Автореферат и диссертация по медицине (14.01.21) на тему:Особенности состояния системы гемостаза у больных язвенной болезнью желудка

На правах рукописи

Байкова Эльвира Рашидовна

ОСОБЕННОСТИ СОСТОЯНИЯ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА У БОЛЬНЫХ ЯЗВЕННОЙ БОЛЕЗНЬЮ ЖЕДУДКА

14.01.21 - гематология и переливание крови

1 2 идр 2072

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Уфа-2012

005012654

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Фазлыев Марат Мадарисович Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Никуличева Валентина Ивановна доктор медицинских наук, профессор Дворецкий Леонид Иванович Ведущая организация: Государственное учреждение «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского».

Защита состоится «_» марта 2012 года в _ часов на заседании

диссертационного совета Д 208.006.04 при Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации по адресу: 450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3).

Автореферат разослан «_» февраля 2012 года

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

И.Р. Рахматуллина

Общая характеристика работы

Актуальность исследования. Несмотря на достигнутые за последние десятилетия значительные успехи в изучении язвенной болезни, проблема изучения особенностей патогенеза заболевания и поиска альтернативных патогенетических методов лечения данного заболевания, направленных на ускорение заживления язв, предотвращение осложнений и дальнейших рецидивов болезни, остается по-прежнему актуальной. Из 80% хеликобактер-инфицированных больных язвенной болезнью использование современных противоязвенных средств дает стойкие результаты лишь в 40% случаях, а в 60% - в течение года возникают рецидивы заболевания (Сабиров Т.Т., 2000; Яицкий H.A., 2002; Malaty Н.М., 2007). Даже на фоне современной противоязвенной терапии осложненных форм язвенной болезни, как правило, при поздней обращаемости и поздней госпитализации больных, общая летальность сохраняется на уровне 10-14% (Матвеев Н.В. с соавт., 2000; Черепанин А.И. с соавт., 2008; Freston J.W., 2000).

Одной из недостаточно изученных проблем язвенной болезни является состояние системы гемостаза у больных в зависимости от клинического течения болезни и сопутствующих осложнений. Несмотря на то, что роль нарушений гемореологии и микроциркуляции в образовании язв признается большинством авторов (Аруин Л.И., 2008; Циммерман Я.С., 2008; Маев И.В., 2009; Sipponen Р., 1994; Kalia N.. 1997; Konturek S.J., 2002), механизмы нарушенного свертывания крови в патогенезе язвенной болезни изучены еще недостаточно. В современной литературе сведения о состоянии системы гемостаза при данном заболевании достаточно противоречивы - от полного отсутствия любых изменений (Сулейманов З.М., 2001), до картины развернутого ДВС крови (Боженов О.Ю., 2008; Курочкин A.B., 2009; Gilbert D.A., 2000), также как и при язвенной болезни, осложненной кровотечением (Яковлев H.A., 2001; Курбанов Х.Х., 2002; Мусинов И.М., 2007; Вачегина О.В., 2009; Tack J. et al., 2006), что требует дальнейшего уточнения.

Цель исследования. Изучить особенности системы гемостаза у больных язвенной болезнью желудка в зависимости от клинического течения.

Задачи исследования:

1. Определить особенности состояния системы гемостаза у больных язвенной болезнью желудка в стадии обострения.

2. Изучить особенности состояния системы гемостаза у больных язвенной болезнью желудка с состоявшимся кровотечением легкой или средней степени тяжести.

3. Оценить характер нарушений системы гемостаза и клинико-морфологических изменений у больных язвенной болезнью желудка и установить взаимосвязи между ними.

4. Оценить целесообразность применения в комплексном лечении больных язвенной болезнью желудка синтетического аналога лей-энкефалина с репаративным эффектом - даларгина.

Научная новизна работы. У больных язвенной болезнью желудка в период обострения болезни выявлены разнонаправленные сдвиги в системе гемостаза в зависимости от клинического течения заболевания и наличия осложнений. Установлен характер изменений функционального состояния тромбоцитов, выявлены клинико-диагностические маркеры тромбинемии, характерные для обострения язвенной болезнью, что позволит расширить представления о патогенезе болезни.

У больных язвенной болезнью желудка в стадии обострения выявлена активация сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза, усиление агрегации тромбоцитов, нарастание маркеров внутрисосудистого свертывания крови с развитием дисфункции эндотелия.

В отличие от ранее опубликованных работ, в которых при выраженных кровотечениях у больных язвенной болезнью было диагностировано развитие ДВС крови II-III степени (Мусинов И.М., 2007; Курочкин A.B., 2009; Вачегина О.В., 2009; Swam, С.Р., 2000; Tack J. et al., 2006), нами

выявлено, что у больных язвенной болезнью желудка, осложненной состоявшимся кровотечением легкой и средней степени тяжести, не требовавшим хирургического лечения, течение болезни сопровождается умеренным снижением антикоагулянтной и антитромбогенной активности крови с повышением интенсивности фибринолиза и увеличением уровня маркеров внутрисосудистой активации крови, не приводящими, однако, к развитию острого ДВС крови.

Выявлено, что даже при достижении клинико-морфологической ремиссии маркеры тромбинемии (РФМК и Д-димер) оставались повышенными.

Впервые получены данные о влиянии метаболического препарата даларгина на показатели гемостаза и ускорение репарации слизистой оболочки желудка и заживления язв у больных язвенной болезнью желудка в стадии обострения и осложненной состоявшимся кровотечением.

Практическая значимость работы. Полученные данные дополняют сведения о состоянии системы гемостаза и клинико-морфологических особенностях у больных язвенной болезнью желудка в разные периоды заболевания.

Изучена взаимосвязь изменений некоторых показателей системы гемостаза у больных язвенной болезнью с развитием язвенного кровотечения.

Определены наиболее информативные показатели состояния системы гемостаза в зависимости от клинического течения язвенной болезни.

Обоснована возможность применения синтетического аналога лей-энкефалина с репаративным эффектом - даларгина в комплексном лечении больных с язвенной болезнью желудка в стадии обострения и язвенной болезнью, осложненной состоявшимся кровотечением.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Возникновение и обострение язвенной болезни желудка сопровождается нарушениями сосудисто-тромбоцитарного и плазмено-

коагуляционного звеньев гемостаза в виде активации, выраженность которой зависит от характера воспалительного процесса и клинического течения болезни.

2. Система гемостаза у больных язвенной болезнью желудка в периоде обострения характеризуется признаками усиления внутрисосудистого свертывания: гиперагрегацией тромбоцитов, увеличением маркера повреждения сосудистой стенки - фактора Вшшебранда, гиперкоагуляционными сдвигами, гиперфибриногенемией, увеличением маркеров тромбинемии (РФМК, Д-димера). В период стихающего обострения и клинико-эндоскопической ремиссии язвенной болезни показатели гемостаза приходят в пределы физиологической нормы, при сохранении повышенного уровня маркеров тромбинемии.

3. У больных язвенной болезнью, осложненной кровотечением, отмечаются разнонаправленные сдвиги в системе гемостаза с тенденцией развитая гипокоагуляции, характеризующейся гипофункцией тромбоцитов, активацией фибринолиза, уменьшением ретракции тромбоцитов, и одновременном увеличении активности фактора Вшшебранда и уровня маркеров тромбинемии.

4. Применение синтетического аналога лей-энкефалина с репаративным эффектом - даларгина в комплексной терапии больных язвенной болезнью желудка незначительно влияет на показатели гемостаза, но значительно ускоряет процесс заживления язвенного дефекта за счет уменьшения выраженности атрофических процессов, улучшения регенерации слизистой оболочки желудка и улучшения состояния микроциркуляции.

Апробация работы. Основные положения работы доложены на научно-практической конференции молодых ученых Республики Башкортостан «Медицинская наука - 2005» (Уфа, 2005), Республиканской конференции ученых Республики Башкортостан с международным участием «Научный прорыв - 2010», посвященной году Республики, Дню Республики

(Уфа, 2010), на заседании кафедры терапии и клинической фармакологии Института последипломного образования Башкирского государственного медицинского университета (Уфа, 2011), на заседании Ученого совета ИПО БГМУ (Уфа, 2011), заседании проблемной комиссии: «Гематология и переливание крови» (Уфа, 2011), межкафедральном заседании кафедр: терапии и клинической фармакологии, терапии и общей врачебной практики ИПО ГБОУ БГМУ, факультетской терапии ГБОУ ВПО БГМУ (Уфа, 2011).

Внедрение результатов исследования. Полученные результаты исследования внедрены в научно-практическую работу стационара и поликлиники МБУЗ ГКБ №5 г. Уфы, в учебный процесс для студентов кафедр факультетской терапии, терапии и общей врачебной практики с курсом гериатрии ИПО ГБОУ ВПО БГМУ, терапии и клинической фармакологии ИПО БГМУ Минздравсоцразвития РФ.

Публикации. По материалам исследования опубликовано 10 работ, в том числе 5 статей опубликованы в журналах, включенных в перечень периодических и научно-практических изданий, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки РФ.

Личный вклад автора. Автором лично выполнены все клинические, диагностические исследования, сбор, статистическая обработка и анализ полученных результатов. Исследование системы гемостаза проводилось в лаборатории гемостаза РКБ им. Г.Г. Куватова. Морфологические исследования проводились совместно с зав. кафедрой патологической анатомии ГБОУ ВПО БГМУ, д.м.н., профессором Т.И. Мустафиным в Централизованном патологоанатомическом отделении МБУГО ГКБ №21 г. Уфы.

Соответствие диссертации паспорту специальности. Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.01.21 -«Гематология и переливание крови» (медицинские науки). Результаты проведенного исследования соответствуют области данной специальности, конкретно пункту 2 паспорта научной специальности.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 129 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 3 глав собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 168 отечественных и 85 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 9 таблицами, 17 рисунками, 2 клиническими примерами.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования. Всего было обследовано 137 больных язвенной болезнью желудка: из них - 107 больных язвенной болезнью желудка и 30 больных язвенной болезнью, осложненной состоявшимся кровотечением легкой и средней степени тяжести, не требующим хирургического лечения. У части больных с состоявшимся кровотечением выявлялась постгеморрагическая анемия легкой или средней степени тяжести, при этом данные пациенты находились на стационарном лечении по поводу обострения заболевания в I и П терапевтических отделениях МБУЗ ГКБ №5 городского округа г. Уфы в период с 2007 по 2010 год. Из общего числа больных мужчин было - 84 (61,3%), женщин - 53 (38,7%). Возраст обследованных больных варьировал в пределах 20-68 лет, составляя в среднем, 46,8±12,4 лет. Длительность заболевания в среднем составляла 4,65±3,9 лет. Исследованные больные были сопоставимы по полу и возрасту между собой и с контрольной группой здоровых лиц (п=20), не имеющих язвенной болезни по анамнезу и клиническим данным.

Диагностика язвенной болезни проводилась в соответствии с медико-экономическими стандартами оказания медицинской помощи РФОМС РБ и приказом Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации от 17 сентября 2007 года № 612 об утверждении «Стандарта медицинской помощи больным с язвой желудка» (при оказании специализированной помощи).

Критериями исключения из числа обследованных больных явились: гематологические (тромбоцитопатии и геморрагические диатезы различного генеза), эндокринные (сахарный диабет), онкологические заболевания, активный воспалительный процесс неязвенной локализации, установленные симптоматические язвы (стероидные язвы, паранеопластические), сопутствующие заболевания в стадии обострения, прием антикоагулянтов, антиагрегангов, НПВС, осложнения язвенной болезни (пенетрация, перфорация, малигнизация, профузные кровотечения по Forrest-1 (артериальное, венозное), требующие хирургического лечения.

Все пациенты, вошедшие в исследование, наблюдались амбулаторно и стационарно в период обострения и в последующем в динамике -амбулаторно, в течение 1,5-3 месяцев. От всех больных было получено информированное согласие на проведение обследования и лечения.

На первом этапе проведенного исследования у всех обследуемых больных в период обострения болезни исследовались общепринятые клинико-лабораторные показатели, изучалось состояние сосудисто-тромбоцитарного и плазменно-коагуляционного звеньев гемостаза, эндоскопическая и морфологическая картина слизистой желудка. На данном этапе все пациенты были разделены на 2 группы: №1 - пациенты язвенной болезнью желудка (п=107) и №2 - пациенты с язвенной болезнью желудка, осложненной состоявшимся кровотечением, легкой или средней степени тяжести (п==30), не требующим хирургического лечения, сопровождавшимся у части пациентов анемией легкой или средней степени тяжести.

На втором этапе исследований - на фоне лечения больные 1 группы (п=107) были разделены на 2 подгруппы: 1) группа сравнения № 1 - 47 больных (30 мужчин, 17 женщин), получавших лечение в соответствии со стандартами оказания медицинской помощи - трех- четырехкомпонентную эрадикационную терапию в течение 10-14 дней; 2) основная группа № 1 - 60 больных (35 мужчин, 25 женщин), получавших стандартную терапию с дополнительным применением противоязвенного препарата из группы

опиоидных нейропептидов, синтетического аналога лей-энкефалина -даларгина путем внутривенного введения в дозе 1 мг в разведении с 10 мл 0,9% физиологического раствора однократно в сутки в течение 14 дней. Больные 2 группы (п=30), также были разделены на 2 подгруппы: 1) группа сравнения № 2 - 15 больных (10 мужчин, 5 женщин) получала стандартную трех- четырехкомпонентную терапию; 2) основная группа № 2-15 больных (9 мужчин, 6 женщин) дополнительно к стандартной противоязвенной терапии получала даларгин. Контролем были 20 здоровых лиц, обследованных на первом этапе исследования.

Исследование сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза включало определение количества тромбоцитов в единице объема крови с использованием фазово-котрастной приставки в счетной камере Горяева при помощи обычного биологического микроскопа с осветителем ОИ-9 и устройством для наблюдения методом фазового контраста КФ-1 по И.И. Данилину и B.JI. Крыжановскому, на анализаторе «Cobas micros». Спонтанную, АДФ- и коллаген-индуцированную агрегацию тромбоцитов определяли на лазерном агрегометре «Биола» по методу Борна, активность фактора Виллебранда (ФВ) - полуколичественным методом с помощью набора реагентов фирмы «Dade Behring». Исследование плазменно-коагуляционного звена гемостаза и системы фибринолиза включало определение следующих показателей: ПТИ (MHO), АГГГВ, ТВ, фибриноген -клоттинговым методом на анализаторе «Sysmex 1500», АТ-Ш- хромогенным методом на анализаторе «Sysmex 1500» с использованием реактивов фирмы «Dade Behring» (Германия), Д-димер определяли полуколичественным методом на аппарате «Tulip» (Индия), РФМК - методом ортофенантролинового теста, ингибитор тканевого активатора плазминогена 1 типа (PAI-1)- методом ИФА-анализа с помощью набора «Technozym PAI-1 ELISA KIT».

Всем обследуемым больным язвенной болезнью проводили фиброгастродуоденоскопию фиброэндоскопом «Olimpus» (Япония) с

биопсией слизистой оболочки желудка в зоне язвенного дефекта и в краях язвы в количестве трех кусочков для изучения морфологической картины. При эндоскопии изучали локализацию язвенного дефекта, его размеры, оценивали степень воспалительных изменений в стенке желудка как в краях язвы, так и в пилородуоденальной зоне.

Морфологическое (гистологическое) изучение биоптатов проводилось согласно «Сиднейской системы» (1990) в модификации Ф.И. Комарова (1992) по визуально-аналоговой шкале. Окрашенные гистологические препараты изучались под увеличением *100 и *400 с помощью светового микроскопа Eclipse Е 400 фирмы Nikon (Япония) и подвергались описанию по определенной схеме (Аруин Л.И., 1998, Титова М.И., 2000).

Все результаты лабораторных, инструментальных методов исследования больных язвенной болезнью и группы контроля были обработаны методом вариационной статистики с использованием программы Microsoft Excel Statistika 6. Рассчитывали показатели коэффициента корреляции, сравнения средних относительных величин - критерий Стьюдента (t), среднее арифметическое (М), отклонение среднего арифметического показателя (ш), критерий достоверности сравнения средних величин (р), корреляционный анализ проводили с расчетом коэффициента корреляции Пирсона (г). Различия считались достоверными при р<0,05.

Результаты исследования и их обсуждение. Клиническая картина при поступлении в стационар в период обострения язвенной болезни характеризовалась преимущественно интенсивным болевым и диспепсическим синдромами (100% в обеих группах больных), чувством тошноты (32,7% и 43,3% в 1 и 2 группе, соответственно), отрыжкой воздухом (43,9% и 56,7% в 1 и 2 группе, соответственно), при этом, у пациентов 2 группы они были более выражены, при этом у 5 больных перед поступлением в стационар в анамнезе выявлялась мелена с клиническими признаками анемии.

Таблица 1

Клиническая характеристика больных язвенной болезнью желудка _в период обострения (п=137)_

Больные язвенной Больные язвенной

Клинические болезнью желудка болезнью желудка с

симптомы (п=107) состоявшимся

кровотечением (п=30)

Абс. % Абс. %

Боль в эпигастрии 107 100 30 100

Отрыжка 47 43,9 17 56,7

Тошнота 35 32,7 13 43,3

Изжога 40 37,4 15 50

Слабость 30 28 24 80

Артериальная гипотония 3 2,8 23 76,7

Учащенное сердцебиение 2 1,9 11 36,7

Головокружение 3 2,8 15 50

Нарушение стула 10 9,3 25 83,3

Мелена 0 0 5 16,7

При исследовании показателей периферической крови содержание эритроцитов и концентрация гемоглобина у больных 1 группы существенно не отличались от контрольной группы и составили 4,2±0,31х1012/л и 126±18,39 г/л (в контроле 4,3±0,47х1012/л и 132±10,1 г/л, соответственно). У больных 2 группы число эритроцитов и концентрация гемоглобина в среднем имели тенденцию к снижению до 4,04±0,41х1012/л и 107±17,2 г/л, соответственно. При этом из 30 у 22 пациентов данной группы выявлялась ЖДА, у них же в анализах встречались анизоцитоз, пойкилоцитоз, гипохромия эритроцитов. Ускорение скорости оседания эритроцитов (СОЭ) было выявлено в 1 и 2 группах больных, но незначительно, до 6,93±4,13 и 11,3815,16 мм/ч, соответственно, при этом количество лейкоцитов более выраженным оказалось во 2 группе, составляя в среднем 8,3±1,3х109/л. У обследуемых больных среди сопутствующих заболеваний превалировал хронический атрофический гастрит - 70,1% и 63,3%, расстройства вегетативной нервной системы - 34,6% и 36,7%, хронический панкреатит -4,7% и 6,7%, хронический эрозивный гастрит - 14% и 23,3%, железодефицитная анемия легкой степени - 4,7% и 50% и средней степени тяжести - 2,8% и 23,3%, в 1 и 2 группах, соответственно.

При эндоскопическом исследовании обследуемых размер язв в группах больных №1 и №2 в среднем составлял 0,4±0,2 см. В 1 группе атрофические изменения в ульцерозной и периульцерозной зонах отмечались - у 76 (71%), нарушения микроциркуляции в виде сужения мелких сосудов с признаками стаза и тромбоза в капиллярах и венулах, сладж-синдром - у 17 (15,9%), полиморфизм клеток, нейтрофильная, лимфоплазмоцитарная инфильтрация слизистой желудка - у 47 (44%) больных, которые обычно сочетались с гиперкоагуляционными сдвигами в крови больных. У больных 2 группы данные изменения сочетались с полнокровием сосудов стенки желудка у 11 (36,7%), разрыхлением, инфильтративным, воспалительным отеком слизистой оболочки - у 9 (30%) больных. В ходе морфологического исследования слизистой желудка 137 обследуемых больных 1 группы в 126 (92%) случаях выявлялся инфекционный агент - Helicobacter pylori (Hp).

Таблица 2

Показатели системы гемостаза у больных язвенной болезнью желудка _ в стадии обострения__

Показатели гемостаза Контроль (п=20) Больные язвенной болезнью желудка (п=107) Больные язвенной болезнью желудка, осложненной кровотечением (п=30)

К-во тромбоцитов, *10*/л 225,3±47,3 250±50,77 217,1±41,75

Спонтанная агрегация, % 1,5±0,45 2,63±0,4* 2,4±0,4*

АДФ-индуц. агрегация, % 50,3±7,3 61,4±14,1 53,3±23,29

Коллаген-индуц. агрег., % 52,6±14,4 59,4±13,7 52±23,7

Фактор Виллебранда, % 95,1±8,3 107,4±11,7 112,9±7.2*

АЧТВ, сек 30,8±2,57 31,1±2,69 29,3±3,7

MHO 1,07±0,2 0.95 ±0,33 1,19±0,31

ПШ, % 98,5±4,9 102,5±10,9 91,6±7,48

ТВ,% 20,7±1,94 19,9±2,35 21,2±2,2

Фибриноген, г/л 3,1±0, 2 3,4±0,26 3,6±0,47

АТ-Ш, % 97,1±5,37 93,8±4,7 88,5±5,4*

ФА,% 12±1,52 11±3,2 15±2,4*

Ретракция иустка, % 46,0±8,1 54±11,2 40±8,2

PAI-1, нг/мл 30.08±22,75 72,12±26,8* 75,47±24,85*

РФМК, * 102 г/л 3,3±0,32 4,3±0,45** 5,3±0,8**

Д-димер, мг/д 0,2±0,04 0,4±0,12* о,5±о,15**

Примечание: р - достоверность различий сравнительно с контролем, где * -pl<0,05; **-р2<0,005.

Персистенция Нр чаще всего обнаруживалась в антральном (в группе №1 - у 52,3%, в группе №2 - у 40%) и пилорическом (21,5% и 23,3%, соответственно) отделах желудка.

Как видно из таблицы, количество тромбоцитов в 1 группе имело тенденцию к увеличению, а во 2 группе, наоборот, сравнительно с контролем к снижению, однако не являющихся статистически значимыми (р>0,05). При изучении показателей агрегации тромбоцитов было выявлено увеличение спонтанной агрегации в обеих группах (р<0,05), а в показателях АДФ-индуцированной агрегации отмечалась тенденция к гиперагрегации в 1 группе. Коллаген-индуцированная агрегация в обеих группах больных язвенной болезнью находилась в недостоверных пределах статистических колебаний сравнительно с контролем. Выявляемая тенденция к гипоагрегации тромбоцитов у 12 (40%) пациентов 2 группы носила в основном быстропроходящий характер и зависела от величины кровопотери, размеров язвенного поражения и длительности заболевания. Данные показатели указывают на реакцию тромбоцитов в виде их активации на имеющийся воспалительный процесс, особенно, спонтанной и АДФ-агрегации, однако, значимых изменений функциональных свойств тромбоцитов не выявлялось, что свидетельствовало о сохранности, защитно-компенсаторных механизмов регулировки тромбоцитарного гемостаза у данных категорий больных, в отличие от дисфункции и гипофункции, выявляемых в ранее выполненных исследованиях у больных с выраженными желудочно-кишечными кровотечениями, тяжелой формой постгеморрагических анемий и с развитием декомпенсированного ДВС крови П-Ш ст. (Курбанов Х.Х., 2002; Мусинов И.М., 2007; Курочкин A.B., 2009).

Выявляемая активация сосудисто-тромбоцитарного гемостаза подтверждалась и увеличением активности фактора Виллебранда -известного маркера повреждения сосудистой стенки. Уровень фактора Виллебранда был повышен или находился на верхней границе

физиологической нормы у 37 (34,6%) больных из 1 группы и у 22 (73,3%) пациентов из 2 группы.

Изменения со стороны плазменно-коагуляционного гемостаза носили признаки активации со стороны внешнего пути свертывания, а во 2 группе пациентов отмечалась активация и за счет АЧТВ, вероятно, за счет выраженной воспалительной реакции.

Фибриноген также имел тенденцию к увеличению. Гиперфибриногенемия отмечалась более чем у трети больных 1 группы и в 40% случаях - во 2 группе. В то же время, у больных 2 группы отмечались признаки активации ферментативного фибринолиза, так, суммарная фибринолитическая активность составила 15±2,4%, при контроле 12±1,52%. Со стороны основного физиологического антикоагулянта - АТ-Ш у больных 1 группы отмечалось недостоверное снижение активности, у больных 2 группы - достоверное снижение активности АТ-Ш более чем у половины больных. При этом одновременно у 4 молодых пациентов отмечалось даже некоторое увеличение активности АТ-П1, возможно, на имевшую гиперкоагуляционную направленность крови. Наблюдалось увеличение активности PAI-1 в период обострения язвенной болезни в 1 и 2 группах больных, при этом показатели PAI-1 были повышенными, достоверно отличаясь (р<0,05) от контроля, что указывало на определенный дисбаланс в прошвосвертывающих механизмах и, возможно, отражало реакцию регуляторных механизмов на активацию фибринолиза.

Корреляционные зависимости отмечалась между значениями PAI-1 и ТВ (г— 0,5), MHO (г= -0,4), с размерами язвы (г= -0,37) и АТ-Ш (г= 0,32). У больных 2 группы корреляционные зависимости отмечались между значениями PAI-l и РФМК (г= -0,57), Д-димером (г= 0,54), АДФ-агрегацией (г= -0,41). Недостоверные корреляционные зависимости имелись со спонтанной агрегацией (г= 0,37), АТ-Ш (г= 0,34), коллаген-агрегацией (г= -0,32), фибринолитической активностью (г= 0,38).

Рис. 1. Достоверные корреляционные зависимости между значениями РА1-1 и клинико-лабораторными данными больных язвенной болезнью желудка с состоявшимся кровотечением, * - (р<0,05).

Маркеры тромбинемии у больных достоверно повышались: так, у пациентов 1 группы - РФМК было 4,3±0,45 *102 г/л, 2 группы - 5,3-0,8*102 г/л, при контроле 3,3±0,32*102 г/л (р<0,05); Д-димср увеличивался до 0,4±0,2 мг/л в 1 группе и до 0,5±0,18 мг/л во 2 группе, соответственно, при контроле 0,2±0,04 мг/л (р<0,05).

3,3 4,3 . *

* * 0,2 0,4 0,5

РФМК Д-димер

63 Контроль(п=20) Ш Больные группы №1 (п=107) О Больные группы №2 (п=30)

Рисунок 2. Показатели РФМК (в *102 г/л) и Д-димера (в мг/л) у больных язвенной болезнью желудка в период обострения. * - Достоверность различий показателей в группах больных с контролем, (р < 0,05).

У РФМК имелись положительные корреляционные зависимости у больных 1 группы со спонтанной агрегацией (г= 0,41), у больных 2 группы -с фактором Виллебранда (г= 0,38), MHO (г= 0,5), длительностью язвенной болезни (г= 0,44), отрицательные зависимости с Д-димером (г= -0,36), АДФ-агрегацией (г= -0,31), PAI-1 (г= -0,57).

Рис. 3. Достоверные корреляционные зависимости между значениями РФМК и клинико-лабораторными данными больных язвенной болезнью желудка с состоявшимся кровотечением, где * - р<0,05.

Достоверные корреляционные зависимости сильной и средней степени отмечались у больных 2 группы между значениями Д-димера и АТ-Ш (г=0,54), РАМ (г= 0,54), фактором Виллебранда (г= 0,54). Отрицательные корреляционные зависимости имелись с ТВ (г= -0,41), РФМК (г= -0,37), количеством эритроцитов (г= -0,5).

Вышеприведенные маркеры с одной стороны указывают на активность воспалительного процесса, с другой - на процесс тромбообразования и активацию фибринолиза в группах исследованных больных.

Картина латентного ДВС, о которой судили по наличию маркеров тромбинемии, увеличенных более чем в 2,5 раза, гиперфибриногенемии, гипо-гиперкоагуляционным сдвигам, снижению АТ-Ш, нарушениям

количества и функциональных свойств тромбоцитов, отмечалась только у 6 из 30 пациентов 2 группы и ни у одного пациента из 1 группы.

В отличие от ранее проведенных исследований (Мусинов И.М., 2007; Курочкин А.В., 2009; Вачегина О.В., 2009) у больных с тяжелыми язвенными кровотечениями, требующими хирургического гемостаза, картины острого ДВС крови не имелось ни у одного из обследованных нами пациентов, что можно объяснить однократным эпизодом кровотечения с небольшим объемом кровопотери.

По нашим данным, у пациентов перенесших однократное кровотечение легкой или средней степени тяжести, не требовавшее хирургического лечения, изменения со стороны гемостаза носили более благоприятный характер, тем не менее, реагируя в виде напряжения гемокоагуляции и развития разнонаправленных сдвигов. Так, с одной стороны у пациентов, перенесших язвенное кровотечение имелась склонность к гипокоагуляции по ряду тестов: количество и АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, активация фибринолитической активности, с другой стороны у этих же больных отмечались признаки активации внутрисосудистого свертывания: увеличение спонтанной агрегации, гиперфибриногенемия, снижение АТ-Ш, увеличение РФМК и Д-димера. Данные изменения на наш взгляд отражали как системное влияние патологического процесса на организм, так и являлись отражением развивающейся коагулопатии потребления с компенсаторной активацией механизмов гемостаза.

На 2-м этапе исследования у всех больных применялась традиционная трех-или четырехкомпонентная эрадикационная терапиия, согласно рекомендаций «Маастрихт-3» и утвержденных стандартов лечения (группы сравнения №1 и №2, п= 47 и п=15, соответственно), а также дополнительно применяли даларгин (основные группы №1 и №2, п= 60 и п=15, соответственно).

Таблица 3

Показатели системы гемостаза у больных язвенной болезнью желудка на фоне лечения

Показатели гемостаза Контроль п=20 Больные язвенной болезнью желудка Больные язвенной болезнью желудка с состоявшимся кровотечением

До лечения п=107 После лечения До лечения п=30 После лечения

Группа сравнения № 1 п=47 Основная группа № 1 п=60 Группа сравнения № 2 п=15 Основная группа № 2 п=15

К-во тромбоцитов, *109/л 225,3±47,3 250±50,77 227±9,3 231±11,3 217,1±41,75 207±10,2 220,8±14,2

Спонтан.агрегация, % 1,5±0,45 2,63±0,4* 1,5±0,12** 1,19±0,10** 2,4±0,4* 2,1 ±0,6 1,9±0,36

АДФ-агрегация, % 50,3±7,3 61,4±14,1 52,25±7,7 53,25±7,16 53,3±23,29 48,5±5,3 50±7,3

Коллаген-агрегация, % 52,6±14,4 59,4±13,7 54,25± 12,71 51,5±111,6 52±23,7 53,5±10,36 50,5±5,35

Фактор Виллебранда,% 95Д±8,3 107,4±11,7 103±8,8 102,9±8,4 112,9±7,2* 109±5, 3 107,4±5, 5

АЧТВ, сек 30,8±2,57 31,1±2,69 31 ±2,65 30,9±2,7 29,3±3,7 31,9±3,5 30,3±4Д7

MHO 1,07±0,2 0,95 ±0,33 1,0±0,2 1,09±0,25 1,19±0,31 1,09±0,31 ],09±0,31

ПТИ,% 98,5±4,9 102,5±10,9 99,7±4,75 98,4±4,9 91,6±7,48 99,6±7,48 98,6±7,48

ТВ, сек 20,7±1,94 19,9±2,35 21±3,3 19,4±1,5 21,2±2,2 20,3±3,7 21,1±2,2

Фибриноген, г/л 3,1±0,2 3,4±0,26 3,3±0, 2 2,8±0,45 3,6±0,47 3,5±0,7 3,3±0,47

АТ-Ш, % 97,1±5,37 93,8±4,7 95,1±9,7 97,8±9,3 88,5±5,4* 90,5±8,47 94,5±8,45

ФА 12±1,52 11±3,2 11,5±1,4 10,1±2,2 15±2,4* 13,2±2,1 12,2±2,3

РКС 46±8,1 54±11,2 52±10,3 55±13,1 40±8,2 44±9,3 47,8±9,5

PAI-1, нг/мл 30,08±12,75 72,12±11,8* 5б,6±9,8 45,98±14,75 75,47±14,83* 54,0±12,01 54,2±11,15

РФМК, *10* г/л 3,3±0,32 4,3±0,45** 3,8±0,35** 3,8±0,32** 5,3±0,8** 4,0±0,8 4,2±0,25

Д-димер, мг/л 0,2±0,04 0,4±0Д2* 0,2±0,1** 0,2±0,09** 0,5±0,15** 0,3±0,15 0,3±0,2

Примечание: р - достоверность различий между исследуемыми группами, где *р1 достоверность сравнительно с контролем (р < 0,05), **р2 достоверность сравнительно с группой до лечения (р < 0,05).

У больных группы №1 на фоне лечения в динамике отмечалась тенденция к нормализации количества тромбоцитов, агрегации тромбоцитов, коагуляционных тестов, снижение уровня продуктов паракоагуляции. В то же время, полного восстановления системы свертывания не происходило, ряд тестов оставался измененным, хотя и имел тенденцию к нормализации. У больных язвенной болезнью количество тромбоцитов после лечения было в пределах физиологической нормы, агрегационная активность, индуцированная коллагеном, у больных группы сравнения №1 имела тенденцию к снижению (р<0,05), как и в основной группе. Идентичные изменения претерпевали показатели спонтанной и АДФ-индуцированной агрегации в 1 и 2 группах больных, снижаясь к концу лечения, что указывало на уменьшение процессов внутрисосудистого свертывания на фоне проводимого лечения, приближались к нормальным значениям контроля, что в среднем соответствовало наступлению клинико-эндоскопической ремиссии заболевания. В конце лечения у данных больных показатели РФМК достоверно снижались (р<0,05) и приближались к нормальным значениям здоровых (р>0,05). Также, после лечения, отмечалось снижение концентрации маркера внутрисосудистой коагуляции - Д-димера, что указывало на снижение фибринолитической активности плазмы крови, как следствие снижения внутрисосудистого свертывания в процессе лечения. К концу лечения показатели РА1-1 у больных 2 группы приближались к норме, а в 1 группе - в 26% показатели не доходили до нормальных значений.

У пациентов 2 группы наиболее выраженные изменения наблюдались закономерно в острый период, характеризуясь разнонаправленными сдвигами с признаками активации внутрисосудистого свертывания. Отмечалась склонность к гипофункции тромбоцитов с незначительным снижением их количества, увеличение показателя фибриногена, снижение и увеличение маркеров тромбинемии (р<0,005). У больных язвенной болезнью как в основной, так и в группе сравнения, наблюдалось увеличение уровня фибриногена и увеличение маркеров тромбинемии. На фоне лечения данные

показатели приближались к контрольным значениям, однако, по ряду показателей: РАН, спонтанная агрегация, фактор Виллебранда, маркеры тромбинемии в группе сравнения не было достигнуто границ физиологических норм.

Ни у одного больного 2 группы не было выявлено клинических и лабораторных проявлений острого декомпенсированного ДВС крови, хотя у пациентов с осложненным течением имелась тенденция к гипоагрегации (коахулопатии потребления) и активации внутрисосудистого свертывания. Признаки «лабораторного» латентного ДВС имелись у 6 пациентов данной группы.

Обобщая результаты исследований состояния системы гемостаза у больных язвенной болезнью, можно сказать, что на фоне проводимого лечения как стандартного, так и стандартного с применением даларгина, происходит нормализация измененных показателей свертывания крови. Полного восстановления показателей, однако, во всех группах не происходило, особенно при наличии состоявшегося язвенного кровотечения.

Даларгин в комплексном лечении больных язвенной болезнью оказывал значимый положительный клинический эффект, при этом на фоне проведенного лечения в основной группе №1 болевой синдром был купирован у 86% больных на 3-4-е сутки после назначения комплексного лечения: уменьшались признаки желудочной диспепсии, вздутие живота, чаще нормализовывался стул, несколько снижались астеноневротические проявления. В группе сравнения №1 боль и диспепсические явления (отрыжка, изжога, тошнота, рвота) уменьшались также на 3-4-е сутки - у 78%. Аналогичные результаты более раннего купирования язвенных проявлений при применении даларгина отмечались рядом авторов (Болоняева Н.А., 2006; Булгаков С.А., 2008; Флейшман М.Ю., 2009), что также подтверждают полученные нами данные.

У больных 2 группы отмечались более длительные сроки купирования общих расстройств организма (слабость, тахикардия, гипотония, астено-

невротические расстройства), чем у больных 1 группы, а ряд показателей так и не пришел к норме за период наблюдения. Болевой синдром сохранялся в основной группе №1 - у 1,7% больных язвенной болезнью, в группе сравнения №1 - 8,5% больных, а в основной группе №2 и группе сравнения №2 - в 13,3% и 26,7%, соответственно, признаки желудочной диспепсии -отрыжка в 10% и 20%, изжога - в 6,7% и 13,3%, соответственно.

При эндоскопических и морфологических (гистологических) исследованиях по окончании лечения в основной группе №1 у 31 (51,7%) обследуемых язва находилась в стадии рубцевания, у 20 (33,3%) больных -язва была рубцующейся (в стадии «красного рубца»), у 9 (15%) -наблюдалось заживление язвы эпителизацией, при этом эрадикация Нр была достигнута в 53 (88,3%) случаях. В группе сравнения №1 язвенный дефект зарубцевался в 17 (36,2%) случаях, у 21 (44,7%) - язва бьша рубцующейся (в стадии «красного рубца»), у 9 (19,1%) больных язва не зарубцевалась, а эрадикация Нр наблюдалась у 37 (78,7%) пациентов. Отмечалось стихание морфологических признаков воспаления: уменьшение лимфоплазмоцитарной инфильтрации слизистой оболочки желудка, более четко определялись границы клеток, снижалась степень атрофии железистых элементов, увеличивалось количество фиброцитов, эпителиоцитов, что указывало на восстановление структуры органа и процесс заживления язвенного дефекта. У больных с явлениями энтеролизации бьша достигнута стабилизация признаков клеточного полиморфизма. В группе сравнения №2 из 15 больных в 7 (46,7%) случаях сохранялись признаки умеренного воспаления из-за вялого заживления язвенного дефекта. В данной группе позитивные морфологические сдвиги были менее выражены, чем в основной группе №1.

Таким образом, нами наблюдался положительный клинический эффект применения даларгина в комплексной терапии одновременно со стандартной схемой лечения больных язвенной болезнью желудка в виде более быстрого купирования клинических проявлений заболевания и ускорения сроков заживления язвенного дефекта. Препарат, обладая репаративными,

ангиопротективными, цитопротекторными свойствами, способствует восстановлению в оптимальные сроки целостности эпителиального пласта в зоне язвенного поражения, стабилизирует диспластические, атрофические процессы в желудке и тем самым способствует заживлению язвенного дефекта (Атаев Д.С., 1997; Животова И.А. с соавт., 2008; Ожегов Е.В. с соавт., 2009). Рядом авторов также было доказано влияние даларгина на синтез ДНК в эпителии желудка, микроциркуляцию слизистой оболочки гастродуоденальной зоны (Хугаева В.К., 1988; Тимошин С.С., 1988; Флейшман М.Ю., 2010; Булгаков С.А., 2011).

Таким образом, основные эффекты препарата заключались не в прямом действии на систему свертывания крови, а в опосредованном воздействии на микроциркуляцию через другие механизмы действия на процесс регенерации язвенного дефекта за счет снижения клеточного диссонанса, стабилизации или нормализации нарушенной микроструктуры, уменьшения атрофических, метапластических процессов в слизистой оболочке желудка. Даларгин преимущественно воздействует на процессы регенерации слизистой оболочки желудка, ускоряя данный процесс и усиливая ее защитные механизмы, что позволяет рекомендовать данный препарат к применению в комплексной терапии язвенной болезни желудка. Выводы:

1. Обострение язвенной болезни желудка сопровождается признаками усиления внутрисосудистого свертывания в виде: гиперагрегации тромбоцитов - спонтанной и индуцированной, увеличения активности фактора Виллебранда, гиперкоагуляционных сдвигов, гиперфибриногенемии, увеличения содержания маркеров тромбинемии (РФМК и Д-димер).

2. У больных язвенной болезнью желудка, осложненной кровотечением легкой или средней степени тяжести, не требующим хирургического лечения, в острый период отмечаются разнонаправленные сдвиги в системе гемостаза в виде: гипоагрегации и уменьшении ретракции тромбоцитов,

активации фибринолиза при одновременном увеличении уровня маркеров тромбинемии, РА1-1 и активности фактора Виллебранда.

3. Гиперкоагуляционные сдвиги в крови больных язвенной болезнью желудка в период обострения соответствуют морфологическим изменениям в слизистой оболочке желудка в виде нарушения микроциркуляции, тромбоза мелких сосудов, стаза в венулах и капиллярах, полиморфизма клеток, атрофии специфических клеток и желез. У больных язвенной болезнью желудка с состоявшимся кровотечением легкой или средней тяжести, данные изменения сочетались с полнокровием сосудов стенки желудка, разрыхлением, инфильтративным, воспалительным отеком слизистой оболочки.

4. На фоне проводимого курса лечения язвенной болезни отмечается тенденция к нормализации показателей свертывания крови, однако остаются повышенными значения спонтанной агрегации и уровень маркеров тромбинемии, таких, как РФМК и Д-димер.

5. Включение репаративного препарата даларгина в комплексную терапию у больных язвенной болезнью желудка, не оказывая существенного влияния на показатели системы гемостаза, позволяет достичь более выраженной динамики заживления язвенного процесса за счет уменьшения выраженности атрофических процессов, улучшения регенерации слизистой оболочки желудка и улучшения состояния микроциркуляции.

Практические рекомендации:

1.В перечень обследований больных язвенной болезнью желудка рекомендуется включать исследования таких показателей системы гемостаза, как агрегация тромбоцитов, АПТВ, фибриноген, РФМК.

2. У больных язвенной болезнью желудка с состоявшимся кровотечением, в связи с возможностью развития острого диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, которое зависит от величины кровопотери, необходимо оценивать состояние системы гемокоагуляции с

применением таких показателей системы гемостаза, как агрегация тромбоцитов, фактор Виллебранда, AT-III, РФМК, Д-димер. З.В комплексное лечение больных язвенной болезнью желудка рекомендуется включать препараты с репаративными и ангиопротективными свойствами с целью достижения более быстрой клинико-морфологической ремиссии заболевания.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Байкова Э.Р. Состояние гемостаза при эрозивно-язвенных поражениях слизистой оболочки гастродуоденальной зоны // Вопросы теоретической и практической медицины: сборник материалов 70-й юбилейной итоговой Респ. науч. конф. Студентов и молодых ученых с междунар. участием. - Уфа, 2005. -С. 219.

2. Байкова Э.Р. Клинико-морфологические параллели при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки // Вопросы теоретической и практической медицины: материалы 73-й итоговой Респ. научной конференции студ. и молодых ученых. - Уфа, 2008. - Т. 1. - С. 36.

3. Байкова Э.Р., Фазлыева P.M., Макеева Г.К. Клинико-морфологическая эффективность применения даларгина в комплексном лечении больных язвенной болезнью // Медицинская наука - 2009: материалы Респ. конф. молодых ученых РБ с междунар. участием, посвященной Году Поддержки и развития молодежных инициатив, Дню Медицинского работника. - Уфа, 2009.-С. 31.

4. Байкова Э.Р., Фазлыева P.M., Макеева Г.К. Применение даларгина в комплексном лечении неосложненных гастродуоденальных язв в амбулаторных условиях // Научный прорыв - 2010: сборник научных трудов конференции ученых РБ с междунар. участием, посвященной Году Республики, Дню Республики. - Уфа, 2010. - С. 103.

5. Байкова Э.Р. Патогенетическая связь язвенной болезни желудка, ассоциированной с Helicobacter pylori, и атрофией, дисплазией, раком желудка//Медицинская наука - 2011: материалы 10-й юбилейной Республиканской конф. молодых ученых РБ с международ, участием, посвященной Году укрепления межнационального согласия, Дню Медицинского работника. - Уфа, 2011. - С. 24-28.

6. Байкова Э.Р., Мустафин Т.И., Фазлыев М.М. Рецидивирующее течение язвенной болезни, ассоциированной с Helicobacter pylori, как риск развития рака желудка // Креативная хирургия и онкология. - 2011. -№3.-С. 39-43.

7. Байкова Э.Р., Фазлыев М.М. Патогенетическая связь между язвенной болезнью желудка, ассоциированной с Helicobacter pylori и атрофией, дисплазией и раком желудка // Вестник Уральской медицинской академической науки. -2011. - №4 (37). - С. 127-130.

8. Байкова Э.Р., Фазлыев М.М. Язвенная болезнь желудка, ассоциированная с Helicobacter pylori, предраковые состояния и рак желудка // Современные проблемы науки и образования. - 2011. - № 6; URL: www.science-education.ru/100-4879 (дата обращения: 09.11.2011).

9. Байкова Э.Р., Фазлыев М.М. Комплексное лечение и клинико-морфологическая картина у больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки // Современные проблемы науки и образования. - 2011. - № 5; URL: www.science-education.ru/99-4833 (дата обращения: 15.11.2011).

10. Байкова Э.Р., Фазлыев М.М., Фазлыева P.M. Особенности состояния системы гемостаза у больных язвенной болезнью желудка // Медицинский вестник Башкортостана. - 2011. - №6; Т. 6. - С. 25-28.

Баикова Эльвира Рашидовна

ОСОБЕННОСТИ СОСТОЯНИЯ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА У БОЛЬНЫХ ЯЗВЕННОЙ БОЛЕЗНЬЮ ЖЕДУДКА

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 14.02.12 г. Формат 60x84 1/16. Бумага офсетная. Печать ризографическая. Тираж 100 экз. Заказ 617. Гарнитура «Ткпе8Ые™Кота11». Отпечатано в типографии «ПЕЧАТНЫЙ ДОМЪ» ИП ВЕРКО. Объем 1 п.л. Уфа, Карла Маркса 12 корп. 4, т/ф: 27-27-600, 27-29-123