМПО» г. Уфы.

Основные положения диссертации используются при чтении лекций и проведении практических занятий на кафедре кардиологии и функциональной диагностики Института последипломного образования Башкирского государственного медицинского университета.

Апробация работы. Основные результаты работы представлены на Международном конгрессе кардиологов (Турция, 2003), Российском национальном конгрессе кардиологов (Томск, 2004), Российской конференции «АГ: органные пора-

жения и сопутствующие заболевания (Ярославль, 2004), конференции ученых Республики Башкортостана «Научный прорыв-2004» (Уфа, 2004), Республиканской конференции молодых ученых РБ «Медицинская наука- 2004» (Уфа, 2004). Апробация диссертации состоялась на совместном заседании кафедр кардиологии и функциональной диагностики, факультетской терапии, факультетской педиатрии, клинической фармакологии Башкирского государственного медицинского университета (март, 2005).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 работ.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, 5 глав, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 54 отечественных и 185 зарубежных источников Работа изложена на 137 страницах компьютерного текста, иллюстрировала 22 таблицами, 18 рисунками.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Клиническая характеристика больных. В основу работы положены результаты комплексного обследования 102 больных AT I и II степени (по классификации ВОЗ/МОАГ, 1999), из них 48 (47,1%) человек с AT I степени и 54 (52,9%) - с АГII степени. Степень АГ определяли на основании повторных измерений АД и результатов предыдущих обследований. До начала исследования пациенты систематической антигипертегоивной терапии не получали. Среди обследованных были 71 женщина и 31 мужчина. Средний возраст больных составил 54Д±3,8 лет, средняя продолжительность заболевания - 7,2±4,8 лет.

Для дифференциальной диагностики со вторичными АГ использовалась двух-этапная схема обследования, рекомендованная ВКНЦ. В исследование не включали больных со вторичными АГ, иптемической болезнью сердца, сердечной недостаточностью Ш-IV ФК, инсулинзависимым СД, нарушениями ритма и проводимости, тяжелыми заболеваниями печени, почек, крови, перенесших инсульт в течение последних 6 месяцев.

Больные АГ были разделены на 3 группы: 1-ю группу составили 33 (32,4%) больных АГ без проявлений МС, во 2-ю вошли 35 (34,3%) пациентов АГ с МС; в 3-ю группу включены 34 (33,3%) больных АГ с МС и СД 2 типа.

Диагноз МС устанавливали в соответствии с критериями экспертов Национального института здоровья США (АТР П1, 2001). Диагноз СД 2 типа верифицировали при наличии СД в анамнезе, а также при уровне гликемии в соответствии с

критериями ВОЗ (1999) В контрольную группу вошли 25 здоровых добровольца, из них 15 женщин, 10 мужчин (средний возраст 52,9±6,4 лет)

Лечение. Исследование воздействия эпросартана на показатели суточного профиля АД, состояние внутрисердечной гемодинамики, функциональное состояние эндотелия и почек выполнено у 69 больных АГ1-П степени с МС Перед началом исследования больные подписывали лист информированного согласия об участии в исследовании. В течение двух недель до исследования больные не получали антигипертегоивных препаратов и проходили период «отмывки». Больные АГ с МС были рандомгоированы конвертным методом на 2 группы, которые были сопоставимы по полу, возрасту, степени АГ, индексу Кетле, факторам риска и кли-нико- гемодипамической характеристике. Эпросартан (Теветеп, «Солвей Фарма», Германия) в дозе 600 мг 1 раз в сутки принимали 35 больных АГ с МС основной группы Группу сравнения составили 34 пациента АГ, которые получали нифеди-пин XI, (нифекард ХЬ, «ЬЕК», Словения) в дозе 30 мг 1 раз в сутки

При недостаточном эффекте монотерапии через 8 недель присоединялась терапия индапамидом (Акридипин, АО «Акрихин») в суточной дозе 2,5 мг Длительность лечения антигипертензивными препаратами составила б месяцев

Методы обследования. Исследование внутрисердечной гемодинамики проводилось по данным эхокардиографии на аппарате НОТ-5000 фирмы (АТЪ) (США) по стандарной методике Американской ассоциации эхокардиографии. Измерялись КДР и КСР ЛЖ, ТМЖП и ТЗСЛЖ. Величины КДО и КСО определялись по формуле Ь. ТеюЫюИ2(1976), ММЛЖ и ИММЛЖ рассчитывали по формуле Е)еуе-геих!1.В (1986). Наличие гипертрофии ЛЖ устанавливали при ИММЛЖ, превышающим 134 г/м2 у мужчин и 110 г/м2 у женщин. Диастолическая функция ЛЖ оценивалась методом допплерэхокардиографии с оценкой пиковой скорости раннего паполнения-Е, пиковой скорости предсердного наполнения-А, их соотношения- Е/А, времени изоволюметрического расслабления ЛЖ-ВИВР СМАД проводилось с помощью аппарата АВРМ - 04 фирмы Ме<1кеск (Венгрия) в течение 24 часов Определялись среднесуточные, среднедневные и средненочные значения САД и ДАД, рассчитывались показатели нагрузки давлением - ИВ САД и ДАД; оценивалась степень ночного снижения АД- СИ САД и ДАД

Вазорегулирующую функцию эндотелия изучали методом вазодилатации просвета плечевой артерии с помощью ультразвука высокого разрешения линей-

ным датчиком 7-8 МГ (Celermajer D S.,1992) с оценкой ЭЗВД и ЭНЗВД. ЭЗВД рассчитывалась как отношение изменения диаметра плечевой артерии после реактивной гиперемии к ее диаметру в покое. Нормальной вазодилатацией плечевой артерии считали ее расширение на фоне реактивной гиперемии на 10% и более от исходного диаметра. Для изучения ЭНЗВД использовали сублингвальный прием нитроглицерина (1 доза аэрозоля Нитраминт). Уровень эцдотелина-1 анализировали иммуноферменгным методом с использованием тест- систем фирмы «Bnomedica» (Австрия).

ФПР определяли методом острой пероральной белковой нагрузки (го расчета 5 г отварной говядины на 1 кг массы тела) по процентному приросту клиренса эндогенного креатинина. Экскрецию р2-МГ в суточной моче исследовали радиоиммунным методом с помощью стандартного набора РЙО-БЕТА-2-МИКРО, 4БОХ НАИБ Уровень МАУ изучали радиоиммунным методом с использованием стандартного набора для определения альбумина в моче человека Albumin RIA (IMMUNOTECH a Beckman coulter company). Оценивали показатели креатинина, мочевины, скорости клу бочковой фильтрации.

Уровень глюкозы плазмы крови анализировали глюкозооксидазным методом натощак и через 2 часа стандартного перорального глюкозотолерантного теста с 75 г глюкозы Анализ показателей липидного спектра крови проводили энзимати-ческим методом на анализаторе FP-900 фирмы «Labsystems» (Финляндия).

Статистическая обработка полученных результатов осуществлялась с помощью компьютерной программы Mero soft Excel с использованием методов вариационной статистики. Полученные данные представлены в виде М±т Достоверность межгрупповых различий средних величин оценивали при помощи критерия t Стьюдента, различия считали статистически значимыми при р<0,05 Для определения лилейной связи количественных признаков применялся коэффициент корреляции Пирсона.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Суточный профиль АД, функциональное состояние эндотелия и почек у больных АГ с МС. При изучении суточного профиля АД установлено, что у больных АГ с МС среднесуточные, средненочные и среднедневные значения САД и ДАД были достоверно увеличены по сравнению с контролем (табл 1) Максимальные величины среднесуточных показателей САД и ДАД установлены у больных АГ

с МС при наличии СД 2 типа, их показатели не только существенно отличались от контроля (34,1; 44,7; р<0,01), но и превышали данные АГ без МС (р<0,05).

Таблица 1

ПОКАЗАТЕЛИ СУТОЧНОГО ПРОФИЛЯ АД И ВНУТРИСЕРДЕЧНОЙ ГЕМОДИНАМИКИ У БОЛЬНЫХ АГ С MC (М+ Т)

Показатели Контроль (п=25) АП-Ист (п=33) АГ+МС (п=35) АГ+МС+СД (п=34)

CA/U 126,3±6,12 151,7±3,16а 162,7 ± 5,86" 169,5 + 5,7*»

ДАДо 72,6 ±4,46 97,4 ± 3,46" 102,1±3,76а 105,0 + 3,14*

ИВ САДс 18,6 ±2,20 39,8 ± 6,63* 58,7 + 7,29* 75,3 ± 7,38*"

ИВ ДАДсп 13,4 ±2,82 33,9 ±3,37" 52,5 ± 5,32*® 67,1 ±6,48™

СИ САД 14,3 ±1,04 10,3 ±0,82" 8,7 ± 0,76а 6,4 ±0,67™

СИ ДАД 15,8 ±2,38 9,9 ±1,74" 7,0 ±2,74* 5Д±2,45*

ММЛЖ, г 156,8 ±10,57 236,5± 10,62* 268,3 ±10,64* 300,8 ± 12,42™

ИММЛЖ, г/м^ 97,9 ±6,86 127,8 ±6,46* 154,5 ±6,91* 208,3 ± 8,18**

E/A 1,63 ±0,09 1,47 ±0,06 1,29 ±0,03* 1,06 ±0,04"

Примечание: а - различия с контролем; в - с АГ при р<0,05

Показатели нагрузки давлением - ИВ САД и ДАД у больных с АГ с МС во все временные промежутки (сутки, день, ночь) превышали 50% и были значимо больше, чем параметры контроля и больных АГ без МС Из данных литературы следует, что увеличение ИВ более 50% ведет к стойкой АГ и поражению органов -мишеней (Кобалава Ж.Д, 2003; Рогоза А.Н., 2004).

Известно, что нарушения суточного ритма у лиц с недостаточным снижением АД ночью («non-dipper» - СИ пределах 0-10%) в отличие от лиц с нормальным ночным снижением АД («dipper»- СИ в пределах 10-20%) являются предикторами сердечно-сосудистых осложнений и ассоциируются с большей частотой инсультов и инфарктов миокарда (Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В., 2000). Нами показано, что СИ САД и ДАД был существенно снижен у больных АГ с МС, наиболее значимо при СД 2 типа, свидетельствуя о недостаточном снижении АД ночью При распределении больных АГ по структуре СИ САД и ДАД выявлено, что у больных АГ без МС к «dipper» относились 79% больных, «non-dipper» - 17%, «night- peaker» -2% и 2% -были «over-dipper». Наличие MC и СД 2 типа у больных АГ способствовало увеличению лиц с недостаточным ночным снижением АД и соответственно изменению показателей СИ у этих пациентов, которые распределялись следующим образом- 20% -«dipper», 72% - «non-dipper», 4% - «night- peaker» и 4% - «over-dipper»

При оценке структурно-функционального состояния миокарда установлено, что средняя ТМЖП превышала данные контроля, как у больных АГ без МС (9,17 ±0,52;

10

12,13 + 0,77; р<0,05), так и у пациентов с МС (9,17 ± 0,52; 13,24+ 0,53; р<0,05). ТЗСЛЖ у больных АГ имела тенденцию к увеличению, а у пациентов АГ с МС достоверно отличалась от показателей здоровых лиц (9,58±0,46; 12,82± 1,19; р<0,01). Сочетание АГ с СД 2 типа способствовало увеличению гипертрофии ЛЖ и проявлялось существенным возрастанием ТМЖП (9,17±0,52; 13,91 ±0,89; р<0,05) и ТЗСЛЖ (9,58+0,46; 13,05± 1,17; р<0,05). Параметры ММЛЖ и ИММЛЖ у больных АГ 1-П степени без МС были значимо выше кошрольных величин (табл 1) Максимальные их зпачения установлены у больных АГ с МС при наличии СД 2 типа, свидетельствуя о выраженном ремоделировании миокарда у этой категории пациентов.

При изучении распределения больных АГ с МС в зависимости от типа геометрии ЛЖ выявлено, что у больных АП-П степени нормальная геометрия отмечена в 48,5% случаев, а у пациентов АГ с МС и при наличии СД 2 типа, соответственно в 22,9 и 17,4% случаев. По мере прогрессирования тяжести МС уменьшалось количество больных АГ не только с нормальной геометрией, но и эксцентрической гипертрофией ЛЖ (30,3; 22,9; 17,4%), одновременно увеличивалось число пациентов с концентрической гипертрофией (18,2; 37,1; 47,1%) и концентрическим ремоделированием ЛЖ. Результаты анализа по изучению распространения вариантов ремоделирования у больных АГ свидетельствуют о том, что процессы ремоделирования, в определенной степени, зависят от тяжести МС и наиболее существенны у больных АГ с МС при наличии СД 2 типа.

Диастолическая функция ЛЖ у больных АГ с МС была также нарушена, ее значения в группе больных АГ и СД 2 типа были значимо ниже контроля (35%; р<0,05) и данных больных АГ без МС (27,9%; р<0,05).

Известно, что нарушение структуры и функции эндотелия играет важную роль в развитии АГ, атеросклероза, СД и сердечно-сосудистых осложнений (Аметов А.С., Демидова Г.Ю., 2004). Нами показано, что у больных АГ, как при наличии МС, так и при его отсутствии, имелось достоверное снижение ЭЗВД по сравнению с данными здоровых лиц (48,9; 26,3%; р<0,05) (табл. 2). Минимальные величины ЭЗВД, отличающиеся не только от контроля, но и данных АГ без МС, установлены у больных АГ с МС при наличии С Д 2 типа Параметры ЭНЗВД у больных АГ без МС не имели значимых различий с контролем, а при АГ с МС, особенно в сочетании с СД 2 типа существенно снизились на 30 и 38% по сравнению с контролем (р<0,01)

Уровень эндотелина— мощного вазоконстриктора, предиктора эндотелиальной дисфункции, прогрессивно увеличивался по мере возрастания тяжести МС и досги-

гал максимума у больных АГ с МС в сочетании с СД 2 типа, его показатели не только превышали данные контроля более, чем в 2 раза, но и существенно отличались от параметров больных АГ (30,3; р<0,01).

Таблица 2

ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ ЭНДОТЕЛИЯ И ПОЧЕК

_У БОЛЬНЫХ АГС МС (М±ш)__

Показатели Контроль (п=25) АГ1-Пст (п=33) АГ+МС (п=35) АГ+МС+СД (п=34)

ЭЗВД, % 11,8± 1,14 8,7 ±0,84" 6,0 ±1,12* 4,9 ±0,96™

ЭНЗВД, % 16,2 ±0,99 13,3 ±1,07 11,3±1,16а 10,0± 1,01"

Эндотелии-1, ммоль/л 6,9 ±0,54 11,6±0,9Г 13,6 ± 0,96" 15,1 ± 1,29ю

МАУ, мг/сут 11,9 ±0,93 37,4 ± 6,29* 63,15 ±6,90® 96,6 ±7,73™

ФПР, % 19,4±0,5 15,1 ±0,47* 10,63 ±0,91® 7,6 ± 1,36™

/?2-МГ, мг/сут 0,2553 ± 0,0250 0,3327 ±0,0267" 0,4337±0,0311ав 0,5592 ±0,0516™°

Примечание: а - различия с контролем, в - с АГ; с - с АГ с МС при р<0,05

По мнению ряда ученых, эндотелиальная дисфункция, ведущими проявлениями которой являются нарушения эндотелийзависимой релаксации сосудов и вазоконст-рикторные реакции, дефицит оксида азота не только играет важную роль в развитии АГ и атеросклероза, но и может инициировать синдром хронический гипергликемии при СД 2 типа, способствуя развитию микро- и ма1фоангиопатии (Аметов А.С., Демидова Т Ю , 2004, Оиуушш А.А., 1998) При корреляционном анализе, проведенном у 59 больных АГ с МС, установлена взаимосвязь между показателем ЭЗВД сосудов и ИММЛЖ (г= -0,48, р<0,05) Более тесные зависимости обнаруженные между уровнем эндотелина-1 и ММЛЖ (г=0,56, р<0,05), ИММЛЖ (г=0,62; р<0,05) Полученные результаты согласуются с данными литературы, в которых показано, что эндотелии-1 непосредственно участвует в процессах ремоделирования сердца и сосудов (Наупевв \У.У.,'МеЬЬО. Д., 1998).

При оценке функционального состояния почек установлено, что ФПР достоверно снизился на 22,2% уже на стадии АГ (р<0,05) и прогрессивно уменьшался по мере нарастания тяжести МС (45,2; 61,0, р<0,01) (табл. 2) Нарушения ФПР были обнаружены у 31% больных АГ без МС, у 56,5% - при АГ с МС и у 92% - при АГ с МС и СД 2 типа. При анализе концентрации Д.-МГ у больных АГ с МС выявлено, что его экскреция значимо повышается уже при АГ без проявлений МС (30,3; р<0,01) и достигает максимальных значений у больных АГ с МС в сочетании с СД 2 типа, отличаясь от контроля в 1,7 раза Повышенная гипер-Рг-

12

микроглобулинемии у больных АГ с МС, по-видимому, может быть обусловлена избыточной фильтрацией этого белка через гломерулярный фильтр, превышающей допустимый барьер по его реабсорбции эпителием канальцев, а также причиной его увеличения может быть участие развивающегося интерстициального склероза, характерного для АГ и СД 2 типа, в формировании /3,-МГ (Гринштейн Ю.И., Шабалин В В , 2003) При корреляционном анализе обнаружены взаимосвязи между уровнем Д-МГ и САД (1=0,58; р<0,05), а также ДАД (г=0,49; р<0,05). Установлены зависимости между концентрацией Д- МГ и ИММЛЖ (г=0,51; р<0,05). Тесные взаимосвязи определены между уровнем Д - МГ и ФПР (г=-0,77; р<0,05).

Наличие МАУ у больных АГ с СД 2 типа сочетается с 10-20 кратным повышением риска развития диабетической нефропатии, является независимым фактором риска развития сердечно-сосудистых осложнений (Сащ I Р, Вакпв У. Ь., 2002). Нами показано, что уровень МАУ уже Гфи АГ без МС возрастает более, чем в 3 раза по сравнению с контролем. По мере прогрессирования тяжести МС показатели МАУ у больных АГ достоверно увеличивались' почти в 6 раз у больных АГ с МС и в 9 раз - при АГ в сочетании с СД 2 типа Важно отметить, что при сочетании АГ с МС и СД 2 типа выраженность МАУ достигала максимума и его параметры существенно отличались не только от данных контроля, но и превышали более, чем в 2 раза значения у больных АГ без МС. Механизм развития МАУ при АГ, по-видимому, носит многокомпонентный характер и может быть связан с гиперфильтрацией, увеличением проницаемости гломерулярного фильтра вследствие повышения АД, а также обусловлена эндотелиальной дисфункцией (Гринштейн Ю И., Шабалин В В., 2003; ТасИе! в , 1995). Таким образом, к маркерам ранней диагностики поражения почек при АГ могут быть отнесены МАУ, нарушение ФПР и избыточная рг -микроглобулинемия.

Изменения суточного профиля АД и ремоделирования ЛЖ, эндотелиальной функции у больных АГ с МС в зависимости от наличия МАУ и поражения почек Характеризуя состояние функции почек у больных АГ с МС, мы планировали ответить на вопрос, сопряжена ли степень альбуминурии с изменениями суточного профиля АД и ремоделированием миокарда, с эндотелиальной дисфункцией. С этой целью больные АГ с МС были разделены на 2 группы: с нормо-альбуминурией, у которых содержание альбумина в моче было менее 30 мг/сут и с МАУ, у которых содержание альбумина в моче колебалось от 30 до 300 мг/сут.

Нами показано, что при наличии МАУ у больных АГ с МС среднесуточные показатели САД и ДАД были существенно выше, чем их значения при НАУ (17,2; 19,5; р<0,05) (рис 1). При корреляционном анализе выявлена взаимосвязь между уровнем МАУ и показателями САД (г=0,55; р<0,05) (рис.1). Среднесуточные параметры нагрузки давлением - ИВ САД и ДАД при МАУ были увеличены свыше 50%, и более, чем в 2 раза превышали их величины при НАУ.

Среднесуточные i.......ВРИИТВЛИ ,,

Индекс времени

Суточный индекс

САД

ДАД

Рис. 1. Показатели суточного профиля АД у больных АГ с МС в зависимости

от наличия МАУ

Важно отметить, что степень ночного снижения АД у больных АГ с МС при наличии МАУ была крайне недостаточной, а показатели СИ САД и ДАД были чрезвычайно низкими, поэтому все больные с МАУ относились к группе «поп-dipper». В то же время, суточный ритм АД у больных с НАУ соответствовал критериям СМАД, характерным для мягкой АГ В литературе имеются сведения, что недостаточная степень ночного снижения АД индуцирует пр ее сорную нагрузку на органы-мишени, а также отражает диерегуляторные изменения, которые сопряжены с поражением сердца и мозга. (Зелвеян А. А., 2001).

Изучение ММЛЖ и ИММЛЖ у больных АГ с МС позволило установить достоверное увеличение этих показателей на 30,6 и 54,7% у пациентов с МАУ по сравнению с данными при НАУ (рис 2) и определить корреляционную зависимость между МАУ и ММЛЖ (г=0,57; р<0,05), ИММЛЖ (г=0,64; р<0,05). Получениие результаты согласуются с данными Tsiofis С (1999), в которых у больных АГ обнаружена взаимосвязь ремоделирования ЛЖ и МАУ Анализ показателей диа-столической функции ЛЖ у больных АГ с МС с МАУ выявил достоверное снижение параметров Е/А на 16,7% по отношению к группе больных АГ с НАУ (р<0,05)

Представленные данные указывают на повышение жесткости и ригидности миокарда у больных АГ с МАУ по сравнению с пациентами АГ без поражения почек.

Масса миокарда ЛЖ

40СтТ

300' ^

200

100

рда

I I

Индекс иассы

Днастоличаскак функция ЛЖ (С/А)

Рис 2 Ремоделирование миокарда и диастолическая функция ЛЖ у больных АГ с МС в зависимости от наличия МАУ

Таким образом, при АГ с МС выявлены закономерности в развитии структурно-функциональных кардиальных нарушений в зависимости от наличия МАУ и поражения почек НАУ ассоциируется с функциональными изменениями со стороны сердца и сохраненным суточным ритмом АД Наличие МАУ у больных АГ определяет выраженность процессов ремоделирования и нарушений диастоличе-ской функции ЛЖ, большую степень изменений суточного профиля АД.

При оценке сосудодвигательной функции эндотелия выявлено, что у больных АГ с МС при наличии МАУ отмечено наиболее значимое снижение ЭЗВД на 42,1% и ЭНЗВД на 27,4% по сравнению с показателями функции эндотелия при НАУ (р<0,05) (рис. 3). Уровень эндотелина-1 при МАУ был существенно увеличен на 30,8% и достоверно отличался от значений при НАУ (р<0,01).

Эндотелийзависимая и эндоталийна зависимая вазодилатация

Эндотелин-1

1НАУ ОМАУ"]'

Рис 3. Функция эндотелия у больных АГ с метаболическим синдромом в зависимости от наличия МАУ

При корреляционном анализе, проведенном у больных АГ с МС, установлены взаимосвязи между уровнем МАУ и ЭЗВД (г=-0,48; р<0,05), обнаружены зависимости между концентрацией эндотелина-1 и МАУ (г=0,61; р<0,05). Полученные результаты согласуются с данными литературы, в которых показана положительная корреляция между дисфункцией эндотелия и частотой выявления МАУ у больных АГ (Ратова Л.Г, 2003; 81е1ютуег СП, 1997).

Таким образом, у больных АГ с МС установлено наличие кардиоренальных взаимоотношений и выявлена четкая взаимосвязь эндотелиальной дисфункции с МАУ - ранним маркером поражения почек, что свидетельствует о важной роли сопряженных изменений функционального состояния миокарда, эндотелия и почек в прогрессировании АГ и МС, повышении риска развития сердечной и почечной недостаточности. Раскрытие роли сопряженных изменений функционального состояния миокарда, эндотелия и почек в развитии АГ с МС обосновывает возможность применения при этой патологии препаратов, существенно влияющих на суточный профиль АД и внутриссрдечную гемодинамику, обладающих нефропро-тективными свойствами и улучшающих функциональное состояние эндотелия.

Влияние эпросартана на суточный профиль АД и ремоделирование миокарда, функцию эндотелия и почек у больных АГ с МС. Исходно пациенты АГ с МС, получавшие эпросартан (основная группа) и нифедипин ХЬ (группа сравнения), были сопоставимы по исходным параметрам суточного профиля АД и внут-рисердечной гемодинамики (табл. 3)

Таблица 3

ВЛИЯНИЕ ЭПРОСАРТАНА НА СУТОЧНЫЙ ПРОФИЛЬ АД И СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ МИОКАРДА __У БОЛЬНЫХ АГ С МС (М± т)_

Показатели Эпросартан (п=35) Нифедипин ХЬ (п=34)

1 2 3 4

исходно 6 месяцев исходно 6 месяцев

САД„ 166,6 ±4,26 126,3±2,81® 162,2±4,76 138,9± 3,18"

ДА Да, 98,6± 3,54 81,0± 3,01" 99,3 ±2,91 88,1 ±3,17®

ИВ С А ^ 66,5 ±3,39 35,0± 1,21'" 67,2 ±2,54 52,2±2,13а

ИВ ДАДа, 54,1 ±5,91 2Ц2±2Д8ав 50,9 ±5,68 34,9±4,13"

СИ САД 7,5 ±1,04 13,3± 1,81а 8,1 ±1,38 9,6 ± 1,26

СИДАД 6,11 ±2,35 12,5 ±1,22" 6,0 ±2,76 7,4 ±2,43

ММЛЖ,г 281,4 ±10,79 237,3 ± 9,38а 276,6 ±10,18 243,7 ± 7,96а

ИММЛЖ, г/м2 189,2 ±7,23 146,9 ±5,22™ 190,6±7,81 175,9± 8,61

Е/А 1,12±0,03 1,48 ± 0,04™ 1,18 ±0,07 1,3 ±0,06

Примечание: а - различия между 1 и 2,3 и 4; в-2и4 группами при р<0,05

Длительная терапия ангигипертензивными препаратами способствовала достоверному снижению среднесуточных величин САД (24,2; 14,4; р<0,05) и ДАД (17,9; 11,3, р<0,05), однако лишь при использовании эпросартана параметры АД достигли целевого уровня Среднесуточные показатели нагрузки давлением - ИВ САД и ДАД после длительного приема эпросартана существенно снизились и достигли значений менее 50%. Использование нифедипина ХЬ также способствовало уменьшению параметров ИВ, однако ИВ САД оставался выше 50%, свидетельствуя о высоком риске сердечно-сосудистых осложнений у этой категории больных.

Параметры СИ САД и ДАД у наблюдаемых больных АГ с МС исходно были ниже 10%, указывая на недостаточное снижение АД ночью При длительной терапии эпросартапом их значения повысились почти в 2 раза и перешли 10% рубеж, а использование нифедипина ХЬ было недостаточно эффективным в восстановлении нарушенного суточного ритма АД Таким образом, длительная, в течение 24 недель, терапия эпросартаном оказывает корригирующее воздействие на показатели суточного профиля АД- обеспечивает оптимальное его снижение в течение суток, стабилизирует индекс нагрузки давлением в дневное и ночное время; нормализует нарушенный двухфазный профиль АД

Гипертрофия ЛЖ - является одной из основных «суррогатных» точек лечения АГ, однако до сих пор нет ясности имеют ли какие-либо препараты преимущества по влиянию на ее выраженность. Результаты нашего исследования указывают на отчетливый регресс гипертрофии ЛЖ при длительной терапии эпросартаном, который сопровождается значительным уменьшением на 15,7% ММЛЖ и на 22,4% ИММЛЖ по сравнению с исходными данными (р«0,05). При использовании Нифедипина ХЬ у больных АГ величина ММЛЖ снизилась на 11,9 (р<0,05), а динамика измепений ИММЛЖ носила только характер тенденции (7,7%, р>0,05) В нашем исследовапии при значительном антигипертензивном эффекте обоих препаратов, влияние АРА эпросартана на обратное развитие гипертрофии ЛЖ было более эффективным в сопоставлении с нифедипином, что подтверждает важную роль АТ II в формировании гипертрофии ЛЖ и обосновывает необходимость медикаментозной блокады эффектов АТ П.

Не менее важным аспектом контроля эффективности лечения является улучшение состояния диастолической функции ЛЖ, так как диастолическая дисфункция считается маркером фиброза миокарда Нами показано, что при длительном лече-

нии эпросартаном параллельно с уменьшением выраженности гипертрофии отмечено улучшение и показателей диастолической функции ЛЖ Важно отметить, что влияние эпросартана на параметры систолической и диастолической функции ЛЖ было более существенными, чем действие нифедипина Таким образом, нами установлены кардиопротекгивные эффекты эпросартана при АГ с МС, которые, по-видимому, обусловлены модулирующим влиянием препарата на РААС и его способностью ослаблять пролиферативные эффекты АТII в отношении кардиомиоци-тов и гладкомышечных клеток сосудистой стенки. (Ма1тд1з1 Я., 2001).

Восстановление нарушенной функции эндотелия при АГ представляется необходимым условием в цепи эффективного терапевтического воздействия, направленного на снижение сердечно-сосудистого риска При оценке влияния анти-гипертегоивпой терапии на эпдотелиальную функцию установлено, что оба препарата при длительном приеме способствовали восстановлению нарушений функции эвдотелия, улучшая ЭНЗВД (42%; 37,6; р<0,05) и ЭЗВД плечевой артерии (88,2; 36,5%; р<0,01), однако сосудистые эффекты эпросартана в отношении ЭЗВД были более значимы (р<0,05) (табл. 4).

Таблищ 4

ВЛИЯНИЕ ЭПРОСАРТАНА НА ПОКАЗАТЕЛИ ФУНКЦИОНАЛЬНОГО

СОСТОЯНИЯ ЭНДОТЕЛИЯ И ПОЧЕК У БОЛЬНЫХ АГСМС (М±т)

Показатели Эпросартан (п=35) НифедипинХЬ

1 2 3 4

исходно 6 месяцев исходно 6 месяцев

ЭЗВД, % 5,1 ±0,64 9,6 ±0,78™ 5,2 ± 0,43 7,1 ±0,87"

ЭНЗВД, % 10,7 ±0,98 15,2 ±1,02* 10,1 ±1,07 13,9 ±0,93'

Эндотелии-1, имоль/л 14,9 ±0,91 9,6 ±0,73™ 14,3 ±0,77 12,7 ±0,96

МАУ, мг/сут 76,6 ±6,62 37,6 ± 3,93й 74,8 ±6,91 59,3 ±4,72

ФПР, % 8,8 ±0,04 14,8±0,85ав 9,1 ±0,83 10,2 ±0,51

Рг -МГ, мг/сут 0,5169 ±0,047 0 0,3326 ± 0,0238™ 0,4996 ±0,032 8 0,4273 ±0,0317

Примечание: а -различия между 1 и 2,3 и 4; в - 2 и 4 группами при р<0,05.

Важно отметить, что только эпросартан приводит к существенному уменьшению на 35,6% экскреции эндотелина-1 (р<0,05), а при использовании нифедипина имелась лишь тенденция к снижению уровня этого вазоконстриктора.

Благоприятные эндотелийпротективные эффекты эпросартана при АГ, по-видимому, реализуются через брадикинигоависимые и брадикининнезависимые

механизмы, способствующие вазодилатации через увеличение продукции NO, развитие антипролиферативных процессов, снижение агрегации тромбоцитов, а также могут быть обусловлены ингибированием образования перекисных радикалов в сосудистой стенке (Яковлева О И., Конради А.О., 2003; Dominiczak A F, 2001)

Почки являются одним из важных органов-мишеней, а при наличии СД 2 типа больные АГ представляют особые группы риска по наличию явной или скрытой почечной дисфункции, что обосновывает необходимость проведения у них эффективной нефропротекции Нами показано, что эпросартан наряду с благоприятными кли-нико-гемодинамическими и эндотелийпротектавными эффектами оказывает позитивное воздействие и на функциональное состояние почек у больных АГ с МС (табл. 4) Длителыплй прием эпросартана существенно на 68,7% повышал ФПР, а нифеди-пин не восстанавливал его нарушения при АГ Частота МАУ при долгосрочной терапии эпросартаном снизилась более, чем в 2 раза, а при использовании нифсдипина -только на 24% (р>0,05). Применение эпросартана при длительной терапии оказалось достаточно эффективным и в отношении влияния на суточную экскрецию с мочей (Зг-МГ, параметры которого через 6 месяцев уменьшились на 36,5% и приблизились к контрольным значениям Важно отметить, что результаты лечения эпросартаном и его влияние на функцию почек у больных АГ с МС были более существенными и статистическим значимыми, чем действие нифедипина (р<0,05).

Результаты нашего исследования, указывающие на позитивные нефропротек-тивные эффекты эпросартана у больных АГ с МС, согласуются с данными международных контролируемых исследований (IRMA II, IDNT), в которых доказаны репопротективные эффекты других АРА у больных АГ и СД 2 типа с МАУ Благоприятные нефропротективные эффекты эпросартана у болышх АГ с МС могут был. связаны как с блокадой АТi-рецепторов в афферентных артериолах почечных клубочков, что приводит к снижению в них гидравлического давления, так и с дополнительной стимуляцией АТ2-рецспторов афферентных и эфферентных почечных клубочков, что сопровождается увеличением эффективного почечного плазмотока (Чихладзе Н.М., Чазова И Е ).

Таким образом, у больных АГ с МС установлены существенные изменения суточного профиля АД и внутрисердечной гемодинамики, нарушения функционального состояния почек и эндотелиальная дисфункция. Наличие МАУ у больных АГ с МС ассоциируется с изменчивостью суточного профиля АД и ремодели-

рованием миокарда, снижением ЭЗВД и повышением экскреции эндотелина-1 Эпросартан при долгосрочной терапии больных АГ с МС эффективно контролирует АД, оказывает выраженные кардиопротективные, эндотелийпротективные и нефропротективные эффекты.

Выводы

1. Поражение миокарда у больных артериальной гипертензией с метаболическим синдромом характеризуется увеличением индекса массы миокарда и ремоде-лированием левого желудочка, сопровождается диастолической дисфункцией и изменениями суточного профиля артериального давления. Наиболее значимые ге-модинамические сдвиги выявлены у больных артериальной гипертензией с метаболическим синдромом при наличии сахарного диабета 2 типа

2 При артериальной гипертензиии с метаболическим синдромом установлены существенные нарушения эндотелиальной функции, характеризующиеся снижением эндотелийзависимой и эндотелийнезависимой вазодилатации плечевой артерии, повышением в крови уровня эндотелина-1 Дисфункция эндотелия наиболее выражена при артериальной гипертензии с метаболическим синдромом в сочетании с сахарным диабетом 2 типа.

3. Нарушения функционального состояния почек, проявляющиеся снижением функционального почечного резерва, микроальбуминурией и повышением экскреции с мочой Рг-микроглобулина, установлены уже на ранних стадиях артериальной гипертензии и достигают максимума у больных артериальной гипертензией с метаболическим синдромом и сахарным диабетом 2 типа.

4 Наличие микроальбуминурии у больных артериальной гипертензией с метаболическим синдромом ассоциируется с большей выраженностью ремоделиро-вания левого желудочка и диастолической дисфункцией, высокими среднесуточными значениями систолического и диастолического давления с недостаточным снижением артериального давления ночью, нарушениями эндотелийзависимой вазодилатации плечевой артерии и подъемом в крови уровня эндотелина-1.

5. .Длительная терапия артериальной гипертензии с метаболическим синдромом с применением эпросартана способствует снижению среднесуточных величин систолического и диастолического артериального давления с достижением целевого уровня, приводит к уменьшению показателей индекса времени, стабилизиру-

ет структуру суточного ритма артериального давления, оказывает благоприятное влияние на структурно-функциональное состояние миокарда.

6 Эпросартан при длительном лечении больных артериальной гипертегоией с метаболическим синдромом улучшает эндотелиальную функцию сосудов и оказывает нефропротективное действие, уменьшая выраженность микроальбуминурии и экскреции Рг-микроглобулина, восстанавливая нарушенный функциональный почечный резерв.

Практические рекомендации

1 Для ранней диагностики нарушений функции почек при артериальной ги-пертензии целесообразно исследование функционального почечного резерва методом острой пероральной белковой нагрузки, оценка уровня микроальбуминурии и экскреции р2-микроглобулина в суточной моче.

2. Определение эндотелийзависимой вазодилатации сосудов с помощью ультразвука высокого разрешения представляется информативным методом выявления эндотелиальной дисфункции у больных артериальной гипертегоией.

3. Применение эпросартана в дозе 600 мг в сутки может быть рекомендовано при длительном лечении больных артериальной гипертегоией с метаболическим синдромом как препарата, существенно влияющего на суточный профиль артериального давления и внутрисердечную гемодинамику, улучшающего эндотелиальную функцию, способствующего коррекции микроальбуминурии и предотвращению почечной недостаточности.

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации

1 Zakirova, A.N Left ventricular remodeling in arterial hypertension of different types / A.N. Zakirova, A G. Berg // Abstracts of 4-lfa International Congress of Cardiologists of Tuikish - speaking countries. - Turkey, 2003. - P. 81-82.

2. Закирова, A H Особенности ремоделирования левого желудочка и нарушение функции почек у больных артериальной гипертензией с метаболическим синдромом / А.Н. Закирова // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2004. - Т 3, № 4. -С 169-170.

3. Закирова, А Н. Влияние эпросартана на гипертрофию левого желудочка у больных артериальной гипертонией в сочетании с метаболическим синдромом / АН Закирова //Кардиоваскулярная терапия и профилактика - 2004 -Т 3,№4.-С 105.

4. Закирова, АН Эндотелиатьная дисфункция при артериальной гипертензии и сахарном диабете 2 типа, осложненном диабетической нефропатией / А.Н Закирова // Артериальная гипертония органные поражения и сопутствующие заболевания матер. Рос. конф. - Ярославль, 2004. - С. 165-166.

5. Закирова, А H Клинико- метаболические эффекты эпросартана и влияние на функцию эндотелия у больных артериальной гипертензией / А.Н. Закирова, А.Г. Берг,

JI.P. Галимова // Артериальная гипертония: органные поражения и сопутствующие заболевания: матер. Рос. конф. - Ярославль, 2004. - С 54-55.

6. Закирова, А Н. Влияние эпросартана на функцию эндотелия, метаболический профиль и течение артериальной гипертензии / А.Н. Закирова, А Г Берг, JIP Галимова //Научныйпрорыв- 2004: сб науч. тр. конф. - Уфа, 2004. - С. 109-112.

7. Закирова, А.Н. Функциональное состояние эндотелия у больных артериальной гипертензией в сочетании с сахарным диабетом 2 типа и диабетической нефропа-тией /АН Закирова, Л.Р. Галимова // Научный прорыв- 2004: сб науч. тр. конф -Уфа, 2004.-С. 112-115.

8. Закирова, А.Н. Влияние эпросартана на гипертрофию левого желудочка у больных артериальной гипертонией в сочетании с сахарным диабетом 2 типа / Закирова А Н.// Медицинская наука - 2004: матер. Респуб. конф. молодых ученых. - Уфа, 2004.-С. 52-53.

Список сокращений

АГ-артериальная гипертония

АД-артериальное давление

АРА- антагонисты рецепторов к ангиотензину П

AT П- ангиотензин П

Р2-МГ- Рг микрогаобулин

ВИВР- время изоволюметрического расслабления

ДАД- диастолическое артериальное давление

ДА Ддр- среднесуточное ДАД

ИВ- индекс времени

ИММЛЖ- индекс массы миокарда левого желудочка

КДО-конечный диастолический объем

КДР- конечный диастолический размер

КСО-конечный систолический объем

КСР-конечный систолический размер

ЛЖ- левый желудочек

МАУ- микро альбуминурия

ММЛЖ-масса миокарда левого желудочка

МС- метаболический синдром

НАУ- нормоальбуминурия

РААС- ренин- ангиотензин- альдостероновая система

САД- систолическое артериальное давление

САД,,- среднесуточное САД

СД- сахарный диабет

СИ- суточный индекс

ТЭСЛЖ- толщина задней стенки ЛЖ

ТМЖП- толщина межжелудочковой перегородки

ФПР- функциональный почечный резерв

ЭЗВД- эндотелийзависимая вазодилатация

ЭНЗВД- эндотелийнезависимая вазодилатация

ГАФУРОВА ЗАРЕМА РИНАТОВНА

КАРДИОРЕНАЛЬНЫЕ ВЗАИМООТНОШЕНИЯ

И ЭНДОТЕЛИАЛЬНАЯ ФУНКЦИЯ У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ

С МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ ПРИ ДЛИТЕЛЬНОЙ ТЕРАПИИ ЭПРОСАРТАНОМ

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Издательская лицензия № 06788 от 01.11.2001 г. ООО «Издательство «Здравоохранение Башкортостана» 450077, РБ, г. Уфа, ул Ленина, 3, тел. (3472) 22-73-50, факс 22-37-51

Подписано в печать 29 04.2005 г Формат 60x84/16 Гарнитура Times New Roman Бумага офсетная. Отпечатано на ризографе Уел печ. л. 1,0 Уч.-изд. л. 1,5. Тираж 100. Заказ №183.

»-89 12

РНБ Русский фонд

2006-4 15489

Актуальность проблемы. Артериальная гипертензия (АГ) является наиболее распространенным и социально-значимым заболеванием сердечно-сосудистой системы, основным фактором риска развития сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности [44, 60, 137].

Наличие метаболического синдрома (МС), в понятие которого входят инсулинорезистентность и сахарный диабет (СД) 2 типа, абдоминальное ожирение, АГ и дислипидемия, значительно отягощает течение АГ и ухудшает прогноз [29, 35, 192]. При АГ с МС, особенно при наличии СД 2 типа, происходит локальная активация ренин- ангиотензин- альдостероновой системы (РААС) в сердце, мозге, почках и эндотелии сосудов с повышенным выбросом мощного вазоконстриктора- ангиотензина II (AT II), играющего важную роль в поражении органов-мишеней и развитии сердечно-сосудистых осложнений. Ремоделирование сердца при АГ, которое характеризуется не только гипертрофией левого желудочка (ЛЖ), но и включает весь комплекс изменений размеров, формы, структуры и функциональных свойств миокарда [64, 118], способствует формированию дисфункции ЛЖ и развитию сердечной недостаточности [8].

Применение суточного мониторирования артериального давления (СМАД) открыло широкие перспективы по выделению среди больных АГ категорий лиц, имеющих неблагоприятные изменения суточного профиля АД не только по высоким абсолютным значениям артериального давления (АД), но и по степени ночного снижения, длительности нагрузки давлением [27, 49].

Почки являются одним из важных органов- мишеней, которые рано повреждаются у больных АГ с метаболическим синдромом (МС). Сочетание АГ с СД 2 типа увеличивает риск развития сердечно-сосудистых осложнений и терминальной почечной недостаточности [62, 244]. Взаимосвязь между функцией почек и состоянием сердечно-сосудистой системы при АГ очевидна и многогранна: это участие почек в развитии АГ и реализации через почки фармакологических эффектов препаратов [38]. Между тем, имеются лишь немногочисленные исследования, посвященные оценке состояния внутриклубочковой гемодинамики у больных АГ с МС [16, 17], не определены взаимоотношения между параметрами внутрисердечной гемодинамики и функциональным состоянием почек.

К ранним маркерам сосудистых нарушений при АГ относится эндотелиальная дисфункция, которая не только сопровождает АГ, но и в настоящее время рассматривается как ранний фактор риска атеросклероза и атеротромбоза [42].Несмотря на наличие множества исследований, посвященных проблеме эндотелиальной дисфункции при АГ [9, 24, 218], остаются недостаточно изученными изменения функции эндотелия у больных АГ с МС в зависимости от величины массы миокарда и ремоделирования ЛЖ, нарушений суточного профиля АД, не установлено влияние нарушений почечной гемодинамики и микроальбуминурии (МАУ) на эндотелийзависимую вазодилатацию (ЭЗВД) и эндотелийнезависимую вазодилатацию (ЭНЗВД) сосудов, содержание в крови эндотелина -1.

Блокада локальной РААС представляется реальным средством для защиты сердца, мозга, сосудов и почек, торможения процессов прогрессирования сердечной и почечной недостаточности. Способность воздействовать на РААС и локальный AT II сегодня наиболее доказана для ингибиторов АПФ и в меньшей степени для антагонистов рецепторов к ангиотензину II (АРА). В литературе имеются сведения, что АРА являются достаточно перспективной группой препаратов для лечения АГ, имеются отдельные работы по оценке их эффектов при гипертрофии ЛЖ [31], при нарушениях функции почек [61]и эндотелиальной дисфункции [41].

Поэтому актуальным представлялось проведение исследования для оценки кардиоренальных взаимоотношений и эндотелиальной функции у больных АГ с МС при длительной терапии эпросартаном.

Цель исследования. Установить особенности ремоделирования ЛЖ, изменения функционального состояния почек и эндотелия у больных АГ с МС, определить их взаимоотношения при длительной терапии эпросартаном.

Задачи исследования.

1. Изучить особенности ремоделирования ЛЖ и изменения суточного профиля АД у больных АГ с МС и при наличии СД 2 типа.

2. Оценить функциональное состояние эндотелия у больных АГ с различными проявлениями МС.

3. Исследовать состояние почечной гемодинамики у больных АГ с МС и при наличии СД 2 типа.

4. Определить особенности ремоделирования ЛЖ и изменений суточного профиля АД у больных АГ с МС в зависимости от наличия поражения почек и МАУ.

5. Изучить состояние эндотелиальной функции у больных АГ с МС в зависимости от величины массы миокарда ЛЖ (ММЛЖ) и индекса массы миокарда ЛЖ (ИММЛЖ), наличия поражения почек и МАУ.

6. Анализировать воздействие эпросартана на суточный профиль АД, состояние внутрисердечной и почечной гемодинамики, функцию эндотелия у больных АГ с МС.

Научная новизна. На основании комплексного изучения клинико-гемодинамических показателей, параметров суточного профиля АД, функционального состояния почек и эндотелия у больных АГ с МС, определения их взаимосвязи, получены новые данные, указывающие на важную роль ремоделирования ЛЖ, нарушений суточного ритма АД, эндотелиальной и почечной дисфункции в прогрессировании АГ.

Впервые показано, что нарушения функции почек, критериями которых являются снижение функционального почечного резерва (ФПР), МАУ и повышение экскреции с мочой р2- микроглобулина ф2- МГ), развиваются уже на ранних стадиях АГ и достигают максимума у больных АГ с МС при наличии СД 2 типа. Выявлены нарушения эндотелиальной функции у больных АГ с МС, наиболее значимые при СД 2 типа, проявляющиеся снижением ЭЗВД и ЭНЗВД сосудов, повышением в крови уровня эндотелина- 1 (ЭТ- 1).

Впервые установлено, что наличие МАУ у больных АГ с МС ассоциируется с высокими среднесуточными показателями систолического и диастолического АД (САД и ДАД) и нагрузки давлением САД и ДАД, недостаточным ночным снижением АД, максимальными значениями ММЛЖ и ИММЛЖ, диастолической дисфункцией, нарушениями ЭЗВД плечевой артерии и гиперсекрецией эндотелина-1.

Показано, что длительный прием эпросартана у больных АГ с МС благоприятно воздействует на измененный суточный профиль АД и стабилизирует суточный ритм АД, значимо уменьшает ММЛЖ и ИММЛЖ, улучшает показатели диастолического наполнения ЛЖ. Впервые установлено, что эпросартан при длительной терапии больных АГ с МС восстанавливает нарушенную функцию эндотелия сосудов, способствуя улучшению ЭЗВД плечевой артерии и снижению в крови концентрации эндотелина-1. Впервые дана сравнительная оценка клинико- гемодинамических, сосудистых и нефропротективных эффектов эпросартана и нифедипина XL у больных АГ с МС и установлено преимущество эпросартана по влиянию на функциональное состояние почек и выраженность МАУ, воздействию на эндотелиальную функцию через ингибирование секреции эндотелина-1.

Практическая значимость. Для выбора антигипертензивной терапии и определения ее эффективности у больных АГ с МС необходима комплексная оценка исходных параметров суточного профиля АД и внутрисердечной гемодинамики, показателей функционального состояния почек и эндотелия.

Показана целесообразность проведения у больных АГ с МС, особенно при наличии СД 2 типа, исследований по анализу состояния функционального почечного резерва, наличия МАУ и экскреции с мочой fb- МГ для ранней диагностики нарушений функции почек и их коррекции.

Показано, что длительная терапия эпросартаном наиболее обоснована у больных АГ с МС, у которых исходно имеются нарушения суточного профиля АД и внутрисердечной гемодинамики, эндотелиальная дисфункция и МАУ. Результаты исследования обосновывают возможность длительного применения эпросартана у больных АГ с МС в сочетании с СД 2 типа, как препарата, эффективно влияющего на суточный профиль АД и процессы ремоделирования ЛЖ, оказывающего существенные кардиопротективные, эндотелийпротективные и нефропротективные эффекты.

Положения, выносимые на защиту.

1. Поражение миокарда у больных АГ с МС характеризуется увеличением массы миокарда и ремоделированием ЛЖ, сопровождается диастолической дисфункцией и изменениями суточного профиля АД. Установлены закономерности нарушений внутрисердечной гемодинамики и суточного профиля АД у больных АГ с МС в зависимости от наличия МАУ и состояния эндотелиальной функции.

2. Нарушения эндотелиальной функции и почечной гемодинамики, характеризующиеся истощением ФПР, МАУ и повышением экскреции с мочой {32-МГ, установлены уже на ранних стадиях АГ и наиболее значимы у больных АГ с МС при наличии СД 2 типа.

3. Наличие МАУ у больных АГ с МС сопряжено с большей выраженностью ремоделирования ЛЖ и диастолической дисфункцией, с недостаточным снижением АД ночью и высокими показателями индекса времени (ИВ), среднесуточных значений САД и ДАД, уменьшением параметров ЭЗВД и повышением уровня эндотелина-1 по сравнению с их значениями у пациентов с нормоальбуминурией (НАУ).

4. Длительное применение эпросартана у больных АГ способствует стабилизации суточного профиля АД, оказывает благоприятное влияние на структурно- функциональное состояние миокарда, восстанавливает функцию эндотелия и улучшает почечную гемодинамику.

Внедрение результатов исследования. Результаты исследования применены в лечебной работе кардиологических отделений Республиканского кардиологического диспансера и МУ городская клиническая больница №13 медсанчасть ОАО «УМПО» г.Уфы. Основные положения диссертации используются в лекционном материале и при проведении практических занятий на кафедре кардиологии и функциональной диагностики Института последипломного образования ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации».

Апробация диссертации. Основные результаты работы представлены на Российском национальном конгрессе кардиологов (Томск, 2004), Всемирном конгрессе кардиологов тюрко - говорящих стран (Анталия, 2003), конференции ученых Республики Башкортостан «Научный прорыв-2004» (Уфа, 2004), Республиканской конференции молодых ученых Республики Башкортостан «Медицинская наука- 2004» (Уфа, 2004), Всероссийской конференции «Артериальная гипертония: органные поражения и сопутствующие заболевания» (Ярославль, 2004).

Апробация диссертации состоялась на совместном заседании кафедр кардиологии и функциональной диагностики, факультетской терапии, факультетской педиатрии, клинической фармакологии ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации» (март, 2005).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 работ.

Структура и объем работы. Работа изложена на 140 страницах компьютерного текста, иллюстрирована 24 таблицами, 17 рисунками. Состоит из введения, 5 глав, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 64 отечественных и 187 зарубежных источников.

выводы

1. Поражение миокарда у больных артериальной гипертензией с метаболическим синдромом характеризуется увеличением индекса массы миокарда и ремоделированием левого желудочка, сопровождается диастолической дисфункцией и изменениями суточного профиля артериального давления. Наиболее значимые гемодинамические сдвиги выявлены у больных артериальной гипертензией с метаболическим синдромом при наличии сахарного диабета 2 типа.

2. При артериальной гипертензии с метаболическим синдромом установлены существенные нарушения эндотелиальной функции, характеризующиеся снижением эндотелийзависимой и эндотелийнезависимой вазодилатации плечевой артерии, повышением в крови уровня эндотелина-1. Дисфункция эндотелия наиболее выражена при артериальной гипертензии с метаболическим синдромом в сочетании с сахарным диабетом 2 типа.

3. Нарушения функционального состояния почек, проявляющиеся снижением функционального почечного резерва, микроальбуминурией и повышением экскреции с мочой р2-микроглобулина, установлены уже на ранних стадиях артериальной гипертензии и достигают максимума у больных артериальной гипертензией с метаболическим синдромом и сахарным диабетом 2 типа.

4. Наличие микроальбуминурии у больных артериальной гипертензией с метаболическим синдромом ассоциируется с большей выраженностью ремоделирования левого желудочка и диастолической дисфункцией, высокими среднесуточными значениями систолического и диастолического артериального давления с недостаточным снижением артериального давления ночью, нарушениями эндотелийзависимой вазодилатации плечевой артерии и подъемом в крови уровня эндотелина-1.

5. Длительная терапия артериальной гипертензии с метаболическим синдромом с применением эпросартана способствует снижению среднесуточных величин систолического и диастолического артериального давления, с достижением целевого уровня, приводит к уменьшению показателей индекса времени, стабилизирует структуру суточного индекса времени, оказывает благоприятное влияние на структурно-функциональное состояние миокарда.

6. Эпросартан при длительном лечении больных артериальной гипертензией с метаболическим синдромом улучшает эндотелиальную функцию сосудов и оказывает нефропротективное действие, уменьшая выраженность микроальбуминурии и экскреции (32-микроглобулина, восстанавливая нарушенный функциональный почечный резерв.