Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Особенности репродуктивной функции женщин после органосохраняющих операций на яичниках

На правах рукописи

ио3468351

КАТЮШИНА ВЕРОНИКА ОЛЕГОВНА

ОСОБЕННОСТИ РЕПРОДУКТИВНОЙ ФУНКЦИИ ЖЕНЩИН ПОСЛЕ О Р ГАИ О С О X Р АIШ К) Щ ИХ ОПЕРАЦИЙ НА ЯИЧНИКАХ

14.00.01 - Акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

3 О А Г. Р

Самара-2009

003468351

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель доктор медицинских наук,

профессор Целкович Людмила Савельевна

Официальные оппоненты доктор медицинских наук, профессор

Мельников Владимир Александрович

доктор медицинских наук Давидян Лиана Юрьевна

Ведущее учреждение

ГУ Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии Министерства здравоохранения Московской области

Защита диссертации состоится

2009 года в 10 часов на заседа-

нии диссертационного совета Д 208.085.04 при ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (443079, г. Самара, пр. Карла Маркса, 161 «Б»),

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (443079, г. Самара, ул. Арцыбушевская, 171).

Автореферат разослан

2009 года.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук

С.Н.Черкасов

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. В настоящее время вопросы диагностики и адекватной терапии новообразований придатков продолжают активно обсуждаться онкогинекологами всего мира (Адамян Л.В., 2004; Yoshinaka А. et all., 2000 и др.). Сообщения последних лет свидетельствуют о широкой распространенности рака яичников в мире, причем в течение последнего десятилетия отмечается стойкая тенденция увеличения заболеваемости (Новикова Е.Г. и со-авт., 2000; Ларионов К. И. и соавт., 2006; Morris R.T. et all., 2000 и др.). В России на рак яичников приходится около 10% всех опухолей женских половых органов, что составляет 12,9 случая на 100 000 населения. Это заболевание занимает стабильное третье место после рака тела и шейки матки, причем смертность от этого вида патологии находится на первом месте и составляет 49% (Ахмедова С.А., 2003; Писарева Л.Ф., 2004).

Методики лечения больных раком яичников до настоящего времени не унифицированы и весьма многочисленны (Горбунова В.А., 2003; Блюменберг А.Г. и соавт., 2005; Trimble C.L. et al., 2002). В то же время, хирургический метод лечения карцином яичников получил общее признание и продолжает совершенствоваться. Следует отметить, что даже при I стадии заболевания пятилетняя выживаемость при одном только хирургическом лечении не превышает 50-60%.

Вместе с тем, все большее признание получает органосохраняющая тактика ведения больных молодого возраста с новообразованиями яичников. По данным многоцентровых исследований, органосохраняющая тактика оправдала себя в случае заболеваний женщин моложе 30 лет, при пограничных опухолях, серозной аденокарциноме высокой степени дифференцировки, муцинозной цистаденокарциноме, опухолях стромы полового тяжа, герминогенных опухолях (дисгерминома, незрелая тератома высокой степени дифференцировки) (Карселадзе А.И., 2000; Seidman J.D. et all., 2000; Soderini A. et all., 2002 и др.).

Внедрение такого подхода в практическое здравоохранение позволяет жен-

шинам молодого возраста реализовать свою репродуктивную функцию, что существенно отражается на качестве их последующей жизни и имеет большое социальное значение (Гридчик A.J1. и соавт., 1998). В литературе последних лет имеются отдельные сообщения по вопросам влияния гестационного процесса на характер течения заболевания (Бахидзе Е.В., 2004; Yoshinaka A. et all., 2000). В то же время практически отсутствуют данные о воздействии перенесенного комплексного лечения на течение беременности и состояние новорожденного, а также предложения по тактике ведения пациенток в послеродовом периоде.

Вышеизложенное определило актуальность проблемы и послужило теоретической основой для проведения настоящего исследования.

Цель исследования - разработать тактику ведения беременности, родов и послеродового периода у женщин после проведения комплексного органосо-храняющего лечения по поводу злокачественных и пограничных опухолей яичников.

Задачи исследования:

1. Изучить частоту и структуру пограничных и злокачественных опухолей яичников у женщин, реализующих свою репродуктивную функцию после проведения комплексного лечения (по данным Самарского областного онкодис-пансера) за период 1996 - 2008 гг.

2. Проанализировать анамнестические показатели соматического и гинекологического здоровья у женщин с опухолями яичников, а также репродуктивное их состояние в сопоставлении с данными здоровых женщин аналогичной возрастной группы.

3. Оценить характер течения беременности, родов и послеродового периода у женщин сравниваемых групп.

4. Исследовать состояние плода, новорожденного и оставшегося яичника в обследуемых группах женщин с применением ультразвукового (допплерометрия плаценты и фетометрия плода) и иммуноферментного (АФП, ХГЧ, СА-125) обследования.

5. Обосновать тактику диспансерного наблюдения беременных женщин, имеющих в анамнезе новообразования яичников.

6. Разработать алгоритм ведения родов и послеродового периода у пациенток с новообразованиями яичников, обеспечивающий предупреждение рецидива опухоли и/или его своевременное лечение.

Научная новизна работы. Выявлены особенности течения беременности, родов и послеродового периода у женщин, перенесших органосохраняющее вмешательство по поводу пограничных и злокачественных опухолей яичников, с учетом современных подходов к лечению пациенток в догестационый период.

Установлены особенности состояния плода и новорожденного у женщин, имеющих в анамнезе опухоли яичников, выделены критерии риска развития перинатальной патологии.

Обоснована тактика ведения беременных, включающая дополнительное определение опухолевых маркеров в динамике гестации, предложены новые подходы к оперативному родоразрешению.

Разработан алгоритм ведения пациенток с опухолями яичников в послеродовом периоде, позволяющий своевременно предупреждать рецидив новообразования после органосохраняющих операций.

Практическая значимость. Полученные результаты дополняют представления о возможностях проведения органосохраняющих вмешательств у женщин репродуктивного возраста, страдающих злокачественными и пограничными опухолями яичников.

Разработана тактика диспансеризации беременных женщин, перенесших органосохраняющие вмешательства по поводу опухолей яичника. Она включает комплекс лечебных и профилактических мероприятий, направленных на вынашивание беременности, профилактику недостаточности фето-плацентарного комплекса и послеродовую полихимиотерапию с целью предупреждения рецидива опухоли.

Доказана необходимость проведения родов у женщин, имеющих в анамнезе опухоли яичников, только оперативным путем в целях second-look контроля и интраоперационной биопсии оставшегося яичника и региональных лимфоузлов.

Предложенный алгоритм ведения женщин репродуктивного возраста после органосохраняющей операции (при стадии 1а) будет способствовать своевременному выявлению рецидива опухоли и нарушения гестационного процесса.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Беременность у женщин, получавших комплексное лечение по поводу опухолей яичника, протекает на фоне множественных осложнений, основными из них являются анемия и недостаточность фето-плацентарного комплекса, которые, в свою очередь, обусловливают нарушения течения послеродового периода и расстройства здоровья новорожденных.

2. Определение в динамике беременности и в послеродовом периоде опухолевых маркеров (СА-125, АФП и ХГЧ) в сопоставлении с ультразвуковой допплерометрией фето-плацентарного комплекса и яичников позволяет своевременно диагностировать рецидив опухоли у большинства пациенток.

3. Родоразрешение женщин, имевших в анамнезе опухоль яичников, должно осуществляться путем операции кесарево сечение, в том числе для second-1оок-контроля, что обеспечивает возможность выявить рецидив опухоли при отсутствии реакции со стороны опухолевых маркеров.

4. В послеродовом периоде женщинам, имевшим в анамнезе опухоль яичников, необходимо проведение дополнительного курса полихимиотерапии в целях улучшения прогноза 5-летней выживаемости.

Внедрение результатов работы в практику здравоохранения. Материалы исследования и вытекающие из них рекомендации по вопросам организации диспансерного наблюдения за беременными женщинами, перенесшими комплексное лечение опухолей яичника, внедрены в лечебно - диагностическую работу гинекологического отделения и родильного дома ММУ ГКБ №2

им. H.A. Семашко, отделения невынашивания беременности ЦПСиР (г. Самара), гинекологического отделения и Центра планирования семьи ММУ ГКБ №3, женской консультации и акушерского отделения ООО «Экспериментальный родильный дом» (г. Тольятти), ГУЗ СОКОД (г. Самара), акушерского отделения СОККД (г. Самара), ГОУ ВПО «Самарский государственный университет».

Материалы диссертации используются в учебном процессе на занятиях с клиническими ординаторами, интернами, врачами базовых учреждений, а также при чтении лекций студентам на кафедре акушерства и гинекологии №2 Самарского государственного медицинского университета.

Внедрение результатов исследования позволяет дифференцировать тактику ведения беременных женщин, имеющих в анамнезе вмешательства по поводу опухолей яичника, своевременно выявлять осложнения гестации и назначать адекватные лечебно-профилактические мероприятия с целью предупреждения рецидива опухоли.

Личный вклад автора заключается в проведении проспективного клини-ко-статистического анализа состояния 69 беременных женщин, перенесших комплексное органосохраняющее лечение по поводу опухолей яичников, и 72 здоровых беременных женщин аналогичного возраста. Эти женщины в течение 12 лет (с 1996 по 2008 год) состояли на учете в ГУЗ СОКОД и Центре планирования семьи и репродукции г. Самара.

Клиническая часть работы выполнялась на кафедре акушерства и гинекологии №2 СамГМУ. Иммунологические исследования проводились в лаборатории ГУЗ СОКОД.

В процессе исследования применялись ультразвуковые методы диагности-еи, методы определения опухолевых маркеров СА-125, АФП, ХГЧ, состояние здоровья новорожденных совместно с неонатологом, изучались морфологические особенности яичников. Статистическая и графическая обработка полученных результатов также осуществлялась лично автором.

Ряд выдвинутых предложений, выводов и рекомендаций носит авторский характер и используется в лечебно-диагностических отделениях клиник Сам-

ГМУ и родовспомогательных учреждениях Министерства здравоохранения Самарской области.

Апробация работы. Диссертационная работа апробирована 23.03.2009 г. на расширенном заседании кафедр акушерства и гинекологии №1 и №2 Самарского государственного медицинского университета, кафедры акушерства и гинекологии Института последипломного образования СамГМУ. В обсуждении принимали участие также практические врачи онкологического диспансера, родильных домов и женских консультаций, на базе которых проводились исследования по теме диссертации.

Публикации. Основные положения диссертации изложены в 13 работах, опубликованных в областных, региональных и республиканских журналах, из них две в журналах, реферируемых ВАК РФ.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 3-х глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, приложения.

Диссертация изложена на 144 страницах машинописного текста, иллюстрирована 27 таблицами, 9 рисунками и схемами. Библиографический указатель содержит 244 источника, из них 127 отечественных и 117 зарубежных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ (материал, методы и объем исследования)

Для обоснования целесообразности проведения органосохраняющих вмешательств у женщин, страдающих злокачественными и пограничными опухолями яичников, нами проведен ретропроспекгивный анализ 141 беременной женщины. Из них 69 ранее получали комплексное лечение по поводу опухоли яичника в Самарском областном онкодиспансере и состояли на учете по беременности в Центре планирования семьи и репродукции за период с 1996 по 2008 г. Эти женщины составили основную группу. В контрольную группу вошли 72 практически здоровые беременные. Тщательный подбор пациенток в основную и контрольную группы, в частности, по таким параметрам, как воз-

раст, уровень образования, семейное и социальное положение позволил нам считать группы сопоставимыми (различие состояло только по наличию в анамнезе новообразования яичников), а полученные результаты обследования достоверными.

Для определения состояния фето-плацентарного комплекса всем женщинам исследуемых групп было проведено сонографическое исследование. Обзорные сканографии позволили установить срок гестации, биометрию плода, предполагаемую массу, предлежащую часть, врожденные пороки развития, а также произвести диагностику заболевания. Для изучения двигательной, дыхательной, мочевыделительной функции, оценки количества околоплодных вод и состояния фето-плацентарного комплекса проводилось ультразвуковое исследование. Состояние сосудов (маточная артерия, яичниковые артерии) изучалось путем проведения допплерографии. Определяли пульсационный индекс (ПИ), индекс резистентности (ИР) и систолодиастолическое отношение (С/Д). Исследование кривых скоростей кровотока маточных артерий осуществляли при продольном сканировании в области боковых стенок матки.

Для определения опухолевых маркеров СА-125, АФП, ХГЧ использовались реактивы ООО «Хема-Медика» (Россия), оборудование для проведения анализа - иммунохемилюминесцентный анализатор 1ММ1ЛЛТЕ 1000 (100 исследований).

Состояние новорожденных оценивалось совместно с неонатологом. Рассматривались антропометрические показатели ребенка при рождении, оценка по шкале Апгар, динамика массы тела ребенка, аномалии развития, заболеваемость, мертворождения и смертность в раннем неонатальном периоде.

Морфологические особенности яичников и возможный рецидив опухоли определяли с помощью гистологического метода у 54 женщин основной группы (у остальных 15 беременность прервалась в ранние сроки и они были выведены из группы). Всего было проведено 350 гистологических исследований.

Математико-статистическую обработку полученных данных производили при помощи стандартного пакета статистических программ на персональном

компьютере IBM PC/AT - Pentium IV в среде Windows 2000. Были применены методы описательной статистики (среднее значение, стандартное отклонение, количество случаев). При проверке гипотез выборок применялся Т - критерий Стьюдента различий средних двух независимых выборок. Корреляционный анализ включал в себя методы Пирсона и Спирмена. Достоверность вычисленного коэффициента корреляции оценивали при помощи средней ошибки (mr) и критерия t.

В некоторых случаях, продиктованных типом распределения исследуемых величин, обработка данных производилась методами непараметрической статистики, среди них: Вилкинсона-Манна-Уитни - критерий различий в средних тенденциях для независимых выборок.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В процессе проведения исследования у женщин исследуемых групп еще до наступления настоящей беременности была установлена высокая отягощен-ность соматическими и гинекологическими заболеваниями. На первом месте по выявляемости были детские инфекционные заболевания (скарлатина, паротит, грипп, корь, краснуха и др.) у 35(50,7±6,1%) пациенток основной группы и у 23(31,9±5,5%) контрольной (р<0,05). Отмечена высокая частота заболеваний печени и системы пищеварения, которая была выявлена у 19(27,5±5,4%) женщин основной и у 6(8,3+3,2%) контрольной группы (р<0,001). Третье место по частоте занимали заболевания почек и мочевыделительной системы - у 17(24,6+5,2%) женщин основной и у 3(4,1±2,3%) контрольной (р<0,001).

Часть женщин имели в анамнезе патологию молочных желез. Так, по поводу мастопатии у маммолога наблюдались 8(11,5±3,8%) женщин основной группы и почти в 4 раза меньше в контрольной - 2(2,7±1,9%) (р<0,001).

Оперативные вмешательства в прошлом перенесли 19(13,4+2,8%) беременных, из них 15(21,7±5,0%) основной и 4(5,5±2,7%) контрольной группы (р<0,01). Среди операций регистрировались такие, как аппендэктомия - у

10(14,4±4,2%) пациенток основной и у 4(5,5±2,7%) контрольной группы, холе-цистэктомия у 2(2,9+2,0%) женщин основной группы. Необходимо отметить, что в основной группе у 2(2,9±2,0%) женщин были послеоперационные грыжи, у одной (1,4+1,4%) в анамнезе было удаление паховой грыжи, в контрольной группе данной патологии не обнаружено.

Анализ настоящей беременности свидетельствовал о том, что ее течение у большинства женщин, перенесших комплексное лечение опухоли яичника, имело ряд особенностей. В частности, большинство женщин обследуемых групп наблюдались у врача с ранних сроков беременности, в связи с чем имелись все возможности для выявления рецидива опухоли или патологии и проведения своевременной коррекции нарушений. Так, в основной группе 42(60,8±5,9%) женщины были взяты на учет по беременности в сроке до 8 недель, в контрольной достоверно реже - 25(34,7±5,6%), (р<0,001). В сроке от 8 до 12 недель — в основной группе 19(27,5±5,4%) пациенток, в контрольной -31(43,1±5,8%), (р>0,05). Позже 12 недель встало на учет по беременности только 8(11,5±3,8%) беременных основной и 16(22,2±4,9%) контрольной группы (р>0,05).

Настоящая гестация у женщин сравниваемых групп осложнилась развитием ряда патологических состояний: у 21(30,4±5,5%) женщины основной и у 9(12,5±3,9%) контрольной группы был выявлен ранний токсикоз (р<0,01). При этом токсикоз в легкой форме был регистрирован у 11(15,9+4,4%) женщин основной и у 4(5,5±2,7%) контрольной группы (р>0,05), средней тяжести - у 10(14,4±4,2%) и 3(4,1±2,3%) беременных соответственно (р<0,05). Тяжелых проявлений раннего токсикоза зарегистрировано не было, поскольку всем женщинам была проведена соответствующая коррекция в условиях женской консультации.

Укажем, что практически у всех беременных основной группы регистрировалось более двух осложнений настоящей гестации. Среди беременных контрольной группы осложнения гестации были отмечены у 15(20,8±4,8%) жен-

щин, из них единичные у 9(12,5±3,9%%), множественные у 3(4,1±2,3%) обследованных. Наиболее часто встречающимся осложнением являлась анемия беременных. В основной группе эта патология была выявлена более чем у половины женщин - у 35(50,7+6,1%), в контрольной только у 4(5,5±2,7%), (р<0,001). При этом анемия тяжелой степени выявлялась только у женщин основной группы -10(14,4±4,2%) случаев.

У беременных, перенесших комплексное лечение опухоли яичника, достоверно чаще регистрировались такие осложнения, как поздние токсикозы беременности, они диагностировались у 27(39,1±5,9%) обследованных, среди беременных группы контроля их было высоко достоверно меньше - 8(11,1±3,7%) (р<0,001). Следует отметить, что 66,6% всех поздних гестозов в основной группе составляли гестозы II половины беременности разной степени выраженности. Также обращает на себя внимание тот факт, что гестоз II пловины средней и тяжелой степени выявлялся только у женщин основной группы - 5(7,2±3,1%) и 5(7,2±3,1%) соответственно. В контрольной группе преобладала водянка беременных (75,0% от всех гестозов). Высокая частота позднего гестоза у обследованных женщин, по-видимому, объясняет у них же и более высокую частоту недостаточности фето-плацентарного комплекса - 36(52,1+6,0%) при 5(6,9±3,0%) в контроле (р<0,001). Заслуживает внимания высокая частота случаев угрозы прерывания беременности: в основной группе по этой причине 32(46,3+6,0%) женщины были госпитализированы в различные сроки беременности. В контрольной группе таких случаев было только 7(9,7±3,5%) (р<0,001). Обращает на себя внимание тот факт, что у женщин основной группы частота угрозы прерывания беременности в сроке до 12 недель в 3 раза выше, чем в контроле: 11(15,9±4,4%) и 4(5,5±2,7%) соответственно (р<0,05). При этом у 13(18,8+4,7%) женщин основной группы беременность сохранить не удалось и она завершилась самопроизвольным выкидышем в ранние сроки гестации, что может быть следствием яичниковой недостаточности.

Таким образом, у женщин, перенесших комплексное лечение опухоли яич-

ю

ника, течение беременности чаще, чем у здоровых женщин, осложнялось анемией беременных, ранними (тошнота и рвота) и поздними (водянка, гестоз II половины беременности) гестозами, угрозой прерывания беременности и развитием недостаточности фето-плацентарного комплекса. Эти данные во многом совпадают с результатами исследований, проведенных Бахидзе Е.В. (2001); Yoshinaka А. et all, (2000), Morris R.T. et all. (2000).

Далее нами был проведен анализ исходов беременности. Следует отметить, что все 54 (100%) женщины основной группы были родоразрешсны путем операции кесарево сечение, во время которой им была произведена клиновидная резекция оставшегося яичника. В контрольной группе оперативных родо-разрешений было 5(8,8±3,8%). Показаниями к оперативному родоразрешению у беременных контрольной группы являлись: у одной женщины - клинически узкий таз, также у одной преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, остальные беременные были прооперированы по совокупности показаний во время гестации в плановом порядке. Установлено, что родоразреше-ние в сроке от 28 до 32 недель было произведено 4(7,4±3,5%) женщинам основной группы. В сроке от 33 до 36 недель - 9(16,6±5,1%) беременным основной и 2(2,8±1,9%) контрольной группы. В сроке от 37 до 40 недель гестации было прооперировано 41(75,9 ± 5,8%) и 67(93,3 ± 4,4%) женщин соответственно (р < 0,01). И 3(4,1±2,3%) женщины группы контроля родили в сроке после 41-й недели гестации. Как видим, родоразрешение в ранние сроки имеет значительный удельный вес. Мы связываем это с тем, что в основной группе отсутствовало положительное влияние на исход родов полноценного, неоперированного яичника.

Привлекают внимание данные осложнений послеродового периода, число которых было достоверно выше у рожениц, перенесших комплексное лечение опухолей яичников, по сравнению со здоровыми женщинами: 17(31,4+6,3%) и 2(2,7+1,9%) соответственно (р < 0,001). Установлено, что наиболее часто послеродовой период у пациенток основной группы осложнялся инфильтрацией послеоперационного рубца - у 6(11,1±4,3%) и лохиометрой - у 4(7,4±3,5%), у

11

них также развивался метроэндометрит - у 2(3,7±2,5%). В контрольной группе имело место расхождение швов на промежности.

Проведя параллели с данными литературы, укажем, что частота послеродовых осложнений, описанных Новиковой Е.Г. и Баталовой Г.Ю. (2007), была значительно ниже у женщин, реализующих репродуктивную функцию после комплексного лечения опухолей яичника: у них регистрировался только послеродовый эндометрит, который составил 3,6%. Эти расхождения могут быть связаны с различной тактикой родоразрешения пациенток. В приведенном литературном источнике большинство женщин (82,8%) родоразрешались через естественные родовые пути.

Все вышеизложенное свидетельствует о том, что у женщин, перенесших органосохраняющие операции по поводу опухолей яичников, наиболее уязвимым остается репродуктивное здоровье, которое, в свою очередь, определяет состояние как внутриутробного плода, так и в дальнейшем новорожденного.

Согласно программе исследования нами было оценено состояние 126 новорожденных, из которых 54 родились от женщин, перенесших комплексное лечение опухолей яичника (основная группа), и 72 от практически здоровых женщин (контрольная группа). Все беременности у женщин изучаемых групп были одноплодными.

Существенным является то, что недоношенных детей в основной группе было достоверно больше, чем в контрольной - 13(24,1±5,8%) и 2(2,7±1,9%) соответственно (р<0,001). Доношенных новорожденных было 41(75,9±5,8%) в основной и 67(93,0 ± 4,4%) в контрольной группе (р < 0,01). Дети с признаками переношенности регистрировались только в контрольной группе - 3(4,2±2,4%).

При сопоставлении средних значений росто-весовых показателей у новорожденных выявлены достоверно значимые различия: в основной группе средняя масса новорожденных составила 2740,7±62,9 г, в контрольной -3162,5±55,3 г (р<0,01). При этом в долевом соотношении доношенных маловесных детей в основной группе было достоверно больше - 24(44,416,8%), чем в

12

контрольной группе -9(12,5+3,9%), (р<0,001). Достоверные различия наблюдались в основном среди детей массой до 3000 г. У женщин, перенесших комплексное лечение опухолей яичников, их в 3,5 раза больше, чем у родильниц контрольной группы. На наш взгляд, это указывает на перенесенное внутриутробное страдание плода во время беременности матери, обусловленное сопутствующей гестации патологии. Следует отметить, что средние показатели роста новорожденных также не имели достоверных различий и составили в основной группе 49,2±2,6 см, в контрольной - 51,5+1,9 см (р>0,05).

Согласно программе исследования, нами оценивалось состояние новорожденных по шкале Апгар. В основной группе показатель состояния родившихся детей по данной шкале оказался худшим и составил в среднем 7,4±0,1 балла, что было высоко достоверно ниже по сравнению с группой контроля - 9,2±0,1 балла (р<0,001). При этом отмечен высокий удельный вес патологии у детей в основной группе но сравнению с рожденными от практически здоровых матерей. Наиболее часто встречалась гипоксия различной формы и степени тяжести, частота которой почти в 5 раз превышала аналогичный показатель контрольной группы. Различия были обусловлены в основном преобладанием хронических форм гипоксии - 18(33,3+6,4%) и 5(6,9±3,0%) соответственно (р<0,001), что указывает на ее развитие в периоде гестации. Острая гипоксия встречалась значительно реже - 2(3,7±2,5%) и 1(1,3±1,3%) соответственно (р>0,05). Развитие острой гипоксии было обусловлено в основном аспирацией околоплодных вод и в одном случае - истинным узлом пуповины. Показатели внутриутробного инфицирования - 8(12,9±4,6%) и 2(2,7+1,9%), нарушения мозгового кровообращения - 8(12,9+4,6%) и 2(2,7± 1,9%) и родовой травмы - 9(16,6+5,1%) и 3(4,1±2,3%) были статистически достоверно выше аналогичных в контрольной группе, что также свидетельствовало о длительном страдании плодов в период гестации (р<0,05).

Всего у новорожденных от родильниц, перенесших в прошлом комплексное лечение опухолей яичников, выявлено 77 (по 1,4 на одного новорожденного) заболеваний, в контрольной группе только 24 (0,3 на одного новорожденно-

13

го). Следовательно, только у каждой четвертой пациентки основной группы -14(25,9+6,0%) родился здоровый ребенок, в контрольной группе их было высоко достоверно больше - 48(66,6±5,5%) при (р<0,001).

Таким образом, проведенный клинико-статистический анализ показал, что у женщин, перенесших в прошлом комплексное лечение опухолей яичника, отмечается высокая частота осложнений беременности и родов. При этом преобладающими нарушениями являются ранний и поздний токсикоз с высокой долей сочетанных и тяжелых форм, гипохромная анемия, недостаточность фето-плацентарного комплекса, которая проявляется в ранние сроки угрозой прерывания беременности (с большим процентом самопроизвольных выкидышей), а в поздние сроки является одной из причин хронической гипоксии плода и формирования гипотрофии новорожденных. Полученные результаты дают основание предполагать, что все эти нарушения - следствие перенесенного комплексного лечения опухолей яичников, которые оказывают повреждающее влияние как на женский организм, так и на развивающийся плод.

Далее нами была оценена эффективность тактики ведения беременности и родов у 54 пациенток, доносивших беременность до сроков жизнеспособного плода и получавших до гестации комбинированное лечение по поводу опухоли яичника. Те пациентки, беременность у которых прервалась до срока, вошли в 3-ю группу диспансерного наблюдения (согласно Приказу Минздрава РФ от 10 февраля 2003 г № 50 "О совершенствовании акушерско-гинекологической помощи в амбулаторно-поликлинических учреждениях").

В целях определения необходимости оперативного родоразрешения, решения вопроса об его объеме и возможного рецидива опухоли нами ежемесячно в процессе беременности изучалось содержание опухолевых маркеров (СА-125 и АФП). Для контроля за состоянием фето-плацентарного комплекса определялась динамика содержания хорионического гонадотропина (ХГЧ).

Подчеркнем, что до начала беременности уровень СА-125 у пациенток в группе колебался от 0 до 33 Ед/мл и в среднем составлял 12,0±0,8 Ед/мл. В качестве дискриминационного уровня мы определяли содержание СА-125 (в нор-

14

ме - до 35 Ед/мл). На протяжении практически всей беременности его показатели были достаточно стабильными, и только в последних двух определениях отмечался их достоверный рост. Этот рост наблюдался за счет небольшой группы беременных (8 чел), у которых мы подозревали рецидив опухоли. У этих женщин показатель увеличился к концу беременности в 3,5-12 раз (рис. 1). Если средний исходный уровень, определяемый в 8-9 недель (при постановке беременных на учет), составлял 10,0±0,9 Ед/мл, то к концу беременности он регистрировался на уровне 31,2±2,5 Ед/мл. При этом индивидуальные показатели колебались от 2 до 658 Ед/мл.

1 Рецидив опухоли в период гестации ~1Вся группа

Рис. 1. Динамика содержания СА-125 у беременных женщин с подозрением на рецидив опухоли яичника

При проведении ультразвукового сканирования яичников с допплеромет-рией сосудов у 3 женщин нами было выявлено увеличение яичника за счет появления в его структуре образования с большим количеством внутренних линейных включений (>5). Яичник при этом имел неправильную форму и толстые перегородки внутри кисты с эхопозитивным типом эхоструктуры. Индекс резистентности (ИР) внутриопухолевого артериального кровотока колебался при этом от 0,2 до 0,36, максимальная скорость внутриопухолевого артериального кровотока (МАС) составляла 19,7 - 22,4 см/сек, а максимальная скорость венозного кровотока (МВС)- 7,9-10,2 см/сек. Это подтверждало предположение о рецидиве опухоли(рис. 2, 3). У остальных 5 пациенток каких-либо ультразвуковых свидетельств рецидива опухоли выявлено не было.

13 РеЬ 03 12:45:19

ТЫИ ЖО.Г Рг#2$4 7.0 ст

и™ ВатагаОт:о1одуСеп1ег СВ-4»вуп<Рсг1

МарЗ _

ПМЮС'4'

Р«18ЫОН . ^

ЗООрИ^СТ

•ГгЛЛеЗшч

, V

.в»'-. Ре \ %

Р0 . - ......

2.5ГОП 2.08ст

Рис. 2. Сонография рецидивирующей опухоли яичников (Беременная В., 33 лет, история родов №1022, собственное наблюдение)

Рис. 3. Доиплерография рецидивирующей опухоли яичников (Беременная В., 33 лет. история родов №1022, собственное наблюдение)

Показатели содержания АФП в динамике развития беременности также свидетельствовали об их неоднородности. Наибольшие значения АФП регистрировались у женщин в 22-24 недели гестации, затем они несколько снижались, однако в 34-36 недель гестации достоверного снижения не наблюдалось, что не типично для физиологически протекающей беременности. Отметим, что АФП вырабатывается сначала в желточном мешке, а затем, начиная с 5-й недели

внутриутробного развития, - в печени и желудочно-кишечном тракте плода. Этот белок относится к гликопротеинам, структурно сходен с альбумином и выполняет в организме плода аналогичные функции: поддерживает онкотиче-ское давление крови плода; предохраняет плод от иммунной агрессии материнского организма; связывает материнские эстрогены и др. При физиологической беременности наибольшее содержание АФП в сыворотке наблюдается у плода на 12-16-й неделях развития, в дальнейшем уровень его постепенно снижается к моменту рождения, достигая к первому году жизни нормальных значений взрослого человека (<10 мг/л) (Айламазян Э.К., 1997). В соответствии с ростом концентрации АФП в крови зародыша происходит повышение концентрации АФП в крови беременной, при этом его поступление в кровь матери зависит от состояния почек и желудочно-кишечного тракта плода и от проницаемости плацентарного барьера. Показатели АФП в крови матери начинают нарастать с 10-й недели беременности, максимальная концентрация определяется в 32-34 недели, после чего они снижаются.

Проанализировав индивидуальные показатели АФП у женщин основной группы, мы установили, что у 16(29,6%) пациенток, у которых значения этого маркера в сроки гестации более 32 недель были высокие, имелись признаки недостаточности фето-плацентарного комплекса. Также умеренно высокие значения АФП наблюдались у 8(14,8 %) пациенток с подозрением на рецидив опухоли яичника.

Мы учли тот факт, что АФП не является специфическим маркером в отношении опухолей яичника, а его изменения больше свидетельствуют о состоянии фето-плацентарного комплекса. В связи с этим нами было проведено дополнительное исследование ХГЧ в сыворотке крови беременных обследуемой группы. Полученные данные были сопоставлены с показателями ультразвукового исследования фето-плацентарного комплекса и с допплерометрией для исключения возможной гестационной патологии. Было установлено, что содержание ХГЧ в сыворотке крови женщин укладывалось в физиологическую норму. Вместе с тем оценка индивидуальных показателей свидетельствовала о неоднородности их распределения. Так, у пациенток с клиническими и ультразву-

новыми показателями гипотрофии плода содержание ХГЧ было на нижней границе нормы начиная со второго триместра беременности, особенно выражено это было у женщин с выявленной симметричной гипотрофией плода. В то же время пациентки с подозрением на рецидивирующую опухоль яичников не имели каких-либо достоверных различий в содержании ХГЧ с беременными, у которых гестация протекала физиологически.

Таким образом, на основании данных определения опухолевых маркеров и ультразвукового и допплерометрического исследования нами была выявлена группа из 8(14,8%) беременных женщин с возможным рецидивом опухоли яичника.

Отметим, что раннее выявление послеродовых осложнений, связанных с рецидивом опухоли, является важной составляющей для обоснования оперативного родоразрешения. Исходя из этого, всем 54 женщинам, доносившим беременность до сроков жизнеспособного плода, было проведено кесарево сечение. При этом мы опирались на литературные данные исследования, проведенные в МНИОИ им. П.А. Герцена Новиковой Е.Г., Чисовым В.И. и соавт. (2000), в которых авторами указывалась частота рецидивов опухоли у 20,8% больных, перенесших органосохраняющее лечение.

Проведя соответствующую подготовку мы, в целях возможной необходимости расширения объема операции, выполнили нижнесрединную лапарото-мию. После извлечения ребенка и последа у женщин были взяты мазки на он-коцитологию и проведены интраоперационная клиновидная резекция яичника и биопсия подозрительных лимфоузлов с последующим гистологическим исследованием полученного материала.

У пациенток с положительными показателями опухолевых маркеров и у одной пациентки с подтвержденным рецидивом опухоли во время срочной ин-траоперационной биопсии была проведена экстирпация матки с удалением оставшегося придатка. Подтверждения поражения лимфоузлов не было ни у одной женщины.

Гистологически рецидив опухоли яичника был подтвержден у 9(16,7 %) пациенток. Из них у 1 женщины этот диагноз был подтвержден интраопераци-онно, у 8 он не был выявлен интраоперационно, однако при дальнейшем обследовании СА-125 оказался повышенным.

Таким образом, проведенные исследования показали, что у пациенток молодого возраста, имеющих опухоли яичников, возможно проведение органосо-храняющей операции с последующим курсом полихимиотерапии для дальнейшей реализации их репродуктивной функции. При этом нельзя не отметить высокую частоту рецидива опухоли во время гестации, которая составляет по нашим данным 16,7%, что согласуется с литературными источниками (Новикова Е.Г. и соавт., 2000; Zanetta G. ct all., 2001; Yoshinaka A. et all., 2001 и др.). Такая высокая частота рецидива обусловливает необходимость дополнительного ежемесячного обследования на опухолевые маркеры (в частности, СА-125 и АФП) беременных, имевших в анамнезе новообразования яичников, и оперативное их родоразрешение.

Предметом дальнейших углубленных исследований являлось изучение состояния женщин в послеродовой период. Всем пациенткам была повторно взята кровь на опухолевые маркеры. Тем женщинам, у которых был выявлен рецидив опухоли, были проведены лечебные курсы ПХТ.

Пациенткам, у которых был выявлен рецидив эпителиальной опухоли, использовались препараты II линии: паклитаксел (таксол) 175-250 мг/м2 в/в с 3-часовой инфузией 1 раз в неделю или таксотер (доцетаксел) 75-100 мг/м2 в/в одночасовой инфузией 1 раз в 3 недели в сочетании с препаратами платины.

После окончания последнего курса терапии с интервалом в 2 месяца нами проводилось повторное обследование пациенток на СА-125, АФП и ХГЧ, а также сонодопплерографическое исследование оставшегося яичника.

Далее нами были проанализированы отдаленные результаты лечения и оценена 5-летняя выживаемость после проводимых вмешательств. Следует от-

метить, что на период завершения диссертационного исследования были получены данные только о 28 женщинах группы, у 8 из которых был выявлен рецидив опухоли. У остальных женщин послеродовой период составил менее 5 лет, поэтому судить о 5-летней выживаемости не представлялось возможным. Из пациенток с рецидивом опухоли через 5 лет после родов были живы 7 женщин (87,5%), у остальных на момент обследования рецидива опухоли выявлено не было.

На основе результатов проведенных исследований нами разработан алгоритм ведения женщин репродуктивного возраста после органосохраняющих операций на яичниках (рис. 4). Внедрение в клиническую практику данного алгоритма будет способствовать, согласно нашим исследованиям, выработке тактики диспансерного наблюдения и ведения беременности и родов у женщин с новообразованиями придатков, своевременному выявлению рецидива опухоли и нарушения гестационного процесса после комплексного органосохраняющего лечения. Естественно, изложенные в нем поэтапно выполняемые рекомендации представлены в общем виде и могут быть трансформированы в каждом конкретном случае исходя из индивидуальных особенностей пациенток.

В заключение важно подчеркнуть, что у молодых женщин, имеющих одностороннюю опухоль яичников, возможно проведение органосохраняющих операций с последующими курсами полихимиотерапии для реализации ими в дальнейшем репродуктивной функции. Вместе с тем, наблюдение до и во время беременности, за течением родов и в послеродовом периоде должно проводиться под тщательным контролем опухолевых маркеров, с оценкой ультразвуковых показателей для установления на доклиническом этапе рецидива опухолевого процесса. Родоразрешение таких пациенток необходимо проводить только оперативным путем в целях обеспечения весопсЫоок-контроля, который позволяет своевременно определить прогрессию заболевания и тем самым обосновать объем дальнейшего лечения.

Органосохраняющая операция (при стадии 1а)

Обследование до беременности Общеклиническое обследование, УЗИ, допплерометрия, СА-125, АФП, ХГЧ

Обследование в период гестации Обследование после родов

Общеклиническое, УЗИ, допплерометрия, ежемесячно СА-125, АФП, ХГЧ Общеклиническое, УЗИ, допплерометрия, через 2 месяца СА-125, АФП, ХГЧ

Без рецидива Рецидив опухоли

Стандартное ведение беременности В 1-П триместре - прерывание беременности

В III триместре - вынашивание до сроков жизнеспособного плода

Кесарево сечение, second-look, мазки на онкоцитологию, клиновидная резекция яичника

J^---- ' г

Без рецидива Рецидив опухоли

Наблюдение Экстирпация матки с удалением оставшихся придатков с полихимиотерапией

Рис. 4. Алгоритм ведения женщин репродуктивного возраста после органосохраняющих операций 21

выводы

1. Беременность женщин, имеющих в анамнезе новообразования яичников, протекает на фоне множественных осложнений, основными из которых являются: анемия (56,5 ± 6,1 %), ранние (30,4 ± 5,5 %) и поздние (39,1 ± 5,9 %) гес-тозы, угроза прерывания беременности (46,3 ± 6,0 %), заболевания почек и мо-чевыделительной системы (24,6 ± 5,2 %), развитие недостаточности фето-плацентарного комплекса (52,1 ± 6,0 %).

2. Установлено, что после органосохраняющего лечения репродуктивная функция женщин сохраняется. При этом отмечено прерывание беременности по медицинским показаниям у 2,9 % пациенток, самопроизвольное прерывание в сроки до 12 недель - у 18,8 %.

3. Послеродовой период у женщин с опухолями яичников осложняется инфильтрацией послеоперационного рубца (11,1 ±4,3 %) и лохиометрой (7,4 ± 3,5 %).

4. У новорожденных, родившихся от матерей с новообразованиями яичников, частота гипоксии в 5 раз превышает аналогичный показатель контрольной группы, причем преобладающими являются хронические формы гипоксии (33,3 ± 6,4 %). Выявлены также высокие показатели внутриутробного инфицирования (12,9 ± 4,6 %) и нарушения мозгового кровообращения (12,9 ± 4,6 %).

5. Значимыми в процессе диспансерного наблюдения беременных являются ежемесячные исследования опухолевых маркеров (СА-125, АФП, ХГЧ) для своевременного выявления рецидива опухоли и нарушений гестационного процесса. Повышение уровней СА-125 выше дискретных величин (>35) в сочетании с изменением допплерографических показателей является надежным критерием раннего выявления рецидива опухоли.

6. Разработанный алгоритм ведения гестации и родов у пациенток с рецидивом опухоли позволил обеспечить 5-летнюю выживаемость в 87,5 % случаев.

7. Обоснована важность и целесообразность проведения органосохраняю-щих вмешательств у женщин, страдающих злокачественными и пограничными опухолями яичников.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1.Bcex беременных женщин с новообразованиями яичников в анамнезе выделять в группу «повышенного риска» по развитию невынашивания беременности и септических послеродовых заболеваний. При этом систематически обследовать на содержание опухолевых маркеров АФП и ХГЧ. При выявлении изменений их содержания проводить курсы сохраняющей терапии в условиях стационара и плановую госпитализацию в критические сроки гестации.

2. При выявлении рецидива опухоли в I и II триместрах беременности показано ее прерывание. В III триместре возможно сохранение беременности до сроков жизнеспособного плода.

3. Родоразрешение женщин, имеющих в анамнезе опухоли яичников, должно осуществляться только оперативным путем в целях second-look-контроля и интраоперационной биопсии оставшегося яичника и региональных лимфоузлов. В случае подтверждения во время операции наличия опухоли объем ее следует расширять до экстирпации матки с удалением оставшегося придатка.

4. В послеродовом периоде при рецидивах опухоли необходимо проводить полихимиотерапию (ПХТ) препаратами II линии. Назначаются: паклитаксел (таксол) 175-250 мг/м2 в/в с 3-часовой инфузией 1 раз в неделю или таксотер (доцетаксел) 75-100 мг/м2 в/в одночасовой инфузией 1 раз в 3 недели в сочетании с препаратами платины.

5. Новорожденных детей (особенно девочек), родившихся от матерей с новообразованиями яичников, необходимо относить в группу повышенного риска

по развитию опухолей яичника.

6. Для оптимизации и дифференцированного подхода к ведению пациенток до и после органосохраняющей операции следует шире внедрять в клиническую практику предложенный нами алгоритм.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Катюшина, ВО. Органосохраняющее лечение рака яичника / ВО. Катюшина, Т.К Карпушкина, В.Б. Ледакова // Дни Российского онкологического научного центра им. H.H. Блохина РАМН в Самарской области: матер. I конф. -Самара, 2005. - С. 25-28.

2. Катюшина, В. О. Результаты лечения рака вульвы / В. О. Катюшина, Л.С. Цглкович, Р. Б. Балтер /I Современные технологии в онкологии: матер. VI Всерос. съезда онкологов. - Ростов-на-Дону, 2005. - С. 175-176.

3. Катюшина, В О. Рак и беременность / В О. Катюшина, Т.К. Карпушкина, Г.А. Денисова II Дни Российского онкологического научного центра им. H.H. Блохина РАМН в Самарской области: матер. Ш конф. - Самара, 2007. - С. 44-46.

4. Катюшина, В.О. Реактивность мышечного аппарата влагалища половозрелых белых беспородных крыс в эксперименте / В О. Катюшина, Р.Б. Балтер, О.В. Шурыгипа II Вест. Самар. гос. ун-та. - Самара, 2007. -№9/1(59). - С. 349-355.

5. Козлов, C.B. Программа реабилитации женщин, перенесших злокачественное заболевание молочной железы / C.B. Козлов, Т.А. Сивохина, В О. Катюшина и [др]. II Матер. XXVI Межрег. съезда врачей «Году семьи - новые технологии» - Самара, 2007. - С. 84-85.

6. Сивохина, Т.А. Комплексная реабилитация женщин после операций на молочной железе / Т.А. Сивохина, И.А. Брятова, В.О. Катюшина II Матер. XXVI Межрег. съезда врачей «Году семьи - новые технологии» - Самара, 2007. -С. 147-148.

7. Сивохина, Т.А. Программа комплексной реабилитации пациенток, стра-

24

дающих онкологическими заболеваниями / ТА. Сивохина, И.А. Брятова, ВО. Катюшина И Матер. XXVI Межрег. съезда врачей «Году семьи - новые технологии» - Самара, 2007.-С. 148-150.

8. Вдовенко, С.А. Роль реализации профилактических стратегий в укреплении репродуктивного здоровья / С.А. Вдовенко, Т.А. Сивохина, В. О. Катюшина и [др]. И Матер. XXVI Межрег. съезда врачей «Году семьи - новые технологии» - Самара, 2007. - С. 187-189.

9. Катюшина, В. О. Значение определения гормонального статуса у женщин с доброкачественными образованиями шейки матки в зависимости от техногенной нагрузки условий проживания / В О. Катюшина, Р. Б. Балтер, Е.В. Кулагина и [др]. II Акт. вопросы последипломного образования и здравоохранения: матер, межрег. науч.-практ. конф. - Самара, 2008. - С. 133-136.

10. Катюшина, В.О. Современный подход к профилактике и раннему выявлению рака шейки матки / В.О. Катюшина, Т.К. Карпушкина, А.Г. Егорова и [др]. // Дни Российского онкологического научного центра им. H.H. Блохина РАМН в Самарской области: матер. IV конф. (19-20 июня). - Самара, 2008. - С. 43-46.

11 .Катюшина, ВО. Оценка состояния новорожденных у женщин, перенесших органосохраняющее лечение злокачественных и пограничных опухолей яичника/ ВО. Катюшина, М.А. Цыганова, И. А. Козлова // Современные аспекты решения медико-социальных проблем репродуктивного здоровья женщин: сб. науч. тр., поев. 90-летию СамГМУ и 35-летию кафедры акушерства и гинекологии №2. - Самара, 2009. - С. 37-39.

12. Катюшина, В.О. Особенности течения опухолей и опухолевидных образований яичников у девочек /В.О. Катюшина, В.И. Горохова, М.В. Саловаро-ва И Современные аспекты решения медико-социальных проблем репродуктивного здоровья женщин: сб. науч. тр., поев. 90-летию СамГМУ и 35-летию кафедры акушерства и гинекологии №2. - Самара, 2009. - С. 93-95.

13. Катюшина, В О- Особенности течения беременности у женщин, пере-

25

несших органосохраняющее лечение по поводу пограничных и злокачественных опухолей яичника / В.О Катюшина II Современные аспекты решения медико-социальных проблем репродуктивного здоровья женщин: сб. науч. тр., поев. 90-летию СамГМУ и 35-летию кафедры акушерства и гинекологии №2. -Самара, 2009. - С. 187-189.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АД — артериальное давление

АИВ - адаптивные индивидуальные возможности

АлАТ - аланинаминотрансфераза

АсАТ - аспартатаминотрансфераза

АФП - альфафетопротеин

ВМС - внутриматочные средства

вне - высшая нервная система

ВСД - вегетососудистая дистония

ГУЗ - Государственное учреждение здравоохранения

дк - дискриминационная концентрация

ДМК - дисфункциональные маточные кровотечения

ЗВРП - задержка внутриутробного развития плода

МКБ-Х - международная классификация болезней десятого созыва

ОАС - общий адаптивный синдром

пз - перинатальная заболеваемость

ПКЯ - поликистоз яичников

ПН - плацентарная недостаточность

ПОНРП - преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты ПЦР - полимеразная цепная реакция С А-125 - опухолевый антиген

СДР - синдром дыхательных расстройств

соккд - Самарский областной клинический кардиологический диспансер

сокод — Самарский областной клинический онкологический диспансер

спкя - синдром поликистозных яичников

УЗИ - ультразвуковое исследование

ФПК - фето-плацентарный комплекс

хгч - хорионический гонадотропин человеческий

ЦПСиР - центр планирования семьи и репродукции

там - международная классификация опухолей

КАТЮШИНА Вероника Олеговна

Особенности репродуктивной функции женщин после органосохраняющих операций на яичниках

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Корректор Н.Е.Петропольская Компьютерная верстка Е.В.Парсаданян

Подписано в печать 17.04.2009 г. Бумага офсетная 60x84 1/16 Печать оперативная. Гарнитура Тайме. Усл. печ.л 1,5. Тираж 100 экз. Заказ № 178

Отпечатано в типографии ООО «Инсома-пресс» Ул. Советской Армии, 217 Тел. 926-07-51