Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Особенности суточного профиля артериального давления, состояние органов-мишеней и качество жизни у пациентов с артериальной гипертензией высокого риска на фоне комбинированной антигипертензивной терап

005048094 На пРавах рукописи

МАЛЫШЕВА ЕКАТЕРИНА ВАДИМОВНА

ОСОБЕННОСТИ СУТОЧНОГО ПРОФИЛЯ АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ, СОСТОЯНИЕ ОРГАНОВ-МИШЕНЕЙ И КАЧЕСТВО ЖИЗНИ У ПАЦИЕНТОВ С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ ВЫСОКОГО РИСКА НА ФОНЕ КОМБИНИРОВАННОЙ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНОЙ ТЕРАПИИ

14.01.05 — Кардиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Казань-2012

005048094

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении дополнительного профессионального образования «Казанская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Маянская Светлана Дмитриевна

Официальные оппоненты:

-Ослопов Владимир Николаевич - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой пропедевтики внутренних болезней ГБОУ ВПО Казанский ГМУ Минздрава России

-Яхонтов Давыд Александрович - доктор медицинских наук, профессор кафедры госпитальной терапии и клинической фармакологии лечебного факультета ГБОУ ВПО НГМУ Минздрава России

Ведущая организация:

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Защита диссертации состоится « £ »^£вРА-лд 2013 г. в 3 * часов на заседании диссертационного совета Д 208.034.03 при ГБОУ ВПО Казанский ГМУ Минздрава России (420012, Казань, ул. Бутлерова, 49).

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГБОУ ВПО Казанский ГМУ Минздрава России (420012, Казань, ул. Бутлерова, 49 б).

Автореферат разослан «ЛЭ» А&Д-АгбТЗ 2013-г.

Ученый секретарь

диссертационного совета,

кандидат медицинских наук, доцент (

Г.Р. Хасанова

Введение

Актуальность исследования. В последние годы обращает на себя внимание высокая распространенность АГ, осложненной факторами риска развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО): ишемическая болезнь сердца (ИБС), аритмии, сахарный диабет, дислипидемии и др. (Тимофеева Т.Н. и соавт., 2005; Шальнова С.А. и соавт., 2005; Оганов Р.Г. и соавт., 2011).

Как известно, в настоящее время с позиции доказательной кардиологии в лечении АГ высокого риска отдается предпочтение комбинированной антигипертензивной терапии (АГТ). Одновременное воздействие гипотензивных препаратов с различным механизмом действия на процессы регуляции АД обеспечивает по сравнению с монотерапией более длительный гипотензивный эффект, необходимую органопротекцию, тем самым, снижение риска ССО и улучшение прогноза развития заболевания. При этом становится возможным снизить дозы Используемых гипотензивных средств и тем самым уменьшить побочный эффект каждого из них.( Jamerson К.A. et al., 2011).

В последние годы с успехом используются такие комбинации препаратов первой линии как ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и диуретики, иАПФ и антагонисты кальциевых каналов (АКК), блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА) и диуретики, БРА и АКК (Подзолков В.И., Осадчий К.К., 2009; Чазова И.Е. и соавт., 2009; Bakris G.L., 2008).

В то же время подбор медикаментозных препаратов в «офисных» условиях обычно носит эмпирический характер, что затрудняет разработку оптимальных схем лечения АГ (Пшеницин А.И., Мазур Н.А., 2007; Рогоза А.Н. Ощепкова Е.В., 2008; Head G.A. et al., 2010). Суточное мониторирование АД (СМАД) дает возможность обосновать дозировку, кратность и продолжительность приема гипотензивных препаратов с учетом типа суточной кривой, а также оценить эффективность проводимой АГТ в различное время суток (Рогоза А.Н. и соавт., 2005; Чазова И.Е., Ратова Л.Г., 2007; Kim S.G., 2010; Hodgkinson J. et al., 2011).

Несмотря на пристальное внимание, уделяемое изменению суточного профиля артериального давления (СПАД) под влиянием АГТ комбинированными препаратами, динамика дополнительных показателей СМАД, таких как «нагрузка давлением», вариабельность, «утренняя фаза», циркадные изменения суточного ритма, изучена недостаточно. Между тем, исследование влияния комбинации препаратов «первой линии» на данные показатели позволит осуществлять их подбор более дифференцированно, сопоставляя с состоянием структурно-функциональных изменений органов-мишеней, таких как сердце, сосуды, мозг, почки в процессе лечения.

Цель исследования: Выявить особенности суточного профиля артериального давления, структурно-функционального состояния органов-мишеней и качества жизни у пациентов мужского пола с артериальной гипертензией группы высокого риска на фоне терапии комбинированными антигипертензивными препаратами первой линии.

Задачи исследования:

1. Исследовать особенности динамики суточного профиля артериального давления у пациентов мужского пола с артериальной гипертензией высокого риска на фоне комбинаций эналаприла с гидрохлортиазидом, эналаприла с амлодипином, валсартана с гидрохлортиазидом или валсартана с амлодипином.

2. Выявить изменения структурно-функциональных характеристик органов-мишеней (сердца и почек) у пациентов с артериальной гипертензией высокого риска при использовании комбинаций эналаприла или валсартана с гидрохлортиазидом или амлодипином.

3. Провести корреляционный анализ и выявить взаимосвязи между показателями суточного профиля артериального давления и структурно-функциональными изменениями со стороны органов-мишеней на фоне комбинированной терапии у пациентов с артериальной гипертензией высокого риска.

4. Оценить качество жизни пациентов с артериальной гипертензией высокого риска при применении комбинированной антигипертензивной терапии эналаприла с гидрохлортиазидом, эналаприла с амлодипином, валсартана с гидрохлортиазидом или валсартана с амлодипином.

Достоверность результатов. Для получения достоверных результатов проведено достаточное количество исследований. Статистическая обработка результатов исследования проводилась с использованием пакета прикладных программ Statistica 6.0. При подтверждении гипотезы нормальности распределения в равенстве дисперсий использовали критерий Стьюдента. При выяснении различий в значении параметра между малыми выборками применяли критерий Вилкоксона. При характеристике взаимосвязи между двумя количественными признаками использовали стандартный коэффициент корреляции. В качестве статистически значимого порогового уровня различий было принято значение равное 5% (р<0,05).

Научная новизна. Впервые проводилось сравнительное исследование динамики основных и дополнительных показатёлей суточного профиля артериального давления у пациентов мужского пола с артериальной гипертензией высокого риска на фоне комбинированной терапии эналаприлом с гидрохлортиазидом, эналаприлом с амлодипином, валсартаном с гидрохлортиазидом или валсартаном с амлодипином. При этом кроме среднегемодинамических показателей артериального давления оценивались индексы «нагрузки давлением», «утренней фазы», суточной циркадности и вариабельности артериального давления при подборе и в динамике лечения.

Выявлено, что комбинированная антигипертензивная терапия существенно сглаживала ночной ритм систолического и диастолического артериального давления, что проявлялось в увеличении количества пациентов в группе "dippers".

При комбинированной терапии эналаприлом или валсартаном с гидрохлортиазидом или амлодипином наблюдалось значительное снижение как основных, так и дополнительных показателей суточного профиля

артериального давления в дневное и ночное время суток, тогда как на фоне монотерапии достоверно изменялись лишь некоторые показатели в зависимости от времени суток. Выявлено, что в группе пациентов, получавших валсартан с гидрохлортиазидом или амлодипином, отмечалось более выраженное снижение ночных значений артериального давления, тогда как при использовании эналаприла в комбинации с амлодипином или гидрохлортиазидом преимущественно снижались дневные показатели.

Обнаружено, что при применении комбинаций эналаприла или валсартана с гидрохлортиазидом или амлодипином у пациентов с артериальной гипертензией высокого риска прослеживалась статистически значимая прямая корреляция между средними величинами артериального давления, индексами «нагрузки давлением», показателями вариабельности, «утренней фазы» артериального давления и значениями ремоделирования левого желудочка. Установлено, что при использовании комбинированной антигипертензивной терапии наблюдалась прямая корреляционная связь между снижением среднегемодинамических показателей артериального давления и уровнем микроальбуминурии. При этом в группе пациентов, получавших валсартан с гидрохлортиазидом, отмечалась прямая корреляция ночных показателей артериального давления с уровнем микроальбуминурии, тогда как в группе пациентов, получавших эналаприл с гидрохлортиазидом, выявлялась корреляция между дневными показателями артериального давления и уровнем фильтрационной функции почек. При использовании комбинаций эналаприл+амлодипин или валсартан+амлодипин наблюдалась прямая корреляция между среднесуточными показателями артериального давления и уровнем микроальбуминурии.

Выявлено, что комбинированная терапия существенно улучшала качество жизни пациентов с артериальной гипертензией высокого риска за счет повышения как физической и социальной активности, так и за счет коррекции психоэмоционального состояния. В отличие от этого, монотерапия способствовала улучшению только одной составляющей, не влияя на все остальные компоненты качества жизни.

Теоретическая и практическая значимость работы.

1. Результаты исследования свидетельствуют о том, что комбинированная антигипертензивная. терапия у пациентов мужского пола с артериальной гипертензией высокого риска существенно улучшает суточный профиль артериального давления через изменение основных и дополнительных показателей как в дневное, так и в ночное время.

2. Комплексное изучение динамики как основных, так и дополнительных показателей, таких как индексы «нагрузки давлением», вариабельности, «утренней фазы» артериального давления у больных с артериальной гипертензией высокого риска позволяет более дифференцированно подходить к подбору и наблюдению за эффективностью лечения комбинациями антигипертензивных препаратов первой линии.

3. Характеристика изменений соотношений степени ночного снижения артериального давления по типам "dipper", "non-dipper", "night-peaker" и "over-dipper" может служить основой для обоснования назначений комбинаций эналаприла или валсартана с гидрохлортиазидом или амлодипином, что позволит наиболее адекватно контролировать суточный профиль артериального давления.

4. Наличие тесной корреляционной связи между различными показателями суточного профиля артериального давления, гипертрофии миокарда левого желудочка и уровнем микроальбуминурии у пациентов с артериальной гипертензией высокого риска во время лечения позволяет использовать комбинированные препараты, включающие эналаприл или вапсартан с гидрохлортиазидом или амлодипином, в качестве препаратов выбора для профилактики риска развития сердечно-сосудистых осложнений.

5. Применение комбинированной антигипертензивной терапии эналаприлом или валсартаном с гидрохлортиазидом или амлодипином у пациентов с артериальной гипертензией высокого риска позволяет улучшить все компоненты качества жизни, включающие физическую, социальную активность и психоэмоциональный статус, что способствует повышению их приверженности к лечению.

Положения, выносимые на защиту:

1. Динамика основных и дополнительных показателей суточного профиля артериального давления существенно меняется под влиянием комбинированной терапии эналаприлом или валсартаном с гидрохлортиазидом или амлодипином как в дневное, так и в ночное время суток. При этом на фоне комбинаций валсартана с амлодипином или гидрохлортиазидом отмечается наиболее выраженное снижение ночных значений артериального давления, тогда как при добавлении эналаприла в комбинации с амлодипином или гидрохлортиазидом наблюдается уменьшение дневных показателей.

2. При применении комбинаций антигипертензивных препаратов эналаприла или валсартана с гидрохлортиазидом или амлодипином у пациентов мужского пола с артериальной гипертензией высокого риска существует прямая корреляция между средними величинами, индексами «нагрузки давлением», показателями вариабельности и «утренней фазы» артериального давления и значениями ремоделирования левого желудочка, а также уровнем микроальбуминурии. При этом наблюдается корреляционная зависимость суточной циркадности микроальбуминурии от применения той или иной комбинации.

3. Комбинированная терапия препаратами первой линии существенно улучшает качество жизни за счет повышения физической, социальной активности пациента и его психоэмоционального состояния, тогда как монотерапия способствует улучшению только одной составляющей, не влияя на все остальные компоненты.

Личное участие автора. Автор лично занимался сбором и статистической обработкой материалов, анализом полученных результатов.

Диссертантом определены цель и задачи работы, разработан дизайн, спланировано проведение исследования. Формулирование положений, выносимых на защиту, практических рекомендаций и выводов, также принадлежат автору лично.

Апробация результатов исследования. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на: научно-практической конференции молодых ученых Приволжского федерального округа с международным участием (Казань, 2010); научно-практической конференции с международным участием «Новые технологии в хирургии и интенсивной терапии» (Саранск, 2010); III Съезде кардиологов Приволжского федерального округа (Самара,

2010); Российских национальных конгрессах кардиологов (Москва, 2010,

2011); круглом столе, посвященном теме: «Сравнительная эффективность комбинированной антигипертензивной терапии при артериальной гипертензии II-III степени высокого и очень высокого риска» (Казань, 2011); научно-практической конференции «Кардионеврология-2011» (Самара, 2011).

Публикации результатов исследования. По материалам диссертации опубликовано 15 печатных работ, из них 4 статьи - в научных рецензируемых журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки Российской Федерации. Общий объем публикаций — 2,5 у.п.л., в том числе авторское участие — 1,1 у.п.л..

Внедрение результатов работы. Основные результаты исследования внедрены в учебный процесс кафедры кардиологии, рентгенэндоваскулярной и сердечно-сосудистой хирургии ГБОУ ДПО КГМА Минздрава России и в лечебно-диагностический процесс кардиологического отделения клинического госпиталя МСЧ МВД по РТ г. Казани.

Объем и структура диссертационной работы. Диссертация изложена на 169 страницах машинописного текста. Содержит 42 таблицы и 20 рисунков. Состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, изложения результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций. Библиография включает 208 источников (70 отечественных и 138 зарубежных).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Обследовано 172 пациента с артериальной гипертензией (лица мужского пола) в возрасте от 35 до 65 лет (средний возраст 41±2,6 лет), находящиеся на стационарном лечении в клиническом госпитале МСЧ МВД по Республики Татарстан в 2009 - 2012 г.г., соответствующей АГ II-III степени высокого риска (рекомендации ВНОК, 2008 - 2010). Средняя продолжительность АГ составляла 12,7±4,1 лет. Общая структура клинического материала представлена в табл.1.

Критерии включения: больные с АГ Н-Щ степени без и с сопутствующей патологией (ИБС, стенокардия напряжения, постинфарктный кардиосклероз, аритмии без гемодинамических нарушений, сахарный диабет в стадии компенсации; дислипидемии) в возрасте от 35 до 65 лет.

Критерии исключения: отсутствие согласия на проведение исследования; возраст больных с АГ II-III степени моложе 35 и старше 65 лет, а также сопутствующие заболевания (острый инфаркт миокарда; симптоматический характер артериальной гипертензии; острые нарушения мозгового кровообращения; сахарный диабет в стадии декомпенсации; хроническая сердечная недостаточность (ФВ<45%); тяжелая почечная недостаточность (ХПН II-III степени); дисциркуляторная энцефалопатия; психические нарушения; хронический алкоголизм; опухоли различного происхождения; болезни соединительной ткани); наличие противопоказаний к назначению препаратов (индивидуальная непереносимость; отсутствие эффекта от предшествующего лечения данными препаратами; печеночная

недостаточность).

Обследование и лечение пациентов с АГ II-III степени высокого риска проводили в соответствии с основными требованиями ВНОК (2008-2010). Все пациенты были подразделены на две группы: основную группу и группу сравнения.

Больные основной группы были рандомизированы в четыре подгруппы:

1-я подгруппа (п=30) - получала фиксированную комбинацию эналаприл малеат +гидрохлортиазид (ЭНЛ+ГХТ) в суточной дозе 20/12,5 мг (ср.доза 17,6/11,0 мг);

2-ая подгруппа (п=26) - получала свободную комбинацию эналаприл малеат+амлодипин (ЭНЛ+АМД) в суточной дозе 20/10 мг (ср.доза 20/9,2 мг);

3-ая подгруппа (п=27) - получала фиксированную комбинацию валсартан+ гидрохлортиазид (ВАЛ+ГХТ) в суточной дозе 160/12,5 мг (ср.доза 127,4/12,5 мг);

4-ая подгруппа (п=24) - получала фиксированную комбинацию валсартан+амлодипин (ВАЛ+АМД) в суточной дозе 160/10 мг (140/8,75 мг). -

В группе сравнения пациенты принимали ЭНЛ в суточной дозе 20 мг (ср. дозе 17 мг) или ВАЛ в суточной дозе 160 мг (ср. дозе 139 мг).

До назначения комбинированной АГТ 74 пациента не принимали гипотензивные препараты.

Остальные находились в режиме монотерапии. Из них 8 пациентов принимали ЭНЛ в дозе 5 мг/сут, 42 - ЭНЛ в дозе 10 мг/сут, 19 получали ВАЛ в дозе 80 мг/сут, 9 пациентов - ВАЛ в дозе 160 мг/сут, 9 пациентов - индапамид в дозе 1,25 мг/сутки, all пациентов - АМД в дозе 5 мг/сут. Ранее используемые гипотензивные средства до применения комбинированной терапии отменяли. Время «отмывочного» периода составляло 5-7 дней. До начала наблюдения проводилась титрация доз препаратов. Все препараты были оригинальными.

Таблица 1

Клиническая характеристика обследованных пациентов

Подгруппы основная группа группа сравнения

ЭНЛ+ ГХТ п= 30 ЭНЛ+ АМД п=26 ВАЛ+ ГХТ п=27 ВАЛ+ АМД п=24 энл п=35 ВАЛ п= 30

Оф пе исное АД, мм.рт.ст. эед исследованием 148/96 154/98 158/99 147/98 148/92 140/91

Зыражен-тость АГ II степень (абс./%) 11/36,7 8/30,8 13/48,1 8/33,3 35/100 30/100

III степень (абс./%) 19/63,3 18/69,2 14/51,9 16/66,7 - -

Д пительность АГ (М±т) 12,6±4,2 13,2+3,3 12,5±4,4 12,2±3,9 12,8±4,5 12,1 ±3,7

Факторы риска 1 Курение (абс./%) 21/70 17/65,4 17/63 16/67 18/51,4 19/63,3

Глюкоза плазмы натощак 5,6-6,9 ммоль/л (абс./%) 4/13,3 8/30,8 7/25,9 4/16,7 6/17,1 3/10

Сахарный диабет 2 типа (в стадии компенсации) (глюкоза в плазме крови натощак >-7,0 ммоль/л при повторных измерениях) (абс./%) 7/23,3 6/23 4/14,8 6/25 2/5,7 2/6,7

Дислипидемия: ОХС > 5,0 ммоль/л (абс./%) 15/50 14/53,8 12/44,4 8/33,3 21/60 7/23,3

ХСЛПВП 1,0 ммоль/л (абс./%) 1/3,33 _ _ 1/4,17 3/8,6 2/6,7

хслпнп >3,0 ммоль/л (абс./%) 7/23,3 6/23,1 7/25,9 1/4,17 9/25,7 3/10

ТГ>1,7 ммоль/л (абс./%) 6/20 8/30,8 3/11,1 2/8,33 9/25,7 2/6,7

Семейный анамнез ранних ССЗ (абс./%) 13/43,3 10/38,5 11/40,7 8/33,3 15/42,9 12/40

Абдоминальное ожирение (ОТ>Ю2 см)(абс./%) 16/56,7 12/46,2 14/51,9 10/41,7 13/37,1 10/33,3

МАУ 30-300 мг/сут (абс./%) 20/66,7 16/61,5 16/59,3 12/50 21/60 16/53,3

1 Ассоциированная патология 1 СН ФК I (абс./%) 1/3,33 1/3,8 2/7,4 3/12,5 1/2,9 2/6,7

ФК II (абс./%) 4/13,3 3/11,5 3/11,1 6/25 6/17,1 1/3,3

ФК III (абс./%) 5/16,7 3/11,5 3/11,1 2/8,3 5/14,3 1/3,3

Постинфарктный кардиосклероз (абс./%) 4/13,3 2/7,7 3/11,1 - 4/11,4

ХСН (абс./%) 10/33,3 7/26,9 8/29,6 11/45,8 12/34,3 4/13,3

Дизайн исследования:

Точка 1 - начало исследования: клинический статус, СМАД, эхокардиография, почечные функции, оценка качества жизни.

Точка 2 - через 12 недель после начала исследования: клинический статус,

СМАД, ЭХОКГ, почечные функции, оценка качества жизни.

Точка 3 - через 24 недели после начала исследования: клинический статус,

ЭХОКГ

Методы исследования:

1. СМАД проводили на мониторе Schiller МТ-300 (Швейцария). Определяли среднее АД за сутки (срАДсут), дневное (срАДд) и ночное (срАДн) время; средние систолическое и диастолическое АД за сутки (срСАДсут, срДАДсут), дневное (срСАДд, срДАДд) ночное (срСАДн, срДАДн) время; среднее пульсовое АД за сутки (срПЛДсут), дневное (срПАДд) и ночное (срПАДн) время; вариабельность среднего АД за сутки (варсрАДсут), дневное (варсрАДц) и ночное (варсрАДн) время; вариабельность САД за сутки (варСАДсут, варДАДсут), дневное (варСАДц, варДАДд), ночное время (варСАДн, варДАДн); величину и скорость утреннего подъема САД и ДАД (ВУП САД, ВУП ДАД; СУП САД, СУП ДАД); индекс времени САД и ДАД за сутки (ИВ САДсут, ИВ ДАДсут), дневное (ИВ САДд, ИВ ДАДд), ночное (ИВ САДн, ИВ ДАДн) время; индекс площади САД и ДАД за сутки (ИП САДсут, ИП ДАДсут), дневное (ИП САДд, ИП ДАДд), ночное (ИП САДн, ИП ДАДн) время; индекс площади нормированный САД и ДАД за сутки (ИПН САДсут, ИПН ДАДсут), дневное (ИПН САДд, ИПН ДАДд), ночное (ИПН САДн, ИПН ДАДн) время, а также степень ночного снижения АД (СНСАД), отражающая ночной ритм изменения АД по типу "dippers", "non-dippers", "night-peakers", "over-dippers".

2. ЭХОКГ проводили с помощью портативного аппарата "Micromax" фирмы "Sonosite" (USA).

3. Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) определяли по клиренсу эндогенного креатинина (КЭК) (Levey A.S., 1988).

4. Наличие микроальбуминурии (МАУ), как признак повышенной клубочковой фильтрации, определяли с помощью тестовых полосок «Uribel» с визуальным диапазоном измерения 0,0 -10,0 г/л (Dawnay А.В et al., 1991).

5. Показатели качества жизни оценивали с помощью опросника SF-36 (Ware J.E., 1993). Количественно определяли следующие показатели, описанные в литературе (Недошивин А.О. и соавт., 2000):

1) General Health (GH) - общее состояние здоровья, которое является интегрированным параметром оценки больным своего здоровья в настоящий момент и перспектив проводимого лечения.

2) Physical Functioning (PF) - физическое функционирование, отражающее «рамки» здоровья, лимитирующее выполнение физических нагру.зок.

3) Role-Physical (RP) - влияние физического состояния на ролевое функционирование.

4) Role-Emotional (RE) - влияние эмоционального состояния на ролевое функционирование.

5) Social Functioning (SF) - социальное функционирование, показывающее степень влияния физического или эмоционального состояния на социальную активность (общение).

6) Bodily Pain (BP) - интенсивность болевого фактора и его влияние на способность заниматься повседневной деятельностью.

7) Vitality (VT) - жизнеспособность (повседневная жизнедеятельность).

8) Mental Health (МН) - самооценка психического здоровья, влияющая на эмоциональное состояние (наличие депрессии, внутреннего напряжения, тревоги, общий показатель положительных эмоций).

Результаты собственных исследований и их обсуждение

Согласно полученным результатам, АГ группы высокого риска характеризуется недостаточным снижением АД преимущественно в ночное время суток, высоким уровнем дневного и ночного ДАД, высокими показателями «утренней фазы» СПАД, повышенной вариабельностью АД с увеличением процента пациентов в группах "non-dippers" и "night-peakers".

Через 3 месяца лечения у 77% и 84% пациентов на фоне применения комбинаций ЭНЛ+ГХТ или ЭНЛ+АМД и у 73% и 78% пациентов при использовании комбинаций ВАЛ+ГХТ или ВАЛ+АМД достигался целевой уровень АД (<140/90 мм.рт.ст.). У пациентов с сахарным диабетом (АД<130/80 мм.рт.ст.) при применении комбинаций ЭНЛ+ГХТ или ЭНЛ+АМД целевой уровень достигался у 71% и 78% пациентов, а в группах, получавших комбинации ВАЛ+ГХТ или ВАЛ+АМД, у 70% и 74% пациентов соответственно.

При сравнении комбинаций ЭНЛ+ГХТ и ЭНЛ (группа «сравнения») существенно снижались средние уровни срАД, САД, ДАД, ПАД за сутки на 11,1% (р<0,05), на 10,1% (р<0,05), на 11,5% (р<0,01) и на 15,7%, (Р<0,01), преимущественно за счет дневного времени суток - на 12,7% (р<0,01), на 12,7% (р<0,001), на 14% (р<0,01) и на 21,2% (р<0,001) соответственно (рис.1).

В подгруппе, получавшей ЭНЛ+АМД, отмечалось снижение среднесуточных срАД, САД, ДАД и ПАД на 12,2% (р<0,05), на 10,8% (р<0,001), на 15,2% (р<0,01) и на 20,4% (р<0,001), их дневных показателей - на 13,6% (р<0,05), на 13,8% (р<0,01), на 16,5% (р<0,01) и на 22% (р<0,001) и ночных значений - на 11,9% (р<0,01), на 10,3% (р<0,01), на 15,1% (р<0,01) и на 14,8% (р<0,01) соответственно по сравнению с монотерапией ЭНЛ.

При сравнении комбинаций ВАЛ+ГХТ и ВАЛ (группа «сравнения») выявлено снижение средних уровней срАД, САД, ДАД и ПАД за сутки на 9,1% (р<0,05), на 8,4% (р<0,05), на 11% (р<0,05) и на 16,1% (р<0,01) соответственно, преимущественно за счет ночного времени суток (р<0,01).

При применении ВАЛ+АМД (по сравнению с монотерапией ВАЛ) наблюдалось уменьшение среднесуточных показателей срАД на 10,5%

(р<0,01), САД на 10,2% (р<0,05) и ПАД на 16,1% (р<0,05) за счет ночного времени суток - на 20% (р<0,001), на 14,9% (р<0,01) и на 18,9% (р<0,01) соответственно. При анализе изменений ДАД обнаружено снижение его средненочных значений на 19,0% (р<0,01).

Индексы «нагрузки давлением» наиболее точно, чем основные показатели СМАД, характеризуют гемодинамическую нагрузку на органы-мишени (Kim S.G., 2010; Ogedegbe G., Pickering Т., 2010).

Комбинация ЭНЛ+ГХТ (по сравнению с монотерапией ЭНЛ) увеличивала число сниженных индексов «нагрузки давлением» - ИВ, ИП и ИПН САД за сутки на 22,1% (р<0,001), на 16 % (р<0,01) и на 16% (р<0,01) за счет дневных показателей - на 23,7% (р<0,001), на 20,5% (р<0,001) и на 20,5% (р<0,01) и за счет ночных значений - на 16,7% (р<0,01), на 14,5% (р<0,05) и на 14,6% (р<0,05) соответственно. При этом ИП, ИПН ДАД уменьшались в среднем за сутки на 13,8% соответственно (р<0,01).

" знл+гхт эн/»дмд

Рис. 1. Изменения основных показателей СПАД при назначении комбинаций ЭНЛ+ГХТ, ЭНЛ+АМД по сравнению с монотерапией ЭНЛ у пациентов с АГ высокого риска через 3 месяца после начала лечения

Примечание: 1-срАД, 2-срСАД, 3-срДАД, 4-срПАД. Соответствующие показатели СМАД до лечения больных приняты за 100%; * - р<0,05, ** - р<0,01, # - р<0,001 - достоверность различий по сравнению с показателями до лечения больных

На фоне комбинации ЭНЛ+АМД (по сравнению с монотерапией ЭНЛ) наблюдалось снижение ИВ САД за сутки на 24,7% (р<0,001) как за счет дневного, так и ночного интервалов на 27,3% (р<0,01) и на 21,6% (р<0,001) соответственно. Суточный ИВ ДАД снижался на 17,9% (р<0,01) преимущественно за счет дневного отрезка времени на 18,4% (р<0,05). ИП и ИПН САД за сутки уменьшались на 22,1% (р<0,001) преимущественно за счет

дневного периода на 24% (р<0,01), а суточные ИП и ИПН ДАД снижались на 16,1% (р<0,001) в основном за счет дневных значений на 19,1% (р<0,01).

Комбинация ВАЛ+ГХТ (по сравнению с группой, получавшей ВАЛ) понижала суточные индексы «нагрузки давлением» у САД на 22,1% (р<0,001) и ДАД на 20% (р<0,01) преимущественно за счет ночных составляющих САД (ИВ) на 23% (р<0,01) и ДАД (ИВ) на 21,6% (р<0,01) (рис. 2).

Комбинация ВАЛ+АМД снижала суточный ИВ САД на 22,7% (р<0,01), ИВ ДАД на 15,7% (р<0,05) и ИП (ИПН) ДАД на 19,4% (р<0,001) в основном за счет ночного времени суток (р<0,001).

.............5

И 31 сутки □ День

САД ДАД

# #

ВАЛ+АМД

Рис. 2. Влияние комбинаций ВАЛ+ГХТ, ВАЛ+АМД (по сравнению с монотерапией ВАЛ) на индексы «нагрузки давлением» у пациентов с АГ высокого риска через 3 месяца после начала лечения

Примечание: 1-ИВ, 2-ИП, 3-ИПН. Соответствующие показатели СМАД до лечения больных приняты за 100%; - р<0,05, ** - р<0,01, # - р<0,001 - достоверность различий по сравнению с показателями до лечения больных

Известно, что увеличение вариабельности АД негативно отражается на органах - мишенях, проявляясь гипертрофией левого желудочка, цереброваскулярной патологией, нефро- и ретинопатией у больных с АГ (Утуо1ез Е. е1 а!., 2010; СаЬап А. е1 а1., 2011). В связи с этим проводимая АГТ должна способствовать уменьшению вариабельности АД и, тем самым, снижать гемодинамическую нагрузку на органы - мишени (Рогоза А.Н., Ощепкова Е.В., 2008; Кобалава Ж.Д. и соавт., 2004; Каппе1 \¥.В., 2004).

При применении комбинации ЭНЛ+ГХТ варСАД и варДАД за сутки понижались соответственно на 12,4% (р<0,01) и на 10,3% (р<0,05) за счет дневных величин по сравнению с ЭНЛ. При этом в подгруппе ЭНЛ+АМД амплитуда колебаний варСАД уменьшалась за сутки на 13,5% (р<0,01), за день - на 14,4% (р<0,01) и за ночь - на 12% (р<0,05) соответственно, в то время, как

13

варДАД за сутки снижалась преимущественно за счет дневных значений на 12,1% (р<0,05).

На фоне комбинации BAJI+ГХТ варСАД за сутки уменьшалась на 15,8% (р<0,01), в дневной интервал - на 19,1% (р<0,05). В то же время варДАД достоверно не изменялась (р>0,05) по сравнению с группой, получавшей ВАЛ,

При применении комбинации ВАЛ+АМД варСАД за сутки уменьшалась на 16,2% (р<0,01) при снижении ее на 12% (р<0,05) в дневной и на 18,6% (р<0,001) в ночной период времени, тогда как суточные показатели ДАД уменьшались на 12,6% (р<0,05) преимущественно за счет дневных значений - на 22,1% (р<0,01).

Характер гемодинамической нагрузки, на органы - мишени определяется также показателями «утренней фазы» СПАД: ВУП САД, СУП САД, ВУП ДАД, СУП ДАД, а эффективность АГТ во многом определяется степенью их снижения (Кобалава Ж.Д. и соавт., 2004; Рогоза А.Н., Ощепкова Е.В., 2008; Head G.A. et al., 2010).

Согласно полученным результатам, на фоне комбинации ЭНЛ+ГХТ (по сравнению с монотерапией ЭНЛ) наблюдалось уменьшение ВУП и СУП САД на 22,7% (р<0,01) и на 20,9% (р<0,05), ВУП и СУП ДАД на 12,9% (р<0,05) и на 17,4% (р<0,01) соответственно. При использовании комбинации ЭНЛ+АМД ВУП и СУП САД понижались на 24,9% (р<0,05) и на 21,5% (р<0,05), а ВУП и СУП ДАД - на 15,1% (р<0,05) и на 18,7% (р<0,01) соответственно.

Комбинации ВАЛ+ГХТ или ВАЛ+АМД (по сравнению с группой, получавшей ВАЛ) способствовали достоверному уменьшению ВУП САД на 14,3% (р<0,01) и на 15,9% (р<0,01) , СУП САД на 14,4% (р<0,01) и на 16,3% (р<0,001), а также ВУП ДАД на 22,2% (р<0,001) и на 22,9% (р<0,001), СУП ДАД на 26,1%(р<0,001) и на 21,9% (р<0,001) соответственно. Таким образом, комбинации ВАЛ+ГХТ или ВАЛ+АМД существенно снижали показатели «утренней фазы» СМАД у пациентов с АГ высокого риска.

По данным Ж.Д. Кобалава и соавт. (2004); T.W. Hansen et al. (2011) степень ночного снижения АД (наряду с индексами «нагрузки давлением», показателями вариабельности и «утренней фазы» СМАД) является важным индикатором, отражающим выраженность гемодинамической нагрузки на органы - мишени.

Согласно проведенным исследованиям, при назначении комбинаций ЭНЛ+ГХТ или ЭНЛ+АМД (рис. 3) отмечалось увеличение доли пациентов в группе "dippers" как для САД на 13,3% (р<0,01) и на 16,6% (р<0,01), так для ДАД на 20% (р<0,01) и на 29,1% (р<0,001) соответственно.

При недостаточной степени ночного снижения АД комбинации ЭНЛ+ГХТ или ЭНЛ+АМД способствовали снижению доли пациентов в группе "non-dippers" для САД (на 3,3% и на 8,3%, р<0,05) и для ДАД на 6,7% (р<0,05) и на 12,5% (р<0,01) соответственно.

20'У., .....

10% ......

0% -i—J........................г"1-—t---*-l ...............r—1. ..... 1->""<".....-...................... '—.....

СИ СИ СИ СИ СИ СИ СИ СИ

САД ДАД САД ДАД САД ДАД САД ДАД

Рис. 3. Изменения типов ночного ритма АД у пациентов с АГ высокого риска при комбинированной терапии с эналаприлом

Примечание: 1- до лечения, 2 - через 12 недель лечения больных

При использовании комбинаций ЭНЛ+ГХТ или ЭНЛ+АМД процент пациентов в группе "night-peakers" понижался для САД на 3,3% и на 8,3% (р<0,05), а для ДАД - на 6,7% и на 4,1% (р<0,05) соответственно. При назначении комбинации ЭНЛ+ГХТ доля пациентов в группе "over-dippers" для САД и для ДАД снижалась на 6,7% и на 6,5% (р<0,05). В то же время комбинация ЭНЛ+АМД понижала долю пациентов в группе "over-dippers" только для ДАД на 12,5% (р<0,01), тогда как для САД этот показатель достоверно не изменялся.

При использовании комбинаций ВАЛ+ГХТ или ВАЛ+АМД отмечалось повышение доли пациентов в группе "dippers" как для САД на 18,5% и на 12,3% (р<0,01), так и для ДАД на 22,3% (р<0,001) и на 14,9% (р<0,01) соответственно. При применении ВАЛ+ГХТ или ВАЛ+АМД доля пациентов в группе "non-dippers" понижалась для САД на 11,1% (р<0,05) и на 14,9% (р<0,01) и для ДАД на 14,8% (р<0,01) и на 7,4% (р<0,05) соответственно.

При назначении комбинаций ВАЛ+ГХТ или ВАЛ+АМД доля пациентов в группе "night-peakers" снижалась для САД на 7,4% и на 8,5% (р<0,05) и для ДАД - на 6,7 и на 3,7% (р<0,05) соответственно.

При применении комбинации ВАЛ+АМД доля пациентов в группе "over-dippers" для САД и ДАД достоверно не изменялась, оставаясь на относительно низких значениях. В то же время при использовании комбинации ВАЛ+ГХТ доля пациентов в группе "over-dippers" для САД не изменялась, а для ДАД -уменьшалась на 3,7% (р<0,05) по сравнению с ВАЛ.

Установлено, что при использовании комбинаций ЭНЛ+ГХТ или ЭНЛ+АМД показатели ЭХОКГ изменялись лишь через 24 недели от начала терапии, что проявлялось в достоверном снижении ММЛЖ на 9,7% (р<0,05) и на 14,3% (р<0,01) соответственно; ИММЛЖ - на 9,5% (р<0,05) и на 12,1%

(р<0,05) соответственно. На фоне фиксированной комбинации ЭНЛ+ГХТ через 12 недель регистрировалась прямая корреляция между ПАД в дневное время суток и ТЗСЛЖ (гХу = +0,73, р<0,01), САД, ИПН ДАД за день, СУП САД и ММЛЖ (гху = +0,70, р<0,01; гху =+0,68, р<0,05; гху =+0,65, р<0,05 соответственно), а также между ночными показателями ПАД, ИП ДАД, варСАД и ИММЛЖ (гху = +0,68, р<0,01; гху =+0,64, р<0,05; гху =+0,58, р<0,05 соответственно).

При использовании свободной комбинации ЭНЛ+АМД отмечалась прямая корреляция между ИВ САД, ВУП ДАД, варСАД в ночное время и ИММЛЖ (гху = +0,75, р<0,01; гху =+0,60, р<0,05; гху =+0,58, р<0,05 соответственно), между срСАД, срДАД, а также ИВ, ИП ДАД за дневной интервал, СУП САД и ММЛЖ (гху= +0,74, р<0,01; гху=+0,70, р<0,01; гху=+0,63, р<0,05; гху =+0,60, р<0,05; гху=+0,60, р<0,05 соответственно), между ИП САД за сутки, ВУП САД и МЖП (гху = +0,65, р<0,05; гху =+0,63, р<0,05 соответственно).

При применении комбинации ВАЛ+ГХТ показатели ЭХОКГ у больных с АГ высокого риска достоверно не изменялись. В то же время комбинация ВАЛ+АМД достоверно снижала показатели ММЛЖ на 8,3% (р<0,05) и ИММЛЖ на 7,3% (р<0,05) только через 24 недели от начала терапии.

На фоне комбинации ВАЛ+ГХТ через 12 недель выявлена прямая корреляция между ИВ ДАД за сутки, варСАД днем, СУП САД и ММЛЖ (гху = +0,72, р<0,01; гху =+0,64, р<0,05; гху= +0,62, р<0,05 соответственно); между ИП, ИПН ДАД ночью, варСАД днем, СУП ДАД и ИММЛЖ (гху = +0,74, р<0,01; гху =+0,64, р<0,05; гху =+0,60, р<0,05; +0,58, р<0,05 соответственно); ИПН ДАД в ночную фазу, СУП САД и ТЗСЛЖ (гху = +0,68, р<0,01; гху =+0,63, р<0,05 соответственно).

В подгруппе больных с АГ высокого риска, получавшей комбинацию ВАЛ+АМД, наблюдалась прямая корреляция между варДАД, уровнями ПАД ночью, ИП САД днем и ИММЛЖ (гху= +0,70, р<0,01; гху =+0,64, р<0,05; гху =+0,61, р<0,05 соответственно), между уровнями САД днем, ИП ДАД, варСАД в ночное время и ММЛЖ, (гху = +0,78, р<0,01; гху =+0,65, р<0,05; гху =+0,63, р<0,05 соответственно), между уровнями САД в дневное время, уровнями ПАД за сутки, ИВ ДАД в ночное время, ИП САД днем и ТМЖП (гху= +0,60, р<0,05; гху=+0,61, р<0,05; гху=+0,73, р<0,01; гху=+0,65, р<0,05 соответственно), а также между варДАД за сутки в целом и ТЗСЛЖ (гху=+0,64, р<0,05).

Известно, что при стойком повышении АД обычно вовлекаются в процесс почки, которые являются органами-мишенями у больных с АГ. По данным Е.М. Евсикова и соавт. (2003), вторичное поражение почек при АГ существенно повышает риск развития ССО.

Комбинации ЭНЛ+ГХТ или ВАЛ+ГХТ через 12 недель от начала терапии не оказывали влияния на фильтрационную функцию почек, поскольку достоверно не изменяли СКФ и уровни МАУ у больных с АГ высокого риска. В то же время, на фоне комбинации ЭНЛ+АМД или ВАЛ+АМД понижались уровни МАУ на 11,4% и 12,7% (р<0,05) соответственно.

При этом наблюдалась прямая корреляция между срСАД за сутки и дневное время (р<0,05), а также варСАД за день (р<0,05) и МАУ через 12 недель лечения фиксированной комбинацией ЭНЛ+ГХТ. В условиях комбинации ЭНЛ+АМД выявлена прямая связь между срДАД за сутки и МАУ (р<0,05). Через 12 недель после начала приема комбинации ВАЛ+ГХТ выявлялась прямая корреляция между уровнями ДАД и ИП ДАД в ночное время (гху= +0,66, р<0,05; гху = +0,76, р<0,01 соответственно) и МАУ, тогда как на фоне применения фиксированной комбинации ВАЛ+АМД регистрировалась прямая корреляция между варСАД за сутки и МАУ (гху =+0,59, р<0,05).

Используемая АГТ препаратами первой линии улучшала параметры КЖ у пациентов с АГ высокого риска, оцененные по специфическим шкалам стандартизированного опросника SF-36. Так, при сравнении параметров шкальной оценки ЮК с применением критерия Вилкоксона («до-после» лечения) комбинация ЭНЛ+ГХТ снижала роль физических проблем в ограничении жизнедеятельности (р<0,01) с повышением социальной активности (р<0,001). В то же время при применении комбинации ЭНЛ+АМД улучшение КЖ выразилось в снижении роли психоэмоциональных факторов на ограничение жизнедеятельности (р<0,05) с улучшением общего состояния здоровья (р<0,05), повышением социальной (р<0,001) и физической (р<0,001) активности. При использовании монотерапии ЭНЛ повышалась лишь физическая активность (р<0,05).

При применении комбинации ВАЛ+ГХТ КЖ изменялось за счет улучшения психического здоровья (р<0,01), уменьшения роли эмоциональных проблем в ограничении жизнедеятельности (р<0,001) и увеличения социальной активности (р<0,05) пациентов. При использовании комбинации ВАЛ+АМД улучшение показателей КЖ происходило за счет улучшения психического здоровья (р<0,05), снижения роли эмоциональных проблем в ограничении жизнедеятельности (р<0,001) и повышения физической активности пациентов (р<0,001). Монотерапия ВАЛ способствовала лишь улучшению психоэмоционального статуса пациентов (р<0,01).

Таким образом, комбинации ЭНЛ или ВАЛ с ГХТ или АМД (в отличие от монотерапии ЭНЛ или ВАЛ) через 12 недель от начала терапии у пациентов с АГ высокого риска способствовали более выраженному и продолжительному снижению основных показателей СМАД, индексов «нагрузки давлением», вариабельности, показателей «утренней фазы» на фоне восстановления профиля ночного ритма для САД и ДАД. При этом наблюдалась тенденция к улучшению структурно-функциональных характеристик органов - мишеней (сердце и почек) и положительное влияние терапии на КЖ профильных пациентов.

выводы

1. Комбинации эналаприла или валсартана с гидрохлортиазидом или амлодипином существенно снижают как основные, так и дополнительные (индексы «нагрузки давлением», показатели вариабельности, «утренней фазы» систолического и диастолического АД) показатели суточного профиля артериального давления у пациентов мужского пола с артериальной гипертензией высокого риска (р<0,05) на фоне достижения целевого уровня АД (<140/90 мм.рт.ст.) в 73 - 84% случаев.

2. При комбинированной терапии эналаприлом с гидрохлортиазидом или амлодипином наблюдается наиболее выраженное снижение дневных показателей АД, а также индексов «нагрузки давлением», вариабельности систолического и диастолического АД, тогда как на фоне валсартана в сочетании с гидрохлортиазидом или амлодипином показатели суточного мониторирования АД уменьшаются преимущественно за счет ночных значений (р<0,01).

3. Комбинации эналаприла или валсартана с гидрохлортиазидом или амлодипином повышают долю пациентов в группе "dippers" на 13,3-29,1% (р<0,01) за счет снижения доли пациентов в группе "non-dippers" на 5,3-14,9% (р<0,05), "night-peakers" - на 5,8-8,3% (р<0,05). При этом минимальные сдвиги преимущественно с тенденцией к снижению наблюдаются у пациентов в группе "over-dippers".

4. Комбинации эналаприла или валсартана с гидрохлортиазидом или амлодипином положительно влияют на показатели ремоделирования левого желудочка через 24 недели лечения, что проявляется регрессом гипертрофии левого желудочка (р<0,05); при этом на фоне эналаприла или валсартана с амлодипином также наблюдается нефропротективная активность с уменьшением выраженности микроальбуминурии на 11,4 % (р<0,05) и 12,7% (р<0,05) соответственно.

5. При использовании комбинированной антигипертензивной терапии у пациентов с артериальной гипертензией высокого риска выявлена статистически значимая прямая корреляция между средними величинами, индексами «нагрузки давлением», показателями вариабельности, «утренней фазы» АД и значениями ремоделирования левого желудочка. В условиях комбинации эналаприл+гидрохлортиазид наблюдается прямая корреляция между дневными показателями АД и уровнем микроальбуминурии (р<0,05), а на фоне комбинации валсартан+гидрохлортиазид - прямая корреляция между ночными показателями АД и уровнем микроальбуминурии (р<0,05).

6. Комбинированная антигипертензивная терапия эналаприлом или валсартаном с гидрохлортиазидом или амлодипином (в отличие от монотерапии эналаприлом или валсартаном) у пациентов с артериальной гипертензией высокого риска существенно улучшает показатели качества жизни за счет повышения физической, социальной активности и улучшения психоэмоционального статуса, что способствует повышению их приверженности к лечению.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Всем пациентам с артериальной гипертензией высокого риска перед лечением рекомендовано назначать суточное мониторирование артериального давления, с определением основных и дополнительных показателей, эхокардиографию, биохимические параметры крови.

2. Пациентам, у которых повышены дневные значения АД, предпочтительнее назначение комбинаций эналаприла с гидрохлортиазидом или амлодипином. При высоких ночных значениях АД рекомендовано назначение комбинаций валсартана с гидрохлортиазидом или амлодипином.

3. При АГ высокого риска пациентам в группах "non-dippers" и "night-peakers" целесообразно назначать комбинации эналаприла или валсартана с гидрохлортиазидом или амлодипином. Менее предпочтительны эти комбинации гипотензивных препаратов для коррекции ночного ритма по типу "over - dipper".

4. Комбинации эналаприла с гидрохлотиазидом или амлодипином или валсартана с амлодипином рекомендованы пациентам с гипертрофией левого желудочка. Комбинации эналаприла или валсартана с амлодипином предпочтительны пациентам с нарушенной функцией почек.

5. Пациентам с артериальной гипертензией высокого риска рекомендовано использование показателей качества жизни как дополнительного критерия эффективности комбинированной антигипертензивной терапии.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Малышева Е.В. Влияние валсартана на показатели суточного мониторирования артериального давления у пациентов с артериальной гипертонией II-III степени» / С.Д. Маянская, Э.Б. Фролова, О.Ю. Михопарова, Е.В. Малышева // Вестник современной клинической медицины. - 2010. - Т.З. -С.117-118.

2. Малышева Е.В. Эффективность валсартана в комплексном лечении пациентов с артериальной гипертонией и высоким риском осложнений / С.Д. Маянская, Е.В. Малышева, Э.Б. Фролова и др. // Вестник современной клинической Медицины. - 2010. - Т.З.- С. 86-89.

3. Малышева Е.В. Влияние комбинации эналаприла и гидрохлортиазида на суточный профиль артериального давления у больных артериальной гипертонией II-III степени / Е.В. Малышева // Естественные и технические науки. - 2010. - №4(48). - С.127-130.

4. Малышева Е.В. Сравнительная оценка влияния эналаприла и валсартана на показатели суточного мониторирования артериального давления при артериальной гипертонии II степени / Е.В. Малышева, С.Д. Маянская, Э.Б. Фролова и др. // Материалы конгресса Всероссийского национального общества кардиологов. - Москва, 2010. - С.199.

5. Малышева Е.В. Показатели суточного профиля артериального давления при умеренной и тяжелой артериальной гипертонии на фоне применения

фиксированной комбинации эналаприла и гидрохлортиазида / С.Д. Маянская, Е.В. Малышева, Э.Б. Фролова и др. // Сборник тезисов научно-практической конференции. - Самара, 2010. - С.132-133.

6. Малышева Е.В. Влияние фиксированной комбинированной антигипертензивной терапии на показатели суточного профиля артериального давления при артериальной гипертонии II-III степени / Е.В. Малышева // Тез. докл. научно-практ. конференции молодых ученых приволжского федерального округа с международным участием. - Казань, 2010. - С. 109-110.

7. Малышева Е.В. Влияние комбинации эналаприла и гидрохлортиазида на показатели суточного профиля артериального давления при артериальной гипертонии II-III степени / Е.В. Малышева // Новые технологии в хирургии и интенсивной терапии: Материалы научно-практической конференции с международным участием. - Саранск, 2010. - С. 397-399.

8. Малышева Е.В. Влияние фиксированных антигипертензивных комбинаций на показатели суточного мониторирования артериального давления / С.Д. Маянская, Е.В. Малышева, Э.Б. Фролова и др. // Вестник современной клинической медицины. - 2011. - Т. 4 (2). - С. 31-35.

9. Малышева Е.В. Сравнительная оценка суточного профиля артериального давления у больных с артериальной гипертонией на фоне лечения комбинациями эналаприла с гидрохлортиазидом и эналаприла с амлодипином / С.Д. Маянская, Е.В. Малышева, Э.Б. Фролова и др. // Практическая медицина. - 2011. - №4 (52). - С. 63-66.

10. Малышева Е.В. Суточный профиль артериального давления на фоне приема валсартана компании «Актавис» по сравнению с оригинальным валсартаном и монотерапией эналаприлом 7 С.Д. Маянская, Е.В. Малышева//Практическая медицина. - 2011. - №4 (52). - С. 201-202.

11. Малышева Е.В. Сравнительный анализ суточного профиля артериального давления у пациентов с артериальной гипертонией 2-3 степени на фоне приема различных комбинаций антигипертензивных препаратов / С.Д. Маянская, Е.В. Малышева, М.В. Потапова и др. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2011. - №6. - С. 30-34.

12. Малышева Е.В. Сравнительная эффективность эналаприла и валсартана у пациентов с артериальной гипертонией II-III степени, среднего риска / Е.В. Малышева, С.Д. Маянская, Э.Б. Фролова и др. 7/ Сборник материалов конгресса. - Москва, 2011.-С. 91.

13. Малышева Е.В. Сравнительная эффективность комбинаций эналаприла и амлодипина, валсартана и амлодипина при артериальной гипертонии II-III степени / С.Д. Маянская, Е.В. Малышева, Э.Б. Фролова и др. // Материалы конгресса Всероссийского национального общества кардиологов. - Москва, 2011.-С. 203-204.

14. Малышева Е.В. Сравнительная характеристика комбинации валсартана и амлодипина при артериальной гипертонии II-III степени высокого и очень высокого риска / Е.В. Малышева // Тез. докл. научно-практ. конференции

молодых ученых Приволжского Федерального округа с международным участием. - Казань, 2011. - С. 79-80.

15. Malysheva E.V. The comparative effect of two fixed combination with valsartan on ambulatory blood pressure monitoring in arterial hypertension II-III degree with high risk of complications / E.V. Malysheva, S.D. Mayanskaya, A.I. Abdrakhmanova et al. // Journal of Hypertension. - London, 2012. - P. 443.

АД Список сокращений

артериальное давление

АГТ антигипертензивная терапия

АКК антагонисты кальциевых каналов

АМД амлодипин

БРА блокаторы рецепторов к ангиотензину 11

ВАЛ валсартан

ВАР вариабельность

ВНОК всероссийское научное общество кардиологов

ВУП время утреннего подъёма

ГХТ гидрохлортиазид

ДАД диастолияеское артериальное давление

иАПФ ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента

ИБС ишемическая болезнь сердца

ИВ индекс времени гипертонии

иммлж индекс массы миокарда левого желудочка

ип индекс площади гипертонии

ипн индекс площади гипертонии нормированный

кж качество жизни

кэк клиренс эндогенного креатинина

МАУ микроальбуминурия

ммлж масса миокарда левого желудочка

от окружность талии

ОХС общий холестерин

ПАД пульсовое артериальное давление

САД систолическое артериальное давление

СКФ скорость клубочковой фильтрации

СН стенокардия напряжения

СНС степень ночного снижения

ССО сердечно-сосудистые осложнения

СМАД суточное мониторирование артериального давления

СПАД суточный профиль артериального давления

срАД среднее АД

ТГ триглицериды

тзслж толщина задней стенки левого желудочка

ТМЖП толщина межжелудочковой перегородки 1

ФВ фракция выброса

ФК функциональный класс

ХПН хроническая почечная недостаточность

хсн хроническая сердечная недостаточность

энл эналаприл

эхокг . эхокардиография

Подписано в печать 28.12.2012г. Формат 60х84'/|б. Печатных листов 1. Бумага офсетная, тираж 100. Заказ М-73. Отпечатано в

г. Казань, ул. Муштари, 11, тел. 259-56-48. E-mail: meddok2005@mail.ru

Актуальность исследования. Артериальная гипертензия (АГ) остаётся одной из важнейших медицинских и социальных проблем, во многом определяющей показатели сердечно-сосудистой заболеваемости, а также смертности населения. В последние годы обращает на себя внимание высокая распространенность АГ, осложненной факторами риска развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО): ишемической болезни сердца (ИБС), аритмиями, сахарным диабетом, дислипидемией и т.д. (Агеев Ф.Т., 2004; Шальнова С.А. и соавт., 2004, 2005; Kannel W.B., Vasan R.S., 2004; Тимофеева Т.Н. и соавт., 2005; Оганов Р.Г. и соавт., 2011).

У больных с АГ монотерапия антигипертензивными препаратами часто не способна в достаточной мере снизить артериальное давление (АД) до целевого уровня, поскольку их действие, как правило, направлено лишь на одно звено патогенеза этого заболевания (Kannel W.B., Vasan R.S., 2004; Скворцов В.В. и соавт., 2008; Katragadda S., Arora R.R., 2010; Hermida R.C., Ayala D.E., 2011).

В настоящее время с позиции доказательной кардиологии в лечении АГ высокого дополнительного риска предпочтение отдается комбинированной антигипертензивной терапии (АГТ). Одновременное воздействие антигипер-тензивных препаратов разнопрофильного действия на механизмы регуляции АД обеспечивает по сравнению с монотерапией более длительный антигип-ртензивный эффект, органопротекцию и тем самым способствует снижению риска ССО и улучшению прогноза. При этом становится возможным снизить дозы применяемых антигипертензивных средств и тем самым уменьшить побочный эффект каждого из них (Преображенский Д.В. и соавт., 1998; Wright J.T. et al., 2010; Jamerson К.A. et al., 2011).

В последние годы успешно используются такие комбинации препаратов, как блокаторы рецепторов ангиотензина II (сартаны), ингибиторы ан-гиотензинпревращающего фермента, диуретики и блокаторы кальциевых каналов (Bakris G.L., 2008; Подзолков В.И., Осадчий К.К., 2009; Чазова И.Е. и соавт., 2009; Girerd X. et al., 2009) в различных сочетаниях и дозировках.

В то же время подбор медикаментозных препаратов в «офисных» условиях обычно имеет эмпирический характер, тем самым затрудняется разработка оптимальных схем лечения АГ (Кобалава Ж.Д. и соавт., 2004; Пшени-цин А.И., Мазур Н.А., 2007; Рогоза А.Н., Ощепкова Е.В., 2008; Head G.A. et al., 2010). Показатели СМАД дают возможность обосновать дозировку, кратность и продолжительность приема антигипертензивных препаратов с учетом определенного типа суточной кривой, а также оценить эффективность проводимой АГТ в различное время суток (Рогоза А.Н. и соавт., 2005; Чазова И.Е., Ратова Л.Г., 2007; Kim S.G., 2010; Hodgkinson J. et al., 2011).

Несмотря на пристальное внимание, уделяемое изменению суточного профиля артериального давления (СПАД) под влиянием АГТ комбинированными препаратами, динамика дополнительных показателей СМАД, таких как «нагрузка давлением», вариабельность, «утренняя фаза», циркадные изменения суточного ритма изучена недостаточно. Между тем, исследование влияния комбинаций антигипертензивных препаратов на данные показатели позволит осуществлять их подбор более дифференцированно, сопоставляя с состоянием структурно-функциональных изменений органов-мишеней, таких, как сердце, сосуды, мозг, почки в процессе лечения.

Цель исследования: выявить особенности суточного профиля артериального давления, структурно-функционального состояния органов-мишеней и качества жизни у пациентов мужского пола с артериальной гипертензией высокого дополнительного риска на фоне терапии комбинированными анти-гипертензивными препаратами.

Задачи исследования:

1. Исследовать особенности динамики суточного профиля артериального давления у больных мужского пола с артериальной гипертензией высокого риска на фоне комбинаций эналаприла с гидрохлортиазидом, эна-лаприла с амлодипином, валсартана с гидрохлортиазидом или валсартана с амлодипином.

2. Выявить изменения структурно-функциональных характеристик органов-мишеней (сердца и почек) у больных с артериальной гипертензией высокого риска при использовании комбинаций эналаприла или валсартана с гидрохлортиазидом или амлодипином.

3. Провести корреляционный анализ и выявить взаимосвязи между показателями суточного профиля артериального давления и структурно-функциональными изменениями со стороны органов-мишеней на фоне комбинированной терапии пациентов с артериальной гипертензией высокого риска.

4. Оценить качество жизни больных с артериальной гипертензией высокого риска при применении комбинированной антигипертензивной терапии эналаприла с гидрохлортиазидом, эналаприла с амлодипином, валсартана с гидрохлортиазидом или валсартана с амлодипином.

Научная новизна

Впервые проводилось сравнительное исследование динамики основных и дополнительных показателей суточного профиля артериального давления у пациентов мужского пола с артериальной гипертензией высокого риска на фоне комбинированной терапии эналаприлом с гидрохлортиазидом, энала-прилом с амлодипином, валсартаном с гидрохлортиазидом или валсартаном с амлодипином. При этом, кроме среднегемодинамических показателей артериального давления, оценивались индексы «нагрузки давлением», «утренней фазы», суточной циркадности и вариабельности артериального давления при подборе антигипертензивной терапии и в динамике лечения.

Выявлено, что комбинированная антигипертензивная терапия существенно улучшала ночной ритм систолического и диастолического артериального давления, что проявлялось в увеличении количества пациентов в группе «dippers» .

При комбинированной терапии эналаприлом или валсартаном с гидро-хлортиазидом или амлодипином наблюдалось значительное снижение как основных, так и дополнительных показателей суточного профиля артериального давления в дневное и ночное время суток, тогда как на фоне монотерапии достоверно изменялись лишь некоторые показатели в зависимости от времени суток. Выявлено, что в группе пациентов, получавших валсартан с гидрохлортиазидом или амлодипином, отмечалось более выраженное снижение ночных значений артериального давления, тогда как при использовании эналаприла в комбинации с амлодипином или гидрохлортиазидом преимущественно снижались дневные показатели.

Обнаружено, что при применении комбинации эналаприла или валсар-тана с гидрохлортиазидом или амлодипином у пациентов с артериальной ги-пертензией высокого риска прослеживалась статистически значимая прямая корреляция между средними величинами артериального давления, индексами «нагрузки давлением», показателями вариабельности, «утренней фазы» артериального давления и значениями ремоделирования левого желудочка. Установлено, что при использовании комбинированной антигипертензивной терапии наблюдалась прямая корреляционная связь между снижением сред-негемодинамических показателей артериального давления и уровнем микроальбуминурии. При этом, в группе пациентов, получавших валсартан с гидрохлортиазидом, отмечалась прямая корреляция ночных показателей артериального давления с уровнем микроальбуминурии, тогда как в группе пациентов, получавших эналаприл с гидрохлортиазидом, выявлялась корреляция между дневными показателями артериального давления и уровнем фильтрационной функции почек. При использовании комбинаций энала-прил+амлодипин и валсартан+амлодипин наблюдалась прямая корреляция между среднесуточными показателями артериального давления и уровнем микроальбуминурии.

Выявлено, что комбинированная терапия существенно улучшала качество жизни пациентов с артериальной гипертензией высокого риска за счет повышения как физической и социальной активности, так и за счет коррекции психоэмоционального состояния.

Практическая и теоретическая значимость работы.

1. Результаты исследования свидетельствуют о том, что комбинированная антигипертензивная терапия у пациентов мужского пола с артериальной гипертензией высокого риска существенно улучшает суточный профиль артериального давления как в дневное, так и в ночное время.

2. Комплексное изучение динамики как основных, так и дополнительных показателей, таких как индексы «нагрузки давлением», вариабельности, «утренней фазы» артериального давления у больных с артериальной гипертензией высокого риска позволяет более дифференцированно подходить к подбору и наблюдению за эффективностью лечения комбинациями антиги-пертензивных препаратов.

3. Характеристика изменений соотношений степени ночного снижения артериального давления по типам "dipper", "non-dipper", "night-peaker" и "over-dipper" может служить основой для обоснования назначений комбинаций эналаприла или валсартана с гидрохлортиазидом или амлодипином, что позволит наиболее адекватно контролировать суточный профиль артериального давления.

4. Наличие прямой корреляционной связи между различными показателями суточного профиля артериального давления, гипертрофии миокарда левого желудочка и уровнем микроальбуминурии у пациентов с артериальной гипертензией высокого риска во время лечения позволяет использовать комбинированные препараты, включающие эналаприл или валсартан с гидрохлортиазидом или амлодипином, в качестве препаратов выбора для профилактики риска развития сердечно-сосудистых осложнений.

5. Применение комбинированной антигипертензивной терапии энала-прилом или валсартаном с гидрохлортиазидом или амлодипином у пациентов с артериальной гипертензией высокого риска позволяет улучшить все компоненты качества жизни, включающие физическую, социальную активность и психоэмоциональный статус, что способствует повышению их приверженности к лечению.

Положения, выносимые на защиту:

1. Динамика основных и дополнительных показателей суточного профиля артериального давления существенно меняется под влиянием комбинированной терапии эналаприлом или валсартаном с гидрохлортиазидом или амлодипином как в дневное, так и в ночное время суток. При этом на фоне комбинаций валсартана с амлодипином или гидрохлортиазидом отмечается наиболее выраженное снижение ночных значений артериального давления, тогда как при применении эналаприла в комбинации с амлодипином или гидрохлортиазидом наблюдается уменьшение дневных показателей.

2. При применении комбинаций антигипертензивных препаратов эналаприла или валсартана с гидрохлортиазидом или амлодипином у пациентов мужского пола с артериальной гипертензией высокого риска существует прямая корреляция между средними величинами, индексами «нагрузки давлением», показателями вариабельности и «утренней фазы» артериального давления и значениями ремоделирования левого желудочка, а также уровнем микроальбуминурии. При этом наблюдается корреляционная зависимость суточной микроальбуминурии от применения той или иной комбинации.

3. Комбинированная терапия существенно улучшает качество жизни за счет повышения физической, социальной активности пациента и его психоэмоционального состояния, тогда как монотерапия способствует улучшению только одной составляющей, не влияя на все остальные компоненты.

Апробация диссертации

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на: научно-практической конференции молодых ученых Приволжского федерального округа с международным участием (Казань, 2010); научно-практической конференции с международным участием «Новые технологии в хирургии и интенсивной терапии» (Саранск, 2010); III Съезде кардиологов Приволжского федерального округа (Самара, 2010); Российских национальных конгрессах кардиологов (Москва, 2010, 2011); круглом столе: «Сравнительная эффективность комбинированной антигипертензивной терапии при артериальной гипертензии 2-3 степени высокого и очень высокого риска» (Казань, 2011); научно-практической конференции «Кардионеврология-2011» (Самара, 2011).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 15 печатных работ, из них 4 статьи - в научных рецензируемых журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки Российской Федерации. Общий объем публикаций - 2,5 у.п.л., в том числе авторское участие - 1,1 у.п.л.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 169 страницах машинописного текста. Содержит 42 таблицы и 20 рисунков. Состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, изложения результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций. Библиография включает 208 источников (70 отечественных и 138 зарубежных).

ВЫВОДЫ

1. Комбинации эналаприла или валсартана с гидрохлортиазидом или амлодипином существенно снижают как основные, так и дополнительные (индексы «нагрузки давлением», показатели вариабельности, «утренней фазы» систолического и диастолического АД) показатели суточного профиля артериального давления (р<0,05) у пациентов мужского пола с артериальной гипертензией высокого дополнительного риска на фоне достижения целевого уровня АД (<140/90 мм рт.ст.) в 73 - 84% случаев.

2. При комбинированной терапии эналаприлом с гидрохлортиазидом или амлодипином наблюдается наиболее выраженное снижение дневных показателей АД, а также индексов «нагрузки давлением», вариабельности систолического и диастолического АД, тогда как на фоне валсартана в сочетании с гидрохлортиазидом или амлодипином показатели суточного монитори-рования АД уменьшаются преимущественно за счет ночных значений (Р<0,01).

3. Комбинации эналаприла или валсартана с гидрохлортиазидом или амлодипином повышают долю пациентов в группе «dippers» на 13,3-29,1% (р<0,01) за счет снижения доли пациентов в группе «поп-dippers» на 5,3-14,9% (р<0,05), «night-peakers» - на 5,8-8,3% (р<0,05). При этом минимальные сдвиги преимущественно с тенденцией к снижению наблюдаются у пациентов в группе «over-dippers».

4. Комбинации эналаприла с гидрохлортиазидом или амлодипином или валсартана с амлодипином положительно влияют на показатели ремоде-лирования левого желудочка через 24 недели лечения, что проявляется регрессом гипертрофии левого желудочка (р<0,05); при этом на фоне эналаприла или валсартана с амлодипином также наблюдается нефропротективная активность с уменьшением выраженности микроальбуминурии на 11,4 % (р<0,05) и 12,7% (р<0,05) соответственно.

5. При использовании комбинированной антигипертензивной терапии у пациентов с артериальной гипертензией высокого риска выявлена статистически значимая прямая корреляция между средними величинами, индексами «нагрузки давлением», показателями вариабельности АД, «утренней фазы» АД и значениями ремоделирования левого желудочка. В условиях комбинации эналаприл+гидрохлортиазид наблюдается прямая корреляция между дневными показателями АД и уровнем микроальбуминурии (р<0,05), а на фоне комбинации валсартан+гидрохлортиазид - прямая корреляция между ночными показателями АД и уровнем микроальбуминурии (р<0,05).

6. Комбинированная антигипертензивная терапия эналаприлом или валсартаном с гидрохлортиазидом или амлодипином (в отличие от монотерапии эналаприлом или валсартаном) у пациентов с артериальной гипертензией высокого риска существенно улучшает показатели качества жизни за счет повышения физической, социальной активности и улучшения психоэмоционального статуса, что способствует повышению их приверженности к лечению.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Всем пациентам с артериальной гипертензией высокого риска перед лечением рекомендовано назначать суточное мониторирование артериального давления, с определением основных и дополнительных показателей, эхо-кардиографию, биохимические параметры крови.

2. Пациентам, у которых повышены дневные значения АД, предпочтительнее назначение комбинаций эналаприла с гидрохлортиазидом или амло-дипином. При высоких ночных значениях АД рекомендовано назначение комбинаций валсартана с гидрохлортиазидом или амлодипином.

3. При АГ высокого риска пациентам в группах "non-dippers" и "night-peakers" целесообразно назначать комбинации эналаприла или валсартана с гидрохлортиазидом или амлодипином. Менее предпочтительны эти комбинации гипотензивных препаратов для коррекции ночного ритма по типу "over - dipper".

4. Комбинации эналаприла с гидрохлотиазидом или амлодипином или валсартана с амлодипином рекомендованы пациентам с гипертрофией левого желудочка. Комбинации эналаприла или валсартана с амлодипином предпочтительны пациентам с нарушенной функцией почек.

5. Пациентам с артериальной гипертензией высокого риска рекомендовано использование показателей качества жизни как дополнительного критерия эффективности комбинированной антигипертензивной терапии.