Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Клинико-диагностическая оценка электрического ремоделирования сердца у пациентов с неконтролируемой артериальной гипертензией

На правах рукописи

Олезов Николай Владимирович

КЛИНИКО-ДИАГНОСТИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА ЭЛЕКТРИЧЕСКОГО РЕМОДЕЛИРОВАНИЯ СЕРДЦА У ПАЦИЕНТОВ С НЕКОНТРОЛИРУЕМОЙ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ

14.01.04 - Внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 0 ФЕВ 2014

Ульяновск - 2014

005545265

Работа выполнена на кафедре факультетской терапии в Федеральном государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ульяновский государственный университет» Министерства образования и науки РФ

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

Искендеров Бахрам Гусейнович - доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ДПО, «Пензенский институт усовершенствования врачей» Министерства здравоохранения РФ, кафедра терапии, кардиологии и функциональной диагностики, профессор кафедры

Рубанова Марина Павловна доктор медицинских наук, профессор, ФГБОУ ВПО «Новгородский государственный университет им. Ярослава Мудрого», кафедра поликлинической терапии и посгдипломного образования, заведующая кафедрой;

Ведущая организация:

ГБОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита состоится «16 » апреля 2014 года в «11» часов «00» минут на заседании диссертационного совета Д 212.278.06 при ФГБОУ ВПО «Ульяновский государственный университет» по адресу: г.Ульяновск, по адресу: г. Ульяновск, Набережная реки Свияги,106, корпус 1, аудитория

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке УлГУ, с авторефератом - на сайте ВАК: Ьйр/Л'ак.ed.govли и на сайге ВУЗа: http://www.ulsu.ru

Отзывы на автореферат просим присылать по адресу: 432017, г.Ульяновск, ул. Л.Толстого, д. 42, Ульяновский государственный университет, Управление научных исследований.

Рузов Виктор Иванович

703

Автореферат разослан « си. _ 2014 года

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук, доцент

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы

Проблема профилактики, диагностики и лечения артериальной гипертензии (АГ) является одной из актуальнейших в Российской Федерации. Это обусловлено широким распространением АГ, представляющую своеобразную неинфекционную пандемию и определяющую структуру сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности (Чазова Е,И. и соавт., 2002; Оганов Р.Г. и соавт., 2007; Шальнова С.А. и соавт., 2011; Остроумова О.Д. и соавт., 2011). Одной из ключевых задач лечения АГ является достижение целевого артериального давления (АД). Несмотря на большие государственные вложения и реализацию федеральной программы по диагностике и лечению АГ доля больных с контролируемой АГ не превышает 20% (Конради А.О., 2012) и эффективность лечения остается низкой (Шальнова С.А., 2003). Число пациентов, у которых можно констатировать контролируемую АГ, со стойким снижением АД до целевых уровней, в нашей стране по-прежнему не превышает 15% (Чазова И.Е. и соавт., 2011). Понятие неконтролируемая АГ широкое и включает в себя истинную резистентную гипертензию и псевдорезистентную гипертензию (Calhoun D.A. et al., 2008). АГ считают резистентной (рефрактерной) при которой назначении 3-х и более антигипертензивных препаратов разных классов (одним из них должен быть диуретик) в адекватных дозах не сопровождается достижением целевого уровня АД (American Heart Association, AHA, 2008). По современным данным истинная резистентность к антигипертен-зивной терапии встречается от 1-11% в специализированных отделениях и не более 5% от всей популяции больных АГ. По мнению ряда авторов распространенность неконтролируемой АГ будет увеличиваться, что обусловлено в первую очередь старением популяции, ростом распространенности ожирения и гиподинамии, наряду с эпидемией хронического заболевания почек (Pisoni R. et al., 2009; Sowers J.R. et al., 2009).

Патогенез АГ обусловлен множеством взаимодействующих гемодинамических, нейрогуморальных, метаболических и генетических факторов.

-4В настоящее время широко обсуждается наследственная природа развития АГ, интенсивно изучаются полиморфные маркеры генов ренин-ангиотензиновой системы (Конради А.О. и соавт., 2012; Пузырев В.П., 2003). Гипертоническое ремоделирование сердца включает в себя не только структурные нарушения, но и изменения электрофизиологических свойств миокарда, которые являются одной из причин возникновения аритмий и внезапной смерти (Galinier М. 1997; Yildirir А. et al., 2002; Yiu К.Н. 2008). Под электрофизиологическим ремоделированием понимают комплекс молекулярных, метаболических и ультраструктурных изменений кардиомиоцитов и внеклеточного матрикса, обусловливающих нарушение электрофизиологических свойств и ассоциирующихся с патологическими электрофизиологическими и электрокардиографическими феноменами, сопровождающими структурное ремоделирование миокарда (Иванов Г.Г. и соавт., 2003).

Результаты исследований электрофизиологических нарушений миокарда у пациентов с АГ не акцентируют значение контролируемости АД в развитии электрического ремоделирования (Искендеров Б.Г., 2009; Ярченкова JI.JL, 2003; Ряузова Е.Г., 2008; Пивченко H.A., 2004; Рузов В.И. и соавт., 2013) и не учитывают значение генетического фактора и факторов кардиоваскулярного риска, в частности - ожирение, дислипидемия и табакурение.

Все выше перечисленное и предопределило цель настоящего исследования

Цель исследования Провести оценку электрофизиологических нарушений миокарда у пациентов с неконтролируемой артериальной гипертензией и возможности их медикаментозной коррекции антигипертензивными препаратами.

Задачи исследования

1. Изучить частоту, характер и выраженность электрофизиологических нарушений миокарда у пациентов с контролируемой и неконтролируемой артериальной гипертензией.

2. Оценить значение ожирения, дислипидемии и табакокурения в развитии электрофизиологического ремоделирования сердца у пациентов с

контролируемой и неконтролируемой артериальной гипертензией.

3. Изучить связь полиморфизма генов ренин-ангиотензиновой системы и сосудистой Ж)-синтетазы с электрофизиологическими нарушениями миокарда у пациентов с контролируемой и неконтролируемой артериальной гипертензией.

4. Изучить влияние 24-х недельной комбинированной антигипертензивной терапии с включением антагониста альдостерона и бета-блокатора на характер и выраженность электрофизиологических нарушений миокарда у пациентов с неконтролируемой АГ.

Научная новизна

Расширены теоретические представления о гемодинамических, генетических и метаболических предикторах электрофизиологического ремоделирования сердца при неконтролируемом течении артериальной гипертензии.

Установлены тендерные особенности электрического ремоделирования сердца в группах больных с контролируемым и неконтролируемым течение заболевания, которые характеризовались более выраженной негомогенностью электрофизиологических процессов в предсердиях и желудочках у мужчин с неконтролируемым течением АГ.

Установлено преимущественное значение систолической и систолодиасто-лической, в отличие от диастолической, гипертензивной нагрузки для развития электрофизиологических нарушений миокарда.

Показано самостоятельное значение ожирения, дислипидемии и табакокурения в развитии электрического ремоделирования миокарда независимо от пола пациента и контролируемости артериальной гипертензии.

Установлено преобладание у пациентов с выраженными электрофизиолога-ческими нарушениями миокарда Б аллеля гена АСЕ, С аллеля гена АТ2Ш и 4Ь аллеля гена еЖ)8.

Показано положительное влияние бета-адреноблокаторов на электрофизиологические процессы в миокарде вне зависимости от контролируемости АГ.

Сопряженность гипотензивного эффекта антагониста альдостерона в составе в комбинированной терапии неконтролируемой АГ свидетельствует не только о потенцирующем эффекте антигипертензивных препаратов, но и косвенно указывает на гиперальдостеронизм как причину неконтролируемости АГ у данной категории пациентов, а улучшение электрофизиологических характеристик миокарда подтверждает калий и магний сберегающий эффект препарата.

Практическая значимость работы Выявленные в ходе исследования электрофизиологические нарушения миокарда наблюдаются у пациентов как с контролируемой, так и неконтролируемой АГ и относят пациентов к группе риска по развитию аритмогенных осложнений.

Факторы кардиоваскулярного риска (ожирение, дислипидемия, табакокурение) являются предикторами аритмий, вне зависимости от пола пациента и контролируемости течения АГ, а сами пациенты должны рассматриваться как категория высокого риска развития аритмогенных нарушений.

Показана целесообразность применения антагонистов альдостерона и бета-адреноблокаторов в комбинированной антигипертензивной терапии у пациентов с НКАГ для потенцирования гипотензивного эффекта и снижения частоты аритмий.

Положения выносимые на защиту

1. Неконтролируемая артериальная гипертензия по сравнению с контролируемым течением заболевания сопровождается большей частотой и выраженностью электрофизиологических нарушений миокарда, имеет тендерные различия и ассоциирована с различными генотипами ренин - ангио-тензиновой системы и гена сосудистой КО-синтетазы.

2. Ожирение, дислипидемия и табакурение ассоциированы с электрическим ремоделированием сердца у пациентов с артериальной гипертензией вне зависимости от пола пациента и контролируемости артериальной гипертензии.

3. Применение антагонистов альдостерона в составе комбинированной антигипертензивной терапии сопровождается усилением гипотензивного эффекта, положительной динамикой электрофизиологических параметров мио-

карда на фоне снижения частоты аритмий. Применение бета-адреноблокаторов в составе комбинированной антигипертензивной терапии сопровождается положительной динамикой электрофизиологических параметров миокарда и снижением частоты аритмий вне зависимости от контролируемости течения заболевания.

Внедрение результатов исследования Результаты проведенного исследования используются в работе терапевтических отделений Государственного учреждения здравоохранения Ульяновский областной клинический госпиталь ветеранов войн и внедрены в учебный процесс на додипломном и последипломном уровнях образования Института медицины, экологии и физической культуры Ульяновского государственного университета.

По результатам исследования получен патент на изобретение: «Способ скрининговой диагностики гипертрофии миокарда левого желудочка у женщин больных гипертонической болезнью» № 2454672 от 27.06.2012г.

Апробация работы

Материалы диссертации были доложены и обсуждены на 45-ой научно-практической межрегиональной конференции врачей (Ульяновск, 2010); 46-ой научно-практической межрегиональной конференции врачей (Ульяновск, 2011); 2-ом межрегиональном научно-практическом конгрессе "Кардиология ПФО" (Самара, 2010); научно-практической конференции с международным участием "Актуальные вопросы геронтомедицины" (Ульяновск, 2010); Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2010); VII Российской научно-практической конференции с элементами научной школы для молодежи "Модни-ковские чтения" (Ульяновск, 2011); 48-ой научно-практической межрегиональной конференции врачей (Ульяновск, 2013).

Публикации

Основные результаты диссертационного исследования опубликованы в 13 научных работах, в том числе 2 статьи - в журналах, рецензируемых ВАК Минобрнауки РФ, получен патент на изобретение.

-8-

Объем и структура работы

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, 3 глав собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, указателя списка литературы, включающего 290 источников, в том числе 136 отечественных, 154 иностранных. Весь материал диссертации получен, обработан и проанализирован лично автором. Работа выполнена на 169 страницах машинописного текста, иллюстрирована 39 таблицами, 15 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Исследования проводились в два этана: первый этап включал в себя одномоментное (поперечное) открытое исследование лиц основной группы (неконтролируемая АГ, п=75), группа сравнения (контролируемая АГ, п=50) и контрольной группы (практически здоровые лица, п=50); второй этап представлен проспективным динамическим (продольным) исследованием с целью оценки влияния комбинированной терапии на гемодинамические и электрофизиологические параметры у больных основной группы.

Критериями включения: пациенты с эссенциальной артериальной гипертонией П-Ш степени с отсутствием достижения целевого уровня АД ( в течении 6 и более недель регулярной адекватной комбинированной антигипертензивной терапии с применением не менее 3-х препаратов) и пациенты с достигнутым целевым уровнем АД (стойкое достижение целевых значений АД в течение не менее 3 месяцев на фоне регулярной комбинированной антигипертензивной терапии, отсутствие гипертонических кризов); возраст моложе 75 лет и старше 40 лет.

Критериями исключения: клинически и электрокардиографически подтвержденной стенокардии напряжения Ш-ГУ функционального класса; острого нарушения мозгового кровообращения; инфаркта миокарда, постинфарктного кардиосклероза; постоянной формы фибрилляции предсердий и нарушениями проводимости; злокачественных, а также аутоиммунных заболеваний; симптоматической артериальной гипертонией; пациенты с лихорадкой; почечной и пече-

ночной недостаточности; эпилепсии и др. заболеваний нервной системы сопровождающиеся эпилептиформными приступами; больные с ХСН ФК Ш-1У (по КУНА); сахарного диабета, пациенты получавшие постоянную ангиаритмиче-скую терапию (за исключением (3-адреноблокаторов), бывшие курильщики (анамнез некурящего не менее 6 месяцев).

Объектом исследования являлись 125 больных артериальной гипертонией, из числа которых 64 мужчин (51,2%) и 61 женщина (48,8%) в возрасте от 35 до 72 лет. Контрольная группа состояла из 50 практически здоровых людей (25 мужчин и 25 женщин) и была сопоставимой по половозрастному составу с группами пациентов с контролируемой и неконтролируемой АГ.

Результаты первичного осмотра и клиническая характеристика пациентов с контролируемой и неконтролируемой АГ, а также группы контроля представлены в табл. 1.

Таблица 1

Клиническая характеристика обследованных больных артериальной гипертензией

и контрольной группы

КАГ (п=50) НКАГ (п=75) Контрольная группа(п=50)

1 2 3 4

Пол Мужской 25 (50%) 39 (52%) 25 (50%)

Женский 25 (50%) 36 (48%) 25 (50%)

Возрастной состав 40-44 года 16(32%) 14 (18,7%) 10 (20%)

45-59 лет 25 (50%) 45 (78%) 37 (74%)

Старше 60 лет 9 (18%) 16 (21,3%) 3 (6%)

Средний возраст, лет 51,9±7,78 55,1±8,63* 48,7±5,3

ИМТ, кг/м2 20,0-25,9 15 (30%) 17 (22,7%) 15 (30%)

26,0-29,9 19 (38%) 27 (36%) 27 (64%)

1 2 3 4

30,0-39,9 16 (32%) 31 (41,3%) 8 (16%)

Средняя продолжительность заболевания, лет 6,84±4,1 8,26±4,7 -

Степень АГ II 23 (46%) 22 (29,3%) -

III 27 (54%) 53 (70,7%)* -

Вредные привычки Курение 14 (28%) 34 (45,3%)* 10 (20%)

Алкоголь1 5(10%) 18 (24%)* 1 (2%)

Наследственность по АГ 33 (66%) 57 (76%) 13 (26)

ФК ХСН по ЫУНА I 16 (32%) 18 (24%) -

II 34 (68%) 57 (76%) -

Примечание: * - статистически значимые различия по сравнению с группой контроля и контролируемой АГ; '-употребляют нечасто но периодически в большом количестве (тип кутежа или алкогольного эксцесса).

Анализируя частоту назначения различных групп антигипертензивных препаратов в группах больных контролируемой и неконтролируемой АГ (табл. 2) существенных различий отмечено не было, все пациенты принимали комбинированную антигипертензивную терапию, а в группе пациентов с неконтролируемой АГ дозировки препаратов были близки к максимальным терапевтическим.

Таблица 2.

Основные группы антигипертензивных препаратов использованных в группах

больных контролируемой и неконтролируемой артериальной гипертензией

Группы препаратов Контролируемая АГ (п=50) Неконтролируемая АГ (п=75)

1 2 3

ингибиторы АПФ 38 (76%) 58 (77,3%)

антагонисты рецепторов ан-гиотензина II 10 (20%) 17 (22,7%)

диуретики 37 (74%) 72 (96%)

1 2 3

бета-адреноблокаторы 19 (38%) 32 (42,7%)

дигидропиридиновые антагонисты кальциевых каналов 11(22%) 16(21,3%)

агонисты имидазолиновых рецепторов (моксонидин) 3 (6%) 9 (12%)

Всем больным проводились стандартные лабораторные исследования (общий анализ крови, общий анализ мочи, биохимическое исследование крови (креа-тинин, мочевина, глюкоза, калий), кроме того определялись генотипы генов ан-гиотензин-превращающего фермента (АСЕ), гена сосудистого рецептора ангио-тензина II (AT2R1) и гена эндотелиальной NO-синтазы (eNOS). Генотипирование проводилось методом полимеразной цепной реакции с анализом полиморфизма длины рестрикционных фрагментов ДНК (Southern Е. М., 1974) (табл. 3).

Таблица 3

Распределение вариантов генотипов генов АСЕ, АТ2Р1 и eNOS у больных с кон-

тролируемым и неконтролируемым течением АГ

Ген КАТ (п=50) НКАГ (п=75) х2;р

АСЕ II 17(34%) 12 (16%) 5,4; 0,019*

ГО 23 (46%) 36 (48%) 0,05 ; 0,82

DD 10 (20%) 27 (36%) 3,69 ; 0,05*

АТ2Р1 АА 32 (64%) 36 (48%) 3,1 ; 0,072

АС 14 (28%) 24 (32%) 0,23 ; 0,63

СС 4 (8%) 15(20%) 3,32; 0,06

eNOS 4а/4а 7 (14%) 7 (9,3%) 0,66; 0,42

4а/4Ъ 22 (44%) 19 (25,3) 1,02; 0,31

4b/4b 21 (42%) 49 (65,3%) 6,63 ; 0,01*

Всем пациентам проводилось: электрокардиография, эхокардиография, суточное мониторирование АД, электрокардиография высокого разрешения, суточное мониторирование ЭКГ.

Статистическая обработка данных осуществлялась с использованием про-

граммного пакета «Statistica 6.0». Графическая обработка материалов выполнена с помощью пакета прикладных программ Excel 97. Для непрерывных величин рассчитывали рассчитывались средние величины (М), стандартные отклонения (SD). Достоверность различий количественных признаков оценивалось при помощи t-критерия Стьюдента (при параметрическом распределении) и U-критерия Манна-Уитни (при непараметрическом распределении). При сравнения качественных' признаков использовался критерий yv2. Достоверность различий считалось значимой при р<0,05.

Результаты собственных исследований и их обсуждение При сравнительном анализе электрофизиологических параметров сердца у больных АГ установлены более выраженные изменения параметров ЭКГ и ЭКГ высокого разрешения при отсутствии достижения целевых значений АД (табл.4).

Таблица 4.

Сравнительная характеристика показателей ЭКГ в группе контроля и больных с контролируемым и неконтролируемым течением артериальной гипертензии

(M±Sd)

Показатель, единица Контрольная группа (п=50) Контролируемая АГ (п=50) Неконтролируемая АГ (п=75)

ЧСС, уд/мин 74,6±7,6 68,5±8,1* 70,3±7,0*

Р, мс 107,1±10,2 114,3±11,6* 117,7±12,0*

dP, мс 36,3±9,8 45,6±10,1* 51,2±10,7*#

PQ, мс 152,8±16,4 158,3±18,4 161,4±18,1*

QTc, сек 403,7±21,5 411,5±22,7 418,6±22,1*#

dQTc, мс 40,3±19,8 49,4±18,2* 57,9±18,5*#

dJT, мс 38,5±12,7 48,6±13,1* 56,7±12,9*#

Примечание: * - статистически значимые различия в сравнении с группой контроля; # -статистически значимые разлитая в сравнении с контролируемой АГ

персии волны деполяризации предсердий (<1Р), а также дисперсии интервалов <ЗТ и ГГ в группе больных с неконтролируемой АГ по сравнению с лицами достиг-

ших целевых значений АД. Полученные результаты свидетельствуют о более выраженной гетерогенности электрических процессов в предсердиях и желудочках при отсутствии контролируемости течения заболевания.

Следует отметить, что увеличение электрической гетерогенности миокарда (дисперсия интервала <ЗТс) у пациентов неконтролируемой АГ сопровождалось большей частотой задержанной фрагментированной активности миокарда (рис.1), т.е. поздних потенциалов - 45,3% больных по сравнению с группой контроля - 8% (Х2=18,04; р<0,001) и пациентами с контролируемой АГ - 26% (%2=4,8; р=0,02).

50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0

Рисунок 1. Частота регистрации поздних потенциалов желудочков по данным ЭКГ высокого разрешения в группе контроля, а также больных с контролируемым и неконтролируемым течением АГ (%).

Изменения электрических процессов в сердце сопровождались клиническими проявлениями как по частоте, так и по тяжести наджелудочковых и вентрику-лярных нарушений ритма у пациентов с неконтролируемой АГ в сравнении с группой контроля и контролируемой АГ (табл. 5).

Оценка распространенности факторов кардиоваскулярного риска показала тенденцию к большей частоте встречаемости ожирения (41,3% и 32% соответственно; р>0,05) у пациентов с неконтролируемым течением АГ по сравнению с лицами достигшими целевых уровней АД. Обращает на себя внимание преобла-

Контроль Контрол-я АГ Неконтрол-я АГ

ШППЖ +

дание атерогенной дислнпидемии (х2=3,94; р=0,0472) и высокой табачной зависимости (х2=3,81; р=0,0509) у пациентов с неконтролируемой АГ.

Таблица 5.

Сравнительная характеристика нарушений ритма сердца у больных с контроли-

руемым и неконтролируемым течением артериальной гипертонии.

Характер нарушения . ритма Контроль (п=50) КАГ (п=50) НК АГ (п=75)

абс.; % абс.; % абс.; %

НЖНР 23 (46%) 34 (68%)* 62 (82,7%)*

- частая НЖЭ 4 (8 %) 9(18%) 28 (37,3%)*#

ПФП - 5 (10%)* 17 (22,7%)*

ЖНР 17(34%) 26 (52%)* 53 (70,7%)*

- Частая ЖЭ 2 (4%) 6 (12%)* 26 (34,7%)*#

-ЖЭВГ - 6 (12%)* 15 (20%)*

Примечание: * - статистически значимые различия в сравнении с группой контроля; # -статистически значимые различия в сравнении с контролируемым течением АГ.

Анализируя электрофизиологические нарушение у пациентов с ожирением установлены более выраженные нарушения процессов реполяризации в виде большей дисперсией зубца Р (р=0,01) и интервала С>Тс (р=0,05), сК^Тс (р=0,04) и с11Т (р=0,02) у пациентов с ожирением, при неконтролируемом течении АГ. При контролируемом течении АГ изменения наблюдались только по длительности коррегированного интервала С>Т (р=0,039) (табл. 6).

Таблица 6.

Показатели ЭКГ в группах больных с контролируемым и неконтролируе-

мым течением АГ в зависимости от массы тела (М±8с1)

Параметр Контролируемая АГ (п=50) Неконтролируемая АГ (п=75)

ИМТ<30 кг/м2 ИМТ>30 кг/м2 ИМТ<30 кг/м2 ИМ1>30 кг/м2

1 2 3 4 5

Р, мс 112Д2±13,5 115,03±11,8 114,8±12,9 119,7±13,4

с!Р, мс 34,2±10,9 39,7±11,4 38,6±11,7 45,7± 11,06*

1 2 3 4 5

РС>, мс 152,9±18,2 155,4±17,6 156,3±18,4 160,7±17,6

ОТс, сек 402,8±19,9 415,5±19,7* 410,1±20,2 419,4±20,6*

<10Тс, мс 39,7±17,8 45,3±18,2 40,3±18,8 49,4±18,6*

сит, мс 36,4±16,1 42,7±15,8 38,3±1б,2 46,8±16,5*

Примечание: * - статистически значимые различия в сравнении с пациентами без ожирения (ИМТ<30 кг/м2)

Аналогичная направленность изменений отмечена и по параметрам фраг-ментированной электрической активности миокарда (табл. 7). Обращает на себя внимание, что у лиц с контролируемым течением АГ, в отличие от пациентов с неконтролируемой АГ, достоверные данные наблюдались лишь относительно показателя ТогаК^ (р=0,022).

Таблица 7.

Показатели ЭКГ ВР в группах больных с контролируемым и неконтроли-

руемым течением АГ в зависимости от индекса массы тела (М±8с1)

Параметр Контролируемая АГ (п=50) Неконтролируемая АГ (п=75)

ИМТ кг/м2 ИМТ кг/м2

<25 25,0-29,9 >30,0 <25 25,0-29,9 >30,0

Тоы (зия, мс 98,9±12,5 107,4±13,8 110,4±14,0* 100,7±12,7 109,8±13,9* 114,1±13,2*

Under40uV, мс 29,6±11,7 33,4±12,2 36,1±11,3 31,7±9,34 39,1+11,6* 38,7±12,1*

Ьай40тз, мкВ 38,7±20,4 33,2±19,7 34,8120,6 39,6+19,2 31,7±19,5 29,8+19,8

Примечание: * - статистически значимые различия в сравнении с ИМТ<25 кг/м^ в соответствующих сравниваемых группах больных.

Оценка характера и выраженности электрофизиологических нарушений у пациентов с неконтролируемой АГ, имеющих гиперхолестеринемию, показала наличие достоверно более высоких значений дисперсий предсердной волны Р (р=0,039) и интервала С^Тс (р=0,05), отражающих выраженность нарушений электрических процессов в предсердиях и желудочках (табл. 8). Следует отметить отсутствие достоверных различий по частоте встречаемости ППЖ в зависимости от уровня холестерина, но при этом выявлены различия по параметрам ЭКГ ВР: мак-

симальные значения TotalQRS ассоциировались с гиперхолестеринемией у пациентов с НКАГ(109,5±13,1 и 116,8±12,9 соответственно, р=0,032).

Таблица 8.

Показатели ЭКГ и ЭКГ ВР в группах больных с контролируемым и неконтролируемым течением АГ в зависимости от уровня холестерина (М±8<1)

Параметр Контролируемая АГ (п=48) Неконтролируемая АГ (п=75)

ОХС норма ОХС > 5,0 ммоль/л ОХС норма ОХС > 5,0 ммоль/л

п(%) 26 (54,2%) 22 (45,8%) 27 (36%) О 48 (64%)* 0

Р,мс 109,б±13,0 115,7±12,3 110,3±12,8 118,4±13,1*

<№, мс 35,7±11,3 38,б±11,0 36,9±10,9 42,5±11,2*

Р(2, мс 153,7±17,5 158,1+17,9 157,7±18,2 161,2±16,8

ОТс, сек 407,3±19,4 411,8+19,3 414,2±18,9 418,7±19Д

сК^Тс, мс 37,7±16,8 45,7±16,б 42,4±16Д 49,9±15,9*

(ЦТ, мс 33,9±15,6 39,4±15,8 36,3±15,5 42,2±15,2

ТсЛаК^КЗ, мс 10б,3±13,7 109,5±13,1 112,3±12,4 116,8±12,90

Шс1ег40иУ, мс 32,5±9,4 37,2±9,8 Зб,9±9,16 38,1±10,2

Ьаз140тз, мкВ 36,8±17,2 32,7±1б,9 30,6±16,7 27,9±18,3

Примечание: * - статистически значимые различия в сравнении с пациентами имеющими нормальные значения ОХС в соответствующих группах; □ - межгрупповые статистически значимые различия соответствующих групп

Наличие табачной зависимости оказывает существенное влияние на электрофизиологические параметры сердца у пациентов, относящихся к категории «безусловный курильщик» (> 10 пачки /лет (Чучалин А.Г., Сахарова Г.М., 1998), отмечается достоверное ухудшение электро физиологических параметров сердца в виде нарастания негомогенности электрических процессов в миокарде предсердий и желудочков, замедления проведения и возникновения фрагментированной активности миокарда (табл.9),

Следует отметить, что изменения у курильщиков То1а1С>118, как основного параметра ППЖ, не зависело от контролируемости АД. В ходе исследования выявлено преобладание частых форм желудочковых экстрасистолий у лиц с условным показателем >10 пачки / лет, как у лиц с контролируемым течением заболевания, так и при неконтролируемой АГ [£=А,\\\ р=0,042 и %2=5,58; р=0,018

соответственно), что подтверждает значение курения как самостоятельного предиктора электрофизиологических нарушений. При этом у курящих пациентов с неконтролируемым течением АГ в сравнении с некурящими, отмечается преобладание частых форм наджелудочковой экстрасистолии (55% и 29% соответственно, х2=3,79; р=0,05).

Таблица 9.

Показатели ЭКГ и ЭКГ ВР в группах курящих и некурящих больных с

контролируемой и неконтролируемой АГ (М±8<1)

Параметр Контролируемая АГ (п=50) Неконтролируемая АГ (п=75)

Не курят Курят Не курят Курят

п(%) 36 (72%) 14 (28%) 41 (55%) " 34 (45%)

Р,мс 108,4±13,5 11б,3±11,9 111,2±12,6 И7,9±12,4

<1Р,МС 34,7±11,2 38,2±11,7 34,3±11,9 41,8±10,9*

р<3, мс 154,2±1б,8 156,8±17,4 156,9±17,3 159,5±16,4

(2Тс, сек 409,15±18,7 412,3±19,1 411,8±18,4 417,3±18,1

(КуГс, мс 38,4±17,4 42,6±16,8 44,2±18,7 47,3±16,3

(1ГТ, мс 34Д±14,9 37,3±15,4 36,8±15,7 40,3±15,2

ТоЫСЩ, мс 104,7±13,5 113,5±13,2* 107,1±13,9 115,8±14,1*

Шс1ег40иУ, мс 32,8±9,4 38,9±11,4 Зб,5±9,9 37,3±9,02

Ьг^Отз, мкВ Зб,1±17,4 33,7±18,02 35,7±16,6 27,5±17,9

Примечание: * - статистически значимые различия в сравнении с некурящими пациентами соответствующих групп;

Изучение риска развития аритмий у пациентов с АГ показало, что отсутствие целевого уровня АД ассоциируется с достоверным повышением риска развития частых форм суправентрикулярных и желудочковых НРС (табл. 10).

Таблица 10.

Риск возникновения нарушений ритма сердца у больных с неконтролируемым течением артериальной гипертензии

Нарушения ритма Неконтролируемая АГ

ОШ ДИ ОР ДИ

1 2 3 4 5

НЖНР 2,24 0,96 - 5,72 1,21 0,98-1,51

1 2 3 4 5

- частая НЖЭ 2,71* 1,14-6,47 2,07* 1,06-4,04

ЖНР 2,22* 1,05-4,72 1,35* 1,00-1,85

- Частая ЖЭ 3,89* 1,45-10,43 2,88* 1,27-6,56

ОР- относительный риск; ОШ - отношение шансов

Изучение'полиморфизмов генов РАС и гена сосудистой синтетазы оксида азота выявило некоторые особенности по частоте их встречаемости в зависимости от контролируемости АГ. Так Б аллель гена АСЕ, С аллель гена АТ2Я1 и 4Ь аллель гена еИ08 чаще встречался с неконтролируемым течением заболевания, а I аллель гена АСЕ, А аллель гена АТ2Ю и 4а аллель гена еКОБ - чаще у пациентов, достигших целевых значений АД (р=0,008; р=0,018; р=0,015 соответственно). Следует отметить, что вне зависимости от контроля АД, наличие Б аллеля гена АСЕ, С аллеля гена АТ2Я1, а также 4Ь аллеля гена еШБ ассоциировалось с электрофизиологическими нарушениями миокарда (особенно у гомозигот) в виде более выраженной негомогенности электрических процессов в предсердиях и желудочках, возникновения замедленной и фрагментированной активности миокарда в виде поздних потенциалов желудочков, которые сопровождались различными аритмиями. Анализ распределения генотипов внутри групп показал связь изучаемых полиморфизма генов с частотой встречаемости аритмий только лишь у пациентов с неконтролируемым течением АГ: генотип ББ гена АСЕ - с наджелудоч-ковыми нарушениями ритма (Х2=4,29; р=0,038); генотип СС гена АТ2Ш - с частой желудочковой экстр асистолией (х2=4,76; р=0,029), и пароксизмальными (ПФП и ПНЖТ) нарушениями ритма (х2=5,61; р=0,017). Одновременно с этим, только у пациентов с неконтролируемым течением АГ, выявлена ассоциация генотипа 4Ь\4Ь (х2= 7,47; р=0,006) и 4а/4Ь (х2= 4,2; р= 0,04) гена еИОБ с частой желудочковой эксрасистолией.

Анализ эффективности применения бета-адреноблокаторов в комбинированной антигипертензивной терапии у пациентов вне зависимости от контролируемости АГ свидетельствует о положительной динамики электрофизиологиче-

ских параметров в виде достоверного уменьшения дисперсии волны Р, дисперсии (ЗТси ГГ(табл. 11).

Таблица И.

Характер электрофизиологических показателей сердца у больных АГ по данным ЭКГ в зависимости от включения в комбинированную антигипертензивную тера-

пию бета-адреноблокаторов (M±Sd)

Показатель, ед. Контролируемая АГ (п=50) Неконтролируемая АГ (п=75)

Комбинация без БАБ (п=31) Комбинация с БАБ (п=19) Комбинация без БАБ (п=43) Комбинация с БАБ (п=32)

чсс 70,5±7,8 66,2±8,4 72,3±7,9 67,8±7,0*

dP, мс 49,1±9,78 43,2±10,4* 54,6±9,9 48,3±10,6*

PQ, мс 152,6±17,2 163,3±1б,9* 156,3±17,8 165,0±18,2*

QTc, сек 405,4±21,8 414,5±22,1 413,7±22,7 421,8±22,4

dQTc, мс 53,4±17,8 43,2±18,5* 60,5±18,1 52,4±18,2*

dJT, мс 52,3±12,7 45,3±12,0* 57,6± 12,3 51,2±12,8*

Примечание: * - статистически значимые различия в сравнении с группой больных не получавших БАБ.

Комбинированная антигипертезивная терапия с включением антагониста альдостерона спиронолактона в течение 24 недель характеризовалась снижением систолического (в среднем на 15 мм.рт.ст.) и диастолического (в среднем на 10 мм.рт.ст.) АД, с достижением целевых значений АД у 36% пациентов (8 чел), что может указывать на вторичный гиперальдостеронизм как причину неконтролируемости АГ (Sica D.A, Flack J., 2011) у данной категории пациентов. Оценивая электрофизиологические нарушения миокарда при комбинированной антигипер-тензивной терапии со спиронолактоном, установлена положительная динамика в виде уменьшения исходно повышенной электрической гетерогенности миокарда предсердий и желудочков и тенденция к снижению частоты нарушения ритма сердца (табл. 12, 13), что возможно связано с калий - и магний сберегающим эффектом препарата.

Таблица 12,

Динамика параметров ЭКГ на фоне 24 недельной комбинированной антигипер-тензивной терапии с включением спиронолактона у больных неконтролируемой

АГ (М±Бс1)

Показатели ЭКГ До включения спиронолактона Через 24 недель терапии

ЧСС, уд/мин 71,2±7,38 69,4±7,61

Р, мс 117,6±11,6 112,3±12,2

<1Р, мс 50,9±10,23 44,08±10,7*

р(3, мс 158,9±20,7 162,7±21,0

С?Тс, сек 412,6±26,3 417,3±28,74

сК^Тс, мс 58,27±19,6 45,31±20,5*

с11Т, мс 52,4±16,4 43,24±15,8

Примечание: * - статистически значимые различия (р<0,05);

Таблица 13.

Сравнительная характеристика нарушений ритма сердца у больных артериальной гипертонией на фоне 24-х недельной терапии спиронолактоном.

Характер нарушения - ритма Исходно Через 24 недель * Р

абс.;% ' абс.; %

нжэ 17(77,3%) 15 (68,18%) 0,1Г 0, 73

Частая НЖЭ 9 (40,9%) 4 (18,2%) 1,75х 0,18

ПФП 5 (22,7%) 2 (9%) 0,682 0,4

ЖЭ 16(72,7%) 10 (45,4%) 2,36" 0,12

Частая ЖЭ 6 (27,3%) 2 (9%) 1,382 0,24

1 - по точному критерию Фишера; 2-е поправкой по Йетсу.

Таким образом, электрическое ремоделирование сердца наблюдается независимо от контролируемости артериального давления, а его выраженность определяется наличием факторов риска, постоянным характером гипертензивной на-

грузки, мужским полом пациента и ассоциировано с различным полиморфизмом генов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (Б аллель гена АСЕ, С аллель гена АТ2Ш) и гена сосудистого оксида азота (4Ь аллель).

ВЫВОДЫ

1. Артериальная гипертензия контролируемого и неконтролируемого течения сопровождается нарушениями электрофизиологических параметров миокарда и аритмиями различного характера. У пациентов с неконтролируемой АГ, в отличие от контролируемого течения заболевания, наблюдается большая встречаемость частой желудочковой (х2=8,09, р=0,004) и наджелу-дочковой экстрасистолии (%2=5,38, р=0,02).

2. Факторы кардиоваскулярного риска (дислипидемия, табакокурение) чаще наблюдаются при неконтролируемой АГ (х2=3,94; р= 0,0472 и х2=3,81; р= 0,0509 соответственно) и ассоциированы с большей частотой желудочковых аритмий. Ожирение встречается практически с одинаковой частой (32 и 41,3% соответственно) у пациентов с контролируемым и неконтролируемым течением АГ, с преобладанием частой желудочковой экстрасистолий при неконтролируемом течении заболевания (х2=3,92; р=0,0476).

3. Полиморфизм генов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и гена сосудистого оксида азота у пациентов с неконтролируемой АГ характеризуется преобладанием Б аллеля гена АСЕ, С аллеля гена АТ2Ш и 4Ь аллеля гена сосудистой Ь'О-синтетазы, в отличие от контролируемой АГ, где преобладал I аллель гена АСЕ, А аллель гена АТ2Я1 и 4а аллель гена сосудистой Ж)-синтетазы (р=0,008; р=0,018; р=0,015 соответственно).

4. Комбинированная 24-х недельная терапии с применением антагониста аль-достерона при неконтролируемом течении заболевания сопровождается потенцированием гипотензивного эффекта в виде снижения систолического (в среднем на 15 мм.рт.ст.) и диастолического (в среднем на 10 мм.рт.ст.) АД, с достижением целевых уровней АД у 36% пациентов на фоне уменьшения электрической гетерогенности миокарда и снижения частоты аритмий.

-225. Применение бета-адреноблокаторов в комбинированной антигипертензив-ной терапии у пациентов вне зависимости от контролируемости АГ сопровождается положительной динамикой электрофизиологических параметров миокарда и снижением частоты аритмий.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ Для потенцирования гипотензивного эффекта антигипертензивных препа- . ратов и достижения целевых значений АД (при гиперальдостеронизме, как причине неконтролируемости АД), целесообразно включение антагониста альдосте-рона в состав комбинированной терапии.

Наличие факторов кардиоваскулярного риска (ожирения, дислипидемии и табакокурения) у пациентов с АГ вне зависимости от контролируемости АД, обуславливающих электрофизиологические нарушения миокарда в виде различных аритмий, обосновывают целесообразность углубленного электрофизиологического обследования и консультации специалиста.

При наличии в анамнезе у пациента с артериальной гипертензией отягощенной наследственности и факторов кардиоваскулярного риска рекомендуется генетическое обследование на полиморфизм генов ангиотензин-превращающего фермента, гена сосудистого рецептора ангиотензина П и гена эндотелиальной N0-синтазы, для прогнозирования вероятности аритмогенных осложнений и выбора рациональной профилактики.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Олезов, Н. В. Тендерная взаимосвязь «гипертензивных генов» со структурно-функциональными изменениями сердца у больных с контролируемой и неконтролируемой артериальной гипертензией / В. И. Рузов, М. А. Мельникова, Н. В. Олезов, Р. X. Гимаев, А. А. Мельников, X. Халаф, М. В. Крестьянинов // Вестник новых медицинских технологий. — №3. — 2012. — С. 51-53.

2. Олезов, Н. В. Влияние внутривенной озонотерапии на электрофизиологические свойства миокарда в комплексном лечении больных артериальной гипертонией / Р. X. Гимаев, Д. П. Драпова, Д. Ю. Скворцов, Н. В. Олезов // Вопросы курортологии, физиотерапии и лечебной физической культуры. — № 6. — 2013.

С. 48-51.

3. Олезов, Н. В. Взаимосвязь показателей эритроцитарного звена гомеостаза с гипертоническим ремоделированием сердца у женщин : Актуальные вопросы герон-томедицины: материалы Научно-практической конференции с международным участием, посвященной 65-летию Ульяновского областного клинического госпиталя ветеранов войн / М. В. Крестьянинов, В. И. Рузов, М. А. Мельникова, Н. В. Олезов, X. Халаф, Ю. В. Шевченко. — Ульяновск: УлГУ, 2010. — С.40-43

4. Олезов, Н. В. Влияние внутривенного лазерного облучения крови на систолическую функцию в комплексе с антиангиальной терапии у больных с ишемической болезнью сердца : Материалы 45-й межрегиональной научно-практической конференции / М. А. Мельникова, Н. В. Олезов, Е. К. Найфонова, Е. А. Мануйлова. — Ульяновск : Артишок, 2010. — С. 612

5. Олезов, Н. В. Частота встречаемости метаболического синдрома у больных с контролируемой и неконтролируемой артериальной гипертензией: Российский национальный конгресс кардиологов / В. И. Рузов, Н. В. Олезов, М. А. Мельникова, X. Халаф, Р. X. Гимаев. — М.: ВНОК, 2010. — 33 с.

6. Олезов, Н. В. Структурно-функциональные особенности сердца у больных с контролируемой и неконтролируемой артериальной гипертензией : Актуальные вопросы геронтомедицины: материалы Научно-практической конференции с международным участием, посвященной 65-летию Ульяновского областного клинического госпиталя ветеранов войн / В. И. Рузов, М. А. Мельникова, Н. В. Олезов, X. Халаф, Р. X. Гимаев. — Ульяновск: УлГУ, 2010. — С. 63-64

7. Олезов, Н. В. Особенности ремоделирования правых отделов сердца у больных с контролируемой и неконтролируемой артериальной гипертензией : Материалы 46-й межрегиональной научно-практической конференции / М. А. Мельникова, Н. В. Олезов, В. И. Рузов, X. Халаф — Ульяновск : Артишок, 2011. — С. 674-675

8. Олезов, Н. В. Тендерная оценка ремоделирования сердца у пациентов с неконтролируемой артериальной гипертензией / В, И. Рузов, М. А. Мельникова, Н. В. Олезов, М. В. Крестьянинов, Халаф Хасан, Л. Г. Рябова // Ульяновский медико-биологический журнал. — 2012. — № 1. — С 5-12.

9. Олезов, Н. В. Генетические маркеры нарушений ритма сердца у пациентов с контролируемой и неконтролируемой артериальной гипертензией / В. И, Рузов, Н. В. Олезов, Д. Ю. Скворцов, М. В.Крестьянинов // Ульяновский медико-биологический журнал. — 2013. — №3. — С. 28-33.

10. Олезов, Н. В. Электрофизиологические нарушения миокарда при неконтроли-

руемой артериальной гипертензии у пациентов с различным полиморфизмом генов ренин-ангиотензиновой системы и синтетазы оксида азота / В. И. Рузов, Н. В. Олегов, М. А. Мельникова, Л. Г. Комарова, Е. В. Щипанова, Д. Ю. Скворцов // Ульяновский медико-биологический журнал, — № 4. —2013. — С. 8-15.

11. Олезов, Н. В. Полиморфизм генов ренин-ангиотензиновой системы и эндотели-альной МО-синтетазы при контролируемой и неконтролируемой артериальной гипертензии / В. И. Рузов, Н. В. Олезов, М. А. Мельникова, М. В. Крестьянинов, Д. Ю. Скворцов, Е. В. Щипанова // Ульяновский медико-биологический журнал. — №1, 2013, —С. 22-29.

12. Олезов, Н. В. Оценка электрической негомогенности миокарда у пациентов с контролируемой и неконтролируемой артериальной гипертензией : Материалы 48-й межрегиональной научно-практической конференции / Н. В. Олезов, С. М. Солмано-ва, М. А. Мельникова, X. Халаф. — Ульяновск : Артишок, 2013. — С. 582-583.

Авторские свидетельства, патенты 1. Олезов, Н. В. Способ скрининговой диагностики гипертрофии миокарда левого желудочка у женщин больных гипертонической болезнью / В. И. Рузов, М. В. Крестьянинов, Халаф Хасан, Л. Г. Рябова, М. А. Мельникова, Н. В. Олезов // Патент на изобретение №2454672 от 27 июня 2012 г.

Список использованных сокращений.

АГ

АД

АСЕ

мент

АТ2Р1

ВНОК

артериальная гипертензия артериальное давление ангиотензинпревращающий фер-

ангиотензина 2 рецептор 1 типа всероссийское научное общество кардиологов

ЖТ желудочковая тахикардия ЖНР желудочковые нарушения ритма ЖЭ желудочковая экстрасистолия

КАГ контролируемая артериальная гипертензия

НЬСАГ неконтролируемая артериальная гипертензия

НЖНР ритма

нжэ

НРС

пнжт

наджелудочковые нарушения

наджелудочховая экстрасистола нарушения ритма сердца пароксизмальяая наджелудочко-вая тахикардия

ОХС общий холестерин сыворотки ППЖ поздние потенциалы желудочков ПФП пароксязмальная фибрилляция предсердий

САД систолическое артериальное давление

СМ ЭКГ суточное мониторирование ЭКГ ЭКГ электрокардиография

ЭКГ ВР электрокардиография высокого разрешения

ЭРС электрическое (элетрофизиологи-

ческое) ремоделирование сердца

еКОЭ эндотелиальная КО-синтаза

Ьаэ140 гсш среднеквадратичная амплитуда

последних 40 мс комплекса (^КБ

р вероятность ошибки: < 0,05 —

менее 5 %

Р продолжительность зубца Р ЭКГ

Р<1 дисперсия зубца Р ЭКГ

QT продолжительность интервала

QT ЭКГ QTc продолжительность корригированного интервала QT ЭКГ QTd дисперсия интервала QT ЭКГ Sd стандартное отклонение

JTd дисперсия интервала JT ЭКГ

Total QRS продолжительность фильтриро-ванного комплекса QRS Under 40uV продолжительность сигналов комплекса QRS амплитудой менее 40 мкВ

Подписано в печать 10.02.2014. Формат 60 х 84/16. Гарнитура Times New Roman. Усл. печ. л. 1,0. Тираж 120 экз. Заказ № 3 I3Z,

Отпечатано с оригинал-макета в Издательском центре Ульяновского государственного университета 432017, г. Ульяновск, ул. Л. Толстого, 42