Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Состояние системы гемостаза у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки в сочетании с артериальной гипертензией

На правах рукописи

ВАЧЕГИНА Ольга Михайловна

СОСТОЯНИЕ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА У БОЛЬНЫХ ЯЗВЕННОЙ БОЛЕЗНЬЮ ДВЕНАДЦАТИПЕРСТНОЙ КИШКИ В СОЧЕТАНИИ С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ

14.00.05 - внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Смоленск - 2009

003490102

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия им. Е.А. Вагнера Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ -доктор медицинских наук профессор

Щекотов Владимир Валерьевич

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:

доктор медицинских наук профессор Зиньковская Татьяна Михайловна доктор медицинских наук профессор Хибин Леонид Семенович

Ведущая организация - Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Уральская государственная медицинская академия Росздрава»

- и М)

Защита состоится « 03» С^^офО А/ 2010 г. в // часов на заседании диссертационного совета Д 208.'097.б1 при ГОУ ВПО «Смоленская государственная медицинская академия» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию РФ по адресу: 214019, г Смоленск, ул. Крупской, 28.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Смоленской государственной медицинской академии.

Автореферат разослан « _2009 года

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук профессор Л.В. ТИХОНОВА

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Коморбидность язвенной болезни двенадцатиперстной кишки и артериальной гипертензии, являющихся на сегодняшний день основными нозологическими формами современной кардиологии и гастроэнтерологии [Смирнова Л.Е., 2005; Ушкалова Е.А., 2005; Ощепюэва Е.В., 2007; Чазова И.Е., 2007], встречается не редко. В работах ряда исследователей установлено увеличение частоты тяжелого течения язвенной болезни, ее атипичных форм и возникновения желудочно-кишечных кровотечений по мере прогрессирования артериальной гипертензии [Смирнова Л.Е., 2005; Русская JI.B., 2008]. В свою очередь, язвенная болезнь изменяет характерный при артериальной гипертензии риск развития сердечно-сосудистых осложнений: при сочетанной патологии преобладает высокий и очень высокий риск [Смирнова JI.E., 2005].

Несмотря на достигнутые в настоящее время успехи в изучении этиологии, патогенеза и лечения язвенной болезни, частота возникновения язвенных гастродуоденальных кровотечений не только не уменьшается, а, наоборот, наметилась тенденция к ее росту с высоким уровнем летальности [Гостищев В.К., 2004; Королев М.П., 2006; Смолянинов А.Б., 2006; Вахрушев Я.М., 2008]. Среди факторов риска развития желудочно-кишечных кровотечений обращает на себя внимание состояние системы гемостаза у больных язвенной болезнью, характеристика которой в литературе представлена различными данными [Боженов О.Ю., 2007; Курочкин A.B., 2009].

Наличие гемокоагуляционных нарушений, свойственных артериальной гипертензии, может являться дополнительным фактором риска возникновения и тяжелого течения желудочно-кишечных кровотечений, что и обусловливает необходимость изучения состояния системы гемостаза у больных с сочетанной патологией как при неосложненной язвенной болезни, так и при язвенном кровотечении.

Ввиду того, что острая кровопотеря при язвенном кровотечении может привести к гипоксическому повреждению кардиомиоцитов и усугублению тромбофилических изменений в гемостазе [Сухомлин А.К., 2006; Луцевич Э.В., 2008], в лечении больных с язвенными кровотечениями возможно применение цитопротеетора триметилгидразиния пропионата, в т.ч. для защиты системы гемостаза, т.к. он улучшает гемореолоппо крови [Хабаров A.B., 2006; Родионов Б.А., 2007]. Влияние препарата на гемостаз у больных с язвенным кровотечением, ранее не оценивалось.

Цель работы - повышение эффективности диагностики нарушений системы гемостаза у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки с желудочно-кишечными кровотечениями при сопутствующей артериальной гипертензии путем определения коагулологических показателей для оптимизации коррекции выявленных нарушений.

Задачи исследования:

1. Охарактеризовать клинические особенности язвенной болезни в сочетании с артериальной гипертензией.

2. Провести сравнительную оценку основных показателей системы гемостаза при остром язвенном кровотечении без артериальной гипертензии, а также на фоне артериальной гипертензии.

3. Оценить динамику показателей системы гемостаза у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки с желудочно-кишечными кровотечениями в сочетании с артериальной гипертензией в процессе терапии.

Научная новизна исследования:

- доказано, система гемостаза в период обострения язвенной болезни имеет признаки повышения гемостатического потенциала в виде ускорения времени свертывания по внешнему пути (ПТВ) и замедления фибринолиза;

- впервые описано состояние системы гемостаза при сочетании язвенной болезни и артериальной гипертензии; установлено, что у данных больных общая направленность изменений характеризуется тромбофилией, представленной повышением адгезивных свойств тромбоцитов, гиперкоагуляцией, паракоа-гуляцией и угнетением фибринолиза;

- впервые установлены особенности системы гемокоагуляции у больных с язвенными кровотечениями при сопутствующей артериальной гипертензии, которые представлены выраженными гиперкоагуляцией, паракоагуляцией и дефицитом фибринолиза, сохраняющиеся в течение длительного времени на высоких цифрах;

- впервые изучена динамика показателей системы гемостаза у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки с желудочно-кишечными кровотечениями в сочетании с артериальной гипертензией в процессе терапии триме-тилгидразиния пропионатом; доказано, что триметилгидразиния пропионат не оказал действия на гемокоагуляцию у этих больных.

Основные положения, выносимые на защиту:

- клиническое течение язвенной болезни при сопутствующей артериальной гипертензии характеризуется преобладанием типичной формы заболевания, однако при первичном возникновении язвенной болезни у ряда больных наблюдается утяжеление симптомов язвенной болезни при присоединении артериальной гипертензии, а при первичности возникновения артериальной гипертензии 40 % больных указывают на слабовыраженные обострения язвенной болезни;

- состояние системы гемостаза у больных с неосложненным течением язвенной болезни в сочетании с артериальной гипертензией не отличается от такового при артериальной гипертензии; гиперкоагуляция, паракоагуляция и снижение фибринолиза, свойственные острому периоду язвенного кровотечения, представлены и сохраняются в течение более длительного времени на максимальных цифрах при сочетании язвенного кровотечения и артериальной гипертензии;

- применение триметилгидразиния пропионата у больных после язвенного кровотечения при сопутствующей артериальной гипертензии не оказывает влияния на систему гемостаза; эффекта триметилгидразиния пропионата, заключающегося в снижении агрегационных свойств тромбоцитов, не проявилось.

Практическая значимость

1. Оценка показателей системы гемокоагуляции у больных с сочетавшим течением язвенной болезни и артериальной гшертензии в условиях язвенного кровотечения способствует эффективной диагностике нарушений системы гемостаза в связи с повышенной вероятностью развития синдрома диссеминиро-ванного внутрисосудистого свертывания.

2. Определены показатели системы гемостаза, которые необходимо определять у больных с язвенным кровотечением: активированное парциальное тромбопластиновое время (АПТВ), протомбиновое время (ПТВ), растворимые фибрин-мономерные комплексы (РФМК), время Хагеман-зависимого фибрино-лиза (ХЗФ), уровень резерва плазминогена (РП), адгезию и количество тромбоцитов.

3. Применение триметилгидразиния пропионата не оказало влияния на систему гемостаза у больных с язвенным кровотечением при сопутствующей артериальной гипертензии, поэтому применение данного цитопротектора с целью улучшения гемореологии крови у этих больных не имеет практического значения.

Внедрение результатов в практику

Результаты исследования внедрены в клиническую практику отделения экстренной хирургии МУЗ МСЧ № 9 г. Перми и учебный процесс кафедры госпитальной терапии №2 с курсом военно-полевой терапии ГОУ ВПО «111МА им. ак. А.Е. Вагнера» Росздрава.

Апробация работы

Основные материалы работы доложены и обсуждены на научной сессии Пермской государственной медицинской академии в 2008 году, а также на совместном заседании научного координационного совета по кардиологии и терапии 29 мая 2009 года.

Публикации

По теме исследования опубликовано 7 работ, в т.ч. 1 работа в журнале, рекомендованном ВАК («Пермский медицинский журнал», 2009, Т.26, № 2, с. 72-77).

Структура и объем диссертации

Диссертация написана на 129 страницах машинописного текста и состоит из введения, трех глав, обсуждения результатов, выводов, списка литературы, который содержит 182 наименования работ, в том числе 129 отечественных и 53 иностранных авторов. Работа иллюстрирована 29 таблицами и 11 рисунками.

Степень личного участия

Автор лично проводила отбор пациентов для исследования, осмотр больных, лабораторное исследование показателей системы гемостаза. Автор выполнила статистическую обработку полученных данных, осуществила анализ и подбор литературы по теме исследования, оформила диссертацию. Отразила результаты исследования в публикациях.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования, используемые в работе Проведено контролируемое параллельное проспективное исследование 78 больных, перенесших ЯК легкой и средней степени тяжести. В зависимости от наличия сопутствующей АГ в анамнезе все больные были разделены на две группы (табл. 1). Первая группа состояла из 33 больных язвенной болезнью, осложненной кровотечением, без сопутствующей АГ. Вторая, основная, группа из 45 больных с сочетанной патологией. В качестве групп сравнения были исследованы больные с ЯБ ДПК (20 человек), больные с АГ (20 человек), больные с сочетанной патологией - ЯБ и АГ (15 человек). Все группы больных были сопоставимы по возрасту и полу. Контрольную группу составили 18 практически здоровых людей, сопоставимых по полу и возрасту.

В обеих группах больных с ЯК преобладали больные с кровопотерей средней степени тяжести.

Таблица 1

Распределение больных по полу и возрасту

Параметры Больные ЯКи АГ Больные ЯК Больные ЯБ Больные АГ Больные ЯБиАГ

Количество 45 33 20 20 15

Пол М Ж 64,4 % 35.6% 75,5 % 24,5 % 50% 50% 65% 35% 69,2% 30,8%

Средний возраст 44,9+7,72 (33-60) 41,5±7,26 (33-64) 41,6+6,33 (35-54) 45,0±6,69 (35-55) 46,0±7,24 (35-55)

Сосудисто-тромбоцитарное звено гемостаза оценивали по количеству тромбоцитов (подсчет в камере Гаряева), АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов (А.С.Шитикова, 1984), по проценту адгезии тромбоцитов (К. М, Лакин, В. А. Фельдбаум, 1969).

Маркеры внутрисосудистого свертывания определяли по уровню растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМК) по В.А.Елыкомову и А.П.Момоту (1987) с помощью «РФМК-теста» (орто-фенантролинового) фирмы «Технология-Стандарт» (Барнаул).

Состояние коагуляционной системы определяли активированным парциальным тромбопластиновым временем (АПТВ) по J.Caen и соавт. (1968), про-тромбиновым временем (A.Qwick, 1935), по уровню фибриногена (Р.А.Рутберг, 1961).

Антикоагуляционную систему оценивали количеством антитромбина III методом осажденного белка. Определяли AT-1II реактивами «Антитромбин Ш» фирмы «Spinreact» (Испания) на биохимическом анализаторе Humalyzer 2000.

Фибринолитическую систему изучали по уровню плазминогена (В.Г.Лычев и А.Е.Дорохов, 1981), а также по Хагеманзависимому фибринолизу (Г.Ф.Еремин и А.Г. Архипов, 1982).

Метод исследования количества антител к Helicobacter pylori: иммунохе-мюпоминесцентный метод с помощью реактивов «Immulite H.pylori Ig G» на

анализаторе Immulite 2000. В норме количество антител не превышает 0,9 МЕ/мл.

Обследование проводилось в четыре этапа: острый период ЯК (первые 48 часов), через 10-12 дней после кровотечения, а также через 3 и 6 месяцев амбулаторного наблюдения.

Всем больным с ЯК в стационаре проводилось лечение, направленное на остановку кровотечения, восполнение ОЦК, коррекцию гемостаза, эрадикацию Helicobacter pylori, использовались также антисекреторные препараты.

После выписки из больницы пациентам обоих групп с ЯК было назначено следующее лечение: омепразол 20 мг 2 раза в день до еды в течение 6 месяцев; амоксициллин 1000 мг 2 раза в день и метронвдазол 500 мг 2 раза в день во время еды в течение 7 дней.

Гипотензивная терапия для пациентов основной группы (ассоциация ЯК с АГ) состояла из приема ингибитора ангиотензинпревращающего фермента -эналаприла малеата - ренитека (MSD) в дозе 10 мг/сут в 2 приема с титрацией до целевых значений. 15-ти больным основной группы был назначен комплекс, состоящий из ренитека (в дозе 10 мг/сут) и триметилгидразиния пропионата (милдронэт) (в дозе 1000 мг/сут: по 2 капсулы 2 раза в день, в первую половину дня). Учитывая возможность триметилгидразиния пропионата уменьшать агрегацию тромбоцитов, препарат назначали через 3 недели от кровопотери. Курс лечения милдронатом составил 4 недели.

Статистическую обработку полученных данных проводили с использованием пакетов программ BIOSTAT (Россия) и STATISTIKA - 6,0 (Stat Soft, Inc., США), реализованные на базе IBM PC - совместного компьютера [Реброва О.Ю., 2002]. Для описания полученных количественных признаков, имеющих нормальное распределение, использовались среднее арифметическое (М) и среднее квадратичное отклонение (а). Для проверки значимости различий при нормальном распределении признака применялся параметрический критерий Стьюдента. При р<0,05 различия считались статистически достоверными. Связь признаков оценивалась при помощи регрессивного анализа с определением коэффициента ранговой корреляции Спирмена (г).

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

Клиническое течение ЯБ во всех группах характеризуется преобладанием классической формы ЯБ. Однако, имеются некоторые особенности. 9 больных (60,0%) в группе ЯБ с АГ отмечают первичность возникновения ЯБ, при присоединении к которой АГ у 3 человек (33,33 %) болевой синдром стал более выраженным, у одного (11,11 %) - менее сильным. Большинство больных этой подгруппы не заметили каких-либо изменений. У 6 человек (40 %) в группе ЯБ с АГ первичной оказалась АГ; при этом 2 больных (33,3%) указали на ослабление болевого синдрома, один (16,6%) - на уменьшение интенсивности диспепсического синдрома, сезонность обострений отметили 4 человека этой подгруппы (66,66%).

У большинства пациентов в основной группе - 30 человек (66,6 %) первичной оказалась ЯБ, у 15 (34,4 %) - АГ. При присоединении АГ к ЯБ у 2 больных (6,6%) стал менее выражен болевой синдром; у 7 (23,3%) - болевой синдром усилился; 3 больных (10%) отмечают учащение обострений и утяжеления интенсивности течения заболевания; более 70% больных не почувствовали каких-либо изменений.

При первичном возникновении АГ в группе больных ЯК с АГ присоединение ЯБ привело у 6 больных (40%) к уменьшению интенсивности болевого синдрома, 4 человека (26,6%) указали на ослабление диспепсического синдрома. Сезонность обострения ЯБ и независимость обострений заболеваний друг от друга отмечают большинство пациентов - 12 человек (80%).

Таким образом, при сочетанном течении ЯБ и АГ в случае первичности ЯБ имеется небольшая тенденция к утяжелению течения заболевания, при первичном возникновении АГ отмечена некоторое ослабление интенсивности синдромов обострений ЯБ. Это согласуется с данными литературы и связано с характерными изменениями сосудов подслизистого слоя ДПК по типу гипертонической микроангиопатии, которые снижают трофические процессы в слизистой Цребенев А.Л., 1983; Звенигородская JI.A., 2003].

Частота выявления Н. pylori в основной группе составила 91% при средней концентрации антител 2,97+1,76 ME/мл. В группе больных с ЯК без АГ частота инфицирования выше - 100%, однако средняя концентрация антител достоверно ниже 1,99+0,8 ME/мл (р=0,04). В других группах больных ЯБ и ЯБ при сопутствующей АГ частота инфицирования составила 83,4% и 83,3% с количеством антител 2,46+1,86 ME/мл и 1,74+0,63 ME/мл соответственно. При ЯК, реализовавшимся на фоне АГ, количество антител выше, чем у больных с сочетанной патологией без кровотечения (2,97+1,76 ME/мл и 1,74+0,63 МЕ/мл соответственно), однако эта разница не достоверна (р>0,05). Как причину большого процента инфицирования Н. pylori больных с ЯК при сопутствующей АГ можно предположить наличие при сочетанном течении ЯБ и АГ сосудистых изменений, лимитирующих трофические процессы в слизистой оболочке гаст-родуоденальной зоны со снижением ее резистентности [Смирнова Л.Е., 2005; Боженов О.Ю., 2007; Labenz J. G„ 1994].

Между группами больных имелись достоверные отличия по уровням АД. Так, в группах больных с АГ, ЯБ при сопутствующей АГ, ЯК при сопутствующей АГ значения АД, как систолического так и диастолического, были выше, чем в группах больных без АГ (табл. 2). Через 3 и 6 месяцев динамического наблюдения у нормотензивных больных ЯБ, осложнившейся острым кровотечением, значения АД не выходили за пределы нормы. Через 3 месяца наблюдения отмечена недостаточно эффективная гипотензивная терапия у больных, перенесших ЯК в сочетании с ГБ. Возможно, недостаточное снижение АД связано с неадекватной терапией больных АГ, перенесших ЯК.

Таблица 2

Средние значения АД в сравниваемых группах больных при первичном обследовании (Mía)_

Параметры Группы больных

ЯБ (п=12) 1 ГБ (п=20) 2 ЯБсГБ (п=11) Э ЯК без ГБ (п=31) 4 ЯКе ГБ (п=32) 5 р<0,05

САД, мм рт.ст. 115,33± 10,49 147,64± 16,20 137,0± 16,46 119,70± 10,89 137,28± 16,55 рЬ2<0,001, pi-3<0,001, pi.5<0,001, р2-4<0,001, Р2-5=0,01, р3.4<0,001, Р4.5<0,001

ДАД, мм рт.ст. 77,83± 5,81 94,25± 11,50 92,44± 11,83 74,90± 7,97 85,80± 10,30 pwO.OOl, pj.3<0,001, Pl-5=0,01, р2.4<0,001, рз-4<0,001, Р4-5<0,001

Примечание: р - достоверность различий показателей между группами больных.

Через б месяцев наблюдения показатели АД остались на прежних уровнях.

Таким образом, у больных с сочетанием ЯБ и АГ значения артериального давления достоверно более высокие как при неосложненной ЯБ, так и в период и после ЯК, чем у нормотензивных больных.

У больных ЯБ в период обострения, по сравнению со здоровыми, выявлены укорочение времени свертывания по внешнему пути (ПТВ, р=0,0018) и удлинение времени Хагеман-зависимого фибринолиза (ХЗФ, р=0,007) (табл. 3). Это признаки повышенной тромбогенной активности крови.

У больных с сочетанной патологией так же, как и при АГ, повышен тром-богенный фон: выявлена гиперкоагуляция по внешнем)' каскаду свертывания (ПТВ, р=0,037), увеличены РФМК (р=0,0087), угнетен ХЗФ (р=0,0003), снижен резерв плазминогена (р=0,012), усилены адгезивные свойства тромбоцитов (р=0,014) (табл. 3).

В острый период ЯК у больных ЯБ без сопутствующей АГ выявлена активация процессов свертывания по внутреннем)' пути (уменьшение АПТВ; р 1=0,044) (табл.4). Нарушения фибринолиза представлены снижением РП (р1=0,006) и угнетением ХЗФ (р1=0,029). Маркеры тромбинемии (РФМК), представляющие активацию внутрисосудистого свертывания, также отличались от показателей практически здоровых обследуемых (р1 =0,004). В сосудисто-тромбоцитарном звене отмечено снижение числа тромбоцитов (р1=0,003) и повышение их адгезивных свойств (р1=0,000005). Таким образом, острый период ЯК характеризуется гиперкоагуляцией, паракоа!уляцией, дефицитом фибринолиза при снижении резерва плазминогена.

Таблица 3

Показатели системы гемостаза у больных ЯБ, АГ и при их сочетанном течении (М+ст)_____

Показатель Здоровые лица (п=18) Больные ЯБ (п=20) Р1 Больные АГ (п=20) р2 Больные ЯБ с АГ (п=15) РЗ

АПТВ, сек. 37,8 + 1,47 37,07 + 2,42 0,39 37,45 + 2,74 0,71 37,8 + 2,61 1,0

ПТВ, сек 14,74 + 0,79 13,67 + 0,79 0,0018 14,0+0,84 0,028 14,02 + 0,62 0,037

РФМК, мг/100 мл. 3,3 + 0,48 3,7 + 0,54 0,06 4,5+ 0,66 0,00025 4,0+ 0,57 0,0087

ХЗФ, мин. 9,0 + 1,33 10,9 + 1,87 0,007 12,55 + 0,82 0,01 12,05 + 1,73 0,0003

РП, % 107,7 + 10,62 102,69+ 11,94 0,3 96,21 + 10,39 0,009 96,0 + 6,94 0,012

АДФ-индуцированная агрегация тромбоцитов, сек. 17,5 + 1,35 18,7+1,64 0,062 16,12+1,78 0,047 17,33 + 1,58 0,8

Адгезия тромбоцитов, % 23,5 + 1,08 25,1 +2,46 0,061 25,22 + 1,92 0,015 25,22 + 1,64 0,014

АТ-Ш, мг/дл. 36,8 + 3,52 37,52 + 6,61 0,74 34,6 + 9,43 0,49 35,0 + 4,06 0,31

Тромбоциты, 10 /л 323,0 + 80,49 291 + 36,2 0,14 286 + 50,88 0,18 322 + 26,57 0,97

Фибриноген, г/л 2,64 + 0,23 2,7 + 0,59 0,76 3,16 + 0,33 0,00014 2,89 + 0,38 0,095

Примечание :р1 - достоверность различий показатели больных ЯБ и здоровых; р2 - достоверность различий показателей больных АГ и здоровых; рЗ - достоверность различий показателей больных с сочетанием ЯБ и АГ и здоровых.

В основной группе больных (ассоциация ЯК с АГ) отмечены аналогичные сдвиги показателей в системе гемостаза, однако изменения носили более выраженный характер (табл. 4). Так, РФМК были в большей концентрации (р2=0; рЗ=0,0028). В системе фибринолиза отмечено более выраженное угнетение ХЗФ (р2=0,000001; р3=0,000032). РП был также снижен (р2=0,00016). Исследования коагуляционнош гемостаза выявили более значимую активацию процессов свертывания при сочетанной патологии. Показатель активности факторов внутреннего каскада - АПТВ - существенно короче (р2=0,000001; р3=0,033), чем у больных ЯК без АГ. По внешнему пути (ПТВ) также отмечено укорочение времени свертывания (р2=0,002).

У больных ЯК в сочетании с АГ, в отличие от группы больных без АГ, отметили особенность антикоагуляционнош потенциала крови. В частности, у 17 го 45 больных (38%) значения АТ-1П находились на нижней границе нормы. При исследовании тромбоцитарного звена гемостаза также отмечено уменьшение количества тромбоцитов (р2=0,000005) и повышение их адгезивных свойств (р2=0,000016).

У больных ЯК установлена корреляция между возрастом больных и временем свертывания по внешнему каскаду - ПТВ - (г=-0,52), угнетением системы фибринолиза - ХЗФ (г=0,3) и уменьшением концентрации противосвертываю-

щих компонентов - АТ-1П (г=-0,44). Это согласуется с данными других авторов, определяя старший возраст фактором риска для неблагоприятного течения и исхода заболевания [Hudson N., 1995; Hasselgren G., 1998].

Таблица 4

Показатели системы гемостаза у больных ЯК в острый период (М±р) _

Показатель Здоровые лица (п=18) Больные Ж без АГ (п=33) Pi Больные Ж в сочетании с АГ (п=45) р2 рЗ

АПТВ, сек 37,8 ± 1,47 35,3 ±3,7* 33,16 ±2.52** 0,033

ПТВ, сек 14,74 ± 0,79 14,06+1,13 13,69 ±0,96** 0,012

РФМК, мг/100 мл 3,3 ±0,48 4,5 ±0,94** 5,17 ±0,97** 0,028

ХЗФ, мин 9,0 ±1,33 11,12 ±1,98** 13,44 + 2,49** 0,00003

РП, % 107,7 ± 10,62 97,03 ±10,18** 93,62 ± 9,76** 0,13

Адгезия тромбоцитов, % 23,5 ± 1,08 27,81 ±2,5** 26,8 ±2,12** 0,056

АТIII, мг/дл 36,8 ±3,52 36,81 ±7,76 34,62± 8.11 0,23

Тромбоциты, х ] 0 /л 323,0 ± 80,49 256 ±53,1** 233,0 ±44,38** 0,021

Фибриноген, г/л 2,64 ± 0,23 2,67 + 0,5 2,71 ± 0,42 0,7

АДФ- индуцированная агрегация тромбоцитов, сек 17,5 + 1,35 19,12 + 3,39 20,31 + 1,92** 0,053

Примечание. р1 - достоверность различий показателей больных Ж без АГ и здоровых; р2 - достоверность различий показателей больных ЯК + АГ и здоровых; рЗ - достоверность различий между группами больных с ЯК. Здесь: * - достоверность < 0,05; ** - достоверность < 0,01

В данном исследовании обращает внимание пониженная АДФ-индуцированная агрегация тромбоцитов, которая в острый период ЯК достоверно ниже (р<0,01), как в сравнении со здоровыми лицами. Это связано со снижением синтеза простагландинов в тромбоцитах и простациклингенери-рующей способности сосудистого эндотелия, обусловленные низкой активностью простагландинциклооксигеназы [Кононова В.П., 1988; Фишер A.A., 1988; Курочкин A.B., 2009].

Таким образом, при Ж, состоявшемся на фоне АГ, представлены выраженные гиперкоагуляция по внутреннему (АПТВ) и внешнему пути (ПТВ), тромбинемия (РФМК), снижение фибринолитического потенциала (угнетение ХЗФ, снижение РП), что укладывается в рамки гиперкоагуляционного синдрома, где отсутствуют признаки выраженного потребления факторов свертывания.

Через 10-12 дней после кровопотери большинство показателей гемостаза в обеих группах больных были в пределах нормальных величин; исключение составили РФМК и ХЗФ, которые у больных с сочетанной патологией оказались выше: РФМК (р =0,05), ХЗФ (р=0,0019). У 35 % больных с АГ уровень АТ-Ш остался на нижних границах нормы. Следует, через 10-12 дней после кровотечения при сопутствующей АГ в отличие от нормотензивных больных сохраняется па-ракоагуляцня и дефицит фибринолиза, которые, возможно предположить, являются признаками следовых реакций на кровотечение, не полного купирования гемокоагуляционных нарушений, а также определяются самим наличием АГ.

При первичном обследовании, в острую фазу кровопотери показатели гемостаза у больных, не принимавших триметилгидразиния пропионат и у больных, принимавших этот препарат не отличались. При повторном обследовании, через 3 месяца от кровопотери и после проведенного лечения триметилгидразиния пропионатом, также существенных различий между группами не выявлено. Однако следует отметить положительную динамику по сравнению с первым исследованием и нормализацию у большинства больных показателей гемостаза. Через 6 месяцев после ЯК межгрупповых различий также выявлено не было. Применение триметилгидразиния пропионата не оказало дестабилизирующего действия на систему гемостаза. Действие триметилгидразиния пропионата - снижение агрегационной активности тромбоцитов не проявилось, т.к. исходно до его применения агрегация тромбоцитов была низкой.

Через 3 месяца после ЯК у пациентов без АГ показатели системы гемостаза были в пределах нормы. В группе больных с сочетанной патологией через 3 месяца после Ж также выявлены положительные сдвиги в системе гемостаза. Однако резерв плазминогена остался на прежнем низком уровне. Обращает на себя внимание количество АТ-Ш у больных с сочетанной патологией, которое оказалось достоверно ниже, чем у больных без АГ в этот период (р=0,019). АДФ-индуцированная агрегация тромбоцитов была такой же низкой, как и при ЯК. Еще через 3 месяца проведенные исследования выявили аналогичные различия.

Таким образом, у больных с АГ через 6 месяцев после эпизода кровоте-ченияя сохраняются признаки низкой фибринолитической активности и сниженного количества АТ-Ш, вероятно связанные с относительным дефицитом плазминогенаи и более активным потреблением антикоагулянтов в период кровотечения.

Следует, у больных с сочетанным течением ЯБ и АГ состояние системы гемостаза определяется предсуществующими признаками активации свертывании крови, которые имеются и при Жив большей степени при АГ. Дестабилизирующее действие ЯК на систему гемостаза у пациентов с сочетанной патологией привело к усугублению тромбофиличесюго статуса.

Потенциально возможное применение цитопротектора триметилгидразиния пропионата для улучшения гемореологии крови у больных после ЯК в сочетании с АГ не имеет практического значения, так как не оказало влияния на систему гемостаза.

ВЫВОДЫ

1. Клиническое течение язвенной болезни при сопутствующей артериальной гипертензии имеет особенности. При присоединении артериальной гипер-тензии к язвенной болезни наблюдается тенденция к более тяжелому течению язвенной болезни с выраженными клиническими проявлениями. Если же язвенная болезнь развивается на фоне имеющейся артериальной гипертензии, то отмечается склонность к стертым проявлениям обострения язвенной болезни, что

может привести к отсутствию должного лечения и, как следствие, развитию геморрагических осложнений.

2. Система гемостаза в период обострения язвенной болезни имеет признаки повышения гемостатического потенциала в виде ускорения времени свертывания по внешнему пути (ПТВ) и замедления фибринолиза.

3. У больных с сочетанным течением язвенной болезни и артериальной гипертензии в системе гемостаза имеются факторы повышенной тромбогенной активности: гиперкоагуляция, повышение маркеров внутрисосудистого свертывания - РФМК, угнетение системы фибринолиза — удлинение времени ХЗФ, усиление адгезивных своств тромбоцитов.

4. Острый период язвенного кровотечения у больных без артериальной гипертензии характеризуется гиперкоагуляцией, паракоагуляцией и дефицитом фибринолиза при снижении резерва плазминогена.

5. При язвенном кровотечении, состоявшемся на фоне артериальной гипертензии, гиперкоагуляция по внутреннему и внешнему пути, тромбинемия, снижение фибринолитического потенциала представлены на максимальных цифрах.

6. Через 10-12 дней после эпизода кровотечения у больных с сочетан-ной патологией, в отличие от нормотензивных больных, сохраняется паракоа-гуляция и дефицит фибринолиза. Спустя 6 месяцев у этих больных имеются признаки низкой фибринолитической активности и низкого антикоагуляци-онного потенциала. Через 3 и 6 месяцев после кровотечения у больных с со-четанной патологией отмечается сниженная АДФ-индуцированная агрегация тромбоцитов.

7. Терапия триметилгидразиния пропионатом у больных с артериальной гипертензией, перенесших язвенное кровотечение, не оказывает влияния на показатели коагуляционного, антикоагуляционного звеньев системы гемостаза, систему фибринолиза и маркеры внутрисосудистого свертывания. Не отмечено также антиагрегантного эффекта триметилгидразиния пропионата.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У больных с язвенным кровотечением при сопутствующей артериальной гипертензией необходимо оценивать состояние системы гемокоагуляции в связи с повышенной вероятностью развития синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания.

2. Рекомендуется определять у больных с язвенным кровотечением при сопутствующей артериальной гипертензии следующие параметры гемостазио-граммы: активированное парциальное тромбопластиновое время (АГГГВ), про-томбиновое время (ПТВ), растворимые фибрин-мономерные комплексы (РФМК), время Хагеман-зависимого фибринолиза (ХЗФ), уровень резерва плазминогена (РП), степень адгезии тромбоцитов и их количество.

3. У больных с язвенным кровотечением в сочетании с артериальной гипертензией в период реабилитации применение триметилгидразиния пропиона-

та для улучшения гемореологии крови не имеет практического значения, так как данный цигопротектор у этих больных не оказал влияния на систему гемостаза.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Щештов В.В., Репин В.Н., Вачегина О.М., Кравцова Т.Ю. Состояние системы гемостаза у больных с язвенным кровотечением в сочетании с артериальной гипертензией // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологни, колопрокгологии». - 2005. - № 5 (прил. 26). - С. 46.

2. Щекотов В.В., Репин В.Н., Вачегина О.М., Кравцова Т.Ю. Динамика гемостаза в период реабилитации язвенного кровотечения // Человек и лекарство: Тез. докл. 13 Росс-го нац. конгресса. -М., 2006. -С. 611.

3. Щекотов В.В., Репин В.Н., Кравцова Т.Ю., Вачегина О.М. Система гемостаза в первые 6 месяцев после язвенного кровотечения // Санкт-Петербург-Гастро-2006: Тез. докл. 8-го Славяно-Балтийского форума. - СПб., 2006. - С. 175.

4. Кравцова Т.Ю., Щекотов В.В., Репин В.Н., Вачегина О.М. Ассоциация язвенной болезни и артериальной гипертензии в острый период язвенного кровотечения: особенности системы гемостаза // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопрокгологии. - 2006. - Т. 16, № 5 (прил. 23). - С. 42.

5. Применение милдроната в реабилитационный период язвенного кровотечения у больных с высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений / Т.Ю.Кравцова, В.В.Щекотов, В.Н.Репин, Н.Г.Алеева, О.М.Вачегина И Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопрокгологии». - 2007. -Т. 17, № 5 (прил. 30). - С. 42.

6. Кравцова Т.Ю., Щекотов В.В., Алеева Н.Г., Вачегина О.М. Осложненная язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки в сочетании с гипертонической болезнью у больных с ожирением I степени // Современные аспекты хирургической эндокринологии: Матер. 17 Российского симпозиума с международным участием 10-12 сентября 2008 г. - Пермь, 2008. - С. 122-124.

7. Система гемостаза у пациентов с язвенной болезнью, осложненной кровотечением, на фоне артериальной гипертензии / Т.Ю.Кравцова, В.В.Щекотов, В.Н.Репин, ОМ.Вачегина, Л.М.Костылев // Пермский медицинский журнал. - 2009. - Т. 26, М 2. - С. 72-77.

Подписано в печать 28.12.2009 Формат 60x84 1/16. Бумага ВХИ 80 г/м Печать-ризография. Усл. печ. лист - 1,0 Тираж - 100 экз. Заказ № 764

Отпечатано: ООО «Полиграф Сити» 614990, г. Пермь, ул. Ленина, 66 - 222, тел. (342) 219-84-44

Актуальность темы

В последнее время все большее внимание привлекает проблема закономерно частых сочетаний определенных болезней, характеризующихся общностью или близостью этиологических и патогенетических факторов [125; 52 и др.]. При сочетанной патологии заболевания взаимно влияют друг на друга, утяжеляя течение каждого из них [87]. Коморбидность язвенной болезни двенадцатиперстной кишки и артериальной гипертензии, являющихся на сегодняшний день основными нозологическими формами современной кардиологии и гастроэнтерологии, встречается не редко [158; 10; 115 и др.]. О частоте встречаемости данного сочетания в литературе имеются очень различные данные: от 3,4 до 50 % всех больных язвенной болезнью [127].

В работах ряда* исследователей установлено увеличение частоты тяжелого течения язвенной болезни, ее атипичных форм и возникновения желудочно-кишечных кровотечений по мере прогрессирования артериальной гипертензии [93; 87]. В свою очередь, язвенная болезнь изменяет характерный при артериальной гипертензии риск развития сердечно-сосудистых осложнений: при сочетанной патологии преобладает высокий и очень высокий риск [93].

Несмотря на достигнутые в настоящее время успехи в изучении этиологии, патогенеза и лечения язвенной болезни; частота возникновения язвенных гастродуоденальных кровотечений не только не уменьшается, а, наоборот, наметилась тенденция к ее росту с высоким уровнем летальности [8; 29; 37; 20; 81]. Среди факторов риска развития желудочно-кишечных кровотечений обращает на себя внимание состояние системы гемостаза у больных язвенной болезнью, характеристика которой в литературе представлена противоречивыми данными: от снижения гемостатической, активности до гиперкоагуляционных сдвигов с развитием латентного синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания [124; 114; 6; 49]. Наличие гемокоагуляционных нарушений при язвенной болезни и артериальной гипертензии будет являться дополнительным фактором риска возникновения и тяжелого течения желудочно-кишечных кровотечений.

Описанию системы гемостаза при язвенном кровотечении посвящены работы ряда ученых [105; 13; 3; 6]. При этом некоторые авторы указывают на признаки, характерные для разных фаз синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания [13]. Диагностике диссеминированного внутрисосудистого свертывания уделяется большое внимание многих исследователей, так как это состояние требует быстрой и адекватной терапии в виду высокой летальности [28; 7; 4].

Острая кровопотеря при язвенном кровотечении может привести к гипоксическому повреждению кардиомиоцитов и усугублению тромбофи-лических изменений в гемостазе [100; 57; 13]. Поэтому в лечении больных с язвенными кровотечениями возможно применение цитопротектора три-метилгидразиния пропионата (милдроната), в т.ч. для защиты системы гемостаза, т.к. он улучшает гемореологию крови [106; 110; 84]. Влияние препарата на гемостаз у больных с язвенным кровотечением, ранее не оценивалось.

Таким образом, рост желудочно-кишечных кровотечений, высокий процент летальности при язвенном кровотечении, одной из причин которой может быть синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания, особенно у больных с сочетанной патологией, имеющих уже до развития кровотечения нарушения-в системе гемостаза, определили необходимость выявления* нарушений в системе гемостаза при сочетанном течении язвенной болезни желудка и артериальной гипертензии в условиях язвенного кровотечения. Вместе с тем будет оценено состояние системы гемостаза после лечения больных с язвенными кровотечениями препаратом - триме-тилгидразиния пропионат (милдронат).

Цель исследования: - повышение эффективности диагностики нарушений системы гемостаза у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки с желудочно-кишечными кровотечениями при сопутствующей артериальной гипертензии путем определения коагулологических показателей для оптимизации коррекции выявленных нарушений.

Задачи исследования:

1. Охарактеризовать клинические особенности язвенной болезни при ее сочетании с артериальной гипертензией.

2. Провести сравнительную оценку основных показателей системы гемостаза при остром язвенном кровотечении без артериальной гипертензии, а также на фоне артериальной гипертензии.

3. Оценить. динамику показателей системы гемостаза у больных язвенной болезнью -двенадцатиперстной кишки с желудочно-кишечными кровотечениями в сочетании: с артериальной гипертензией в процессе терапии триметилгидразиния пр'опионатом (милдрон атом).

Научная новизна исследования:

- доказано,, система гемостаза в период обострения язвенной болезни имеет признаки повышения гемостатического потенциала в виде ускорения времени свертывания по внешнему пути (ПТВ) и замедления фибринолиза;

- впервые описано состояние системы гемостаза при сочетании язвенной; болезни и артериальной гипертензии; установлено, что у данных больных общая направленность изменений характеризуется тромбофилией, представленной повышением адгезивных свойств тромбоцитов, гиперкоагуляцией, паракоагуляцией и угнетением фибринолиза;

- впервые установлены особенности системы гемокоагуляции у больных с язвенным кровотечением при сопутствующей артериальной гипертензии, которые представлены выраженными гиперкоагуляцией, пара-коагуляцией и дефицитом фибринолиза, сохраняющиеся в течение длительного времени на высоких цифрах;

- впервые изучена динамика показателей системы гемостаза у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки с желудочно-кишечными кровотечениями в сочетании с артериальной гипертензией в процессе терапии триметилгидразиния пропионатом (милдронатом); доказано, что триметил-гидразиния пропионат не оказал действия на гемокоагуляцию.

Практическая значимость работы

1. Оценка показателей системы гемокоагуляции у больных с сочетан-ным течением язвенной болезни и артериальной гипертензии в условиях язвенного кровотечения способствует эффективной диагностике нарушений системы гемостаза в связи с повышенной вероятностью развития синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания.

2. Определены показатели системы гемостаза, которые необходимо определять у больных с язвенным кровотечением: активированное парциальное тромбопластиновое время (АПТВ), протромбиновое время (ПТВ), растворимые фибрин-мономерные комплексы (РФМК), время Хагеман-зависимого фибринолиза (ХЗФ), уровень резерва плазминогена (РП), адгезию и количество тромбоцитов.

3. Применение триметилгидразиния пропионата не оказало влияния на систему гемостаза у больных с язвенным кровотечением при сопутствующей артериальной гипертензии, поэтому применение данного цитопро-тектора с целью улучшения гемореологии крови не имеет практического значения.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Клиническое течение при сопутствующей артериальной гипертензии характеризуется преобладанием типичной формы заболевания, однако при первичном возникновении язвенной болезни у ряда больных наблюдается утяжеление симптомов язвенной болезни при присоединении артериальной гипертензии, а при первичности возникновения артериальной ги-пертензии 40 % больных указывают на слабовыраженные обострения язвенной болезни.

2. Состояние системы гемостаза у больных с неосложненным течением язвенной болезни в сочетании с артериальной гипертензией не отличается от такового при артериальной гипертензии; гиперкоагуляция, пара-коагуляция и снижение фибринолиза, свойственные острому периоду язвенного кровотечения, представлены и сохраняются в течение более длительного времени на максимальных цифрах при сочетании язвенного кровотечения и артериальной гипертензии.

3. Применение триметилгидразиния пропионата у больных после язвенного кровотечения при сопутствующей артериальной гипертензии не оказывает влияния на систему гемостаза; эффекта триметилгидразиния пропионата, заключающегося в снижении агрегационных свойств тромбоцитов, не проявилось.

ВЫВОДЫ

1. Клиническое течение язвенной болезни при сопутствующей артериальной гипертензии имеет особенности. При присоединении артериальной гипертензии к язвенной болезни наблюдается тенденция к более тяжелому течению язвенной болезни с выраженными клиническими проявлениями. Если же язвенная болезнь развивается на фоне имеющейся артериальной гипертензии, то отмечается склонность к стертым проявлениям обострения язвенной болезни, что может привести к отсутствию должного1 лечения и, как следствие, развитию геморрагических осложнений.

2. Система гемостаза в период обострения язвенной болезни имеет признаки повышения гемостатического потенциала в виде ускорения времени свертывания по внешнему пути (ПТВ) и замедления фибринолиза.

3. У больных с сочетанным течением язвенной болезни и артериальной* гипертензии в системе гемостаза усилена* тромбогенная активность: гиперкоагуляция, повышение маркеров внутрисосудистого: свертывания -РФМК, угнетение системы фибринолиза - удлинение времени. ХЗФ, усиление адгезивных своств тромбоцитов.

4. Острый период язвенного кровотечения у больных без артериальной гипертензии характеризуется гиперкоагуляцией, паракоагуляцией и дефицитом фибринолиза при снижении резерва1 плазминогена.

5. При язвенном кровотечении, состоявшемся на фоне артериальной гипертензии, гиперкоагуляция по внутреннему и: внешнему пути, тромби-ыемия, снижение фибринолитического потенциала представлены максимальными цифрами:

6. Через 10-12 дней после эпизода кровотечения-у больных с сочетан-ной патологией, в-отличие от нормотензивных больных, сохраняется-пара-коагуляция и дефицит фибринолиза: Спустя 6 месяцев у этих больных имеются признаки сниженной фибринолитической активности и низкого антикоагуляционного потенциала. Через 3 и 6 месяцев после кровотечения у больных с сочетанной патологией отмечается сниженная АДФ-индуцированная агрегация тромбоцитов.

7. Терапия триметилгидразиния пропионатом (милдронат) у больных артериальной гипертензией, перенесших язвенное кровотечение, не оказывает влияния на показатели коагуляционного, антикоагуляционного звеньев, систему фибринолиза и маркеры внутрисосудистого свертывания. Не отмечено также антиагрегантнош действия препарата.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У больных с язвенным кровотечением при сопутствующей артериальной гипертензией необходимо оценивать состояние системы гемокоагу-ляции в связи с повышенной вероятностью развития синдрома диссемини-рованного внутрисосудистого свертывания.

2. Рекомендуется определять у больных с язвенным кровотечением при сопутствующей артериальной гипертензии следующие параметры ге-мостазиограммы: активированное парциальное тромбопластиновое время (АПТВ), протромбиновое время (ПТВ), растворимые фибрин-мономерные комплексы (РФМК), время Хагеман-зависимого фибринолиза (ХЗФ), уровень резерва плазминогена (РП), степень адгезии тромбоцитов и их количество.

3. У больных с язвенным кровотечением в сочетании с артериальной гипертензией в период реабилитации применение триметилгидразиния пропионата с целью улучшения гемореологии крови не имеет практического значения, так как данный цитопротектор у этих больных не оказал влияния на систему гемостаза.