Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Особенности структурно-функционального состояния сердечно-сосудистой системы и показателей метаболизма у больных ишемической болезнью сердца пожилого, старческого возраста и долгожителей при разных ва
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.01.05
Автореферат диссертации по медицине на тему Особенности структурно-функционального состояния сердечно-сосудистой системы и показателей метаболизма у больных ишемической болезнью сердца пожилого, старческого возраста и долгожителей при разных ва
005001758
ПОМОГАЙБО Борис Вениаминович
ОСОБЕННОСТИ СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ И ПОКАЗАТЕЛЕЙ МЕТАБОЛИЗМА У БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА ПОЖИЛОГО, СТАРЧЕСКОГО ВОЗРАСТА И ДОЛГОЖИТЕЛЕЙ ПРИ РАЗНЫХ ВАРИАНТАХ ПОЛИМОРФИЗМА ОТДЕЛЬНЫХ ГЕНОВ
14.01.05 - кардиология
Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук
:24 НОЯ 201,1
Санкт-Петербург 2011
005001758
Работа выполнена в ФГВОУ ВПО "Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова" МО РФ
Научный руководитель -
доктор медицинских наук профессор Филиппов Александр Евгеньевич Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук профессор Гуревич Виктор Савельевич доктор медицинских наук доцент Бологое Сергей Генрихович
Ведущая организация - Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования • «Санкт-Петербургский государственный университет».
Защита состоится декабря 2011 года в часов на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 215.002.06 при ФГВОУ ВПО "Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова" МО РФ (194044, Санкт-Петербург, ул. академика Лебедева, д.6).
С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ФГВОУ ВПО "Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова" МО РФ.
Автореферат разослан /XI 2011 года.
Ученый секретарь диссертационного совета
доктор медицинских наук профессор
Филиппов Александр Евгеньевич
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы
В настоящее время сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), обусловленные атеросклерозом, являются основной причиной смерти населения экономически развитых стран мира, большинства стран с переходной экономикой и становятся проблемой развивающихся стран. Ежегодно в мире от ССЗ умирает около 17 миллионов человек [Mackay J. et al., 2004]. В Российской Федерации в 2007 году смертность от ССЗ превысила 1 миллион 200 тысяч человек [Демографический ежегодник России, 2008], причем на долю ишемической болезни сердца (ИБС) с 80-х годов прошлого столетия приходится более 50% от всей сердечно-сосудистой смертности [Бокерия JI.A., Оганов Р.Г., 2010]. В нашей стране отмечаются неблагоприятные показатели смертности от ССЗ, существенно превышающие показатели европейских государств, как среди трудоспособного населения, так и среди пожилых жителей [Оганов Р.Г., 2007].
Представления об ИБС динамично развивались под влиянием новых фундаментальных открытий и результатов крупных эпидемиологических исследований. В 60-х годах прошлого столетия многие положения и взгляды на этиологию и патогенез этой патологии были пересмотрены. Это, главным образом, позволило выявить факторы, связанные с образом жизни и генетическими особенностями человека, способствующие развитию и прогрессированию обусловленных атеросклерозом заболеваний и разработать концепцию факторов риска [Бокерия JI.A., Оганов Р.Г., 2010]. В настоящее время к факторам риска относят более 120 различных клинических, лабораторных и инструментальных синдромов и признаков [Wittrup H.H., 1999]. Совершенно очевидно, что некоторые из них не являются факторами риска в их традиционном понимании, а отражают либо уже возникшие в организме больного изменения, либо не могут являться непосредственной причиной ИБС - это маркеры риска, тогда как другие имеют доказанную причинно-следственную связь с патогенезом болезни - факторы риска [Yusuf S. et al., 2001].
Наряду с внешними факторами среды в комплексе причин, вызывающих развитие ИБС, возрастает значение генетической детерминанты [Шулутко Б.И., 2009]. Семейный характер заболевания определяется у 15-40% больных. В пользу существования этой формы свидетельствует наблюдаемое увеличение частоты проявлений атеросклероза в 2-3 раза по сравнению с популяцией среди родственников первой степени родства [Ильинский Б.В., Клюева С.К., 1985], увеличение числа больных ИБС у лиц с гетерозиготной формой гиперлипопротеидемии-2А типа и другими более редкими дислипопротеинемиями атерогенного характера (болезнь острова Танжер) [Brooks-Wilson А. et al., 1999; Bodzioch M. et al., 1999; Brunzell J. et al., 2000]. Указания на случаи смерти от сердечно-сосудистых заболеваний у родителей является самостоятельным фактором риска ИБС у мужчин в возрасте 20-59
лет, а сердечно-сосудистые заболевания у родителей с большой достоверностью коррелируют у потомков с такими факторами риска ИБС как: повышенные концентрации холестерина (ХС), триглицеридов (ТГ), пониженная концентрация липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), повышенное артериальное давление, избыточная масса тела; повторный риск ИБС повышается в зависимости от увеличения числа пораженных родственников болезнями сердца и сосудов [Кошечкин В.А., 1984].
За последние 20 лет появились работы, свидетельствующие, что генетическая предрасположенность становится одним из ведущих немодифицируемых факторов [Pohjola-Sintonen S. et al., 2003]. Идентифицировано более 500 генов, которые участвуют в различных звеньях патогенеза ИБС [Human genetics official database, 2010]. При этом наибольшее значение придается генам, кодирующим синтез ключевых ферментов и структурных белков рецепторов липидного обмена, ренин-антгиотензин-альдостероновой системы (РААС), факторов гемостаза, во многом определяющих структуру хорошо известных больших факторов риска развития ИБС и ее осложнений у конкретного больного [Topol E.J. et al., 2006]. Нельзя умалить значения нарушений метаболизма в генезе ИБС [Kohli P. et al., 2006]. Лица с метаболическим статусом чаще страдают ИБС, и ИМ для них чаще оказывается фатальным событием [Motillo S. et al., 2010].
Кроме выявления известных факторов риска и полиморфизма отдельных генов, ответственных за их экспрессию, несомненный интерес представляет и вопрос, какие варианты полиморфизма генов, кодирующих состояние факторов гемостаза, РААС, липидного обмена, симпатоадреналовой системы (САС) обуславливают благоприятное течение ИБС и дожитие больного до предельно возможного возраста без сердечно-сосудистых осложнений.
Литературные данные по данной теме весьма ограничены в связи с тем, что основные усилия исследователей направлены на поиск новых факторов риска ИБС, в большинстве своем обуславливающих раннее развитие ИБС, возникновение осложнений в молодом возрасте. В то же время, данных о факторах «антириска» (помимо известных мероприятий по модификации образа жизни - средиземноморская диета, регулярные аэробные нагрузки и высокий уровень ЛПВП) в литературе описано недостаточно. Выявление факторов риска без учета прогностически благоприятных факторов, факторов устойчивости организма не может делать прогноз полноценным и точным [Berg К., 1989]. Так, весомый вклад в позитивный прогноз при ИБС приносит носительство генотипа Н+/Н- гена липопротеинлипазы, отдельных вариантов генов ангиотензин-превращающего фермента, интерлейкина-10, стромлемсина-1 [Lamblin N. et .al., 2001; Kastrati A., 2000]. К числу других проблем следует отнести и определенную сложность с набором такой группы больных ИБС, учитывая показатели средней продолжительности жизни мужчин и женщин в Российской Федерации [Демографический ежегодник России, 2008].
Таким образом, оценка взаимосвязи между генетически детерминированными нарушениями в системе липидного обмена, функционировании эндотелия, свертывающей системы крови, структурно-функционального состояния сердечнососудистой системы и метаболического статуса, а также активности цитокинового фона в зависимости от варианта полиморфизма генов будет способствовать оптимизации лечения и профилактики ИБС и снижению кардиоваскулярного риска.
Цель исследования
изучить зависимость показателей структурно-функционального состояния сердечно-сосудистой системы, метаболизма, уровня отдельных провоспалительных и противовоспалительных цитокинов у больных ИБС пожилого, старческого возраста и долгожителей от полиморфизма генов рЗ субъединицы тромбоцитарного рецептора фибриногена ГГСВЗ, эндотелиальной оксида азота синтетазы сеМ08 и гена липопротеинлипазы ЬРЬ.
Задачи исследования
1. Изучить частоту выявления вариантов полиморфизма генов эндотелиальной оксида азота синтетазы, липопротеинлипазы, рЗ субъединицы тромбоцитарного рецептора фибриногена у больных ИБС пожилого, старческого возраста и долгожителей, проживающих в городе Санкт-Петербурге.
2. Исследовать параметры эхокардиографического исследования и суточного ЭКГ мониторирования у больных ИБС при различных генотипах генов эндотелиальной оксида азота синтетазы, липопротеинлипазы, рЗ субъединицы тромбоцитарного рецептора фибриногена.
3. Изучить состояние липидного обмена, основных биохимических показателей метаболизма, отдельных провоспалительных и противовоспалительных цитокинов при различных вариантах полиморфизмов генов эндотелиальной оксида азота синтетазы, липопротеинлипазы, рЗ субъединицы тромбоцитарного рецептора фибриногена.
4. Проанализировать взаимосвязь течения ИБС у больных пожилого, старческого возраста и долгожителей с различными анамнестическими, лабораторными параметрами и вариантами полиморфизма генов эндотелиальной оксида азота синтетазы, липопротеинлипазы, рЗ субъединицы тромбоцитарного рецептора фибриногена.
Научная новизна исследования
Определение генотипов ЬРЬ, ПЧЗВЗ, есЫОБ у больных ИБС пожилого, старческого возраста и долгожителей позволило впервые оценить частоту выявления различных аллелей изучаемых генов среди пациентов, переживших фактор естественного отбора - блокаду Ленинграда и проживающих в г. Санкт-Петербурге.
Впервые были получены ассоциации полиморфизмов изучаемых генов-кандидатов с особенностями течения ИБС. Носительство аллеля 4а гена есКОБ ассоциировалось с более выраженным нарушением систолодиастолической функции левого желудочка, с увеличением общего количества желудочковых и суправентрикулярных экстрасистол за сутки, с повышением уровня триглицеридов в крови. Сочетание аллелей а1/а1 гена 1ТСВЗ характеризовалось более благоприятными показателями суточного мониторирования ЭКГ.
В исследовании была показана взаимосвязь полиморфных маркеров генов есЫОЗ и 1ТОВЗ с уровнем провоспалительного цитокина - ИЛ-10 и противовоспалительного цитокина - рецепторного антагониста ИЛ-1р, причем сочетание аллелей 4Ь/4Ь гена есЫ05 характеризовалось одновременным снижением уровня ИЛ-1Р и повышением уровня рецепторного антагониста ИЛ-р.
Впервые были определены предикторы неблагоприятного течения ИБС у больных пожилого, старческого возраста и долгожителей, включившие мужской пол, систолическую артериальную гипертензию, отягощенный семейный анамнез по ССЗ, носительство аллеля 4а гена эндотелиальной оксида азота синтетазы, повышенный уровень ИЛ-1р. По итогам исследования была сформирована математическая модель апостериорного риска развития инфаркта миокарда у больных стабильной формой стенокардии напряжения старше 60 лет.
Практическая значимость
Установленный факт взаимосвязи носительства аллеля 4а гена эндотелиальной оксида азота синтетазы с систолодиастолической дисфункцией левого желудочка, возрастанием аритмической активности сердца, увеличением дисбаланса провоспалительной и противовоспалительной цитокиновой активности позволяет выявить пациентов старших возрастных групп, предрасположенных к неблагоприятному течению ИБС.
Предложенная математическая модель оценки прогнозирования течения ИБС у больных стабильной формой стенокардии напряжения пожилого старческого возраста и долгожителей, включающая мужской пол, систолическую артериальную гипертензию, отягощенный семейный анамнез по ССЗ, носительство аллеля 4а гена эндотелиальной оксида азота синтетазы, повышенный уровень ИЛ-1р может применяться при оценке апостериорного риска развития инфаркта миокарда и определения тактики ведения пациентов.
Положения, выносимые на защиту
1. У больных ИБС пожилого, старческого возраста и долгожителей наиболее частыми вариантами полиморфизмов генов являются: 4Ь/4Ь - гена эндотелиальной оксида азота синтетазы, азп291азп - гена липопротеинлипазы и а1/а1 - гена рЗ субъединицы тромбоцитарного рецептора фибриногена.
2. Полиморфные варианты 4Ь/4Ь гена ес>ТО8 и а1/а1 гена ГГСВЗ ассоциируются с более благоприятными показателями структурно-функционального состояния сердца, липидного обмена, более выраженной противовоспалительной цитокиновой активностью и меньшим уровнем провоспалительного цитокина ИЛ-1(5.
3. Предикторами неблагоприятного течения ИБС у больных пожилого, старческого возраста и долгожителей являются мужской пол, систолическая артериальная гипертензия, отягощенный семейный анамнез по ССЗ, носительство аллеля 4а гена эндотелиальной оксида азота синтетазы, повышенный уровень ИЛ-1р.
Реализация и внедрение полученных результатов работы
Полученные теоретические и практические данные диссертационного исследования используются в лекционном цикле со слушателями факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов Военно-медицинской академии им.С.М. Кирова по специальности «кардиология».
Апробация н публикация материалов исследования
Основные материалы и положения диссертации доложены на Российской научно-практической конференции «Терапевтические проблемы пожилого человека (к 50-летию возрождения Российского научного медицинского общества терапевтов)» (Санкт-Петербург, 2009 год), объединенной научно-практической конференции «Кардиоваскулярная профилактика и реабилитация 2011» и «Неинфекционные заболевания и здоровье населения России» (Москва, 2011 год). По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ, в том числе 3 в журналах, включённых в Перечень ведущих рецензируемых научных изданий, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией для опубликования основных результатов диссертаций на соискание учёной степени кандидата медицинских наук.
Структура и объем диссертации
Материалы исследования изложены на 120 страницах машинописного текста, иллюстрированы 15 таблицами и 15 рисунками. Диссертация состоит из введения, четырех глав (обзора литературы, описания материала и методов исследований, двух глав собственных наблюдений, обсуждения результатов исследования), заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 226 источников (47 русскоязычных и 179 зарубежных).
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Общая характеристика больных и методов исследования
Работа выполнена на клинической базе кафедры военно-морской и госпитальной терапии Военно-медицинской академии - Городской клинической больнице №46 Святой Евгении (Лечебно-диагностический, реабилитационный и научный центр для жителей блокадного Ленинграда) г. Санкт-Петербург.
По теме диссертационной работы обследовано 110 больных ИБС, разделенных в зависимости от наличия в анамнезе ИМ на 2 основные группы: больных ИБС без инфаркта миокарда в анамнезе - 70 человек и группа больных с документально подтвержденным инфарктом миокарда в анамнезе - 40 человек.
В группе больных ИБС оказалось 26 мужчин и 84 женщины.
□ мужчины □женщины
Рис. 1. Соотношение больных ИБС по половому признаку Средний возраст больных составил 82,81 ±1,04 года. Распределение больных ИБС проводилось в соответствии с классификацией возрастных групп [Медков В.М., 2002], и его результаты представлены на рисунке 2.
□ пожилой возраст Я старческий возраст □ долгожители
Рис. 2. Распределение больных ИБС по возрасту
К категории пожилых (от 61 до 74 лет - для мужчин, от 56 до 74 лет - для женщин) отнесено 12 больных (11%), в группу пациентов старческого возраста (от 75 до 90 лет для обоих полов) вошли 74 человека (67%), в категории долгожителей (старше 90 лет) оказалось 24 больных (22%).
Длительность течения ИБС в среднем составила 18,2±1,3 лет. Таким образом, большая часть этих больных перенесла сердечно-сосудистую катастрофу в возрасте
старше 65 лет. Определение функционального класса (ФК) стенокардии выполнялось в соответствии с рекомендациями Канадской ассоциации кардиологов. Так стенокардия напряжения 2 функционального класса имела место у 16 больных (14,5%), 3 функционального класса - у 94 больных (85,5%). Больных ИБС с 4 функциональным классом стенокардии и с нестабильной стенокардией не было.
15%
□ Стенокардия 2 функционального класса
□ Стенокардия 3 функционального класса
Рис. 3. Соотношение больных ИБС, участвующих в исследовании, по функциональным классам стенокардии напряжения
Как видно из данных таблицы 1, отягощенная наследственность по ИБС (сердечно-сосудистая смерть одного из родителей в возрасте моложе 55 лет для мужчин, моложе 65 лет - для женщин) выявлялась в 33% случаев. Определено, что 96% больных имели сопутствующую артериальную гипертензию (АГ). Такие факторы риска как курение, гиперхолестеринемия и сахарный диабет встречались в 11, 66 и 18% случаев соответственно. Абдоминальное ожирение (индекс Кетле > 25 кг/м2) наблюдалось в 65% случаев. 84% больных имели хроническую сердечную недостаточность (ХСН) 1-ПА ФК. У 18% больных в анамнезе отмечалась ОНМК.
Таблица 1
Распространенность факторов риска ИБС у больных ИБС пожилого, старческого возраста и долгожителей
Признак Число пациентов
абсолютное в %
Отягощенный по ИБС анамнез 36 33
Артериальная гипертензия 102 96
Курение 12 11
Гиперхолестеринемия (общий ХС>5,0 ммоль/мл) 70 64
Сопутствующий сахарный диабет 20 18
Ожирение (ИМТ>25кг/м2) 71 65
Малоподвижный образ жизни 83 76
Методы исследования включали анализ жалоб, врачебный осмотр, регистрацию ЭКГ, проведение рентгенографии органов грудной клетки, ультразвуковое исследование органов брюшной полости и почек, эхокардиографию
(ЭХОКГ), суточного мониторирования ЭКГ по Холтеру, общеклинические анализы крови и мочи, биохимическое исследование крови (рутинная биохимическая панель, определение общего холестерина и триглицеридов).
В качестве специального метода использовалось определение полиморфизмов генов эндотелиальной оксида азота синтетазы, рЗ субъединицы тромбоцитарного рецептора фибриногена и липопротеинлипазы, осуществлявшееся с помощью полимеразной цепной реакции и амплификации фрагментов ДНК стандартными для исследуемых полиморфизмов праймерами.
Эхокар диография. Эхокардиографическое исследование выполняли на аппарате ACUSON Sequoia 512 (США). Из левого парастернального доступа по длинной оси сердца определяли конечный систолический (КСР) и диастолический (КДР) размер полости левого желудочка. За диастолический диаметр полости принималось наибольшее расстояние между эндокардом межжелудочковой перегородки (левожелудочковой ее части) и эндокардом задней стенки левого желудочка. Систолический диаметр полости определялся на уровне максимального подъема задней стенки левого желудочка. В последующем по формуле [Teichgolz L. et al., 1976] рассчитывали конечный диастолический (КДО) и конечный систолический (КСО) объемы левого желудочка. В фазу диастолы определялась толщина миокарда задней стенки левого желудочка (3CJDK) и межжелудочковой перегородки (МЖП). Фракцию выброса рассчитывали по формуле: ФВ = У О/Уд, где: ФВ - фракция выброса, (%); УО - ударный объем (мл); Уд - диастолический объем левого желудочка (мл).
Массу миокарда левого желудочка (ММЛЖ) определяли по формуле [Devereux R.B. et al., 1977]. Рассчитывался также индекс массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ), представляющий собой отношение ММЛЖ к площади поверхности тела. Для выявления скрытых нарушений диастолической функции (ДФ) левого желудочка изучали состояние трансмитрального потока крови (ТМП). При этом оценивались следующие параметры: Е, м/с - максимальная скорость раннего наполнения левого желудочка; А, м/с - максимальная скорость позднего наполнения левого желудочка; Dec, с - время замедления кровотока.
Суточное мониторирование ЭКГ по Холтеру осуществляли с помощью холтеровской кардиомониторной системы «Холтеровский анализ - Астрокард» (ЗАО «Медитек», Москва) с обработкой результатов программой Software Version 2А.
Определение цитокинов. Для определения уровней интерлейкина 1Р и рецепторного антагониста интерлейкина 1р использовался набор реагентов РгоСоп ООО «Протеиновый контур» (Санкт-Петербург). Для измерения уровней цитокинов использовался твердофазный иммуноферментный метод с применением пероксидазы хрена в качестве индикаторного фермента, при котором один тип антител (AT) иммобилизировалсяся на внутренних поверхностях ячеек планшетов для микротитрования, а другой тип моноклональных AT к независимому эпитопу
молекулы IL находился в наборе в виде конъюгата с биотином. Индикаторным компонентом являлся конъюгат пероксидазы хрена со стрептавидином, имевшим высокое сродство к биотину. После инкубаций и промывок в ячейки вносили субстрат и измеряли активность связанной пероксидазы с использованием автоматического фотометра для микропланшетов.
Генотипирование. Для исследования полиморфизма генов (ecNOS3, LPL, ITGB3), после получения информированного согласия у пациентов из локтевой вены забирали 5 мл крови, которую собирали в пластиковые вакуумные микропробирки, содержащие в качестве антикоагулянта 0,5М раствор Na EDTA (рН-7,3), в соотношении кровь/антикоагулянт - 1/50. Хранили пробы при -20°С. В дальнейшем из лимфоцитов отобранной крови выделяли ДНК по стандартной методике. Исследования проводились на амплификаторе Real-time PCR CFX-96 (Bio-Rad Laboratories Inc., США).
Для детекции фрагмента ДНК, содержащего полиморфный маркер ecNOS 4b/4a, использовались праймеры:
NOS3-VNTR1 (5'-AGGCCCTATGGTAGTGGATGGA-3') и NOS3-VNTR2 (5'-TCTCTTAGTGCTGT-GGTCAT-3') [Wang X.L., Mahaney М.С., 1997].
При этом определялись следующие варианты полиморфизма: 4а/4а, 4а/4Ь,
4b/4b.
Детекцию участка ДНК, содержащего полиморфный маркер al/a2 гена ITGB3, осуществляли с использованием ПЦР и праймеров:
GP3a-l (54-TGGGACTTCTCTTTGGGCTCCTGACTTAC-3") и GP3a-2 (5'ССТТСAGCAGATTCTCCTTCAGGTCAC-3') [Skogen В. et al., 1995]. Идентификацию алелей полиморфного маркера al/a2 гена ITGB3 проводили с помощью расщепления образующегося фрагмента ДНК длиной 82 пары нуклеотидов рестриктазой Mspl. Фрагмент ДНК, содержащий аллель а2, расщеплялся рестриктазой Mspl, образуя продукты размером 39 и 43 пары нуклеотидов, в то время как фрагмент ДНК, содержащий аллель al, остается нерасщепленным.
При этом выделялись следующие варианты полиморфизма: al/al, al/a2, allai. Детекцию участка гена LPL также осуществляли с помощью ПЦР с использованием следующих праймеров:
5'-праймер (5'-AGGTGCAGTTCCAAGGAAGCCTTT-3,)> З'-праймер (5'-CTTTGTAGGGCATCTGAGAACGAG -3') и специфический мутантный праймер (5'-CTTCTTTTGGCTCTGACTGTAC-3-) [Zhang H. et al., 1995].
При этом определялись следующие варианты полиморфизма: asn291asn, asn291ser, ser291ser.
Для статистической обработки показателей применялись стандартные пакеты программного обеспечения: MS Office 2007 - для организации и формирования
матрицы данных, подготовки графиков и диаграмм, пакеты прикладных программ "Statistica for Windows 7.0", SPSS 16.0 - для статистического анализа данных с определением средних значений, стандартного отклонения, вариационного размаха, максимальных и минимальных значений на ПЭВМ. Достоверность различия средних значений показателей оценивалась с помощью t-критерия по Стьюденту. Различия считались достоверными, если вероятность нулевой гипотезы была меньше 0,05. При этом учитывали существующие рекомендации по статистической обработке данных клинических и лабораторных исследований [Григорьев С.Г., Юнкеров В.И., 2005]. Из методов многомерного статистического анализа использовали пошаговый регрессионный анализ.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Частота выявления различных вариантов полиморфизма генов липопротеинлипазы, эндотелиальной оксида азота синтетазы и рЗ субъединицы тромбоцитарного рецептора фибриногена у больных ИБС пожилого,
старческого возраста и долгожителей На первом этапе исследования была проанализирована частота выявления отдельных вариантов исследуемых генов в группе больных ИБС пожилого и старческого возраста в общей выборке.
5%
□ 4Ь/4Ь Ш 4а/4Ь Н4а/4а
Рис. 5. Соотношение вариантов полиморфизма гена ес>ГО8 у больных ИБС пожилого, старческого возраста и долгожителей Для полиморфизма гена есМОБ (см. рис. 5) отмечено, что 60% больных имели вариант 4Ь/4Ь, что достоверно превышало количество больных с гетерозиготным вариантом 4а/4Ь (35%) и гомозиготным вариантом 4а/4а (5%) (р<0,05), а количество больных с гетерозиготным сочетанием аллелей значимо превышало количество носителей варианта 4а/4а (р<0,05). Обращала внимание чрезвычайно высокая частота варианта 4Ь/4Ь в исследуемой группе больных ИБС, которая была в 1,6-2 раза выше по сравнению с популяционными данными [Минушкина Л.О. и соавт., 2002; Романова Т.А. и соавт., 2003].
Анализ выявленных частот полиморфизмов гена ЬРЬ, представленный на рис. 6, показал, что частота аллельного варианта аэп291азп составила 94% и значимо
преобладала над частотой выявления гетерозиготного сочетания азп291зег (6%) (р<0,01). Носителей полиморфмного варианта Бег2918ег в данной группе больных не оказалось, что соответствовало результатам крупного европейского исследования, где частота аллельного варианта БегёЭЬег составила всего 0,004 [Бошегет е1 а1., 2005].
□ а5п291абп ЕЭавг^Ьег
Рис. 6. Соотношение вариантов полиморфизма гена ЬРЬ у больных ИБС пожилого, старческого возраста и долгожителей У больных стабильной формой стенокардии напряжения пожилого, старческого возраста и долгожителей с вариантом гена 1ТОВЗ (рис. 7) наиболее часто выявлялось гомозиготное сочетание а1/а1 (62%), что оказалось значимо выше частот гетерозиготного варианта а1/а2 (33%) и гомозиготного сочетания а2/а2 (5%) (р<0,05).
□ а1/а1 □ а1/а2 Я а2/а2
Рис. 7. Соотношение вариантов полиморфизма гена 1ТОВЗ у больных ИБС пожилого, старческого возрасти и долгожителей При анализе полиморфизмов отмеченных генов в зависимости от возраста и пола достоверных различий получено не было. Однако, выявлено отсутствие полиморфизма а2/а2 гена 1ТСВЗ и 4а/4а гена есКОЭ в группе долгожителей, что может косвенно судить о неблагоприятной их роли в патогенезе ИБС и требует прицельного изучения в больших выборках.
Результаты анализа выявленных сочетаний полиморфизмов изучаемых генов представлены в таблице 2.
Таблица 2
Частота выявления сочетаний отдельных вариантов генов у больных ИБС пожилого, старческого возраста и долгожителей
Варианты сочетаний полиморфизма генов у больных ИБС Количество
есЫОЗ ЬРЬ 1ТОВЗ
4а/4а азп291азп а1/а1 2 (2%)
4Ь/4Ь азп291а5п а1/а1 36 (33%)
4Ь/4Ь азп291азп а2/а2 5 (5%)
4Ь/4а азп291ахп а1/а1 28 (25%)
4Ь/4Ь азп291азп а1/а2 21 (19%)
4Ь/4а азп291азп а1/а2 11 (10%)
4Ь/4Ь а5п29Ьег а1/а2 3 (3%)
4а/4а азп291зег а1/а1 2 (2%)
4Ь/4Ь аБп291 Бег а2/а2 1 (1%)
4а/4а азп29Ьег а1/а2 1 (1%)
Из представленных данных в таблице 2 видно, что наиболее часто встречались следующие варианты: 4Ь/4Ь, азп291а5п, а1/а1 - 33%; 4Ь/4Ь, а5п291азп, а1/а2 - 19%; 4а/4Ь, азп291азп, а1/а1 - 25%. Самыми редкими вариантами полиморфизмов генов являлись сочетания аллелей 4Ь/4Ь, а5п291зег, а2/а2 и 4а/4а, азп291зег, а1/а2 (по 1% больных).
Таким образом, для определяемых трех генов-кандидатов в исследуемой группе больных ИБС пожилого, старческого возраста и долгожителей оказалось характерным значимое преобладание гомозиготных вариантов: 4Ь/4Ь гена есЫОБ, а1/а1 гена 1ТОВЗ и а.зп291азп гена ЬРЬ, а 80% больных имели всего лишь три варианта сочетания данных генов-кандидатов: 4Ь/4Ь, аБп291азп, а1/а1; 4а/4Ь, азп291азп, а1/а1; 4/4Ь, азп291азп, а1/а2.
Показатели структурно-функционального состояния сердечно-сосудистой системы, метаболизма и цитокнновон активности у больных ИБС пожилого, старческого возраста и долгожителей с разными вариантами полиморфизма
отдельных генов
Следующим этапом работы был анализ параметров структурно-функционального состояния сердца в зависимости от вариантов полиморфизма генов. Сравнение показателей в зависимости от варианта гена липопротеинлипазы не проводилось вследствие малого объема выборки носителей аллельного сочетания азп291зег (7 больных). В связи с малым количеством гомозиготных носителей аллеля 4а гена эндотелиальной оксида азота синтетазы и аллеля а2 гена субъединицы тромбоцитарного рецептора фибриногена для удобства анализа сравнение параметров эхокардиографического исследования и других исследований проводилось между
пациентами, являющимися гомозиготными носителями аллеля 4Ь/4Ь гена есМОЗ и группой больных, имеющих в генотипе аллель 4а в гомозиготном и гетерозиготном состоянии, а для гена 1ТСВЗ - между группой больных с гомозиготным вариантом а1/а1 и носителями аллеля а2 в гомозиготном и гетерозиготном состоянии.
Оценка параметров эхокардиографического исследования проводилась с учетом полиморфизмов генов-кандидатов. По большинству показателей ЭХОКГ различий в зависимости от варианта полиморфизма гена есМОБ выявлено не было. Но в то же время, обращал внимание тот факт, что такой показатель как фракция выброса ЛЖ для гомозигот 4Ь/4Ь гена есЫОЗ был выше (62,0±1,45 и 59,08±1,67 соответственно, р<0,05), а отношение скоростей максимальных потоков (Е/А) - ниже (0,62±0,04 и 0,69±0,05, р<0,05). Показатели ЭХОКГ в группах носителей вариантов гена 1ТОВЗ достоверно не отличались.
При анализе показателей суточного мониторирования ЭКГ по Холтеру в группе больных ИБС с вариантом аллеля 4а по сравнению с группой больных с 4Ь/4Ь полиморфизмом отмечалось достоверно большее число наджелудочковых экстрасистол за сутки (124,1±27,85 и 56,7±12,72, р<0,05) и увеличение количества суточных (41,8±16,96 против 19,53±6,44, р<0,05) и дневных (29,6±8,66 и 11,6±5,04, р<0,05) желудочковых экстрасистол. Носители аллеля а2 гена 1ТОВЗ характеризовались значимо большим количеством пауз более 3 секунд (0,68±0,41 и 0,29±0,09, р<0,05).
Таким образом, указанные различия в показателях структурно-функционального состояния сердца (систолодиастолическая дисфункция, аритмическая активность) могут подчеркивать неблагоприятный характер носительства аллелей а2 гена ПХ5ВЗ и 4а гена есМ08.
В настоящее время развитие, течение и клинические проявления сердечнососудистых заболеваний трудно представить без изменения метаболизма. Особенностям нарушения обмена веществ у больных ИБС посвящено много работ. Это закономерно, учитывая тот факт, что нарушения метаболизма, в зависимости от вида и характера, увеличивают риск инфаркта миокарда в 2-10 раз [КоЬН Р. е! а1., 2006]. Попытка определить состояние основных видов обмена веществ с учетом полиморфизма генов-кандидатов была проведена в данной работе.
В группе больных с генотипом 4Ь/4Ь содержание триглицеридов было ниже -1,07±0,13 ммоль/л по сравнению с вариантом носительства аллеля 4а, при котором их уровень составил 1,37±0,12 ммоль/л, эти изменения были достоверными (р=0,03). По другим показателям статистически значимых различий не определено.
При анализе показателей метаболизма с учетом полиморфизма гена 1ТОВЗ уровни активности АсАТ и КФК в группе носителей а2 аллеля достоверно превышали показатели в группе с полиморфизмом а1/а1 и соответственно составили: 0,71±0,1 мкмоль/(чхл) и 0,53±0,03мкмоль/(чхл), (р=0,037); 2,5±0,47 МЕ и 1,51±0,15 МЕ, (р=0,013). Изменение активности ферментов печени, имеющее место при отдельных
генотипах, также может служить косвенным критерием особенностей метаболизма в печени отдельных биологически активных субстанций, влияющих на развитие атеросклероза и ИБС. В то же время, отсутствие большого числа изменений в группах больных с учетом полиморфизма генов свидетельствуют об отсутствии выраженного влияния исследованных полиморфизмов на метаболизм.
Роль активации провоспалительных цитокинов в развитии и прогрессировании атеросклероза является доказанной. Анализ содержания цитокинов в сыворотки крови в зависимости от полиморфизма гена есМОЭ выявил следующие различия: среднее значение уровня ИЛ-1Р в сыворотке крови больных ИБС было достоверно выше у носителей аллеля 4а (31,8±1,94 пг/мл и 20,23±1,84 пг/мл, при р=0,014), а достоверно более высокие значения уровня рецепторного антагониста ИЛ-1р отмечались в группе с гомозиготным сочетанием 4Ь/4Ь (291,15±24,45 против 225,17±38,28, при р=0,04). Далее значения уровней цитокинов были проанализированы с учетом полиморфизма гена 1ТОВЗ. В группе больных ИБС с вариантом полиморфизма а1/а1 был достоверно более высокий уровень рецепторного антагониста ИЛ-10 (300,84±29,62 и 206,33±25,16, р=0,031). Различия уровней ИЛ-1р в сравниваемых группах больных оказались незначимыми (р>0,1).
Таким образом, нами выявлены достоверные отличия в сравниваемых группах, причем носительство вариантов 4Ь/4Ь и а1/а1 характеризовалось меньшим уровнем провоспалительного цитокина ИЛ-1Р и одновременно большим уровнем противовоспалительного цитокина - рецепторного антагониста ИЛ-1р, что, можно думать, является патогенетически важным признаком более благоприятного течения ИБС в группах больных пожилого и старческого возраста.
Факторы, связанные с развитием инфаркта миокарда у больных ИБС пожилого, старческого возраста н долгожителей
В перечень задач исследования входило изучение влияния на развитие ИМ у больных ИБС пожилого, старческого возраста и долгожителей как традиционных факторов риска (пол, возраст, неблагоприятный семейный анамнез, ожирение, сахарный диабет, артериальная гипертензия, малоподвижный образ жизни, дислипопротеинемия), так и генов-кандидатов неблагоприятного течения ИБС, неблагоприятного уровня цитокиновой активности. Для выполнения поставленной задачи предполагалось использование многофакторного регрессионного анализа, где в качестве зависимой переменной использовался исход ИБС: благоприятный - без развития ИМ в анамнезе, неблагоприятный - с развитием в анамнезе ИМ, а независимыми переменными были вышеупомянутые параметры. Поэтапное логическое исключение несвязанных с развитием ИМ признаков осуществлялось с помощью корреляционной матрицы (при |г<0,27|) и однофакторной логистической регрессии. В результате отбора осталось 7 признаков, которые ассоциировались с развитием ИМ при ИБС: носительство неблагоприятного аллеля 4а гена
эндотелиальной оксида азота синтетазы (отношение шансов (ОШ) = 3,31; 95% доверительный интервал (ДИ) [1,61-6,79], при р<0,01), носительство неблагоприятного аллеля а2 гена РЗ субъединицы тромбоцитарного рецептора фибриногена (ОШ=2,28; 95% ДИ [1,11-4,70], при р<0,05), уровень интерлейкина-1р выше среднего значения (более 31 пг/мл) (ОШ=4,34; 95% ДИ [1,76-10,67], при р<0,01), уровни рецепторного антагониста интерлейкина-1р ниже среднего значения (менее 364 пг/мл) (0111=4,95; 95% ДИ [1,56-15,70], при р<0,01), мужской пол (ОШ=4,34; 95% ДИ [1,69-11,11], при р<0,01), уровень привычного систолического артериального давления более 140 мм рт. ст. (0111=3,20; 95% ДИ [1,38-7,43], при р<0,01), отягощенный семейный анамнез по ССЗ (0111=2,33; 95% ДИ [1,05-5,20], при р<0,01). Следует отметить, что такие ведущие факторы неблагоприятного течения ИБС как гиперхолестериемия, сахарный диабет и ожирение не имели достоверной ассоциации в данной группе больных ИБС.
Таблица 3
Признаки, включенные в логистическую регрессионную модель прогноза ИМ у больных ИБС пожилого, старческого возраста и долгожителей
Наименования и градации симптомов Код Регрессионный коэффициент Уровень значимости
1 Наличие аллеля 4а гена ес>ТО5: отсутствие - 0, наличие - 1. XI 2,181 0,001
2 Пол: женский пол - 0, мужской пол - 1. Х2 2,326 0,001
3 Уровень привычного САД: не превышает 140 мм рт.ст. - 0, превышает 140 мм рт.ст. - 1, превышает 160 мм рт.ст. - 2. ХЗ 1,621 0,001
4 Отягощенный семейный анамнез по ССЗ: не отягощен - 0, отягощен по 1 родителю - 1, отягощен по обоим родителям - 2. Х4 2,044 0,000
5 Уровень ИЛ-1Р>31 пг/мл: не превышает - 0, превышает -1. Х5 1,891 0,006
Константа -5,543 0,000
Далее эти выбранные факторы были включены в многофакторный регрессионный анализ. Он осуществлен пошаговым методом в двух направлениях: с включением переменных (при р<0,05) и исключением переменных (при р>0,1) с
одинаковым результатом. По итогам расчетов в экспоненциальную модель, позволяющую прогнозировать вероятность неблагоприятного исхода, были включены 5 признаков (см. табл. 3), обладающих статистической надежностью не менее 80% (82,4%).
Полученное уравнение регрессии имело следующий вид:
у = ехр (-5,543+2,181хХ1+2,326><Х2+1,621 хХЗ+2,044хХ4+1,891 хХ5)/ (1+ехр (-5,543+2,181 хХ1+2,326*Х2+1,621 хХЗ+2,044хХ4+1,891 *Х5))
Для расчета риска неблагоприятного исхода у конкретного больного после расчета по приведенной формуле полученный показатель умножается на 100 и выражается в процентах. Уровень статистической значимости для модели в целом составил р<0,01.
Таким образом, при многофакторном регрессионном анализе независимыми предикторами развития ИМ у больных ИБС пожилого, старческого возраста и долгожителей оказались: мужской пол, повышенный уровень привычного систолического артериального давления, отягощенная наследственность по ССЗ, носительство аллеля 4а гена эндотелиальной оксида азота синтетазы, повышенный уровень интерлейкина-lß.
ВЫВОДЫ
1. В группе больных ИБС пожилого, старческого возраста и долгожителей носительство отдельных полиморфизмов генов распределилось следующим образом: ген ecNOS: 4а/4а - 5%, 4а/4Ь - 35%, 4b/4b - 60%; ген ITGB3: al/al - 62%, al/a2 - 33%, а2/а2 - 5%; ген LPL: asn291asn - 94%, asn291ser - 6%. При этом частота выявления сочетания аллелей 4b/4b гена эндотелиальной оксида азота синтетазы, составившая 60%, более чем в 2 раза превышала представленные популяционпые данные по г. Москве и г. Санкт-Петербургу.
2. Носительство аллеля 4а гена эндотелиальной оксида азота синтетазы ассоциировалось с достоверно большим количеством желудочковых и суправентрикулярных экстрасистол по данным суточного мониторирования ЭКГ, меньшим значением фракции выброса левого желудочка и нарушением диастолической функции (соотношение максимальных скоростей потоков наполнения E/A). Для носителей аллеля а2 гена ß3 субъединицы тромбоцитарного рецептора фибриногена выявлена взаимосвязь с большим количеством пауз более 3 секунд по данным суточного мониторирования ЭКГ.
3. Содержание метаболитов в крови у больных ИБС изменялось в зависимости от варианта полиморфизма генов. Увеличение уровня триглицеридов наблюдалось при носительстве аллеля 4а гена ecNOS, возрастание активности АсАТ и КФК наблюдалось при носительстве аллеля а2 гена ITGB3.
4. Изменение уровней показателей провоспалительной и противовоспалительной цитокиновой активности ассоциировалось с
полиморфизмами исследуемых генов. Для гомозиготного сочетания аллелей 4Ь/4Ь гена эндотелиальной синтетазы был характерен достоверно более низкий уровень провоспалительного цитокина ИЛ-1Р и более высокий уровень рецепторного антагониста ИЛ-1р, а для полиморфизма а1/а1 гена рЗ субъединицы тромбоцитарного рецептора фибриногена было характерно значимое повышение уровня рецепторного антагониста интерлейкина-1р.
5. Предикторами неблагоприятного течения ИБС у больных пожилого, старческого возраста и долгожителей являются: мужской пол, систолическая артериальная гипертензия, отягощенный семейный анамнез по ССЗ, носительство аллеля 4а гена эндотелиальной оксида азота синтетазы, повышенный уровень ИЛ-1 р.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. У больных пожилого и старческого возраста, страдающих стабильной формой стенокардии напряжения, в качестве дополнительных критериев оценки риска развития инфаркта миокарда целесообразно проводить определение наличия аллеля 4а гена эндотелиальной оксида азота синтетазы и уровня провоспалительного цитокина интерлейкина-1 р.
2. Для определения апостериорной вероятности развития инфаркта миокарда у больных стабильной стенокардией пожилого и старческого возраста следует оценить следующие факторы сердечно-сосудистого риска: пол, возраст, отягощенную наследственность (наличие в анамнезе сердечно-сосудистой смертности у родителей в возрасте до 55 лет для мужчин и до 65 лет - для женщин), уровень систолического артериального давления, уровень интерлейкина-1р, наличие аллельного варианта 4а гена эндотелиальной оксида азота синтетазы, и, используя разработанную модель определения апостериорного риска рассчитать шансы развития инфаркта миокарда.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Помогайбо Б.В. Генетика ишемической болезни сердца / Б.В. Помогайбо, А.Е. Филиппов, А.Н. Богушевич, О.Н. Семенова // Материалы Российской научно-практической конференции «Стандарты диагностики и лечения в клинике внутренних болезней. Сердечно-сосудистые заболевания». - Вестник Российской Военно-медицинской академии. - 2007. - Приложение №2 (18). - С. 104-109.
2. Помогайбо Б.В. Взаимосвязь полиморфизмов генов эндотелиальной N0-синтетазы и рЗ субъединицы тромбоцитарного рецептора фибриногена с течением ишемической болезни сердца у больных пожилого и старческого возраста / Б.В. Помогайбо, А.Е. Филиппов // Профилактическая и клиническая медицина. - 2011. -№1.-С. 53-57.
3. Помогайбо Б.В. Ассоциация полиморфизмов гена эндотелиальной N0-синтетазы с развитием атеросклероза и ишемической болезни сердца / Б.В.
Помогайбо, А.Е. Филиппов // Профилактическая и клиническая медицина. - 2011. -№2, Т.2 (39).-С. 39-43.
4. Помогайбо Б.В. Распределение полиморфизмов генов эндотелиальной ЬЮ-синтетазы и рЗ субъединицы тромбоцитарного рецептора фибриногена у больных ишемической болезнью сердца пожилого и старческого возраста, взаимосвязь течения ИБС и отдельных вариантов полиморфизмов указанных генов / Б.В. Помогайбо, А.Е. Филиппов // Врач-аспирант. - 2011. - №2.3 (45). - С. 457-463.
5. Помогайбо Б.В. Полиморфизм гена 1ТСВЗ (рЗ субъединица тромбоцитарного рецептора фибриногена) в группе больных ИБС пожилого, старческого возраста и долгожителей / Б.В. Помогайбо // Материалы объединенной научно-практической конференции «Кардиваскулярная профилактика и реабилитация 2011» и «Неинфекционные заболевания и здоровье населения России». -Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2011. - №10 (4). Приложение 1. - С. 21.
6. Помогайбо Б.В. Догоспитальная комплаентность и распространение факторов риска ишемической болезни сердца у больных пожилого, старческого возраста и долгожителей // Материалы объединенной научно-практической конференции «Кардиваскулярная профилактика и реабилитация 2011» и «Неинфекционные заболевания и здоровье населения России». - Кардиоваскулярная терапия и профилактика. -2011. -№10 (4). Приложение 1.-С. 63.
7. Помогайбо Б.В. Сывороточный уровень интерлейкина-1р и рецепторного антагониста интерлейкина-1р у больных ИБС пожилого и старческого возраста с разными вариантами полиморфизма гена эндотелиальной оксида азота синтетазы / Б.В. Помогайбо, А.Е. Филиппов // Сборник материалов IX Российской научной конференции с международным участием «Реабилитация и вторичная профилактика в кардиологии». - М., 2011. - С. 97.
8. Помогайбо Б.В. Распространение факторов риска ишемической болезни сердца и догоспитальная комплаентность у больных ИБС пожилого и старческого возраста / Б.В. Помогайбо, А.Е. Филиппов // Сборник материалов IV Съезда кардиологов СФО «Сердечно-сосудистые заболевания: от первичной профилактики до высоких технологий в повседневной практике». -Кем., 2011. - С. 146.
9. Помогайбо Б.В. Взаимосвязь неблагоприятного течения ишемической болезни сердца и уровней интерлейкина-1р и рецепторного антагониста интерлейкина-1р у больных пожилого и старческого возраста / Б.В. Помогайбо, А.Е. Филиппов // Материалы всероссийской научно-практической конференции с международным участием, посвященной 35-летнему юбилею НИИ медицинских проблем Севера СО РАМН и 30-летнему юбилею НИИ клинической иммунологии СО РАМН «Дни иммунологии в Сибири». - Абакан, 2011. - С. 78-79.
Список сокращении, использованных в автореферате
АГ - артериальная гипертензия
АЛТ - аланинаминотрансфераза
АсАТ- аспартатаминотрансфераза
АПФ - ангиотензинпревращающий фермент
ГБ - гипертоническая болезнь
ген АСЕ - ген ангиотензинпревращающего фермента
ген есМОБ - ген эндотелиальной оксида азота синтетазы
ген 1ТОВЗ - ген (33 субъединицы тромбоцитарного рецептора фибриногена
ГЛЖ - гипертрофия левого желудочка
Е/А - соотношение максимальной скорости потока в фазу раннего и позднего наполнения левого желудочка
ЗСЛЖ - задняя стенка левого желудочка ИМ - инфаркт миокарда
ИММЛЖ - индекс массы миокарда левого желудочка
КФК - креатинфосфокиназа
ЛП - левое предсердие
ЛПВП - липопротеиды высокой плотности
ЛИЛ - липопротеинлипаза
ЛПНП - липопротеиды низкой плотности
МЖП - межжелудочковая перегородка
МК - митральный клапан
ММЛЖ - масса миокарда левого желудочка
ПЦР - полимеразная цепная реакция
РААС - ренин-ангиотензин-альдостероновая система
САС - симпатоадреналовая система
ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания
ТГ - триглицериды
ТМП - трансмитральный поток
ФВ - фракция выброса
ХМ - хиломикрон
ХС - холестерин
ХСН - хроническая сердечная недостаточность
ЛР№ 020496
Подписано в печать 28.10.2011. Усл. печ. л. 1,25. Формат 60x84/16. Тираж 100 экз. Заказ № 31/10-1.
195067, Санкт-Петербург, Пискаревский пр., д. 47 Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И.И. Мечникова
Заключение диссертационного исследования на тему "Особенности структурно-функционального состояния сердечно-сосудистой системы и показателей метаболизма у больных ишемической болезнью сердца пожилого, старческого возраста и долгожителей при разных ва"
ВЫВОДЫ
1. В группе больных ИБС пожилого, старческого возраста и долгожителей носительство отдельных полиморфизмов генов распределилось следующим образом: ген ecNOS: 4а/4а — 5%, 4а/4Ь — 35%, 4b/4b - 60%; ген ITGB3: al/al - 62%, al/a2 - 33%, а2/а2 - 5%; ген LPL: asn291asn - 94%, asn291ser — 6%. При этом частота выявления сочетания аллелей 4b/4b гена эндотелиальной оксида азота синтетазы, составившая 60%, более чем в 2 раза превышала представленные популяционные данные по г. Москве и г. Санкт-Петербургу.
2. Носительство аллеля 4а гена эндотелиальной оксида азота синтетазы ассоциировалось с достоверно большим количеством желудочковых и суправентрикулярных экстрасистол по данным суточного мониторирования ЭКГ, меньшим значением фракции выброса левого желудочка и нарушением диастолической функции (соотношение максимальных скоростей потоков наполнения Е/А). Для носителей аллеля а2 гена РЗ субъединицы тромбоцитарного рецептора фибриногена выявлена взаимосвязь с большим количеством пауз более 3 секунд по данным суточного мониторирования ЭКГ.
3. Содержание метаболитов в крови у больных ИБС изменялось в зависимости от варианта полиморфизма генов. Увеличение уровня триглицеридов наблюдалось при носительстве аллеля 4а гена ecNOS, возрастание активности АсАТ и КФК наблюдалось при носительстве аллеля а2 гена ITGB3.
4. Изменение уровней показателей провоспалительной и противовоспалительной цитокиновой активности ассоциировалось с полиморфизмами исследуемых генов. Для гомозиготного сочетания аллелей 4b/4b гена эндотелиальной синтетазы был характерен достоверно более низкий уровень провоспалительного цитокина ИЛ-lp и более высокий уровень рецепторного антагониста ИЛ-1[3, а для полиморфизма al/al гена рЗ субъединицы тромбоцитарного рецептора фибриногена было характерно значимое повышение уровня рецепторного антагониста интерлейкина-ір.
5. Предикторами неблагоприятного течения ИБС у больных пожилого, старческого возраста и долгожителей являются: мужской пол, систолическая артериальная гипертензия, отягощенный семейный анамнез по ССЗ, носительство аллеля 4а гена эндотелиальной оксида азота синтетазы, повышенный уровень ИЛ-1(3.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:
1. У больных пожилого и старческого возраста, страдающих стабильной формой стенокардии напряжения, в качестве дополнительных критериев оценки риска развития инфаркта миокарда целесообразно проводить определение наличия аллеля 4а гена эндотелиальной оксида азота синтетазы и уровня провоспалительного цитокина интерлейкина-1(3.
2. Для определения апостериорной вероятности развития инфаркта миокарда у больных стабильной стенокардией пожилого и старческого возраста следует оценить следующие факторы сердечно-сосудистого риска: пол, возраст, отягощенную наследственность (наличие в анамнезе сердечнососудистой смертности у родителей в возрасте до 55 лет для мужчин и до 65 лет — для женщин), уровень систолического артериального давления, уровень интерлейкина-1|3, наличие аллельного варианта 4а гена эндотелиальной оксида азота синтетазы, и, используя разработанную модель определения апостериорного риска рассчитать шансы развития инфаркта миокарда.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Помогайбо, Борис Вениаминович
1. Алмазов В.А. Эндотелиальная дисфункция у больных с дебютом ишемической болезни сердца в раннем возрасте / В.А. Алмазов, O.A. Беркович, М.Ю. Ситникова и др. // Кардиология. — 2001. — №5. — С. 26-29.
2. Амосова E.H. Атеросклероз: некоторые факты о холестерине / E.H. Амосова // Журн. практикующего врача. 1996. - №5. - С. 34-38.
3. Андреева Е.Р. Клеточный состав атеросклеротических поражений аорты человека / Е.Р. Андреева, И.А. Михайлова, И.М. Пугач и др. // Ангиология и сосудистая хирургия. — 1999. — №5. — С. 6—26.
4. Баранов B.C. Геномика на пути к предиктивной медицине / B.C. Баранов // Acta Nurae. 2009. - №3. - С. 77-90.
5. Бокерия Л.А. Все о холестерине: национальный доклад / под ред. академика РАМН Л. А. Бокерия, академика РАМН Р. Г. Оганова. -М.: НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН, 2010. 180 с.
6. Бровкин А.Н. Генетические факторы при сердечно-сосудистых заболеваниях: идентификация1 генов-кандидатов и фармакогенетика терапии бетаксололом : автореф. дис. . канд. биол. наук / А.Н. Бровкин; ГосНИИ Генетика. М., 2010 - 24 с.
7. Грацианский H.A. Нестабильная стенокардия — острый коронарный синдром. Предупреждение обострений ишемической болезни сердца. Статины и антибиотики / H.A. Грацианский // Кардиология. 1997. — №11.-С. 4-17.
8. Грицианский H.A. Нестабильная стенокардия — острый коронарный синдром. Некоторые новые факты о патогенезе и их значение для лечения / H.A. Грицианский // Кардиология. 1996. - №11. - С. 1416.
9. Данковцева E.H. Ассоциация генов факторов гемостаза с ранним развитием ишемической болезни сердца и манифестацией инфарктамиокарда в молодом возрасте / E.H. Данковцева, Д.А. Чудакова, Д.А. Затейщиков и др. // Кардиология. 2005. — №12. — С. 17-23.
10. Демографический ежегодник России —2008 : стат. сб. — М.: Росстат, 2008.-557 с.
11. Дзяк Г.В. Атеросклероз и воспаление / Г.В. Дзяк, E.JI. Коваль // Проблемы старения и долголетия. — 1999. № 3. - С. 316-326.
12. Зайкина A.A. Генетический полиморфизм при ишемической болезни сердца / А.А.Зайкина, Г.А.Савинецкая, Д.В.Герок и др. // Кардиология. 2008. - №1. - С. 62-65.
13. Закирова В.Б. Генетическая предрасположенность к неблагоприятному течению ишемической болезни сердца у больных после острого коронарного синдрома / В.Б. Закирова, А.Н. Бровкин, З.М. Галеева и др. // Кардиология. 2008. - №11. - С. 14-18.
14. Затейщиков Д.А. Генетические предикторы неблагоприятного течения заболевания у больных ИБС высокого риска по данным 2-летнего наблюдения / Д.А. Затейщиков, О.С. Чумакова, A.A. Затейщикова и др. // Кардиология. 2004. - №12. — С. 79-84.
15. Зубакова М.В. Варианты полиморфизма отдельных генов и особенности- функционального состояния сердечно-сосудистой системы и метаболизма у больных гипертонической болезнью : автореф. дис. . канд. мед. наук / М.В. Зубакова; ВМедА. — СПб., 2007 27 с.
16. Иванова О.В. Эндотелиальная дисфункция важный этап развития атеросклеротического поражения сосудов / О.В: Иванова, Г.Н. Соболева, Ю.А. Карпов // Терапевт, арх. - 1997. - №6. - С. 75-78.
17. Ильинский Б.В. Ишемическая болезнь сердца и наследственность / Б.В. Ильинский, С.К. Клюева. — JL, Медицина, 1985. — 176 с.
18. Калинина A.M. Прогностическая значимость уровня общего холестерина крови и возможность диетической коррекции гиперхолестеринемии в популяции / A.M. Калинина, JI.B. Чазова,
19. JI.И. Павлова и др. // Кардиология. 1989. - №6. - С. 28—31.
20. Комарова А.Г. Особенности реализации острой коронарной недостаточности у больных с полиморфизмом гена ITGB3 : автореф. дис. . канд. мед. наук / А.Г. Комарова; РУДН. М., 2010. — 24^ с
21. Кошечкин В.А. Значение генетических факторов при ишемической болезни сердца / В.А. Кошечкин, Б.А. Сидоренко // Кардиология. — 1984.-№4.-С. 5-8.
22. Лутай М.И. Разрыв атеросклеротической бляшки и его клинические последствия. Можно ли предотвратить коронарную катастрофу? / М.И. Лутай // Украин. кардюл. журн. 200 К - №2. - С. 4—8.
23. Лысенко А.И. Особенности агрегатного состояния крови у гериатрических пациентов с ишемической болезнью сердца, сочетанной с артериальной гипертензией : автореф. дис. — канд. мед. наук / А.И. Лысенко; СамГМУ. — Самара, 2011. — 25 с.
24. Марков Х.М. Оксид азота и атеросклероз. Оксид азота, дисфункция сосудистого эндотелия и патогенез атеросклероза / Х.М. Марков // Кардиология. 2009. - №11. - С. 64-74.
25. Медков В.М. Демография : учебник для студ. вузов / В.М. Медков. — М.: Инфра-М, 2003. 544 с.
26. Мешков А.Н. Генетические факторы риска развития ИБС у пациентов с семейной гиперхолестеринемией / А.Н. Мешков, Д.В. Стамбольский, Л.А. Никитина и др. // Кардиология. — 2005. — — С. 10-14.
27. Минушкина Л.О. Полиморфизм гена эндотелиальной NO-синтетазы и гипертрофия миокарда у больных артериальной гипертонией / Л.О.
28. Минушкина, Д.А. Затейщиков и др. // Кардиология. — 2002. — №3. — С. 30-34.
29. Минушкина JI.O. Полиморфные маркеры I/D и G7831A гена фермента, превращающего ангиотензин I, и гипертрофия миокарда у больных артериальной гипертонией / JI.O. Минушкина, Бражник В.А., Затейщиков Д.А., Горашко Н.М. // Кардиология. 2003. — №2. с. 44-49.
30. Новиков В.В. Изучение вклада генов ренин-ангиотензиновой системы в предрасположенность к артериальной гипертонии в московской популяции // В.В. Новиков, Д.А. Чистяков, Ж.Д. Кобалава // Кардиология. 1999. - №1. - С. 12-16.
31. Ноева Е.А. Динамика спектра липопротеидов, аполипопротеинов плазмы крови и состояния коронарного русла у больных с нестабильной стенокардией при длительном наблюдении / Е.А. Ноева, Н.В. Перова // Кардиология. 1993. - №1. - С. 16-19.
32. Оганов Р.Г., Фомина И.Г. Болезни сердца и сосудов. — М.: Лит., 2006. -848 с.
33. Оганов Р.Г. Демографическая ситуация и сердечно-сосудистые заболевания в России: пути решения проблем / Р.Г. Оганов, Г.Я. Масленникова // Кардиоваскуляр. терапия и профилактика. 2007. — Т.6, №8. - С. 7-14.
34. Оранский П.П. Уровницитокинов у больных Q-позитивным инфарктом миокарда в сыворотке крови и культурах мононуклеаров крови / П.П. Оранский, P.A. Хапферян // Цитокины и воспаление. -2005. Т.8, №2. - С. 20-25.
35. Пентегова В.А. Клинико-генетические аспекты долгожительства в г. Новосибирске : автореф. дис. . канд. мед. наук / В.А. Пентегова — Новосибирск, 2004. 22 с.
36. Пчелина С.Н. Генетические факторы риска развития инфаркта миокарда у мужчин молодого возраста, проживающих в северозападном регионе России / С.Н. Пчелина, О.В. Сироткина, A.M. Шейдина и др. // Кардиология. — 2007. — №7. С. 28-31.
37. Пчелина С.Н. Генетические детерминанты системы гемостаза и повышенный риск инфаркта миокарда в молодом возрасте / С.Н. Пчелина, Е.В. Шляхто, О.В. Сироткина и др. // Кардиология. — 2007. №7. - С. 47-53.
38. Пчелина С.Н. Факторы риска и тяжесть ИБС у жителей Якутии: связь с полиморфизмом генов-кандидатов / С.Н. Пчелина, JI.O. Минушкина, Б.А. Сидоренко // Кардиология. — 2003. — №11. — С. 40.
39. Сироткина О.В. Распределение аллельных вариантов генов, определяющих склонность к тромбофилии у мужчин, перенесших инфаркт миокарда в молодом возрасте / О.В. Сироткина, A.M. Шейдина, М.В. Волкова и др. // Мед. акад. журн. — 2004. — Т.4, №1. -С. 29-35.
40. Танцырева И.В. Вклад «традиционных» и «новых» факторов риска в прогнозирование выживаемости у мужчин в возрасте 60 лет и старше с ишемической болезнью сердца : автореф. дис. . докт. мед. наук / И.В. Тынцарева ; УрГМА. Тюмень, 2010. - 40,с.
41. Тоц П.В. Роль некоторых компонентов иммуновоспалительной активации в формировании и прогрессировании хронической сердечной недостаточности : автореф. дис. . канд. мед. наук / П.В. Тоц; ВМедА. СПб., 2006. - 25 с.
42. Чазов Е.И. Ишемическая болезнь сердца и возможности повышения эффективности ее лечения // Клинич. исслед. лекарств, средств в России. 2001. - № 1. - С. 2-4.
43. Чистяков Д.А.Полиморфизм гена сосудистого рецептора ангиотензина II при сердечно-сосудистых заболеваниях / Д.А. Чистяков, Ж.Д. Кобалава, С.Н.Терещенко и др. // Терапевт, арх. -2000.-№4. -С. 30-35.
44. Шестакова М.В. Дисфункция эндотелия причина или следствиеметаболического синдрома? // Рус. мед. журн. — 2001. — Т.9, №2. — С. 88-90.
45. Шулутко Б.И. Стандарты диагностики и лечения внутренних болезней / Б.И. Шулутко, С.В. Макаренко. — 5-е изд. — СПб.: Медкнига ЭЛБИ-СПб, 2009. 912 с.
46. Шумилин В.В. Социально-гигиенические аспекты формирования заболеваемости и развитие специализированной помощи больным ишемической болезнью сердца : автореф. дис. . канд. мед. наук / В.В. Шумилин; СГМА. М., 2007. - 22 с.
47. Шустов С.Б. Эндотелиопротекция при сосудистых осложнениях сахарного диабета. Дисфункция эндотелия. Причины, механизмы, фармакологическая коррекция / С.Б. Шустов, Х.С. Астамирова. — СПб.: Элби-СПб, 2003. 108 с.
48. Юнкеров В.И. Математико-статистическая обработка данных медицинских исследований / В.И. Юнкеров, С.Г. Григорьев. — 2-е изд., доп. СПб.: ВМедА, 2005. - 292 с.
49. Adams J.C. Molecules in focus: the thrombospondins / J.C. Adams, J. Lawler // Int. J. Biochem. Cell Biol. 2004. - Vol. 36, №1. - P. 961-968.
50. Adams J.C. Thrombospondins: multifunctional regulators of cell interactions / Adams J.C. // Ann. Rev. Cell Devel. Biol. 2001. - Vol. 17. -P. 25-51.
51. Anderson L.A. High-density genetic map of the BRCA1 region of chromosome 17ql2-q21 / L.A. Anderson, L. Friedman, S. Osborne-Lawrence et al. // Genomics. 1993. - Vol. 17, №3. - P. 618-623.
52. Angeline T. Endothelial nitric oxide gene polymorphisms, nitric oxide production and coronary artery disease risk in a South Indian population / T. Angeline, W. Isabel, G.J. Tsongalis // Expperiment. Mol. Pathol. -2010. Vol: 89, №3. - P. 205-208.
53. Arbustini E. Angiotensin-converting enzyme / E. Arbustini, Ml Diegoli // Br. Heart J. 1995. - Vol. 74, №6. - P. 584-591.
54. Berg K. Impact of medical genetics on reach and practices in the area of cardiovascular disease / K. Berg // Clin. Genet. 1989. - Vol. 36, №5. — P. 299-312.
55. Bodzioch M. The gene encoding ATP-binding cassete transporter 1 is mutated in Tangier disease / M. Bodzioch, E. Orso, J. Kluken // Natural Genetics. 1999: - Vol. 22, №4. - P. 347-351.
56. Boekholdt S.M. Thrombospondin-2 polymorphism is associated with reduced risk of premature myocardial infarction / S.M. Boekholdt, M.D. Trip; R. Peters et al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2002. - Vol. 22, №12 -P. 22-27.
57. Bonetti P.O. Endothelial dysfunction: a marker of atherosclerotic risk / P.O. Bonetti, L.O. Lerman, A. Lerman // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2003. - Vol. 23, №2. - P. 168-175.
58. Bots M. ACE inhibition and endothelial function: The PERFECT study, sub study of the EUROPA trial: Main findings / M. Bots, W. Remme, T. Luscher et al. // J. Hypertens. 2005. — Vol. 23, suppl. 2. - P. 21.
59. Bozkurt B. Pathophysically relevant concentrations of tumor necrotic factor-a promote progressive left ventricular dysfunction and remodeling in rats / B. Bozkurt, S.B. Kribbs, F.J. Clubb // Circulation. 1998. - Vol. 97, №14.-P. 1382-1391.
60. Braun J.E. Regulation of the synthesis, processing and translocation of lipoprotein lipase / J.E. Braun, D.L. Severson // Biochemistry. — 1992. — Vol. 287, №2. P. 337-347.
61. Brooks-Wilson A. Mutations in ABSA1 in Tangier disease and familial high-density lipoprotein deficiency / A. Brooks-Wilson; M. Marcil, S.M. Clee // Nat. Genet. 1999. - Vol. 22, №4. - P. 336-345.
62. Brunzell J. Familial lipase deficiency and other causes of the chylomicronemia syndrome in the metabolic and molecular bases of inherited disease. 7th ed. / J. Brunzell, C. Scriver, A. Beaudet et al. New-York, 2000.-P. 1932 p.
63. Buja L. Role of inflammation, in coronary plaque disruption / L. Buja, J. Willerson // Circulation. 1994. - Vol. 89, №1. - P. 503-505.
64. Burgess J.W. Cholesterol Transport / J.W. Burgess, P.A. Sinclair, C.M. Chretein, D.L. Sparks // Biochemistry of Atherosclerosis. — Springer, 2006.-P. 3-23.
65. Campbell W.B. Identification of epoxyeicosatrienoic acids as endothelium-derived hyperpolarizing factors / W.B. Campbell, D.
66. Gebremedhin, P.H. Pratt, D.R. Harder // Circ. Res. 1996. - Vol. 78, №3. -P. 415-423.
67. Casas J.P. Endotelial nitric oxide synthase genotype and ischemic heart disease: meta-analysis of 26 studies involving 23028 subjects / J.P. Casas, L.E. Bautista, S.E. Humpries et al. / Circulation. 2004. - Vol. 109, №11. -P. 1359-1365.
68. Choquette A.C. Associations between USF1 gene variants and cardiovascular risk factors in the Quebec Family Study / A.C. Choquette, L. Bouchard, A. Houde et al. // Clin. Genet. 2007. - Vol. 71, №7. - P. 245-253.
69. Cladaras C. The complete sequence and structural analysis of human apolipoprotein B-100: relationship between apo-B-100 and apo-B-48 forms / C. Cladaras, R.T. Nolte, M. Hadzopoulou-Cladaras // EMBO J. -1986. Vol. 5, №13. - P. 3495-3507.
70. Clee S.M. Plasma and vessel wall lipoprotein lipase have different roles in atherosclerosis / S.M. Clee, N. Bissada, F. Miao et al. // J. Lipid Res. — 2000.-Vol. 41, №4.-P. 521-531.
71. Colombo M.G. Endothelial nitric oxide synthase gene polymorphisms and risk of coronary artery disease / M.G. Colombo, U. Paradossi, M.G. Andreassi et al. // Clin. Chem. 2003. - Vol. 49, №3. - P. 389-395.
72. Cui J. Gender dependent association of thrombospondin-4 A387P polymorphism with myocardial infarction / J. Cui, E. Randell, J. Renoufet al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2004. - Vol. 24, №11. - P. e 183-184.
73. Dafhi C. Association of the eNOS E298D polymorphism and the risk of myocardial infarction in the Greek population / C. Dafni, N. Drakoulis, O. Landt et al. // BMC Med. Genet. 2010. -№11. - P. 133.
74. Damani S.B. Future use in coronary heart disease / S. Damani, E.J. Topol // J. Am. Coll. Cardiol. 2007. - Vol. 50, №20. - P. 1933-1940.
75. Danser A.H. Angiotensin-Converting enzyme in the human heart: effect of the deletion/insertion polymorphism / A.H. Danser, M.A. Schalekamp, W.A. Bax et al. // Circulation. 1995. - Vol. 92, №6. - P. 1387-1388.
76. Davignon J. Apolipoprotein E polymorphism and atherosclerosis / J. Davignon, R.E. Gregg, C.F. Sing // Arteriosclerosis. 1988. - Vol. 8, №1. - P. 1-21.
77. Deeb S.S. Structure of human lipoprotein lipase gene / S.S. Deeb, R. Peng //Biochemistry. 1989.-Vol. 28, №10.-P. 4131-4135.
78. Devereux R. Echocardiographic assessment of left ventricular hypertrophy: comparison to necropsy findings / R. Devereux, D.R. Alonso, E.M. Lutas et al. // Am. J. Cardiol. 1986. - Vol. 57, №6. - P. 450-458.
79. Dinarello C.A. The role of the interleukin-1-receptor antagonist in blocking inflammation mediated by IL-1 / C.A. Dinarello // N. Engl. J. Med. 2000. - Vol. 343, №10. - P. 732-734.
80. Feng D. Increased platelet aggregability associated with plathelet GP Ilia P1A2 polymorphism: the Framingham Offspring Study / D. Feng, K. Lindpaintner, M.G. Larson et al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. — 1999.-Vol. 19, №4.-P. 1142-1147.
81. Fisslthaler B. Cytochrome P450 2C is an EDHF synthase in coronary arteries / B. Fisslthaler, R. Popp, L. Kiss et al. // Nature. 1999. - Vol. 401, №6752.-P. 493—497.
82. Francis S.E. Interleukin-1 receptor antagonist gene polymorphism and coronary artery disease / S.E. Francis, N.J. Camp, R.M. Dewberry et al. // Circulation. 1999. - Vol. 99, №7. - P. 861-866.
83. Fuster V. The pathogenesis of coronary artery disease and the acute coronary syndromes / V. Fuster, L. Badimon, J. Badimon et al. // N. Engl. J. Med. 1992. - Vol. 326, №4. - P. 242-250.
84. Galton E.W.A. Association of the lpl gene locus with serum high-density lipoprotein and apolipoprotein-Al levels. Endothelial disfunction: basic mechanism / E.W.A. Galton, D.J. Galton, P. Sweetman et al. // Genetics of LPL. 2002. - №1. - P. 2932.
85. Gauthier T.W. Nitric oxide protects against leucocyte-endothelium interaction in the early stages of hypercholesterinemia / T.W. Gauthier, R. Scalia, T. Murohara et al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1995. -Vol. 15, №10.-P. 1652-1659.
86. Gibbons G.H. Endothelial function as a determinant of vascular function and structure: a new therapeutic target / G.H. Gibbons. // Am. J. Cardiol. -1997. Vol. 79, №6. - P. 3-8.
87. Goldberg I J. Lipoprotein lipase and lipolysis: central role in lipoprotein metabolism and atherogenesis / I.J. Goldberg // J. Lipid Res. — 1996. — Vol. 37, №4.-P. 693-707.
88. Halcox J.P. Prognotic value of coronary vascular endothelial dysfunction / J.P. Halcox, W.H. Schenke, G. Zalos et al. // Circulation. 2002. - Vol. 106, №6.-P. 653-658.
89. Helgadottir A. A variant of the gene encoding leukotriene-A4 hydrolase confers ethnicity-specific risk of myocardial infarction / A. Helgadottir, A. Manolescu, A. Helgason et al. // Nat. Genet. 2005. - Vol. 38, №1. -P. 68-74.
90. Herrmann S.M. The Gln/Arg polymorphism of human paraoxanase (PON' 192) is not related to myocardial infarction in the ECTIM Study / S.M. Herrmann, H. Blanc, O. Poiter et al. // Arteriosclerosis. 1996. - Vol. 126, №2.-P. 299-303.
91. Herrmann S.M. The P-selectin gene is highly polymorphic: reduced frequency of the Pro715 allele in patients with myocardial infarction / S.M. Herrmann, S. Ricard, V. Nicaud et al. // Hum. Mol. Genet. 1998. -Vol. 7, №8.-P. 1277-1284.
92. Hingorani A.D. A common variant of the endothelial nitric oxide synthase (Glu298Asp) is a major risk factor for coronary artery disease in the UK / A.D. Hingorani, C.F. Liang, J. Fatibene et al. // Circulation. 1999. -Vol.100, № 14.-P. 1515-1520.
93. Hingorani A.D. Polymorphisms in endothelial nitric oxide synthase and atherogenesis: John French Lecture, 2000 / A.D. Hingorani // Arteriosclerosis. -2001. Vol. 154, №3. - P. 521-527.
94. Hixson J.E. АРОВ insertion/deletion polymorphism are associated with atherosclerosis in young black but not white males / J.E. Hixson, C.A. McMahan, H.G. McGill et al. // Atheroscler. Tromb. 1992. - Vol. 12, №9.-P. 1023-1029.
95. Human genetics official database. Электронный ресурс. URL:http://www.hugenavigator.net/HuGENavigator/startPagePedia.do (дата обращения: 10.02.11).
96. Humphries S.E. Apolipoprotehr E4 and coronary heart disease in middle-aged men who smoke: a prospective study / S.E. Humphries, P.J. Talmud, E. Hawe et al. // Lancet. 2001. - Vol. 358, №9276. - P. 115-119.
97. Inazu A*. Increased high-density lipoprotein levels caused by a common cholesteryl ester transfer protein gene mutation / A. Inazu, M.L. Brown, C.B. Hesler et al. // N. Engl. J. Med. 1990. - Vol. 323, №18. - P. 12341238.
98. Isomaa B. Cardiovascular, morbidity and mortality associated with the metabolic syndrome / B. Isomaa, T. Tuomi, B. Forsen et al. // Diabetes Care. 2001. - Vol. 24, №4. - P. 683-689.
99. Ichihara S. Association of a polymorphism of the endothelial constitutive nitric oxide synthase gene with myocardial infarction in the Japanese population // S. Ichihara, Y. Yamada, T. Fujimura et al. // Am. J. Cardiol. 1998.-Vol. 81, №1.-P. 83-86.
100. Iwai N. DD genotype of the angiotensin-converting enzyme gene is a risk factor for left ventricular hypertrophy / N. Iwai, N. Nakamura, M. Kinoshita // Circulation. 1994. - Vol. 90, №6. - P. 2622-2628.
101. Jemaa R. Lipoprotein lipase gene polymorphisms: associations with myocardial infarction and lipoprotein levels, the ECTIM study / R. Jemaa, F. Fumeron, O. Poirier et al. // J. Lipid Res. 1995. - Vol. 36, №10. - P. 2141-2146.
102. Kannel W.B. Fibrinogen and risk of cardiovascular disease. The Framingham Study / W.B. Kannel, P.A. Wolf, W.P. Castelli et al. // JAMA. 1987. - Vol. 258, №9. - P. 1183-1186.
103. Kastrati A. Good medicines for bad genes / A. Kastrati, A. Schomig // Eur. Heart J. 2001. - Vol. 22, №7. - P. 523-525.
104. Kerkeni M. Hyperhomocysteinemia, endothelial nitric oxide synthase polymorphism, and risk of coronary artery disease / M. Kerkeni, F.
105. Addad, M. Chauffert et al. // Clin. Chem. 2006. - Vol. 52, №1. - P. 5358.
106. Kincl V. Association of the eNOS 4a/b and -786T/C polymormphisms with coronary artery disease, obesity and diabetes mellitus / V. Kincl, A. Vasku, J. Meluzin; R. Panovsky, J. Seménka // Folia Biol. (Praha). — 2009.—Vol. 55, №5.-P. 187-191.
107. Kohli P. Role of the metabolic syndrome in the risk assessment for coronary heart disease / P. Kohli, P. Greenland // JAMA. 2006. - Vol. 295, №7.-P. 819-821.
108. Kolz M. DNA variants, plasma levels and variability of C-reactive protein in myocardial infarction survivors: results from the AIRGENE study / M. Kolz, W. Koenig, M. Muller et al. // Eur. Heart J. 2007. - Vol. 29, №10. -P. 1250-1258.
109. Kuhlencordt P.J. Accelerated-atherosclerosis, aortic aneurism formation and ischemic heart disease in apoE/eNOS double-knockout mice / P.J. Kuhlencordt, R. Gyurko, F. Han et al. // Circulation. 2001. - Vol. 104, №4.-P. 448^454.
110. Kuivenhoven J.A. The role of-a common variant of the cholesteryl ester transfer protein gene in the progression of coronary atherosclerosis / J.A. Kuivenhoven, J.W. Jukema, A.H. Zwinderman et al. // N. Engl. J. Med. -1998. Vol. 338, №2. - P. 86-93.
111. Lacolley P. Nitric oxide synthase gene polymorphisms, blood pressure and aortic stiffness in normotensive and hypertensive subjects/ P. Lacolley, S. Gautier, O. Poirier et al. // J. Hypertens. 1998. - Vol. 16, №1.-P. 31-35.
112. Lagrost L. Regulation of cholesteryl ester transfer protein (CETP) activity: review of in vitro studies / L. Lagrost // Biochim. Biophys. Acta.- 1994. Vol. 1215. №3. - P. 209-236.
113. Lahoz C. Apo A-l promoter polymorphism influences basal HDL-cholesterol and its response to pravastatin therapy / C. Lahoz, R. Pena, J. Mostaza et al. // Atherosclerosis. 2003. - Vol. 168, №2. - P. 289-295.
114. Lam K.S. Beta-fibrinogen gene G/A-455 polymorphism in relation to fibrinogen concentrations and ischemic heart disease in Chinese patients with-type 2 diabetes / K.S. Lam, O.C. Ma, N.M. Wat et al. // Diabetologia.- 1999. Vol. 42, №10. - P. 1250-1253.
115. Lamblin N. Gene polymorphisms of pro- (or anti-) inflammatory cytokines and vascular disease / N. Lamblin, C. Bauters, N. Herbecque // Eur. Heart J. Vol. 22, №24. - P. 2219-2220.
116. Lanza F. Characterization of the human platelet glycoprotein Ilia gene: comparison with the fibronectin receptor beta-subunit gene / F. Lanza, N. Kieffer, D.R. Phillips, L.A. Fitzgerald // J. Biol. Chem. 1990. - Vol. 265, №30.-P. 18098-18103.
117. Lee A.J. Fibrinogen, factor VII and PAI-1 genotypes and the risk of coronary and peripheral atherosclerosis: Edinburgh Artery Study / A.J. Lee, F.G. Fowkes, G.D. Lowe et al. // J. Thromb. Haemost. 1999. - Vol. 81, №4.-P. 553-560.
118. Lee G.R. Genetic variation in soluble epoxide hydrolase (EPHX2) and risk of coronary heart disease: The Aterosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study / C.R. Lee, K.E. North, M.S. Bray et al. // Hum. Mol. Genet. 2006. - Vol. 15, №10.-P. 1640-1649.
119. Li J. The endothelial nitric oxide synthase gene is associated with coronary artery disease: a meta-analysis / J. Li, X. Wu, X. Li et al. // Cardiology. 2010. - Vol. 116, №4. - P. 271-278.
120. Lohmussaar E. ALOX5AP gene and PDE4D gene in a central European population of stroke patients / E. Lohmussaar, A. Gschwendtner, J.C. Mueller et al. // Stroke. 2005. - Vol. 36, №4. - P. 731-736.
121. Lucher T.F., Barton M. Biology of endothelium / T.F. Lucher, M. Barton // Clin. Cardiol. 1997. - Vol. 20, №11, suppl. 2. - P. 3-10.
122. Ludmer P.L. Paradoxical vasoconstriction induced by acetylcholine in arteriosclerotic,coronary arteries / P.L. Ludmer, A.P. Selwyn, T.L. Shook et al. //N. Engl. J: Med. 1986. - Vol. 315, №17. - P. 1046-1051.
123. Ma Y. High frequency of mutations in the human» lipoprotein lipase gene in pregnancy-induced chylomicronemia: possible associations with apoplipoprotein E2 isoform / Y. Ma, T.C. Ooi, M.S. Liu et al. // J. Lipid Res.-1994.-Vol. 35, №6.-P. 1066-1075.
124. Mattu P.K. Lipoprotein lipase gene variant relate to presence and degree of microalbuminuria in type II diabetes / P.K. Mattu, E.W.A. Noedham, W.J. McKeana et al. // Diabetologia. 2002. - Vol. 45, №6. - P. 905913.
125. Matyar S. eNOS gene intron 4 a/b VNTR polymorphism is a risk factor for coronary artery disease in Southern Turkey / S. Matyar, G. Attila, E.
126. Acartiirk, O. Akpinar // Clin. Chim. Acta. 2005. - Vol. 354, №1/2. - P. 153-158.
127. McBride M.W. Functional genomics in hypertension / M.W. McBride, D. Graham, C. Delles, A.F. Dominiczak // Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. — 2006.-Vol. 15, №2.-P. 145-151.
128. Mead J.R. The pivotal role of lipoprotein lipase in atherosclerosis / J.R. Mead, D.P. Ramji // Cardiovasc. Res. 2002. - Vol. 55, №2. - P. 261269.
129. Michels K.B. Does PTCA in acute myocardial infarction affect mortality and reinfarction' rates? A quantitative overview (meta-analysis) of the randomized clinical trials / K.B. Michels, S. Yusuf// Circulation. 1995. - Vol. 91, №2. - P. 476-485.
130. Michelson A.D. Platelet GP Ilia P1(A) polymorphisms display different sensitivities to agonists / A.D. Michelson, M.I. Furman, P. Goldschmidt-Clermont et al. // Circulation. 2000. - Vol. 101, №9. - P. 1013-1018.
131. Mikkelson J. Platelet glycoprotein Ilia P1(A1/A2) polymorphism and sudden cardiac death / J. Mikkelson, M. Perola, P. Laipalla et al. // Circulation. 2001. - Vol. 126, №2. - P. 299-303.
132. Mikkelson J. Platelet glycoprotein Iba HPA-2 Met/VNTR B haplotype as a genetic predictor of myocardial infarction and sudden cardiac death / J. Mikkelson, M. Perola, A. Pettila, P.J. Karhunen // Circulation. 2001. — Vol. 104,№8.-P. 876-880.
133. Miller N.E. Evidence that reverse cholesterol transport is stimulated by lipolisis of triglyceride-rich lipoproteins / N.E. Miller, M.N. Nanjee // FEBS Lett. 1991. - Vol. 285, №1. - P. 132-134.
134. Minnich A. Prevalence of alleles encoding defective lipoprotein lipase in hypertriglyceridemic patients of French Canadian descent / A. Minnich, A. Kessling, M. Roy et al. // J. Lipid Res. 1995. - Vol. 36, №1. - P. 117-124.
135. Moncada S. Nitric oxide: physiology, pharmacology and pathophysiology / S. Moncada, R.J.M. Palmer, S. Higgs // Pharmacol. Rev. 1991. - Vol. 43, №2.-P. 109-142.
136. Monsalve M.V. A missense mutation at codon 188 of the human LPL gene is a frequent cause of LPL deficiency in persons of different ancestries / M.V. Monsalve, H. Henderson, J.D. Brunzell et al. // J. Clin. Invest. 1990. - Vol. 86, №3. - P. 728-734.
137. Morita H. Genetic polymorphism of 5, 10-methylenetetrahydrofolate reductase (MTFHR) as a risk factor for coronary artery disease / H. Morita, J. Taguchi, H. Kurihara // Circulation. 1997. - Vol. 95, №8. - P. 2032-2036.
138. Motawi T. Endothelial nitric oxide synthase and angiotensinogen gene polymorphism in coronary artery diseases in Egypt / T. Motawi, O. Shaker, M. Taha et al. // Angiology. 2011. - Vol. 62, №2. - P. 191-197.
139. Motillo S. The metabolic syndrome and cardiovascular risk: a systematic review and meta-analysis / S. Motillo, K. Filion, J. Genest et al. // J. Am. Coll. Cardiol. Vol. 56, №14. - P. 1113-1132.
140. Murray C.J. Global mortality, disability, and the contribution of risk factors: Global Burden of Disease Study / C.J. Murray, A.D. Lopez // Lancet. 1997. - Vol. 349, №9063. - P. 1436-1442.
141. Navab M. High-density associated enzymes: their role in vascular biology / M. Navab, S.Y. Hama, G.P. Hough et al. // Curr. Opin. Lipidol. 1998. -Vol. 9, №5.-P. 449^456.
142. Newman P.J. The human platelet alloantigens, P1(A1) and P1(A2), are associated with a leucine(33)/proline(33) amino acid polymorphism in membrane glycoprotein Ilia, and are distinguishable by DNA typing / P.J.
143. Newman, R.S. Derbes, R.H. Aster // J. Clin. Invest. 1989. - Vol. 83, №5.-P. 1778-1781.
144. Node K. Activation of Galpha a mediates induction of tissue type plasminogen activator gene transcription by epoxyeicosatrienoic acids / K. Node, X.L. Ruan, S.X. Yang et al. // J. Biol. Chem. 2001. - Vol. 276, №19.-P. 15983-15989.
145. Node K. Anti-imflammatory properties of cytochrome P450 epoxygenase-derived.eicosanoids / K. Node, Y. Huo, X. Ruan et al. // Science. — 1999: -Vol. 285, №5431.-P. 1276-1279.
146. Olivecrona G. Triglyceride lipases and atherosclerosis / G. Olivecrona, T. Olivecrona // Curr. Opin. Lipidol. 1995. - Vol. 6, №5. - P. 291-305.
147. Olivieri O. Apolipoprotein C-III, metabolic syndrome,, and risk of coronary artery disease / O. Olivieri, A. Bassi, C. Stranieri et al. // J. Lipid Res. 2003. - Vol. 44, №12: - P; 2374-2381.
148. Olofsson S.O. Apo lipoprotein B: structure, biosynthesis and role in the lipoprotein assembly process / S.O:. Olofsson, G. Bjursell, K. Bostrom // Atherosclerosis. 1987. - Vol: 68, №1/2. - P. 1-17.
149. Pohjola-Sintonen S. Family history as a risk factor of coronary heart disease in patients under 60 years of age / S. Pohjola-Sintonen, A. Rissanen, P. Liskola, K. Luomanmaki // Eur. Heart J. 1998. - Vol. 19, №2.-P. 235-239.
150. Prandini M. H. Isolation of the human platelet glycoprotein lib gene and characterization of the 5-prime flanking region / M.H. Prandini, E. Denarier, P. Frachet et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. — 1988. — Vol. 156, №1. -P. 595-601.
151. Preventing chronic diseases: a vital investment: WHO global report: World Health Organization. Geneva: STB, 2005. 200 p.
152. Przybyla-Zawislak B.D. Polymorphisms in human soluble epoxide hydrolase / B.D. Przybyla-Zawislak, P.K. Srivastava, J. Vazquez-Matias et al. // Molecular Pharmacology. 2003. - Vol. 64, №2. - P. 482^190.
153. Quyyumi A.A. Endothelial function in health and disease: new insights into the genesis of cardiovascular disease / A.A. Quyyumi // Am. J: Med. 1998. -Vol. 105, №1 A.-P. 32s-39s.
154. Reymer P.W. A lipoprotein lipase mutation (Asn291Ser) is associated with' reduced HDL cholesterol levels is premature atherosclerosis / P.W. Reymer, E. Gagne, B. Groenemeyer et al. //Nat. Genet. — 1995. — Vol. 10, №1. P. 28-34.
155. Ridker P.M. Plasma concentration of interleukin-6 and the risk of future myocardial infarction among apparently healthy men / P.M. Ridker, N. Rifai, R.J. Stampfer, C.H. Hennekens // Circulation. 2000. - Vol. 101, №15.-P. 1767-1772.
156. Rigat B. An insertion/deletion polymorphism in the angiotensin I-converting enzyme gene accounting for half the variance of serum enzyme levels / B. Rigat, C. Hubert, F. Alhenc-Gelas et al. // J. Clin. Invest. 1990. - Vol. 86, №4. - P. 1343-1346.
157. Rosa J.-P. Cloning of glycoprotein Ilia cDNA from human erythroleukemia cells and localization of the gene to chromosome 17 / J.-P. Rosa, P.F. Bray, O. Gayet et al. // Blood. 1988. - Vol. 72, №2. - P. 593-600.
158. Ross R. Atherosclerosis: an inflammatory disease / R. Ross // N. Engl. J. Med. 1999. - Vol. 340, №2. - P. 115-126.
159. Rust S. Tangier disease is caused by mutations in the gene encoding ATP-binding cassete transporter 1 / S. Rust; M. Rosier, H. Funke // Nat. Genet. 1999. - Vol. 22, №4. - P. 352-355.
160. Salimi S. Endothelial nitric oxide synthase gene intron4 VNTR polymorphism, in patients with coronary artery disease in Iran / S. Salimi, M. Firoozrai, I. Nourmohammadi et al. // Indian J. Med. Res. — 2006. — Vol. 124, №6. -P. 683-688.
161. Sandberg M. Identification and functional characterization of human soluble epoxide hydrolase genetic polymorphisms / M. Sandberg, C. Hassett, E.T. Adman et al. // J. Biol. Chem. 2000. - Vol. 275, №37. - P. 28873-28881.
162. Schunkert H; Association between a deletion polymorphism of the angiotensin-converting-enzymegene and left ventricular hypertrophy /.HI Schunkert, H.W. Hense, S.R. Holmer et al. // N. Engl. J. Med. 1994. -Vol. 330, №23. - P. 1634-1638.
163. Selwyn A.P. Atherogenic lipids, vascular dysfunction, and clinical signs of ischemic heart disease / A.P.1 Selwyn, S. Kinlay, P. Libby et al.' // Circulation. - 1997. - Vol. 95, №1. - P. 5-7.
164. Skogen B. Rapid determination of platelet alloantigen genotypes by polymerase chain reaction using allele-specific primers / B. Skogen, D.B. Bellissimo, M. Hessner et al. // Transfusion. 1994. - Vol. 34, №11. - P. 955-960.
165. Smith F.B. Hemostatic factors as preditors of ischemic heart disease and stroke in the Edinburgh Artery Study / F.B. Smith, A.J. Lee, F.G.R.
166. Fowkes et al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1997. - Vol. 17, №11. -P. 3321-3325.
167. Souverein O.W. Polymorphisms in APOA1 and LPL genes are statistically independently associated with fasting TG in men with CAD / O.W. Souverein, J.W. Jukema, S.M. Boekholdt, A. Zwinderman // Eur. J. Hum. Genet. 2005. - Vol. 13, №4. - P. 445-445.
168. Stenina O.I. Coronary artery disease and thrombospondin single nucleotide polymorphisms / O.I. Stenina, T.V. Byzova, J.C. Adams et al. // Int. J. Biochem. Cell Biol. 2004. - Vol. 36, №6. - P. 1013-1030.
169. Stenina O.I. Thrombospondin-4 and its variants: expression and differential effects on endothelial cells / O.I. Stenina, S.Y. Desai, I. Krukovets et al. // Circulation. -2003. Vol. 108, №12. -P. 1514-1519.
170. Thomas S. Effect of ecNOS polymorphisms and coronary artery disease upon exhaled nitric oxide / S. Thomas, C. Bruce, A. Birkhead, L. Wang // J. Mol. Med. 2002. - Vol. 80, №3. - P. 181-186.
171. Topol E.J. Genetic susceptibility to myocardial infarction and coronary artery disease / E.J. Topol, J. Smith, E.F. Plow, Q.K. Wang // Hum. Mol. Genet.-2006.-Vol. 15, №2.-P. 117-123.
172. Topol EJ. Single nucleotide polymorphisms in multiple novel thrombospondin genes may be associated with familial premature myocardial infarction / EJ. Topol, J. McCarthy, S. Gabriel et al. // Circulation. 2001. - Vol. 104, №22. - P. 2641-2644.
173. Torbin M.D. Genotypes and haplotypes predisposing to myocardial infarction: a multilocus case-control study / M.D. Torbin, P. Braund, P. Burton et al. // Eur. Heart J. 2004. - Vol. 25, №6. - P. 459^167.
174. Tregouet D-A. Specific haplotypes of the P-selectin gene are associated with myocardial infarction / D-A. Tregouet, S. Barbaux, S. Escolano et al. // Hum. Mol. Genet. 2002. - Vol. 11, №17. - P. 2015-2023.
175. Umans J.G. Nitric oxide in the regulation of blood flow and arterial pressure / J.G. Umans // Ann. Rev. Physiol.- 1995. Vol. 57, №1. - P. 771-790.
176. Utermann G. Apolipoprotein polymorphism and multifactorial hyperlipidemia / G. Utermann // J. Inherit. Metab. Dis. 1988. — Vol. 11, suppl. l.-P. 74-86.
177. Van Cong N. Assignment of GP3A gene to chromosome 17 (somatic cell hybrid analysis), region q21.1-q21.3 (in situ hybridization) / N. van Cong, G. Uzan, M.S. Gross et al. // Cytogenet. Cell Genet. 1989. - Vol. 51. -P. 1096-1097.
178. Vestweber D. Mechanisms that regulate the functions of the Selectins and their ligands / D. Vestweber, J.E. Blanks // Physiol. Rev. 1999. - Vol. 79, №1.-P. 181-213.
179. Wang X.L. Genotype contribution of the endothelial constitutive nitric oxide synthase gene to plasma nitric oxide levels / X.L. Wang, M.C. Mahaney, A. Siew // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1996. - Vol. 6, №1. - P. 22-25.
180. Watanabe T. Inflammatory and immunological nature of atherosclerosis / T. Watanabe, S. Haraoka, T. Shimokama. // Int. J. Cardiol. 1996. — Vol. 54, suppl.l.-P. 51s-59s.
181. Waterworth D.M. Variants in the APOC3 promoter insulin responsive element modulate insulin secretion and lipids in middle-aged men / D.M. Waterworth, P.J. Talmud, J. Luan et al. // Biochim. Biophys. Acta. — 2003. Vol. 1637, №3. - P. 200-206.
182. Weiss E.J. A polymorphism of a platelet glycoprotein receptor as an inherited risk factor for coronary thrombosis / E.J. Weiss, P.F. Bray, M. Tayback et al. // N. Engl. J. Med. 1996. - Vol. 334, №17. - P. 10901094.
183. Weiss L.A. ITGB3 shows genetic and expression interaction with SLC6A4 / L.A. Weiss, C. Ober, E.H. Cook Jr. // Hum. Genet. 2006. -Vol. 120, №1.-P. 93-100.
184. Wessel J. Replication of the association between the thrombospondin-4 A387P polymorphism and myocardial infarction / J. Wessel, E.J. Topol, M. Ji, et al. // Am. Heart J. 2004. - Vol. 147, №5. - P. 905-910.
185. Wion K.L. Human lipoprotein lipase complementary DNA sequence / K.L. Wion, T.G. Kirchgessner, A.J. Lusis et al. // Science. 1987. - Vol. 235, №4796.-P. 1638-1641
186. Widlansky M.E. The clinical amplications of endothelial dysfunction / M.E. Widlansky, N. Gokce, J.F. Keaney et al. // J. Am. Coll. Cardiol. -2003. Vol. 42, №7. - P. 1149-1160.
187. Wolff B. Endothelial nitric oxide synthase Glu298Asp gene polymorphism, blood pressure and hypertension in a general population sample / B. Wolff, HJ. Grabe, C. Schuter et al. // J. Hypertens. 2005. -Vol. 23, №7.-P. 1361-1366.
188. Xiong, J.-P. Crystal structure of the extracellular segment of integrin alpha-V-beta-3 / J.-P. Xiong, T. Stehle, B. Diefenbach, R. Zhang // Science. 2001. - Vol. 294, №5541. - P. 339-345.
189. Ye P. Polymorphisms of the human lipoprotein lipase gene: possible association with lipid levels in patients with coronary heart disease in China. Endothelial disfunction: basic mechanism / P. Ye, S.W. Pel // Genetics of LPL. 2002. - P. 2934.
190. Yu Z. Soluble epoxide hydrolase regulates hydrolysis of vasoactive epoxyeicosatrienoic acids / Z. Yu, F. Xu, L.M. Huse et al. // Circ. Res. — 2000. Vol. 87, №11.-P. 992-998.
191. Yusuf S. Global barden of cardiovascular disease: part I: general considerations, the epidemiologic transition, risk factors, and impact of urbanization / S. Yusuf, S. Reddy, S. Anand et al. // Circulation. 2001. — Vol. 104, №23. - P. 2746-2753.
192. Zannis V.l. Proposed nomenclature of apo E lipoproteins, apo E genotypes and phenotypes / V.l. Zannis, J.L. Breslow, G. Utermann et al. // J. Lipid Res. 1982. - Vol. 23, №6. - P. 911-914.
193. Zeldin D.C. Epoxygenase pathways of arachidonic acid metabolism / D.C. Zeldin // J. Biol. Chem. 2001. - Vol. 276, №39. - P. 36059-36062.
194. Zhao Q. Association study of the endothelial nitric oxide synthase gene polymorphisms with essential hypertension in northern Han Chinese / Q. Zhao, S.Y. Su, S.F. Chen et al. // Clin. Med. J. 2006. - Vol. 119, №13. -P. 1065-1071.
195. Zhou X. Genetic association analysis of myocardial infarction with thrombospondin-1 N700S variant in a Chinese population / X. Zhou, J. Huang, J. Chen^et al. // Thromb. Res. 2004. - Vol. 113, №3/4. - P. 181186.
196. Zhou X. Thrombospondin-4 A387P polymorphism is not associated with coronary artery disease and myocardial infarction in the Chinese Han population / X. Zhou, J. Huang; J. Chen et al. // Clini. Sci (Lond.). 2004. - Vol. 106; №5. - P. 495-500.
197. Zilversmit D.B. Aproposallinking atherogenesis to the interaction of endothelial lipoprotein- lipase with triglyceride-rich lipoproteins / D.B. Zilversmit // Circ. Res. 1973. - Vol. 33, №6. - P. 633-638.
198. Zimrin A. B. Structure of platelet glycoprotein Ilia: a common subunit for two different membrane receptors / A.B. Zimrin, R. Eisman, G. Vilaire, E. Schwartz // J. Clin. Invest. 1988. - Vol.81, №4. - P. 1470-1475.
199. Zwicker J.I. The thrombospondin-1 N700S polymorphism is associated with early myocardial infarction without altering von Willebrand factor multimer size / J.I. Zwicker, F. Peyvandi, R. Palla et al. // Blood. 2006. -Vol. 108, №4. -P. 1280-1283.