Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Влияние блокаторов рецепторов ангиотензина II у больных артериальной гипертонией при метаболическом синдроме на тромбоцитарные функции

На правах рукописи

КУМОВА Татьяна Александровна

ВЛИЯНИЕ БЛОКАТОРОВ РЕЦЕПТОРОВ АНГИОТЕНЗИНА IIУ БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ ПРИ МЕТАБОЛИЧЕСКОМ СИНДРОМЕ НА ТРОМБОЦИТ АРНЫЕ ФУНКЦИИ

14.00.06 — кардиология 14.00.16 - патологическая физиология

Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

00317"7568

Москва - 2007

003177568

Работа выполнена во 2-м Центральном военном клиническом госпитале имени П В Мандрыка

Научные руководители:

член-корреспондент РАМН заслуженный деятель науки РФ заслуженный врач РФ доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

СИМОНЕНКО Владимир Борисович

МЕДВЕДЕВ Илья Николаевич

БРЮХОВЕЦКИЙ Анатолий Георгиевич

СУШКЕВИЧ Геннадий Николаевич

Ведущая организация: Главный военный клинический госпитал имени академика Н Н Бурденко.

Защита диссертации состоится «_»_ 2007г. в 14.00 н

заседании диссертационного совета Д 215 009 02 при Государственно институте усовершенствования врачей Министерства обороны Российско Федерации (107392, г. Москва, ул. Малая Черкизовская, д 7)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственног института усовершенствования врачей МО РФ.

Автореферат разослан «_»_2007 г

Учёный секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

Бакулин И.Г.

Список сокращений

АААТ адгезивно-агрегационная активность тромбоцитов

АГ артериальная гипертония

АГП ацилгидроперекиси

АДФ аденозиндифосфат

АТФ аденозинтрифосфат

АК арахидоновая кислота

АО абдоминальное ожирение

АОА антиоксидантная активность

АТ агрегация тромбоцитов

БРА блокаторы рецепторов ангиотензина II

ВАТ внутрисосудистая активность тромбоцитов

ГИ гиперинсулинемия

ДАД диастолическое артериальное давление

ДЛ дислипидемия

ИВ индекс времени

ип индекс площади

ИР инсулинорезистентность

мс метаболический синдром

нтг нарушение толерантности к глюкозе

МДА малоновый диальдегид

ОАП общий агрегационный потенциал

ПОЛ перекисное окисление липидов

САД систолическое артериальное давление

сд сахарный диабет

СНСАД степень ночного снижения АД

сод супероксиддисмутаза

СРО свободнорадикальное окисление

сттг стандартный тест толерантности к глюкозе

ТБК тиобарбитуровая кислота

Ф3 тромбоцитарный фактор 3

ЭКГ эхокардиография

Н202 перекись водорода

ТХА2 тромбоксан А2

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы

Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний в нашей стране продолжает увеличиваться Путь, который проходит конкретный больной, двигаясь к инфаркту миокарда, инсульту или сердечной недостаточности, довольно хорошо изучен В начале этой драматической «дороги» стоят курение, артериальная гипертония (АГ), нарушение толерантности к глюкозе (НТГ), малоподвижный образ жизни и ожирение [Лазебник Л Б и др , 2000]

Являясь самым распространенным сердечно-сосудистым заболеванием АГ при сочетании с абдоминальным ожирением (АО) становится еще более опасным фактором кардиоваскулярной смертности Риск фатальных осложнений резко возрастает при сочетании АГ с обменными нарушениями, составляющими метаболический синдром (МС) АО, тканевая инсулинорезистентность (ИР), гиперинсулинемия (ГИ), НТГ, дислипидемия (ДЛ) и гиперлипидемия [Симоненко В Б и др , 2004] Наличие у больного АГ при МС обуславливает вовлечение в патологический процесс органов-мишеней, в первую очередь сердца, головного мозга и почек [Кобалава Ж Д и др , 2003] за счет быстрого и раннего развития атеросклероза сосудов В организме больного создается ситуация, неизбежно приводящая к развитию сердечно-сосудистых осложнений, острого инфаркта миокарда и острого нарушения мозгового кровообращения [Алмазов В А и др, 1999], наиболее широко распространенных в России

К числу первоочередных превентивных задач у лиц с МС относится адекватный контроль АД, эффективно предупреждающий сердечно-сосудистые осложнения Несмотря на то что проблема лечения АГ приобретает все большую актуальность в связи с утяжелением ее течения в последние годы и формированием большого количества осложнений [Фомин ИВ и др, 2000], проведение крупномасштабных клинических исследований, выработка современных рекомендаций по ее терапии, результаты ее лечения в широкой практике остаются неудовлетворительными, что обусловливает значительный рост смертности от ишемической болезни сердца и инсульта у данной категории больных [Рекомендации ВНОК, 2004]

Установлено, что у лиц с АГ частота тромбозов сосудов превышает таковую в общей популяции [Перова Н В и др , 2001] Их развитие связывают с активацией тромбоцитарного звена гемостаза и повышенной склонностью к агрегации кровяных пластинок Однако до сих пор все аспекты нарушений первичного звена гемостаза у лиц с АГ при МС и возможность их коррекции с помощью современных гипотензивных средств выяснены недостаточно

Главными условиями адекватной антигипертезивной терапии при МС служат обеспечение эффективного контроля АД в течение суток и «метаболическая нейтральность» антигипертезивного препарата [Шостак НА и др, 2002]

Для лечения АГ в клинической практике открываются новые перспективы в связи с появлением еще одной группы гипотензивных средств - блокаторов

ангиотензиновых рецепторов (БРА), действие которых основано на торможении активности ренин-ангиотензинной системы на уровне рецепторов -ангиотензина П [Метелица В И, 2005] Высокая эффективность БРА как гипертензивных средств сочетается с мощным органопротективным действием, проявляющимся регрессией гипертрофии миокарда левого желудочка, уменьшением протеинурии и гиперфильтрации в нефронах, а также отсутствием отрицательного влияния на метаболические показатели [Карпов Ю А и др , 2005] При этом не проводился сравнительный анализ воздействия на развивающиеся при АГ с МС нарушения первичного гемостаза и тонких механизмов его реализации наиболее распространенными в России БРА -бифениловыми производными тетразола, небифениловыми нететразолами и негетероциклическими соединениями

Не оценивались возможности этих трех групп БРА оптимизировать адгезивную и агрегационную активность кровяных пластинок с различными индукторами и их сочетаниями в условиях кровотока (m vivo), содержащие в них АДФ и АТФ, их секрецию и образование в тромбоцитах актина и миозина в процессе их активации Не проводилась сравнительная оценка различных групп БРА на внутрисосудистую активность тромбоцитов (ВАТ) и регулирующие ее механизмы Ранее не производился сравнительный анализ динамики общего агрегационного потенциала (ОАП) у лиц с АГ при МС в результате терапии наиболее широко назначаемых групп БРА При этом не выявлена наиболее предпочтительная из них в плане оптимизации тромбоцитарных функций у данной категории пациентов. В этой связи были намечены цель и задачи проведенного исследования

Цель работы: оценить возможности коррекции нарушений в системе тромбоцитарного гемостаза у больных артериальной гипертонией при метаболическом синдроме с помощью блокаторов рецепторов ангиотензина II

Задачи исследования:

1 Оценить возможности влияния трех групп БРА - бифениловых производных тетразола (лозартан), небифениловых нететразолов (эпросартан) и негетероциклических соединений (вальсартан) на состояние у больных АГ при МС суточного ритма АД и агрегационную способность тромбоцитов

2 Установить возможности бифениловых производных тетразола (лозартан), небифениловых нететразолов (эпросартан) и негетероциклических соединений (вальсартан) БРА по снижению выраженности актино- и миозинообразования, уровня секреции АТФ и АДФ из тромбоцитов, внутрисосудистой активности кровяных пластинок, количества и размера циркулирующих агрегатов в крови пациентов с АГ при МС

3 Выявить динамику общего состояния больных, АД, антиоксидантной защиты плазмы и кровяных пластинок и уровня ПОЛ в плазме крови и тромбоцитах у лиц с АГ при МС на фоне некоторых групп БРА - бифениловых производных тетразола (лозартан), небифениловых нететразолов (эпросартан) и негетероциклических соединений (вальсартан)

4 Определить изменения общего агрегационного потенциала, характеризующего в целом тромбоцитарный гемостаз, с оценкой выраженности

позитивной динамики удельного веса отдельных нарушенных его параметров у больных АГ при МС на фоне приема препаратов исследуемых групп БРА -бифениловых производных тетразола (лозартан), небифениловых нететразолов (эпросартан) и негетероциклических соединений (вальсартан)

Научная новизна

1 Найдены особенности воздействия влияния различных групп БРА -бифениловых производных тетразола (лозартан), небифениловых нететразолов (эпросартан) и негетероциклических соединений (вальсартан) - на суточный ритм АД, агрегацию тромбоцитов с индукторами и их сочетаниями, интенсивность образования актина и миозина в кровяных пластинках, секрецию АТФ и АДФ из тромбоцитов и их внутрисосудистую активность в крови у лиц с АГ при МС

2 Определены возможности коррекции общего агрегационного потенциала у больных АГ при МС с помощью трех групп БРА - бифениловых производных тетразола (лозартан), небифениловых нететразолов (эпросартан) и негетероциклических соединений (вальсартан)

3 Выявлено воздействие различных групп БРА - бифениловых производных тетразола (лозартан), небифениловых нететразолов (эпросартан) и негетероциклических соединений (вальсартан) - на оцениваемые показатели по коэффициентам влияния общего агрегационного потенциала больных АГ при МС Установлено, что эпросартан и лозартан не в полной мере оптимизируют оцениваемые показатели первичного гемостаза больных АГ при МС, тогда как вальсартан нормализует состояние тромбоцитарных функций в общем агрегационном процессе

Практическая значимость

1 Оценка ряда показателей тромбоцитарного гемостаза in vitro и in vivo с вычислением общего агрегационного процесса у больных АГ при МС выявила, что одним из его важных нарушений является усиление секреции тромбоцитами АДФ и АТФ и механизмов, их реализующих

2 Установлено, что бифениловые производные тетразола (лозартан) и небифениловые нететразолы (эпросартан) не полностью оптимизируют суточный ритм АД, показатели ПОЛ и тромбоцитарного гемостаза у больных АГ при МС Назначение их требует дополнительного применения дезагрегантов и антиоксидантов

3 Коррекция циркадного ритма АД, ПОЛ и тромбоцитарных дисфункций у больных АГ при МС возможна при назначении негетероциклических БРА (вальсартан)

Основные положения диссертациии, выносимые на защиту

1 Отрицательная динамика состояния больных АГ при МС во многом связана с активацией у них тромбоцитарного гемостаза вследствие усиления секреторного процесса из тромбоцитов и рецепторных перестроек их мембран

2 Применение у больных АГ при МС группы бифениловых производных тетразола (лозартан) и небифениловых нететразолов (эпросартан) БРА вызывает тенденцию перехода циркадного ритма АД из нондипперов в

дипперы, снижает активность перекисного окисления в плазме и тромбоцитах и показатели тромбоцитарного гемостаза, однако не выводит их на уровень здоровых людей

3 Назначение негетероциклических БРА (вальсартан) нормализует у больных АГ при МС ПОЛ и оцениваемые показатели тромбоцитарных функций

Реализация результатов исследования

Результаты исследований, полученные в ходе выполнения диссертационной работы, используются в работе лечебно-диагностических отделений 2-го Центрального военного клинического госпиталя им П В Мандрыка (г Москва), в МУЗ Железногорской городской больнице, Областного центра гемостазиопатий Курской областной станции переливания крови, МУЗ Курской городской клинической больнице №4

Апробация диссертации

Апробация проведена на расширенном заседании ученого совета 2-го Центрального военного клинического госпиталя им П В Мандрыка и кафедр кардиологии, терапии усовершенствования врачей с курсом военно-морской терапии Государственного института усовершенствования врачей Министерства обороны РФ 4 сентября 2007 г

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на Всероссийской научно-практической конференции «Артериальная гипертония разнообразие клинических форм, сосудистые осложнения» (г Иваново, 2005), Съезде биохимиков Украины (г Харьков, 2006), Всероссийской конференции «Артериальная гипертония и ассоциированные состояния, возможности оптимизации диагностики и лечения» (г Москва, 2006), Международной научно-практической конференции «Теоретические и прикладные проблемы социально-правовых, медико-биологических, технико-экономических сфер жизни общества» ( г Курск, 2007), Международном симпозиуме «Адаптационные механизмы в общественной жизни, биологии и медицине» (г Курск, 2007)

Публикации

По теме диссертации опубликовано 12 работ, из них 1 монография и 2 статьи - в центральном резензируемом журнале, вошедшем в перечень ВАК

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 157 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав (обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждение), заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы их 232 источников (113 отечественных и 119 зарубежных авторов) Работа иллюстрирована 45 таблицами и 8 рисунками

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ Материалы и методы исследования

Характеристика обследованных больных

Критериями включения больных в исследование были наличие АГ на протяжении ряда лет с присоединившимся в последующем к ней метаболическим синдромом, подтвержденным клинико-инструментальными и лабораторными методами обследования (при наличии АГ, НТГ, ДЛ и ожирения по абдоминальному типу)

Критериями исключения из исследования были сопутствующая ИБС, недостаточность кровообращения выше I степени, сахарный диабет П типа, заболевания печени и почек, онкологические заболевания и хронические заболевания в стадии обострения

В соответствии с поставленными задачами был обследован 101 человек Из них мужчин было 32 (31,7%) и 69 (68,3%) женщин Возраст больных составил в среднем 47,3±3,5 года У всех больных отмечалась АГ, ее длительность составила от 1 года до 10 лет С АГ I степени наблюдалось 8 (7,9%) человек, П степени - у 51 (50,5%) и Ш степени - у 42 (41,6%) АГ диагностирована по критериям ВОЗ/МОАГ (1999) Риск развития сердечно-сосудистых осложнений у пациентов составлял от 3 до 4 включительно

Все пациенты были разделены на 3 группы Число больных в группах составило соответственно 32 (31,7%), 35 (34,6%) и 34 (33,7%)

В первой группе (32 человека) коррекция АД производилась с помощью эпросартана (теветен®, «Солвей Фарма», Нидерланды) в дозе 600 мг 1 раз в день

Вторую группу (35 человек) составили лица, которым назначался лозартан (козаар®, Мерк Шарп и Доум Идеа, Нидерланды) в дозе 50 мг 1 раз в сутки

В третьей группе (34 человека) коррекция АГ осуществлялась препаратом вальсартан (диован®, «Новартис», Швейцария) в дозе 80 мг 1 раз в день

Группа сравнения представлена 28 практически здоровыми людьми аналогичного возраста

Методы исследования

Углеводный обмен оценивали по уровню глюкозы в крови натощак ортотолуидиновым методом в тесте толерантности к глюкозе с определением ее уровня в крови в исходе и на 120-й минуте исследования Тест проводился в утренние часы натощак Интервал между приемом пищи и тестом составлял 1012 ч СТТГ считался нарушенным, если уровень глюкозы в плазме венозной крови через 2 ч после приема 75 г глюкозы находился в пределах от 7,8 до 11,1 ммоль/л 9

Уровень перекисного окисления липидов (ПОЛ) в плазме оценивался по концентрации ТБК-активных продуктов набором фирмы ООО «Агат-Мед» и ацилгидроперекисей [Гаврилов В Б, Мишкорудная М И ,1983] Оценка антиокислительного потенциала жидкой части крови осуществлялась по И А Волчегорскому и соавт (2000)

Внутритромбоцитарное ПОЛ определяли по уровню базального и стимулированного тромбином уровня малонового диальдегида (МДА) в реакции восстановления тиобарбитуровой кислотой в отмытых и ресуспендированных тромбоцитах на основе метода J В Shmith и соавт (1976) в модификации А А Кубатиева, С В Андреева (1979) и содержанию ацилгидроперекисей [Гаврилов В Б , Мишкорудная М И, 1983] Активность внутритромбоцитарных антиоксидантных ферментов устанавливали для каталазы и супероксиддисмутазы [Чевари С и др , 1991]

Система тромбоцитарного гемостаза оценивалась по следующим показателям Определялось количество тромбоцитов в капиллярной крови в камере Горяева и выяснялась длительность кровотечения по А С Шитиковой (1999) Адгезивно-агрегационную способность кровяных пластинок исследовали ретенционным методом [Шитикова А С, 1999] Агрегационная активность тромбоцитов определялась визуальным микрометодом по А С Шитиковой (1999) с использованием в качестве индукторов АДФ (0,5х10"4 М), коллагена (разведение 1 2 основной суспензии), тромбина (0,125 ед/мл), ристомицина (0,8 мг/мл ) (НПО «Ренам»), адреналина (5,0х10~6 М , Гедеон Рихтер А О) и перекиси водорода (7,3х 10"3 М) со стандартизированным количеством тромбоцитов в исследуемой плазме 200х109 тр [Шитикова А С , 1999]

Продукты лабилизации тромбоцитарных фосфолипидов - активаторов свертывания (Ф3 тромбоцитов) оценивали по методу 3 С Баркагана (1974), В П Балуда (1980) с вычислением индекса тромбоцитарной активности Активность и время образования тромбоцитарного тромбопластина выявляли по методу R Biggs, A Douglas, R Macfarlane (1953)

Косвенная оценка метаболизма арахидоновой кислоты (АК) в тромбоцитах и активность в них циклооксигеназы и тромбоксансинтетазы производилась с помощью трех проб переноса по ТА Ермолаевой и соавт. (1992) с оценкой агрегации тромбоцитов на фотоэлектроколориметре

Определение содержания в тромбоцитах АТФ и АДФ, величины их секреции под влиянием коллагена и оценка динамики белкового состава цитоскелета кровяных пластинок (актина и миозина) в процессе активации тромбоцитов под действием АДФ и тромбина проводились по Т А Ермолаевой и соавт (1992)

Морфологическое определение внутрисосудистой активности тромбоцитов производилось с использованием фазоконтрастного микроскопа по методу А С Шитиковой и соавт (1997)

АГ диагносцировали при уровне САД выше 140 мм. рт ст и ДАД выше 90 ммрт ст

На фоне приема исследуемых антигипертензивных препаратов всем больным проводилось суточное мониторирование АД до начала и после окончания приема препаратов с помощью автоматической системы мониторирования АД «АВРМ-02» фирмы «Meditech» (ВНР)

В целях оценки влияния изучавшихся антигипертензивных средств на структурно-функциональные показатели миокарда до начала и после окончания

приема препаратов осуществлялось эхокардиографическое исследование (ЭхоКГ) на ультразвуковом аппарате «иигашагк-9»

Оценка состояния больных и исследование биохимических показателей производились перед началом терапии, к исходу 4 и 16 нед лечения и через 4 нед после его отмены

Кровь для биохимического исследования брали натощак из локтевой вены после 12-часового ночного перерыва приема пищи АД контролировали в исходном состоянии и далее ежедневно в течение лечения ЭКГ регистрировали в исходном состоянии и при последующих осмотрах на протяжении курса исследований

Статистическую обработку результатов проводили с использованием критерия (I) Стьюдента и системного многофакторного анализа [Бредерфорд Хилл А, 1958, Углова М.В и др , 1982]

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Исходное состояние больных АГ при МС

Уровень артериального давления у больных АГ при МС на момент включения в исследование был повышен систолическое составляло в среднем 171,4+1,4 мм ртст, диастолическое - 105,8±3,2 мм ртст В результате обследования выявлен однофазный ритм кривой АД с отсутствием его снижения в ночные часы, подтвержденный значениями СНСАД Средние значения САД и ДАД у всех обследованных пациентов в течение разного времени суток различались слабо Это позволяет отнести обследованных больных к группе нондипперов, являющихся в значительной мере угрожаемыми по развитию сосудистых осложнений Высокий уровень ИВ и ИП говорил об увеличении нагрузки на органы-мишени

У лиц, вошедших в группу наблюдения, отмечалось ослабление антиоксидантного потенциала плазмы - 21,88±0,0б% с ростом содержания первичных продуктов ПОЛ - АГП - 3,22±0,01 Дгзз /1 мл и вторичных - ТБК-активных соединений - 5,46+0,02 мкмоль/л, являясь фактором повышения у них риска развития атеросклероза

Обменный дисбаланс при МС способствует снижению антиоксидантной защиты кровяных пластинок, о чем говорит понижение активности каталазы, супероксиддисмутазы и антиоксидантного состояния тромбоцитов обследованных больных Это способствует увеличению концентрации в кровяных пластинках свободных радикалов, содержания первичных и вторичных продуктов ПОЛ Высокий уровень свободных радикалов повреждает структуры тромбоцитов и в сочетании с нарушениями гемодинамики активирует кровяные пластинки через стимуляцию их ферментных систем.

Повышение в них уровня стимулированного МДА - 9,84±0,01 нмоль/109 тр и его выделения - 8,35±0,04 нмоль/109 тр косвенно указывают на активацию в тромбоцитах больных ферментов синтеза тромбоксана Это подтверждается в тестах переноса, выявивших в кровяных пластинках одновременную активацию обоих ферментов метаболизма АК их мембран циклооксигеназы - 89,6+0,03% и

тромбоксансинтетазы - 84,3+0,12%, обусловливающих увеличение образования проагрегантных простагландинов, в т ч наиболее важного из них - тромбоксана. Последний является мощнейшим агрегантом с прессорной активностью. Кроме того, у больных усиливается экспрессия Фз тромбоцитов, играющего основную роль в образовании эндогенного тромбопластина, запускающего систему свертывания крови

Есть все основания полагать, что имеющиеся обменные и гемодинамические нарушения у больных АГ при МС способствуют активации тромбоцитов, являющейся основной причиной усиления тромбопластинообразования с последующей активацией процесса свертывания крови и образованием одного из мощнейших индукторов агрегации - тромбина При этом из тромбоцитов усиливается секреция ряда биологически активных веществ, в тч АДФ, тромбоксана А2 (ТхА2) и других проагрегантных Рв, которые также стимулируют адгезию и агрегацию тромбоцитов с повышением образования актина и миозина в процессе их активации

У обследованных больных активация адгезии кровяных пластинок происходила по двум механизмам Первый — увеличение плотности коллагеновых рецепторов- гликопротеидов 1а - Па и VI на мембране тромбоцитов больных, что косвенно выявлено по ускорению агрегации тромбоцитов (АТ) с коллагеном Второй механизм повышения адгезии тромбоцитов у лиц с АГ при МС происходит в результате роста содержания в крови фактора Виллебранда - кофактора адгезии тромбоцитов и/или увеличения плотности рецепторов к нему - (ОР1в) на поверхности кровяных пластинок Повышение концентрации в крови фактора Виллебранда у больных с МС происходит благодаря усилению его высвобождения из эндотелия и секреции тромбоцитами под влиянием АГ и обменных нарушений Косвенная регистрация роста уровня фактора Виллебранда возможна по ранней АТ с ристомицином, который по своим свойствам близок субэндотелиальным структурам сосудов Фактор Виллебранда одним концом молекулы соединяется с коллагеном, а другим - с тромбоцитом через рецептор - гликопротеид 1в, формируя «ось адгезии» коллаген - фактор Виллебранда - СР1в, что позволяет предполагать повышение числа этих рецепторов на тромбоцитарных мембранах Рецепторные перестройки у лиц с АГ при МС на поверхности кровяных пластинок являются следствием воздействия на тромбоциты обменных нарушений в организме больных, усиления функционирования пострецепторных механизмов активации тромбоцитов, включающих повышение образования ТхА2, усиление сборки актиномиозинового комплекса, интенсификацию секреции АДФ и АТФ из кровяных пластинок

Усиление адгезивной способности тромбоцитов у больных АГ при МС создает опасность активации агрегации тромбоцитов во всем сосудистом русле Без сомнения, в основе повышения адгезивной функции кровяных пластинок лежит кроме описанных механизиов интенсификация внутритромбоцитарных путей активации кровяных пластинок, что было обнаружено при исследовании агрегативной функции кровяных пластинок, их секреции и формировании актиномиозинового комплекса при их активации у больных АГ при МС

Определение АТ с рядом индукторов и их двойными и тройными сочетаниями выявило у больных АГ при МС усиление агрегативной функции

кровяных пластинок (табл 1)

Таблица 1

_Агрегациоиная активность тромбоцитов_

Индукторы Больные Контроль

агрегации п =101, М ± ш п = 28, М ± т

АДФ, с 24,8+0,03 42,1 ±0,05 Р<0,01

Коллаген, с 20,7+0,07 33,2±0,04 Р<0,01

Тромбин, с 37,2+0,08 55,0±0Д6Р<0,01

Ристомицин, с 24,3+0,06 45,2+0,07 Р<0,01

Н202, с 29,6+0,07 46,8±0,02Р<0,01

Адреналин, с 66,5±0,4 95,2+0,6 Р <0,01

АДФ+адреналин, с 22,2±0,2 34,8±0,3 Р<0,01

АДФ+коллаген, с 18,4 ±0,12 26,6±0,17 Р<0,01

Адреналин+колла-ген, с 13,5+0,12 29,10+0,16 Р<0,01

АДФ+адреналин+ коллаген,с 13,3+0,14 22,5±0,15 Р<0,01

АДФ+адреналин+ тромбин,с 12,6+0,17 20,б±0,20Р<0,01

Связывание сильных индукторов агрегации - коллагена и тромбина с их рецепторами на мембране тромбоцитов приводит к активации фосфолипазы С, стимуляции фосфоинозитольного пути через диацилглицерол и протеинкиназу С с фосфолирированием белков сократительной системы Инозитолтрифосфат способствует выходу Са2+ из внутритромбоцитарных депо Реализация этих механизмов обусловливает во многом повышение сборки и сокращения актомиозинового комплекса

Слабые индукторы агрегации тромбоцитов — АДФ и адреналин, соединяясь с рецепторами на мембране, повышают экспрессию фибриногеновых рецепторов (вРИв-Ша) с одновременной стимуляцией фосфолипазы Аг, обеспечивающей выход из фосфолипидов арахидоновой кислоты При этом активированные циклооксигеназа и тромбоксансинтетаза обеспечивают интенсивное превращение АК в проагрегантные простагландины, в т ч тромбоксан Аг, который стимулирует агрегацию тромбоцитов посредством фосфолипазы А2 и С и прямого выхода Са2+ в цитоплазму Под действием сильных и слабых агонистов у больных АГ при МС регистрируется высокая секреторная активность тромбоцитов

Таким образом, одновременное повышение функционирования рецепторных и внутритромбоцитарных путей передачи сигнала внутрь тромбоцитов происходит через фосфолипазы Аг и С со стимуляцией фосфоинозитольного пути и метаболизма арахидоновой кислоты Сочетанное влияние двух и трех индукторов на процесс АТ у больных АГ при МС моделирует реальные условия кровотока у пациентов, у которых в кровотоке одновременно присутствует всегда ряд агонистов

Для оценки начальных этапов активации тромбоцитов у больных АГ при МС m vivo и выяснения степени их активности в кровотоке использован метод визуальной оценки внутрисосудистой активности тромбоцитов (табл 2)

Высокая ВАТ у лиц с АГ при МС косвенно говорит о доступности коллагена сосудистой стенки вследствие повреждения эндотелия и повышения в крови больных различных индукторов агрегации (тромбина, АДФ, адреналина). Несомненно, что ИР, ГИ, ДЛ ведут к химическим, а АГ к механическим микротравмам сосудистых стенок, что, суммируясь с повышением чувствительности тромбоцитов к индукторам, вызывает усиление ВАТ у больных АГ при МС

Таблица 2

Внугрисосудистая активность тромбоцитов_

Показатели ВАТ Больные Контроль

п = 101, М±т п = 28, М ± ш

Дискоциты, % 51,08±0,20 83,5+0,06 Р<0,01

Диско-эхиноциты, % 28,80±0,24 8,8±0,12Р<0,01

Сфероциты, % 14,49+0,01 2,8±0,04 Р<0,01

Сферо-эхиноциты, % 4,06+0,03 1,9±0,02 Р<0,01

Биполярные формы, % 1,57±0,01 0,50±0,05 Р<0,01

Сумма активных форм, % 48,92+0,18 16,5±0,08 Р<0,01

Число тромбоцитов в агрегатах, % 13,30+0,12 6,21 ±0,02 Р<0,01

Число малых агрегатов по 2-3 тромбоцита на 100 свободно-лежищих тромбоцитов 17,59+0,23 3,10±0,04 Р<0,01

Число средних и больших агрегатов, 4 тромбоцита и более на 100 свободно-лежшцих тромбоцитов 5,10±0,04 0,12+0,005 Р<0,01

Примечание Р - достоверность различий между показателями группы здоровых и больных В последующих таблицах обозначение сходные

Рост активных форм тромбоцитов в крови больных ведет к увеличению числа циркулирующих агрегатов различных размеров При свободном перемещении в кровотоке агрегаты способны повреждать эндотелиоциты, обнажать субэндотелиальные структуры, в т ч волокна коллагена, что дополнительно активирует первичный гемостаз и повышает риск тромботических осложнений

Основными механизмами этого можно считать артериальную гипертонию, интенсификацию секреции АТФ и АДФ, стимуляцию сборки актина и миозина, активизацию обмена АК с интенсификацией в них тромбоксанообразования за счет усиления функции тромбоцитарных циклооксигеназы и тромбоксансинтетазы на фоне ослабления контроля над ПОЛ в тромбоцитах

Системный многофакторный анализ тромбоцитарных нарушений у больных АГ при МС установил у них значительную проагрегантную направленность общего агрегационного потенциала (Хв, оап = 0,392) Установлено, что наиболее весомым в общем агрегационном процессе обследуемых больных были высокая активность тромбопластинообразования (Р1 =3526,1), удлиненная длительность кровотечения (Р1=1300,0), а также сокращение времени развития АТ со всеми индукторами и их сочетаниями

Развитие тромбоцитарных дисфункций у больных АГ при МС ухудшает прогноз и требует проведения адекватной гипотензивной метаболически инертной терапии, способной эффективно стабилизировать гемодинамику С этой целью пациенты были разделены на три равные, сравнимые группы с назначением трех БРА - бифениловых производных тетразола (лозартан), небифениловых нететразолов (эпросартан) и негетероциклических соединений (вальсартан) Проведена сравнительная оценка их воздействия на метаболические и тромбоцитарные сдвиги, имеющиеся у обследованных пациентов.

Коррекция состояния больных АГ при МС эпросартаном

Больным, составившим первую группу для коррекции АГ назначался эпросартан

К концу первой недели лечения АД стабилизировалось у них на уровне систолическое - 126,1+4,6 мм ртст, диастолическое - 88,2+2,4 мм рт.ст, оставаясь в течение периода наблюдения на достигнутых значениях

Выявлено снижение САД на 27,7%, а ДАД - на 16,2%, отмечено положительное влияние проводимой терапии на показатели суточного ритма АД Зарегистрировано ночное снижение АД, отразившееся в увеличении СНСАД Увеличение СНСАД САД составило 22,1%, а СНСАД ДАД - 25,4% Установлено также уменьшение нагрузки на органы-мишени, что подтвердилось снижением ИВ и ИП Уменьшение ИВ составило для САД 21,1%, а для ДАД - 42,5%, снижение ИП составило для САД 38,2%, а для ДАД -23,6% Отмечалось снижение вариабельности АД Выявлено снижение ВАР1 для САД на 22,8% , а для ДАД - на 7,9%

Несмотря на снижение общего уровня АД, суточный его профиль не нормализовался Отмечена тенденция к снижению уровня АД в ночные часы (больные остались в группе нондипперов), что во многом являлось основой сохранения у них высокого риска сосудистых осложнений

Уровень пероксидации липидов в плазме у больных АГ при МС на фоне эпросартана достоверно снижался за счет роста ее антиоксидантного потенциала - 29,15±0,01%, однако не достигал уровня контроля, что указывало на необходимость дополнительного назначения им антиоксидантных средств

Эпросартан оказывал позитивное влияние на активность в кровяных пластинках антиоксидантных ферментов каталазы - 7400,0±21,24 МЕ/109 тр и супероксиддисмутазы 1430,0+2,17 МЕ/109 тр Ослабление уровня пероксидации липидов кровяных пластинок способствовало снижению тромбоксанообразования, зарегистрированного в простой пробе переноса

В течение срока наблюдения эпросартан позитивно влиял на показатели тромбоцитарного гемостаза с тенденцией к нормализации оцениваемых показателей Исходно нормальное количество тромбоцитов у больных на фоне применения препарата сохранялось без динамики Высокая адгезивно-агрегационная активность тромбцитов 55,8±0,12% на фоне лечения снизилась до - 42Д±0Д6%, но не достигла контрольного уровня 39,2±0,02%, что говорит о сохранении субклинической ломкости микрососудов и сохранении определенного уровня биодоступности коллагена сосудистой стенки при

несколько повышенной адгезивной активности тромбоцитов. Сохранившееся ускорение АТ с коллагеном у пациентов, находившихся на лечении эпросартаном, свидетельствовало о неполной коррекции повышенного уровня экспрессии коллагеновых рецепторов ОР1а-Иа и ОРУ! на мембранах кровяных пластинок. Кроме того, повышение активности адгезии тромбоцитов у больных сохранялось за счет измененного синтеза фактора Виллебранда и высокой экспрессии рецепторов (ОР1в) к нему на поверхности тромбоцитов.

На внешней поверхности мембран тромбоцитов определена позитивная динамика состояния рецепторов к АДФ, адреналину и тромбину. В основе этого лежит ослабление активности ПОЛ плазмы и кровяных пластинок.

В результате применения эпросартана наблюдалось замедление АТ в тесте с одновременным применением двух и трех индукторов (рис.1). Это объясняется достоверным снижением плотности различных типов рецепторов на поверхности тромбоцитов, в т.ч. экспрессии фибриногеновых рецепторов (Св11в-111а) и ослаблением активности внутритромбоцитарных путей реализации АТ через фосфолипазы С и А2.

Время, с.

1 23456789 10 11

1 - АДФ

2 - коллаген

3 - тромбин

4 - ристомицин

5 - Н202

6 - адреналин

Рис. 1. Динамика агрегационной

7 - АДФ+адреналин

8 - АДФ+коллаген

9 - адреналин+коллаген

10 - АДФ+адреналин+коллаген

11 - АДФ+адреналин+тромбин

тромбоцитов больных на фоне эпросартана

У больных АГ при МС на фоне приема эпросартана отмечается снижение активности функций кровяных пластинок в сосудах, а также уменьшение интенсивности тромбопластинообразования.

Это обусловливало ослабление внутрисосудистой активности тромбоцитов у больных на фоне эпросартана (рис.2). Позитивные рецепторные изменения на мембране с одновременным уменьшением интенсивности пострецепторных механизмов реализации функций тромбоцитов обусловили снижение содержания в кровотоке активных свободноциркулирующих форм тромбоцитов (23,52± 0,18%), числа их агрегатов (8,45± 0,13%) и увеличение дискоцитов (76,48±0,34%). Это способствовало уменьшению в значительной степени травмирования сосудистой стенки активными кровяными пластинками и их агрегатами, что явилось дополнительным фактором ограничения ВАТ при снижении доступности субэндотелиальных структур.

о

Дискоциты Диско- Сфероциты Сферо- Биполярные

эхиноциты эхиноци ты формы

О Исходные значения В На^|гане эпросартана

Рис. 2. Внутрисосудистая активность тромбоцитов у больных АГ при МС в исходном состоянии и фоне эпросартана

Системный многофакторный анализ показал, что возможности эпросартана в плане коррекции агрегационного потенциала тромбоцитов у больных АГ при МС ограничены (ХШОАП эпросархана =0,176). Наибольшей вклад в сохранение повышенной активности ОАП у больных АГ при МС на фоне эпросартана внесли: длительность кровотечения (Р1=1000,21), время образования тромбопластина (Р1=3102,02), активность тромбопластина (Р1=3015,12), а также сокращение времени развития АТ со всеми индукторами и их сочетаниями.

Недостаточная динамика изначально нарушенных у них функций не сопровождалась нормализацией агрегации, сохраняя риск развития тромбозов.

Невозможность достижения контрольных значений исследованных параметров свидетельствует о недостаточности позитивного влияния эпросартана на тромбоцитарный гемостаз у данной категории больных в течение 16 недельного срока наблюдения

Коррекция состояния больных АГ при МС лоза рта ном На фоне приема лозартана САД стабилизировали на уровне 132,4±0,13 мм ртст, диастолическое - 91,2±0Д1 мм ртст с сохранением достигнутого гипотензивного эффекта в течение всего периода наблюдения Суточный мониторинг АД на фоне лозартана зарегистрировал ночное снижение АД с увеличением СНСАД, составившее 26,3% для САД и 52,3% - для ДАД Установлено уменьшение нагрузки на органы-мишени, подтверждающееся уменьшением ИВ и ИП

ИВ снизился для САД на 23,8%, а для ДАД - на 42,2%, ИП - на 37,7% и 26,7% для САД и ДАД соответственно На фоне проведенной терапии зарегистрировано снижение вариабельности АД Индекс вариабельности снизился на 22,5% для САД и на 9,0% - для ДАД Применение препарата у больных в течение 16 нед способствовало большему увеличению ночного снижения АД с тенденцией к переходу пациентов в группу дипперов за счет приближения к норме суточного профиля АД

Оптимизация свободнорадикального окисления и антиоксидантного потенциала плазмы крови больных, принимавших лозартан, была максимально выражена к концу 4-го месяца наблюдения Снижение ПОЛ крови больных под влиянием лозартана (ТБК - активных продуктов - 4,32+0,06 мкмоль/л, АГП -1,64±0,02 Дгзз/1 мл) обеспечивало уменьшение перекисной модификации липидов, тем самым ослабляя у них атерогенную опасность Ведущим механизмом снижения ПОЛ можно считать блокаду рецепторов к ангиотензину II типа 1 и стимуляцию рецепторов типа 2 при снятии активирующего влияния ангиотензина II на НАДФН/НАДН оксидазы, что уменьшало выработку супероксиданиона

При этом добиться снижения интенсивности ПОЛ и активации антиоксидантного потенциала плазмы больных (29,0±0,02%) до уровня контрольной группы (32,97±0,12%) под влиянием лозартана не удалось Основными причинами этого можно считать отсутствие динамики АО, ИР, ГИ как главных взаимообусловливающих и взаимоотягчающих составляющих МС

Достоверное снижение выделения МДА тромбоцитами и понижение активности АТ в пробах переноса к 16-й нед лечения в этой группе пациентов свидетельствует о позитивной динамике у них активности биферментной системы обмена арахидонататромбоцитах, обеспечивающей снижение тромбоксанемии - 42,0±0,09%

Однако достичь физиологического уровня образования тромбоксана (36,01+0,07 %) в кровяных пластинках больных не удалось

Ослабление в тромбоцитах синтеза проагрегантных простагландинов при одновременной оптимизации лабилизации липидов в их мембранах способствует уменьшению активности тромбопластина (12,4+0,03 с) и

нормализации времени его синтеза (2,72±0,008 мин) на поверхности кровяных пластинок

Полученные позитивные сдвиги в функционироании тромбоцитов обеспечивают снижение «напряженности» коагуляционного гемостаза у больных АГ при МС, регулируя тромбинообразование и АТ

Достигнутая оптимизация адгезии тромбоцитов больных на фоне применения лозартана сопровождалась более выраженным уменьшением экспрессии коллагеновых рецепторов GPIa-IIa и GPVI на мембранах кровяных пластинок, судя по более глубокому торможению АТ с коллагеном Позитивная динамика адгезивной активности тромбоцитов обусловливалась уменьшением синтеза фактора Виллебранда и числа рецепторов (GPIb) к нему на поверхности тромбоцитов, на что указывала положительная динамика АТ с ристомицином

В результате применения лозартана на поверхности тромбоцитов возникали позитивные изменения рецепторов к АДФ, адреналину и тромбину Это обеспечивается мембранными перестройками с подавлением в них синдрома пероксидации липидов и оптимизацией уровня функционирования различных их ферментных систем в результате блокады рецепторов к ангиотензину П тип 1 на мембране тромбоцитов

Торможение АТ у пациентов на фоне применения лозартана указывает на ослабление внутритромбоцитарных механизмов реализации функций кровяных пластинок Важную роль в этом играет оптимизация секреторного процесса из кровяных пластинок АТФ (36,5± 0,03%) и АДФ (48,0± 0,04%) при их активации различными индукторами и ослабление интенсивности сборки актино-миозинового комплекса на фоне действия сильных и слабых агонистов

Увеличение времени АТ при взаимопотенциирующем действии индукторов на тромбоциты на фоне лечения лозартаном указывает на позитивные сдвиги тромбоцитарных функций in vivo (рисЗ) Оптимизация активности тромбоцитов стала возможной в результате мембранно-рецепторных перестроек кровяных пластинок, снижения активности внутритромбоцитарных факторов реализации АТ через фосфолипазы С и Аг, уменьшения интенсивности секреции АДФ и АТФ на фоне активации кровяных пластинок и понижения экспрессии фибриногенных рецепторов (GPIlB-IIIa) на их мембранах в процессе агрегации

Ослабление внутрисосудистой активности тромбоцитов у больных на фоне лозартана обуславливается результатами исследования адгезии и агрегации тромбоцитов in vitro (рис 4)

На фоне лечения зарегистрировано уменьшение числа активированных свободно циркулирующих форм тромбоцитов (24,0± 0,12%) и их агрегатов всех размеров Число малых агрегатов по 2-3 тр на 100 свободнолежащих тромбоцитов - 7,5+0,14, число средних и больших агрегатов по 4 и более тр на 100 свободнолежащих тромбоцитов -1,60± 0,01, что способствует минимизации травмирования сосудистой стенки и доступности субэндотелиальных структур Понижение ВАТ обуславливает более выгодные условия микроциркуляции и реологии крови в органах

1-АДФ

2 - коллаген

3 - тромбин

4 - ристомицин

5 - Н202

6 - адреналин

7 - АДФ+адреналин

8 - АДФ+коллаген

9 - адреналин+коллаген

10 - АДФ+адреналин+коллаген 11 - АДФ+адреналин+тромбин

Рис. 3. Динамика агрегационной активности тромбоцитов больных на фоне лозартана

□ Исходные значения В На фоне лозартана

76±0,07

Рис.

2,5±0,04 1,5*0,02 -¡¿од,;

Дискоциты Диско- Сфероциты Сферо- Биполярные

эхиноциты эхиноциты формы

4. Внутрисосудистая активность тромбоцитов у больных в исходном состоянии и на фоне 16 нед лечения лозартаном

Проведенный системный многофакторный анализ позволил выявить выраженную положительную динамику общего агрегационного потенциала у больных при 4 месячном курсе лечения лозартаном (Хв, лоззртм =0,109)

Положительная динамика ОАП у пациентов развивалась в результате увеличения длительности кровотечения (Р1 - 812,96), удлинения времени развития АТ с изолированным применением индукторов и их сочетаниями и уменьшения секреторного процесса АТФ (Р1 - 358,46) и АДФ (Р1 - 387,15) на фоне применения лозартана

Однако применение у больных АГ при МС лозартана не позволяет достичь контрольных значений исследованных параметров в течение срока наблюдения и эффективно снизить риск тромботических осложнений, что позволяет считать применение лозартана у больных АГ при МС предпочтительным по сравнению с применением эпросартана, но недостаточным для нормализации тромбоцитарного гемостаза Принимая во внимание данное обстоятельство, назначение лозартана больным АГ при МС целесообразно сочетать с дезагрегантами

Коррекция состояния больных АГ при МС вальсартаном 34 больным АГ при МС был назначен вальсартан в дозе 80 мг в сутки с достижением стабильного гипотензивного эффекта во всех случаях Через 16 нед приема вальсартана САД стабилизировалось на уровне 127,2+4,4 мм рт ст, диастолическое - 89,2±1,6 мм ртст Об эффективности вальсартана свидетельствуют данные суточного мониторинга АД

Зарегистрировано снижение САД на 25,7%, ДАД - на 15,9% Препарат оказал положительное влияние на показатели суточного ритма АД Отмечено увеличение СНСАД, свидетельствующее о нормализации ночного снижения АД Так, СНСАД через 16 нед приема вальсартана увеличился на 31,5% для САД и на - 34,0% для ДАД Установлено также значительное уменьшение нагрузки на органы-мишени, что подтвердилось снижением ИВ и ИП Так, уменьшение ИВ составило для САД 25,9%, а для ДАД - 43,6% Снижение ИП составило для САД 54,2% и для ДАД - 33,5% Достигнуто снижение вариабельности АД Индекс вариабельности снизился на 25,6% для САД и на 10,7% - для ДАД

Нормализация уровня ПОЛ в плазме крови больных (ПЖ — активных продуктов - 3,49+0,04 мкмоль/л и АГП - 1,46+0,01 Д233Л мл), принимавших вальсартан, максимально проявилось к концу 16-й недели терапии и превосходило по степени таковую на эпросартане и лозартане Данный эффект обуславливался более выраженным усилением антиоксидантной активности плазмы (31,4±0,07%) на фоне приема препарата за счет большей блокады рецепторов к ангиотензину II 1 типа и стимуляции 2 типа рецепторов, что обуславливало подавление НАДФН/НАДН оксидаз

На фоне применения вальсартана повысилась антиоксидантная защищенность кровяных пластинок за счет активации каталазы - 7800,0+5,21 МЕ/109 тр и супероксиддисмутазы -1400,0+3,26 МЕ/109 тр

Выделение МДА тромбоцитами пациентов, принимавших препарат (6,61+0,02 нмоль/109 тр), приблизилось к уровню здоровых людей (5,67±0,01

нмоль/109 тр), что позволило предположить, а пробы переноса подтверждили предположение о нормализующем влиянии вальсартана на тромбоциты, заключающемся в нормализации обоих компонентов биферментной системы обмена арахидоната в кровяных пластинках (восстановление АТ в КАП -67,2±0,01%, восстановление АТ в КИП - 57,0±0,07%) с приближением к физиологическому уровню тромбоксанообразования Снижение до контрольного уровня активности ПОЛ крови и тромбоцитов при увеличении антиокислительного потенциала плазмы указывает на сосудопротекторное действие вальсартана

Назначение препарата способствовало позитивной динамике тромбоцитарного гемостаза особенно к 16-й неделе лечения На фоне приема вальсартана нормальное количество кровяных пластинок у больных не изменилось Наблюдающаяся нормализация АААТ (33,1+0,23%) указывала на восстановлении эластичности микрососудов и оптимизацию биодоступности коллагена сосудистой стенки Торможение АТ с коллагеном (32,4±0,22 с) у пациентов, принимавших вальсартан, обуславливалось, несомненно, нормализацией количества и уровня экспрессии коллагеновых рецепторов ОР1а-Па и С РУТ на мембранах тромбоцитов Ослабление адгезивной активности тромбоцитов у лиц, принимавших препарат, можно также объяснить нормализацией синтеза фактора Виллебранда и числа рецепторов (вР1в) к нему на поверхности тромбоцитов

Таким образом, показано, что у больных АГ при МС при 16 нед лечения вальсартаном возможно нормализовать адгезию кровяных пластинок в крупных и мелких сосудах с низким и высоким напряжением сдвига

При исследовании АТ при взаимопотенциирующем действии двух и трех индукторов, моделирующих реальные условия кровотока у лиц с АГ при МС на фоне приеме вальсартана, время АТ приблизилось к таковому у здоровых лиц (табл 3).

АТ приблизилась к уровню здоровых лиц за счет нормализации функционирования внутритромбоцитарных путей реализации АТ Видное место среди них занимает приближение к норме активности фосфолипазы СиАа при понижении экспрессии фибриногеновых рецепторов (ввИв-Ша) на мембране кровяных пластинок, что в свою очередь связано с оптимизацией гуморальных влияний, уровня перекисей, состояния гемодинамики и нормализацией профиля АД в течение суток Кроме того, важную роль в оптимизации АТ с сильными и слабыми индукторами играет снижение до уровня здоровых лиц активности секреторного процесса АТФ (33,9+0,05%) и АДФ (45,2±0,04%) из плотных гранул тромбоцитов и образование актиномиозинового комплекса, во многом осуществляющего данный процесс

Нормальная длительность АТ с Н2О2 под влиянием вальсартана подтверждает оздоровление активности системы антиокисления в тромбоцитах, прежде всего каталазы и супероксиддисмутазы

Оптимизация внутрисосудистой активности тромбоцитов у лиц, принимавших вальсартан, согласуется с исследованием адгезии кровяных пластинок и АТ т уИго (рис 5)

Таблица 3

Динамика агрегационной активности тромбоцитов больных на фоне вальсаргана

Индукторы агрегации Вальсартан, п=34, М±ш Контроль, п=28, М±т

Исходные значения 4 нед. 16 нед. 4 нед. после отмены

АДФ, с. 25,1±0,12 27,0+0,14 Р,< 0,01 35,8+0,12 Р1< 0,01 26,0+ 0,4* 42,1+0,05 Р<0,01

Коллаген, с. 21,2+0,14 23,0± 0,07 Р1<0,01 32,4±0,22 Р]< 0,01 21,6+ 0,12* 33,2+0,04 Р<0,01

Тромбин, с. 37,2± 0,14 40,2± 0,02 Р,<0,01 47,0+0,12 Р,< 0,01 38,4± 0,14* 55,0±0,16 Р<0,01

Ристомицин с 26,2+0,11 28,2±0,06 Р,<0,01 33,2+0,16 Р:< 0,01 27,0+ 0,18* 45,2+0,07 Р<0,01

Н202, с 30,6± 0,10 33,4+0,09 Р1<0,01 40,0+0,14 Р]<0,01 30,1+ 0,22* 46,8±0,02 Р<0,01

Адреналин, с. 65,0± 0,28 71,9± 0,12 Р!< 0,01 98,2+0,23 Р:<0,01 68,0+ 0,14* 95,2+ 0,6 Р<0,01

АДФ+адреналин, с. 21,0+ 0,10 22,8± 0,10 Р:< 0,01 28,2±0,14 Р1<0,01 22,1+ 0,12* 34,8±0,3 Р<0,01

АДФ+коллаген, с. 16,3+ 0,09 19,0+0,13 Р1<0,01 26,0±0,12 Р,<0,01 16,1± 0,12* 26,6±0,17 Р<0,01

Адреналин +коллаген,с 12,1+ 0,14 13,2± 0,12 Р]<0,01 23,4±0,06 Р,<0,01 12,1± 0,09* 29,1±0,16 Р<0,01

АДФ+ адреналин+ коллаген, с. 13,2+0,18 15,1+ 0,02 РК0,01 21,0±0,01 Р,<0,01 13,6+0,12* 22,5+0,15 Р<0,01

АДФ+адреналин+ тромбин, с. 12,4±0,22 14,7+ 0,03 Р1< 0,01 20,3±0,04 Р2< 0,01 12,9+ 0Д0* 20,6+0,20 Р<0,01

* Достоверность не получена.

Рис. 5. Внутрисосудистая активность тромбоцитов у больных на фонке приема вальсартана

Главной основой всего положительного действия вальсартана на тромбоцитарный гемостаз in vivo у больных АГ при МС является стабильная нормализация гемодинамики и оптимизация гуморальных влияний Рецепторные перестройки мембран кровяных пластинок ведут к снижению активных свободноциркулирующих форм тромбоцитов и их агрегатов всех размеров (табл4) Это способствует меньшему травмированию сосудистой стенки кровяными пластинками, исключает экспрессию субэндотелиальных структур в просвет сосуда, что является существенным фактором ограничения ВАТ При этом такая динамика ВАТ обуславливает нормализацию микроциркуляции, в тч в vasa vasorum, во многом тормозя атерогенез Не исключено также, что позитивные эффекты вальсартана на тромбоцитарные функции в первую очередь in vivo обуславливается высокой степенью блокады препаратом рецепторов ангиотензина II 1 типа на мембране тромбоцитов, снижая тем самым постоянное стимулирующее действие на них ангиотензина П Уровень коррекции вальсартаном ВАТ у больных АГ при МС дает право считать его применение предпочтительным в целях снижения риска тромботических осложнений При отсутствии прямого дезагрегирующего действия препарата отмечается уменьшение ВАТ при стабилизации гемодинамики и перексидации в организме При назначении вальсартана больным АГ при МС в течение 4 мес возможен, в ряде случаев, отказ от применения дезагрегирующей терапии, поскольку препарат оптимизирует микроциркуляцию

Таблица 4

Внутрисосудистая активность тромбоцитов у больных иа фоне вальсартана

Показатели ВАТ Вальс артан, п=34, М±т Контроль, п=28, М±ш

Исходные значения 4 нед 16 нед 4 нед после отмены

Дискоциты, % 51,8+0,3 58,б± 0,12 Р,<0,05 81,4±0,1 8 Pi<0,01 52,6± 0,12 * 83,5± 0,06 Р<0,01

Диско- эхиноциты, % 29,41±0,14 26,83±0,28 Р,<0,05 11,74± 0,02 Pi<0,01 29,44± 0,12 * 8,8±0,12 Р<0,01

Сфероциты, % 13,33±0,01 10,63+0,12 Pi<0,01 3,0± 0,6 Pi<0,01 12,96+ 0,08 * 2,8± 0,04 Р<0,01

Сферо-эхиноциты, % 3,92± 0,04 2,62+ 0,05 Pi<0,01 2,74± 0,05 Pi<0,01 3,87+0,11 * 1,9+0,02 Р<0,01

Биполярные формы, % 1,54±0,06 1,32+0,04 Pi<0,05 1,12± 0,04 Pi<0,01 1,48+0,02 * 0,50+0,05 Р<0,01

Сумма активных форм, % 48,2+0,12 41,4± 0,15 Pi<0,05 18,6+ 0,14 Pi<0,01 47,4+ 0,06 * 16,5+0,08 Р<0,01

Число тромбоцитов в агрегатах,% 13,5± 0,07 9,8 8± 0,14 Р,<0,05 6,54+ 0,03 Р1<0,01 13,02± 0,18 * 6,21± 0,02 Р<0,01

Число малых агрегатов по 2-3 тромб на 100 свободно-лежащих тромбоцитов 17,64±0,08 12,81±0,03 Р1<0,05 3,26+ 0,05 Р!<0,01 17,04+0,26 * 3,10±0,04 Р<0,01

Число средних и больших агрегатов, по 4 и более тромб на 100 свободно-лежащих тромбоцитов 5,2±0,04 2,8 ±0,11 Р1<0,01 0,23± 0,08 Р1<0,01 4,9± 0,01 * 0Д2±0,005 Р<0,01

* Достоверность не получена

На основе системного многофакторного анализа показано, что применение вальсартана у больных АГ при МС приближает к «нулевому» значению общий агрегационный потенциал (ХВ1 вальсартана =0,082) благодаря выраженной позитивной динамике кровоточивости Р1 - 647,45, удлинению времени развития АТ (Р1 от 148,62 до 678,67), показателей секреторного процесса тромбоцитов (уровень секреции АТФ Р1 - 247,75 и уровень секреции АДФ Р1 - 301,02) и подавлению в кровяных пластинках ПОЛ (Р1 от 123,54 до 141,16), что подтвердило преимущества вальсартана над эпросартаном и лозартаном

Учитывая постепенную потерю положительного действия вальсартана на тромбоцитарный гемостаз больных АГ при МС после его отмены, применение препарата должно быть длительным и контролируемым, что стабилизирует достигнутые положительные сдвиги тромбоцитарных функций у данной категории больных и предупреждает у них ранние сосудистые осложнения

ВЫВОДЫ

1 Назначение бифениловых производных тетразола (лозартан) и небифениловых нететразолов (эпросартан) вызывает неполный переход больных из группы нон-дипперов в группу дипперов и снижает агрегационную способность тромбоцитов с изолированными индукторами и их сочетаниями, тогда как применение негетероциклических блокаторов ангиотензиновых рецепторов (вальсартан) обеспечивает полную нормализацию данных параметров

2 Бифениловые производные тетразола (лозартан) и небифениловые нететразолы (эпросартан) достоверно уменьшают, а негетероциклические БРА (вальсартан) нормализуют ВАТ, актино- и миозинообразование в тромбоцитах и уровень секреции АТФ и АДФ из кровяных пластинок больных АГ при МС

3 Антиоксидантная защита и ПОЛ плазмы и кровяных пластинок у больных АГ при МС достоверно улучшаются при применении в качестве гипотензивного средства бифениловых производных тетразола (лозартан) и небифениловых нететразолов (эпросартан), нормализуясь на фоне негетероциклических БРА (вальсартан)

4 На фоне проведенного лечения негетероциклическими БРА (вальсартан) достигнута положительная динамика общего состояния больных, циркадных ритмов АД, удается нормализовать общий агрегационный потенциал, характеризующий в целом тромбоцитарный гемостаз при выраженной позитивной динамике всех нарушенных его параметров В то же время применение бифениловых производных тетразола (лозартан) и небифениловых нететразолов (эпросартан) снижало в меньшей степени величину общего агрегационного потенциала за счет меньшей динамики удельного веса нарушенных показателей

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Для эффективной коррекции тромбоцитарных нарушений и циркадного ритма АД у лиц с артериальной гипертонией при метаболическом синдроме предпочтительно длительное назначение негетероциклических БРА (вальсартан)

2 Больным с артериальной гипертонией при метаболическом синдроме, принимающих БРА из групп бифениловых производных тетразола (лозартана) и небифениловых нететразолов (эпросартан) для коррекции тромбоцитарных нарушений, рекомендуется дополнительное назначение дезагрегантов

3 Больным артериальной гипертонией с метаболическим синдромом, принимающим препарат любой группы БРА, необходимо уменьшить выраженность ожирения

4 Больным артериальной гипертонией при метаболическом синдроме рекомендуется проводить мониторинг адекватности проводимого лечения по величине и направленности общего агрегационного потенциала на основе динамики ПОЛ плазмы и тромбоцитов, их антиоксидантной защиты, АТ с двойным и тройным сочетанием индукторов, ВАТ, активности секреции АТФ и АДФ и уровня образования актина и миозина при активации тромбоцитов

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Медведев, И Н Воздействие блокаторов рецепторов ангиотензина П на тромбоцитарные функции у больных артериальной гипертонии при метаболическом синдроме / И Н Медведев, Т А Кумова // Москва, 2006

2 Дисфункция первичного гемостаза при артериальной гипертонии с метаболическим синдромом / И Н Медведев, Н И Мезенцева, В В Толмачев, Т А Кумова // Материалы международной научно-практической конференции «Теоретические и прикладные проблемы социально-правовых, медико-биологических, технико-экономических сфер жизни общества», 26-27 марта 2007г - Курск, 2007 -с 317-322

3 Нарушения сосудистого и тромбоцитарного компонента первичного гемостаза у больных артериальной гипертонией при метаболическом синдроме / И Н Медведев, В В Толмачев, Н И Мезенцева, Т А Кумова // Материалы международной научно-практической конференции «Теоретические и прикладные проблемы социально-правовых, медико-биологических, технико-экономических сфер жизни общества», 26-27 марта 2007г - Курск, 2007 -с 322325

4 Механизмы развития склонности к тромбообразованию / ИН Медведев, Н И Мезенцева, В В Толмачев, И А Горяйнова, Т А Белова, Т А Кумова // Материалы международной научно-практической конференции «Теоретические и прикладные проблемы социально-правовых, медико-биологических, технико-экономических сфер жизни общества», 26-27 марта 2007г - Курск, 2007 -с 331-333

5 Медведев, И Н Нормализирующее влияние вальсартана на агрегацию тромбоцитов больных артериальной гипертонией при метаболическом синдроме / И Н Медведев, Т А Кумова // Материалы международной научно-практической конференции «Теоретические и прикладные проблемы социально-правовых, медико-биологических, технико-экономических сфер жизни общества», 26-27 марта 2007г - Курск, 2007 -с 305-308

6 Медведев, И Н Воздействие эпросартана на агрегацию тромбоцитов у больных артериальной гипертонией при метаболическом синдроме / ИН Медведев, ТА Кумова П Материалы международной научно-практической конференции «Теоретические и прикладные проблемы социально-правовых, медико-биологических, технико-экономических сфер жизни общества», 26 -27 марта 2007г - Курск, 2007 -с 333-334

7 Медведев, И Н Терапевтические возможности лозартана в коррекции тромбоцитарной активности у больных артериальной гипертонией при метаболическом синдроме / ИН Медведев, ТА Кумова // Материалы международной научно-практической конференции «Теоретические и прикладные проблемы социально-правовых, медико-биологических, технико-экономических сфер жизни общества», 26-27 марта 2007г - Курск, 2007 -с 334335

8 Медведев, И Н. Влияние вальсартана на тромбоцитарную активность у больных артериальной гипертонией при метаболическом синдроме / ИН Медведев, Т А Кумова // Рос кардиол журн 2007 -№3 -с 66-69

9 Медведев, И Н Сравнительная оценка влияния блокаторов ангиотензиновых рецепторов на тромбоцитарный гемостаз у больных артериальной гипертонией при метаболическом синдроме / И Н Медведев, Т А Кумова // Рос кардиол журн 2007 -№4 -с 52-56

10 Медведев, ИН Влияние лозартана на агрегационную способность тромбоцитов у лиц с артериальной гипертонией при метаболическом синдроме / И Н Медведев, Т А Кумова //Кардиолог 2007 -№5 -с 13-18

11 Медведев, ИН Влияние эпросартана на агрегацию и внутрисосудистую активность тромбоцитов больных артериальной гипертонией при метаболическом синдроме / ИН Медведев, ТА Кумова // Материалы IV научной международной конференции «Современные проблемы науки и образования» Хорватия (Пула), 7-14 июля 2007г - Пула,2007 -с 72-73

12 Медведев, И Н Возможности эпросартана в коррекции агрегационной активности у больных артериальной гипертонией при метаболическом синдроме / И Н Медведев, Т А Кумова // // Материалы IV научной международной конференции «Современные медицинские технологии (диагностика, терапия, реабилитация и профилактика)» Хорватия, 7-14 июля 2007г - Пула, 2007.-е 48-49

КУМОВА

Татьяна Александровна

ВЛИЯНИЕ БЛОКАТОРОВ РЕЦЕПТОРОВ АНГИОТЕНЗИНАIIУ БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИИ ПРИ МЕТАБОЛИЧЕСКОМ СИНДРОМЕ НА ТРОМБОЦИТАРНЫЕ

ФУНКЦИИ

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний в нашей стране продолжает увеличиваться [24, 97]. Путь, который проходит конкретный больной, двигаясь к инфаркту миокарда, инсульту или сердечной недостаточности, довольно хорошо изучен. В начале этой драматической «дороги» стоят курение, артериальная гипертония, нарушение толерантности к глюкозе, малоподвижный образ жизни и ожирение [42, 57, 68, 89].

Являясь самым распространенным сердечно-сосудистым заболеванием, артериальная гипертония (АГ) при сочетании с абдоминальным ожирением (АО), становится еще более опасным фактором кардиоваскулярной смертности. Риск фатальных осложнений резко возрастает при сочетании АГ с обменными нарушениями, составляющими метаболический синдром (МС): абдоминальным ожирением, тканевой инсулинорезистентностью (ИР), гиперинсулинемией (ГИ), нарушением толерантности к глюкозе (НТГ), дислипидемией (ДЛП) и гиперлипидемией (ГЛП) [96]. Наличие у больного АГ при МС обуславливает вовлечение в патологический процесс органов-мишеней, в первую очередь сердца, головного мозга и почек [31, 51, 57] за счет быстрого и раннего развития атеросклероза различных сосудистых регионов. В организме больного создается ситуация неизбежно приводящая к развитию сердечно-сосудистых осложнений, острого инфаркта миокарда и острого нарушения мозгового кровообращения [69], наиболее широко распространенных в России [57].

К числу первоочередных превентивных задач у лиц с МС относится адекватный контроль АД, эффективно предупреждающий сердечнососудистые осложнения. Не смотря на то, что проблема лечения АГ приобретает все большую актуальность в связи с утяжелением ее течения в последние годы и формированием большого количества осложнений [41], проведение крупномасштабных клинических исследований, выработка современных рекомендаций по ее терапии, результаты ее лечения в широкой практике остаются неудовлетворительными, что обусловливает значительный рост смертности от ишемической болезни сердца (ИБС) и инсульта у данной категории больных [75].

Установлено, что у лиц с АГ, частота тромбозов сосудов превышает таковую в общей популяции [82]. Их развитие связывают с активацией тромбоцитарного звена гемостаза и повышенной склонностью к агрегации кровяных пластинок [10, 127]. Однако, до сих пор все аспекты нарушений первичного звена гемостаза у лиц с АГ при МС и возможность их коррекции с помощью современных гипотензивных средств, выяснены недостаточно.

Главными условиями адекватной антигипертезивной терапии при МС служат обеспечение эффективного контроля артериального давления в течение суток и «метаболическая нейтральность» антигипертезивного препарата [112].

Для лечения АГ в клинической практике открываются новые перспективы в связи с появлением еще одной группы гипотензивных средств - блокаторов ангиотензиновых рецепторов (БРА), действие которых основано на торможении активности ренин - ангиотензиновой системы (РАС) на уровне рецепторов - ангиотензина II [40, 71, 94]. Высокая эффективность БРА, как гипертензивных средств сочетается с мощным органопротективным действием, проявляющимся регрессией гипертрофии миокарда левого желудочка, уменьшением протеинурии и гиперфильтрации в нефронах, а также отсутствием отрицательного влияния на метаболические показатели [45, 93, 178]. При этом не проводился сравнительный анализ воздействия на развивающиеся при АГ с МС нарушения первичного гемостаза и тонких механизмах его реализации наиболее распространенными в России БРА -бифениловых производных тетразола, небифениловых нететразолов и негетероциклических соединений.

Не оценивались возможности этих трех групп БРА оптимизировать адгезивную и агрегационную активность кровяных пластинок с различными индукторами и их сочетаниями в условиях кровотока (in vivo), содержание в них АДФ и АТФ, их секрецию и образование в тромбоцитах актина и миозина в процессе их активации. Не проводилась сравнительная оценка бифениловых производных тетразола, небифениловых нететразолов и негетероциклических соединений на морфологические изменения тромбоцитов при их активации в просвете сосудов у данной группы больных. Не оценена динамика перекисного окисления липидов (ПОЛ) и активности антиокислительных ферментов в тромбоцитах больных АГ при МС, принимающих данные группы БРА. Остается не выясненной динамика тромбопластинообразования и уровня обмена арахидоновой кислоты (АК) в кровяных пластинках лиц, страдающих АГ при МС, при назначении им различных БРА. Ранее не производился сравнительный анализ динамики общего агрегационного потенциала (ОАП) у лиц с АГ при МС в результате терапии наиболее широко назначаемых групп БРА. При этом не выявлена наиболее предпочтительная из них в плане оптимизации тромбоцитарных функций у данной группы пациентов. В этой связи были намечены цель и задачи проведенного исследования.

Цель работы

Оценить возможности коррекции нарушений в системе тромбоцитарного гемостаза у больных артериальной гипертонией при метаболическом синдроме с помощью блокаторов рецепторов ангиотензина II.

Задачи исследования

1. Оценить возможности влияния трех групп БРА - бифениловых производных тетразола (лозартан), небифениловых нететразолов (эпросартан) и негетероциклических соединений (вальсартан) на состояние у больных АГ при МС суточного ритма АД и агрегационную способность тромбоцитов.

2. Установить возможности бифениловых производных тетразола (лозартан), небифениловых нететразолов (эпросартан) и негетероциклических соединений (вальсартан) по снижению выраженности актино- и миозинообразования, уровня секреции АТФ и АДФ из тромбоцитов, внутрисосудистой активности кровяных пластинок, количества и размера циркулирующих агрегатов в крови пациентов с АГ при МС.

3. Выявить динамику общего состояния больных, АД, антиоксидантной защиты плазмы и кровяных пластинок и уровня ПОЛ в плазме крови и тромбоцитах у лиц с АГ при МС на фоне некоторых групп БРА -бифениловых производных тетразола (лозартан), небифениловых нететразолов (эпросартан) и негетероциклических соединений (вальсартан).

4. Определить изменения общего агрегационного потенциала, характеризующего в целом тромбоцитарный гемостаз с оценкой выраженности позитивной динамики удельного веса отдельных нарушенных его параметров у больных АГ при МС на фоне приема препаратов исследуемых групп БРА - бифениловых производных тетразола (лозартан), небифениловых нететразолов (эпросартан) и негетероциклических соединений (вальсартан).

Научная новизна

1. Найдены особенности воздействия влияния различных групп БРА -бифениловых производных тетразола (лозартан), небифениловых нететразолов (эпросартан) и негетероциклических соединений (вальсартан) на суточный ритм АД, агрегацию тромбоцитов с индукторами и их сочетаниями, интенсивность образования актина и миозина в кровяных пластинках, секрецию АТФ и АДФ из тромбоцитов и их внутрисосудистую активность в крови у лиц АГ при МС.

2. Определены возможности коррекции общего агрегационного потенциала у больных АГ при МС с помощью трех групп БРА - бифениловых производных тетразола (лозартан), небифениловых нететразолов (эпросартан) и негетероциклических соединений (вальсартан).

3. Выявлено воздействие различных групп БРА - бифениловых производных тетразола (лозартан), небифениловых нететразолов (эпросартан) и негетероциклических соединений (вальсартан) на оцениваемые показатели по коэффициентам влияния общего агрегационного потенциала больных АГ при МС. Установлено, что эпросартан и лозартан не в полной мере оптимизируют оцениваемые показатели первичного гемостаза больных АГ при МС, тогда как вальсартан нормализует состояние тромбоцитарных функций в общем агрегационном процессе.

Практическая значимость работы

1. Оценка ряда показателей тромбоцитарного гемостаза in vitro и in vivo с вычислением общего агрегационного процесса у больных АГ при МС выявила, что одним из его важных нарушений является усиление секреции тромбоцитами АДФ и АТФ и механизмов их реализующих.

2. Установлено, что бифениловые производные тетразола (лозартан) и небифениловые нететразолы (эпросартан) не полностью оптимизируют суточный ритм АД, показатели ПОЛ и тромбоцитарного гемостаза у больных АГ при МС. Назначение их требует дополнительного применения дезагрегантов и антиоксидантов.

3. Коррекция циркадного ритма АД, ПОЛ и тромбоцитарных дисфункций у больных АГ при МС возможна при назначении негетероциклических БРА (вальсартан).

Основные положения, выносимые на защиту

1. Отрицательная динамика состояния больных АГ при МС во многом связана с активацией у них тромбоцитарного гемостаза вследствие усиления секреторного процесса из тромбоцитов и рецепторных перестроек их мембран.

2. Применение у больных АГ при МС групп БРА бифениловых производных тетразола (лозартан) и небифениловых нететразолов (эпросартан) вызывает тенденцию к переходу циркадного ритма АД из нон-дипперов в дипперов, снижает активность перекисного окисления в плазме и тромбоцитах и показатели тромбоцитарного гемостаза, однако не выводят их на уровень здоровых людей.

3. Назначение негетероциклических БРА (вальсартан) нормализует у больных АГ при МС ПОЛ и оцениваемые показатели тромбоцитарных функций. и

132 Выводы

1. Назначение бифениловых производных тетразола (лозартан) и небифениловых нететразолов (эпросартан) вызывает не полный переход больных из группы нон - дипперов в группу дипперов и снижает агрегационную способность тромбоцитов с изолированными индукторами и их сочетаниями, тогда как применение негетероциклических блокаторов ангиотензиновых рецепторов (вальсартан) обеспечивает нормализацию данных параметров.

2. Бифениловые производные тетразола (лозартан) и небифениловые нететразолы (эпросартан) достоверно уменьшают, а негетероциклические БРА (вальсартан) нормализуют ВАТ, актино- и миозинообразование в тромбоцитах и уровень секреции АТФ и АДФ из кровяных пластинок больных АГ при МС.

3. Антиоксидантная защита и ПОЛ плазмы и кровяных пластинок у больных АГ при МС достоверно улучшаются при применении в качестве гипотензивного средства бифениловых производных тетразола (лозартан) и небифениловых нететразолов (эпросартан), нормализуясь на фоне негетероциклических БРА (вальсартан).

4. На фоне проведенного лечения негетероциклическими БРА (вальсартан) достигнута положительная динамика общего состояния больных, циркадных ритмов АД, удается нормализовать общий агрегационный потенциал, характеризующий в целом тромбоцитарный гемостаз при выраженной позитивной динамике всех нарушенных его параметров. В тоже время применение бифениловых производных тетразола (лозартан) и небифениловых нететразолов (эпросартан) снижало в меньшей степени величину общего агрегационного потенциала за счет меньшей динамики удельного веса нарушенных показателей.

Практические рекомендации

1. Для эффективной коррекции тромбоцитарных нарушений и циркад-ного ритма АД у лиц с артериальной гипертонией при метаболическом синдроме предпочтительно длительное назначение негетероциклических БРА (вальсартан).

2. Больным с артериальной гипертонией при метаболическом синдроме, принимающих БРА из групп бифениловых производных тетразола (лозартана) и небифениловых нететразолов (эпросартан) для коррекции тромбоцитарных нарушений рекомендуется дополнительное назначение дезагреган-тов.

3. Больным артериальной гипертонией с метаболическим синдромом, принимающим препарат любой группы БРА, необходимо уменьшить выраженность ожирения.

4. Больным артериальной гипертонией при метаболическом синдроме рекомендуется проводить мониторинг адекватности проводимого лечения по величине и направленности общего агрегационного потенциала на основе динамики ПОЛ плазмы и тромбоцитов, их антиоксидантной защиты, АТ с двойным и тройным сочетанием индукторов, ВАТ, активности секреции АТФ и АДФ и уровня образования актина и миозина при активации тромбоцитов.

134