Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Особенности ремоделирования сердца при артериальной гипертонии у женщин постменопаузального периода с остеопеническим синдромом

003468524

На правах рукописи

БРУК Татьяна Владимировна

ОСОБЕННОСТИ РЕМОДЕЛИРОВАНИЯ СЕРДЦА ПРИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИИ У ЖЕНЩИН ПОСТМЕНОПАУЗАЛЬНОГО ПЕРИОДА С ОСТЕОПЕНИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ

14.00.05 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степеии кандидата медицинских наук

о О ДПР 2309

003468524

На правах рукописи

БРУК Татьяна Владимировна

ОСОБЕННОСТИ РЕМОДЕЛИРОВАНИЯ СЕРДЦА ПРИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИИ У ЖЕНЩИН ПОСТМЕНОПАУЗАЛЬНОГО ПЕРИОДА С ОСТЕОПЕНИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ

14.00.05 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Работа выполнена в Смоленской государственной медицинской академии

Научный руководитель -

доктор медицинских наук Хозяинова Наталья Юрьевна Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук профессор Михалик Дмитрий Степанович доктор медицинских наук Прибылов Сергей Александрович

Ведущая организация - ФГУ «Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины Росмедтехнологий»

Защита состоится «¿л ' » 2009 г. в

заседании диссертационного совета Д 208.097.01 при Смоленской государственной медицинской академии (214019, г. Смоленск, ул. Крупской, 28).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Смоленской государственной медицинской академии.

Автореферат разослан 2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук профессор Л.В. Тихонова

Актуальность проблемы

В последние годы внимание исследователей обращено к изучению роли нарушений кальциевого гомеостаза в развитии атеросклероза, ишемической болезни сердца (ИБС), артериальной гипертонии (АГ) [Sennerby U., 2007]. Установлено, что костная и сердечно-сосудистая ткань имеют ряд общих морфологических и молекулярных свойств, а кальцификат сосудов состоит из тех же компонентов, что и костная ткань [BrownerW. et al., 2005]. Предполагается определенное сходство механизмов развития остеопороза (ОП) и атеросклероза [Shen Н., 2007].

По данным эпидемиологических исследований снижение минеральной плотности костной ткани (МПКТ) на одно стандартное отклонение от нормы увеличивает риск преждевременной смерти у женщин старше 50 лет (не связанной с остеопоретическими переломами) на 40-43% в течение последующих двух лет и особенно смерти от инсульта [Browner W., 1991, Browner W.,1993, Van der Recke А.Р.,199б]. У женщин с остеопоретическими переломами отмечено нарастание частоты кальцификации аорты, которая коррелировала со снижением МПКТ [Banks L.M.,1994,Vogt М.Т.,1997]. Найдена зависимость между снижением МПКТ и увеличением содержания кальция в коронарных артериях по данным электронно-лучевой компьютерной томографии [Barengolts E.L.,1998]. Накопленные данные позволяют предположить, что развитие ОП, атеро-склероз-ассоциированных сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ - АС) являются не только «парадигмой старости», а имеют общую патогенетическую основу.

Продолжается поиск оптимальных средств патогенетической терапии постмено-паузального ОП. Особый интерес представляет изучение модулятора костного обмена -стронция ранелата с уникальным механизмом диссоциации между формированием и резорбцией костной ткани [Kannis J.A., 2008]. Высказываются гипотезы, что стронция ранелат реализует свои эффекты через систему RANKL/RANK/остеопротегерин [Reginster J.Y., 2005, Roux С., 2006, Brennan Т., 2007]. В эксперименте показано участие остеопротегерина (ОПГ) в проявлении атеросклероза [Bucay N., 1998, Yano К., 1999, Min Н., 2000, Schoppet М., 2002, Kiechl S., 2004].

Таким образом, исследования, посвященные изучению взаимосвязи ОП и ССЗ -АС представляют несомненный интерес в связи с появившимися в литературе многочисленными данными как зарубежных, так и отечественных авторов о возможном едином патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний, связанных с атеросклерозом, и остеопороза. Несмотря на достигнутые успехи в вопросах диагностики АГ, эволюция взглядов на концепцию ремоделирования сердца под влиянием «новых» факторов риска (в частности, постменопаузального остеопенического синдрома) продолжается, что

требует проведения дальнейших исследований, направленных на изучение данной проблемы.

Цель исследования

Оптимизация клинико-инетрументальной диагностики артериальной гипертонии у женщин постменопаузального периода на основании анализа взаимосвязи показателей ремоделирования сердца с минеральной плотностью костной ткани.

Задачи исследования

1. Изучить особенности структурно-геометрического ремоделирования сердца и диастолического наполнения обоих желудочков у нормотензивных пациенток с остео-пеническим синдромом.

2. Изучить особенности структурно-геометрического ремоделирования сердца и диастолического наполнения обоих желудочков у женщин с артериальной гипертонией и остеопеническим синдромом.

3. Проследить взаимосвязь показателей структурно-геометрического ремоделирования сердца с факторами риска и маркером остеопороза у женщин постменопаузального периода с артериальной гипертонией и остеопеническим синдромом.

4. Изучить влияние модулятора костного обмена - стронция ранелата (Бивалос) на минеральную плотность костной ткани и оценить его плейотропные эффекты на показателя сердечно-сосудистого ремоделирования у женщин с постменопаузальным ос-теопорозом в сочетании с артериальной гипертонией.

Научная новизна

Изучены особенности структурно-геометрического ремоделирования сердца и диастолического наполнения обоих желудочков у нормотензивных пациенток и женщин с артериальной гипертонией и постменопаузальным остеопеническим синдромом и впервые даны рекомендации по использованию показателя минеральной плотности костной ткани в качестве критерия стратификации суммарного сердечно-сосудистого риска.

У женщин в постменопаузальном периоде установлена взаимосвязь минеральной плотности костной ткани с параметрами сердечно-сосудистого ремоделирования. Впервые показано, что снижение минеральной плотности костной ткани является маркером риска неблагоприятных концентрических вариантов ремоделирования сердца, нарушения диастолического наполнения желудочков по гипертрофическому типу и увеличения комплекса интима-медиа сонных артерий.

Впервые у женщин постменопаузалыюго периода с артериальной гипертонией и остеопеническим синдромом проанализирована взаимосвязь показателей сердечнососудистого ремоделирования с факторами риска (ожирение, семейный анамнез остео-пороза), приемом комбинированных препаратов кальция с витамином Д.

Впервые изучено влияние модулятора костного обмена - стронция ранелата (Би-валос) на минеральную плотность костной ткани и показатели сердечно-сосудистого ремоделирования у пациенток с постменопаузальным остеопорозом и артериальной гипертонией.

Впервые показано, что добавление стронция ранелата к комплексной антигипер-тснзивной терапии и препаратам кальция с витамином Д у женщин с постменопаузальным остеопорозом и артериальной гипертонией оказывает положительное влияние на параметры центральной гемодинамики, сердечно-сосудистого ремоделирования и диа-столического наполнения обоих желудочков.

Практическая значимость

Результаты проведенных исследований влияния наследственного, конституциональных и средовых факторов риска на формирование концентрической гипертрофии в группе женщин с остеопеническим синдромом и артериальной гипертонией имеют непосредственное отношение к практической медицине, дифференцированной органо-протективной терапии артериальной гипертонии и вторичной профилактике остеопо-роза.

Целенаправленное исследование нормотензивных пациенток с постменопаузальным остеопеническим синдромом позволило проводить раннюю диагностику сердечнососудистого ремоделирования и вторичную профилактику остеопороза.

Анализ минеральной плотности костной ткани с помощью метода двухэнергети-ческой рентгеновской абсорбциометрии дистальных отделов костей предплечья позволяет уточнить степень суммарного сердечно-сосудистого риска, индивидуализировать лечебно-диагностический подход к обследованию женщин постменопаузалыюго периода с артериальной гипертонией и остеопеническим синдромом.

Основные положения, выносимые на защиту

Снижение минеральной плотности костной ткани у женщин постменопаузального периода - маркер неблагоприятных концентрических вариантов ремоделирования сердца, утолщения комплекса интима-медиа сонных артерий и нарушения диастоличе-ского наполнения желудочков по гипертрофическому типу.

Использование стронция ранелата в клинической практике при лечении постме-нопаузального остеопороза в сочетании с артериальной гипертонией позволяет не только улучшить минеральную плотность костной ткани, но и оказывает благоприятное влияние на параметры центральной гемодинамики, сердечно-сосудистого ремоде-лирования и диастолического наполнения обоих желудочков.

Внедрение результатов исследования в практику

Материалы исследования включены в цикл лекций и практических занятий по терапии и ультразвуковой диагностике для врачей факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов Смоленской государственной медицинской академии. Практические рекомендации, вытекающие из полученных результатов, апробированы и внедрены в Смоленской областной клинической больнице, КБСМП г. Смоленска, клинико-диагностическом центре г. Брянска.

Апробация работы

Основные результаты исследования доложены и обсуждены на межобластной конференции геронтологов (Смоленск, 2006 г.), межрегиональном симпозиуме «Остео-пороз: тихая эпидемия XXI века» (Брянск, 2007 г.), межрегиональном семинаре-совещании «Перспективные направления развития системы стационарных учреждений России» (Смоленск, 2007 г.), межрегиональном симпозиуме «Остеопороз: чем руководствоваться при выборе терапии?» (Курск, 2007), региональном симпозиуме «Остеопороз: что мы можем сделать сегодня в реальной клинической практике?» (Смоленск, 2008).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 8 работ, из них 4 - в центральной печати, 4 - в рецензируемых ВАК журналах.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 145 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, 3 глав собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы.

Материалы исследования иллюстрированы 16 рисунками и 19 таблицами. Указатель литературы содержит библиографические сведения о 215 литературных источниках, из них 70 - отечественных и 145 - зарубежных.

Содержание работы

Характеристика клинических наблюдений и методы исследования

Работа состоит из двух частей: первая часть - одномоментное исследование взаимосвязи показателей ремоделирования сердца с минеральной плотностью костной ткани (п=207); вторая часть - проспективное 10-месячное открытое контролируемое исследование влияния модулятора костного обмена - стронция ранелата (Бивалос) на минеральную плотность костной ткани и показатели сердечно-сосудистого ремоделирования (п=45).

В I часть исследования для изучения взаимосвязи показателей ремоделирования сердца с МПКТ включено 105 женщин постменопаузального периода с АГ 1-2 степени, умеренного и высокого сердечно-сосудистого риска (Рекомендации Всероссийского научного общества кардиологов - ВНОК, второй пересмотр, 2004), из них 62 пациентки (средний возраст - 59,4±4,9 лет) - с постменопаузальным остеопорозом и 43 пациентки (средний возраст - 57,1±4,3 лет) - с нормальной МПКТ. Дополнительно обследованы 102 нормотензивные женщины постменопаузального периода, из них 52-е остеопорозом (средний возраст - 50,2±5,0 лет) и 50 пациенток с нормальной МПКТ (средний возраст - 52,9±4,6 лет).

Во II часть исследования для изучения влияния стронция ранелата на МПКТ и показатели сердечно-сосудистого ремоделирования включено 45 пациенток старше 50 лет (средний возраст 63,2+3,5 лет) с продолжительностью менопаузы более 5 лет с остеопорозом и AT 1 - 2 степени, среднего, высокого риска.

Критерии исключения из исследования: вторичные формы АГ, ассоциированные клинические состояния (цереброваскулярные болезни, ИБС, хроническая сердечная недостаточность, диабетическая нефропатия, симптомное поражение периферических артерий, гипертоническая ретинопатия), сахарный диабет, гемодинамически значимые пороки сердца, печеночная, почечная и дыхательная недостаточности, вторичные формы остеопороза, прием антиостеопоретических препаратов (бисфосфонаты, кальцито-нин, эстрогены, активные метаболиты витамина Д).

Для оценки структурно-геометрического ремоделирования сердца, диастоличе-ской функции обоих желудочков проводилась трансторакальная эхокардиография (ЭхоКГ), импульсно-волновая допплерография на аппарате «Sonos 2500» (Hewlett Packard, США) датчиком 2,0/2,5 МГц по стандартной методике с использованием рекомендаций Американского ЭхоКГ общества и Европейской исследовательской группы по диастолической сердечной недостаточности. Оценивались переднезадний размер лево-

го предсердия (ПЗР ЛП), конечный диастолический (КДР) и систолический размеры левого желудочка (ЛЖ), толщина межжелудочковой перегородки (ТМЖП) и задней стенки ЛЖ(ТЗСЛЖ).

Масса миокарда ЛЖ (ММЛЖ) вычислялась по формуле R.Devereux и N.Reicheck (1977), и индексировалась к площади поверхности тела (ИММЛЖ). За нормальные значения ИММЛЖ принимались показатели менее 125 г/м2 для мужчин и 110 г/м для женщин. Индекс относительной толщины стенок (ОТС) ЛЖ рассчитывался: ОТС=(ТМЖП+ТЗСЛЖ)/КДР* 100%.

В B-режиме из апикальной позиции определялись КДР и продольный размер ЛЖ в диастолу, рассчитывался показатель их соотношения - индекс сферичности ЛЖ в диастолу. Конечные систолический (КСО) и диастолический (КДО) объемы, фракция выброса (ФВ) ЛЖ, конечный диастолический объем левого предсердия (Улп) определялись по методике Simpson и индексировались к площади поверхности тела.

Параметры трансмитрального (транстрикуспидального) кровотока рассчитывались в тех сердечных циклах, где регистрировалась максимальная скорость раннего наполнения левого (правого) желудочка. Анализировались средние значения по результатам трех сердечных циклов. Определяли следующие показатели: максимальные скорости раннего (Е) и позднего (А) наполнения, соотношение (E/A), интегральные скорости раннего (Ej) и позднего (А,) наполнения, продолжительность предсердной систолы, время замедления максимальной скорости раннего наполнения (DTe), время изоволю-метрического расслабления (IVRT). Конечное диастолическое давление ЛЖ определялось по формуле Th.Stork: КДД=1,06+15,15*Aj/Ei. Систолическое давление в легочной артерии рассчитывалось по стандартной методике.

Исследование сонных артерий проводилось на ультразвуковом аппарате «Sonos-2500» («Hewlett Packard», США) сосудистым датчиком 7,5/5,5 МГц. Оценивались качественные и количественные показатели: форма и диаметр общих сонных артерий, их проходимость и эхогенность, деформации, наличие атеросклеротических бляшек, величина и состояние комплекса интима-медиа (ТИМ). Величина ТИМ оценивалась на протяжении 1 см задней стенки общей сонной артерии в 2 точках - в области бифуркации и на отдалении.

Для анализа минеральной плотности костной ткани (МПКТ) использовали стандартизированный остеоденситометрический метод двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (DXL -100, США) на уровне дистальной трети предплечья не доминантной руки. МПКТ оценивалась по содержанию минералов на единицу площади кости, а также в процентах от нормативных показателей лиц соответствующего пола и

возраста и в процентном отношении к пиковой костной массе лиц соответствующего пола. Наряду с процентным показателем автоматически рассчитывался параметр SD (стандартное отклонение) от соответствующего норматива: Z-критерий - стандартное отклонение от возрастной нормы и Т-критерий - SD от пика костной массы. Для диагностики остеопороза применялись критерии ВОЗ по Т-масштабу с учетом абсолютных цифр и процентных данных. В соответствии с критериями ВОЗ, значения МПКТ, отклоняющиеся от пика костной массы (по Т-критерию) менее чем на 1 SD, расценивались как норма; значения от -1 SD до -2,5 SD - как остеопения; менее -2,5 SD - как ос-теопороз [WHO Study Group Assessment, 1994].

Суточное мониторирование артериального давления (СМАД) проводилось с помощью автоматической портативной системы «A&D ТМ-2421» (Япония). Измерения осуществлялись осциллометрическим и аускультативным (по Н.С. Короткову) методами каждые 15 минут в дневные и каждые 30 минут в ночные часы.

Статистические методы анализа

Хранение результатов исследования и первичная обработка материала проводились в оригинальной базе данных Microsoft Excel 2000. Статистическая обработка данных осуществлялась пакетом Statgraphics Plus v. 5.0. Проверка на нормальность распределения проводилась с помощью критерия у\ При анализе материала рассчитывались средние величины (М), их стандартные ошибки (m), стандартные отклонения (SD) и 95% доверительный интервал. Так как большинство выборок подчинялось нормальному закону распределения, с целью унификации данные представлены в виде М±ш. Достоверность различий оценивали по t-критерию Стьюдента для зависимых и независимых выборок, при неравномерности распределения использовали непараметрические критерии Mann-Whitney и Wilcoxon.

Результаты исследования и их обсуждение

Особенности структурно-геометрического ремоделированш сердца и диастолическо-го наполнения обоих желудочков у нормотензивных пациенток с постменопаузальным остеопеническим синдромом

У всех нормотензивных пациенток постменопаузального периода с нормальной МПКТ (контрольная группа) допплерограмма трансмитрального диастолического потока (ТМДП) характеризовалась преобладанием кровотока в раннюю диастолу (Е/А>1), что соответствовало нормальной диастолической функции ЛЖ. Все показатели струк-

турно-геометрического ремоделирования, систолической и диастолической функции левого желудочка находились в диапазоне физиологических колебаний.

У 18 (35%) женщин группы нормотензивных пациенток с постменопаузальным остеопеническим синдромом (НПОП) допплерограмма ТМДП свидетельствовала о перераспределении кровотока в пользу позднего диастолического наполнения (Е/А<1), что указывало на нарушение ДФЛЖ по гипертрофическому типу. Изменения ТМДП (табл. 1) свидетельствовали о замедлении активного расслабления (Е ниже на 18%), снижении пассивных диастолических свойств ЛЖ (E/A ниже на 16%; А и IVRT выше на 18% и 15%, соответственно) и, вероятно, связаны с ранним формированием гипертрофии левого желудочка (ИММЛЖ на 9,2% выше при сравнении с контрольной 1руппой; р=0,046).

Таблица 1. Результаты изучения параметров диастолического наполнения желудочков

у нормотензивных пациенток с остеопеническим синдромом (М±т)

Показатель Контрольная группа (п = 50) НПОП (п = 52) Р

Е, см/с 72,9±3,2 60,0±2,6 0,0000

А, см/с 41,3±1,8 50,5±1,8 0,021

Е/Алж 1,52±0,11 1,28±0,09 0,037

Е(, см 9,2±0,5 10,1±0,6 0,352

А;, см 3,7±0,4 4,0±0,3 0,247

DTe, мсек 146,0±5,9 158,3±6,3 0,082

IVRT, мсек 61,8±3,7 72,8±3,3 0,017

ФПН, % 31,4±1,1 33,0±1,2 0,075

КДЦ ЛЖ, мм рт. ст. 8,3 ±0,3 8,4±0,5 0,218

Е/Апж 1,3(Ш),09 1,25±0,08 0,099

Для определения степени влияния остеопенического синдрома на показатели ремоделирования сердца все нормотензивные пациентки с остеопеническим синдромам были разделены на 2 группы: 1 - нормотензивные пациентки с остеопенией (Т-критерий от -1 БИ до -2,5 БВ); 2 - нормотензивные пациентки с остеопорозом (Т-критерий < -2,5 50). Результаты изучения ремоделирования сердца представлены в таблице 2.

Таблица 2. Показатели ремоделировашя сердца у нормотензивных пациенток с остеопенией

и остеопорозом (М ±т)

Показатель Контрольная группа (п=50) 1 группа (п=28) 2 группа (п=24) Р

Е, см/с 72,9±3,2 64,0±2,5 57,2±2,4*# <0,001

А, см/с 41,3±1,8 47,8±1,8 51,(Ы,7*# <0,05

Е/Алж 1,52±0,11 1,36±0,09 1,12±0,08*# <0,05

Ei, см 9,2±0,5 11,0±0,7 9,8±0,9 н.д.

Ai, см 3,7±0,4 4,2±0,5 4,6±0,6 н.д.

DTe, мсек 146,0±5,9 153,4±5,6 161,3±6,2 Н.Д.

IVRT, мсек 61,8±3,7 72,6±3,4 89,1±3,3*# <0,05

Е/Апж 1,30±0,09 1,27±0,07 1,12±0,08* <0,05

ТМЖП, см 0,9±0,03 1,0±0,05 1,1±0,04* <0,05

ИММЛЖ, г/м^ 94,8±3,1 98,3±4,0 109,7±4,3*# <0,05

ОТС, % 38,1±1,4 40,2±1,3 44,0±1,3 *# <0,05

\'лп, мл 42,5±1,6 44,3±2,5 51,8±2,6*# <0,05

* - при сравнении пациентов 2 группы с группой контроля

# - при сравнении пациентов 2 группы с 1 группой

Нами установлено более выраженное замедление активного расслабления во второй группе по сравнению с первой (Е ниже на 10,6 % по сравнению с первой группой, р<0,001) и снижение пассивных диастолических свойств ЛЖ (E/A ниже на 17,6%, р<0,05; А и IVRT выше на 6,2% и 18,5%, р<0,05 соответственно), сопровождающиеся гемодинамической перегрузкой левого предсердия (объем левого предсердия во второй группе по сравнению с первой на 14,5% больше), что, вероятно, связано с ранним фомированием концентрической гиперторофии левого желудочка (ИММЛЖ и ОТС выше на 10,4% и 8,6 % при сравнении с первой группой; р<0,05). Следует отметить достоверные различия между второй группой и контролем по параметру диастоличе-ской функции правого желудочка - Е/Апж (ниже на 15,3% против контроля) и ТМЖП (на 18,2% больше по сравнению с контролем).

Результаты регрессионного анализа в группе нормотензивных женщин с постме-нопаузальным остеопеническим синдромом указывают, что расстройства релаксации ПЖ обусловлены структурно-геометрической перестройкой ЛЖ и ассоциируются с концентрическими вариантами ремоделирования и особенно гипертрофией межжелудочковой перегородки. Увеличение индексированной массы миокарда ЛЖ на 10 г/м2 приводит к уменьшению отношения Е/Апж на 0,02 единицы (Е/Апж = 1,39 -0,002*ИММЛЖ, р=0,0024). Концентрические типы ремоделирования ЛЖ (ОТОО,45) ассоциируются с нарушением диастолической функции правого желудочка по гипертрофическому типу (Е/Апж = 1,75 - 0,009*0тс, р=0,027). Следует отметить, что на релаксацию ПЖ оказывает большое влияние толщина межжелудочковой перегородки (Е/Апж = 1,58 - 0,315*ТМЖП, р=0,0018).

Таким образом, проведенные исследования не только указывают на существенную роль постменопаузального остеопенического синдрома в формировании структурно-геометрической перестройки по «гипертрофическому типу», но и позволяют сделать заключение, что раннее концентрическое ремоделирование ЛЖ, нарушение его диасто-лического наполнения у женщин постменопаузального периода с остеопеническим синдромом могут предшествовать повышению АД. В основе ухудшения диастоличе-ского наполнения правого желудочка у пациенток с постменопаузальным остеопеническим синдромом, вероятно, лежит механизм выравнивания нагрузки на межжелудочковую перегородку вследствие «ранней» гипертрофии ЛЖ, обусловленной влиянием постменопаузального остеопенического синдрома.

Особенности структурно-геометрического ремоделирования сердца и диастолическо-го наполнения обоих желудочков у женщин с АГ и остеопеническим синдромом

У пациенток постменопаузального периода с АГ и ОП (ПМОМ) нарушения ДФЛЖ с замедлением активного расслабления ЛЖ наблюдались достоверно чаще (89%) по сравнению с лицами с АГ и нормальной МПКТ (65%). Нарушения диастолической функции правого желудочка с замедлением его активного расслабления наблюдались достоверно чаще среди женщин с постменопаузальным остеопорозом (64%) по сравнению с группой нормальной МПКТ (40%). Между пациентками-гипертониками с постменопаузальным ОП и нормальной МПКТ обнаружены различия как по параметрам активного расслабления (в группе ПМОП пик Е ниже на 12%; DTe, IVRT выше на 8,1% и 22% соответственно), так и по индексам податливости ЛЖ (E/A ниже на 25%, пик А, А|, ФПН выше на 18,8%, 13,4%, 10% соответственно).

На возникновение остеопенического синдрома у пациенток с АГ влияет ряд факторов. С одной стороны, это возраст - увеличение возраста на год ассоциируется с уменьшением МПКТ на 0,1 единицы (МПКТ = 1,952 - 0,099*возраст, р=0,0015). С другой стороны, у больных с АГ и постменопаузалькым остеопорозом снижение маркера остеопороза - МПКТ ассоциируется с концентрическими вариантами ремоделирования сердца и неблагоприятным сосудистым ремоделировапием по показателю - ТИМ. Увеличение индексированной массы миокарда ЛЖ на 10 г/м2 ассоциируется с уменьшением МПКТ на 0,01 единицы (МПКТ = 1,387 - 0,001*ИММЛЖ, р=0,0254). Снижение МПКТ оказывает влияние на показатель сосудистого ремоделирования ТИМ (МПКТ = 1,13 - 0,012*ТИМ, р=0,0011).

Следует отметить, что мы не обнаружили статистически значимой связи между маркером остеопороза - МПКТ и показателями сердечно-сосудистого ремоделирования в группе женщин постменопаузального периода с АГ и нормальной МПКТ. Нами не выявлена статистически значимая связь между маркером остеопороза - МПКТ и уровнем АД, как у нормотензивных женщин, так и среди гипертоников с ОП, что подтверждает роль МПКТ, как независимого от АД прогностически неблагоприятного фактора структурно-функционального ремоделирования сердца.

Таким образом, проведенное нами исследование демонстрирует, что МПКТ у больных артериальной гипертонией постменопаузального периода с остеопеническим синдромом является самостоятельным независимым от АД маркером неблагоприятных концентрических вариантов ремоделирования сердца, увеличения ТИМ и нарушения диастолического наполнения желудочков по гипертрофическому типу.

Влияние семейного анамнеза остеопороза на показатели ремоделирования и центральной гемодинамики у пациенток с остеопеническим синдромом и АГ

При анализе распределения геометрических типов ремоделирования в зависимости от наличия семейного анамнеза ОП нами установлено, что патологические концентрические варианты ремоделирования преобладают у лиц с семейным анамнезом ОП (85%). Следовательно, семейный анамнез ОП у женщин постменопаузального периода с АГ можно рассматривать, как дополнительный фактор риска развития и прогрессиро-вания концентрической гипертрофии миокарда левого желудочка. Полученные результаты требует более интенсивных профилактических мероприятий по модификации образа жизни пациенток с наследственной предрасположенностью к ОП среди женщин постменопаузального периода.

Зависимость структурно-геометрического ремоделирования сердца от степени и типа ожирения у женщин постменопаузального периода с АГ

Нами изучено влияние массы тела на распространенность и варианты ремоделирования сердца, проведен анализ взаимосвязи геометрии миокарда, степени и типа ожирения у всех пациенток постменопаузапьного периода с АГ и отдельно по группам в зависимости от сопутствующего остеопороза. Нами установлено, что встречаемость гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) нарастает по мере увеличения массы тела, что особенно выражено в группе женщин постменопаузапьного периода с АГ и нормальной МПКТ. У 58% женщин с ОП выявлен высокий и очень высокий индекс массы тела, что, по-видимому, связано с большим объемом жировой массы, а не весовой нагрузкой.

Абдоминальное ожирение диагностировано у 66% пациенток, гиноидное у 34% из обследованной популяции женщин с АГ. Коэффициент корреляции между индексом массы тела и ИММЛЖ в общей группе женщин с АГ был низким, но достоверным и составил г=0,11 (р=0,046), при этом он оказался значимым только в под1руппе женщин с АГ и нормальной МПКТ (г=0,16, р=0,012). При анализе распределения вариантов структурно-геометрического ремоделирования сердца установлено, что для гиноидного ожирения более характерно развитие эксцентрической ГЛЖ (45%) что, по-видимому, отражает нагрузку объемом, а для абдоминального - концентрического ремоделирования ЛЖ (22%), что является следствием более выраженной нейрогуморальной активации. Концентрическая ГЛЖ, являющаяся наиболее неблагоприятным видом ремоделирования, доминировала у лиц с абдоминальным ожирением (48%).

Таким образом, ожирение в сочетании с артериальной гипертонией, в большей степени абдоминальное, существенно увеличивает риск развития гипертрофии левого желудочка с преобладанием концентрических типов геометрического ремоделирования (70% против 50% при гиновдном типе ожирения). Данный эффект более отчетливо прослеживается в группе женщин постменопаузапьного периода с артериальной гипертонией и нормальной минеральной плотностью костной ткани.

Влияние приема препаратов кальция на показатели сердечно-сосудистого релю-делирования у женщин постменопаузалъного периода с остеопорозом и АГ

Нами изучалась частота лиц, принимавших препараты кальция в группе женщин постменопаузалъного периода с остеопеническим синдромом с различными типами структурно-геометрического ремоделирования левого желудочка; сравнивались показатели ремоделирования сердца у принимавших и не принимавших препараты кальция нормотензивных пациенток и больных АГ. Нами установлена статистически значимая

зависимость между ТИМ и приемом препаратов кальция (г= -0,62; р=0,029) в группе женщин постменопаузального периода с АР и ОП, что может свидетельствовать о положительной роли профилактического приема препаратов кальция на замедление сосудистого ремоделирования. Достоверной зависимости типа геометрического ремодели-рования от приема препаратов кальция нами не получено. На основании этого можно предположить, что прием препаратов кальция не оказывает существенного влияния на структурно-геометрическую перестройку левого желудочка. Другая возможная причина связана с ограничениями проводимой рандомизации групп по факту приема препаратов кальция без достоверных различий по другим показателям.

Возможность использования модулятора костного обмена - стронция ранелата в лечении женщин с постменопаузалъным остеопорозом и артериальной гипертонией

В проспективное одноцентровое открытое контролируемое исследование включено 45 пациенток старше 50 лет (средний возраст 63,2±3,5 лет) с продолжительностью менопаузы более 5 лет с одним или более рентгенологически подтвержденным позвоночным переломом в анамнезе и АГ 1 - 2 степени, среднего, высокого риска. Пациентки разделены на две группы: основную (п=23) и группу сравнения (п=22). Больные основной группы на фоне подобранной в соответствии с Национальными Рекомендациями ВНОК антигипертензивной терапии получали препараты кальция (фиксированные комбинации: 1000 мг/сут карбоната кальция и 400 мг/сут витамина ДЗ) и дополнительно стронция ранелат («Бивалос», Servier) в дозе 2 г/сут. Пациентки группы сравнения продолжали прием подобранной антигипертензивной терапии и препаратов кальция. Период терапии в основной группе и наблюдения в группе сравнения составил 10 месяцев. Не допускалась смена терапии АГ и препаратов кальция.

Между основной и группой сравнения достоверных различий по возрасту, индексу массы тела, длительности АГ и менопаузы, уровню АД, среднему числу перенесенных переломов позвонков, МПКТ не выявлено. Группы сопоставимы по наличию факторов риска ОП и АГ (семейный анамнез ОП и ранних сердечно-сосудистых заболеваний, дислипидемия, курение, ранняя менопауза, дефицит кальция, недостаточная физическая активность) и получаемой стандартной антигипертензивной терапии.

Методами контроля служили общеклиническое обследование, анализ МПКТ ос-теоденситометрическим методом двухэиергетической рентгеновской абсорбциометрии, эхокардиография, оценка степени развития атеросклеротического процесса путем измерения толщины комплекса интима-медиа сонной артерии методом ее дуплексного сканирования, суточное мониторирование АД по стандартной методике.

В основной группе пациенток на фоне десятимесячной комплексной антигипер-тензивной терапии, препаратами кальция с добавлением стронция ранелата отмечалось достоверное уменьшение времени замедления раннего наполнения, времени изоволю-мического расслабления ЛЖ, фракции предсердного наполнения на 28%, 24%, 19% соответственно, увеличение максимальной скорости раннего (Е) и позднего наполнения (А), отношения Е/Алж на 15%, 21% и 28% соответственно, свидетельствующее об улучшении активного расслабления и пассивных диастолических свойств ЛЖ. Нормализация ДФЛЖ сопровождалась достоверным регрессом гипертрофии ЛЖ (уменьшение ИММЛЖ и ОТС на 10% и 11% соответственно) и уменьшением объемной перегрузки левого предсердия на 18%. Следует подчеркнуть, что в основной группе пациенток выявлено достоверное снижение ТИМ; улучшение диастолического наполнения правого желудочка (отношение Е/Апж достоверно увеличилось на 9%), вероятно, связанное с уменьшением гипертрофии ЛЖ, особенно толщины межжелудочковой перегородки на 10% и нормализацией основных параметров ДФЛЖ.

В основной группе пациенток на фоне приема стронция ранелата наблюдалось достоверное увеличение МПКТ по Т-критерию с -2,9±0,3 50 до -2,Ш,4 50(р=0,0005), указывающее на выраженный эффект проводимой антиостеопоретической терапии. Следует отметить, что нами обнаружена значимая ассоциация повышения МПКТ с улучшением параметров структурно-геометрического ремоделирования сердца - ИММЛЖ, ОТС (г = -0,49; р=0,0014 и г= -0,62; р=0,0001) и показателем сосудистого ремоделирования -ТИМ (г= -0,19; р=0,02).

При проведении СМАД дневное систолическое АД снизилось на 6,8%, диастоли-ческое АД - на 7%, в ночные часы САД и ДАД уменьшились соответственно на 9% и 8,9%. Произошло достоверное снижение показателей нагрузки давлением в дневные (индекс времени САД снизился на 40,5%, ДАД - на 42,6%) и ночные часы (индекс времени САД снизился на 48,8%, ДАД - на 45,7%).

Корреляционный анализ между изменением параметров ремоделирования сердца и показателями СМАД у пациенток с АГ и ОП на фоне комплексной антигипертензив-ной терапии, препаратами кальция с добавлением стронция ранелата показал независимость благоприятного «антиремоделирующего» воздействия комплексной антигипер-тензивной терапии с добавлением стронция ранелата и повышения МПКТ от гипотензивного эффекта проводимой терапии.

Таким образом, можно говорить о независимом от гипотензивного воздействия -самостоятельном кардиопротективном эффекте комплексной антигипертензивной терапии с добавлением стронция ранелата, вероятно, связанным с модулирующим влия-

нием препаратов на РААС, что подтверждает гипотезу о возможности негемодинами-ческой коррекции сердечно-сосудистого ремоделирования при АГ в сочетании с ОП.

В группе сравнения через 10 месяцев антигипертензивной терапии и препаратами кальция отмечалась тенденция к улучшению активного расслабления и пассивных диа-столических свойств ЛЖ: уменьшение максимальной скорости позднего наполнения, времени замедления раннего наполнения, времени изоволюмического расслабления ЛЖ на 12%, 15%, 13% соответственно, увеличение отношения Е/Алж на 18%. Нормализация ДФЛЖ сопровождалась тенденцией к регрессу концентрической гипертрофии (уменьшение ИММЛЖ и ОТС на 7% и 9% соответственно).

Следует подчеркнуть, что в группе сравнения на фоне антигипертензивной терапии и препаратами кальция отмечалась тенденция к снижению ТИМ на 8% и повышению МПКТ по Т-критерию с -2,8±0,4 ББ до -2,7±0,4 на 4% (р=0,0748). Статистически достоверной корреляции между степенью снижения показателей СМАД, регрессом ГЛЖ, повышением МПКТ и изменением параметров сердечно-сосудистого ремоделирования сердца у пациенток с АГ и ОП на фоне антигипертензивной терапии и препаратами кальция без добавления стронция ранелата нами не обнаружено.

Таким образом, в обеих группах отмечено положительное влияние проводимой антигипертензивной терапии и препаратами кальция на показатели сердечнососудистого ремоделирования, МПКТ, достоверно более выраженное в основной группе пациенток - при дополнительном приеме стронция ранелата.

Следует отметить выявленную нами закономерную, но весьма слабую взаимосвязь между динамикой МПКТ и АД в основной группе женщин с ОП и АГ (г= -0,22; р=0,0001 для систолического и г= -0,19; р—0,0012 для диастолического АД) и группе сравнения (г= -0,18; р=0,007 для систолического и г= -0,18; р=0,035 для диастолического АД). Кроме того, нами обнаружена взаимосвязь повышения МПКТ с длительностью АГ (г- -0,21, р=0,0015 в основной группе и 1= -0,22, р=0,002 в группе сравнения) и возрастом пациенток (г= -0,35; р=0,0013 в основной группе и в группе сравнения г= -0,23; р=0,0029), что указывает на преимущества проводимой терапии в более молодой популяции женщин и на более ранних стадиях АГ с менее выраженными изменениями сердечно-сосудистой системы.

При приеме стронция ранелата у 2 (8%) пациенток выявлена диарея, гастралги-ческие симптомы отмечены у 1 (4%) пациентки. В группе сравнения гастралгические симптомы наблюдались у 2 (9%) пациенток. Средние показатели кальций-фосфорного обмена и костного метаболизма на фоне лечения стронция ранелагом находились в

пределах нормальных значений. Достоверных изменений показателей общеклинического и биохимического анализов крови не выявлено.

Выводы

1. Снижение МПКТ у пациенток постменопаузального периода с артериальной гипертонией является маркером риска неблагоприятных концентрических вариантов ремоде-лирования сердца и утолщения комплекса интима-медиа сонных артерий.

2. Нарушение диастолической функции левого желудочка по гипертрофическому типу выявляется у 35% нормотензивных женщин с постменопаузальным остеопеническим синдромом. В развитии нарушения диастолического наполнения правого желудочка у пациенток с постменопаузальным остеопеническим Синдромом приоритетное значение имеет утолщение межжелудочковой перегородки вследствие концентрического ремо-делирования левого желудочка.

3. У женщин постменопаузального периода с артериальной гипертонией нарушения диастолического наполнения желудочков по гипертрофическому типу у пациенток с остеопорозом выявляются чаще (89%) по сравнению с лицами с нормальной минеральной плотностью костной ткани (65%) и характеризуются более выраженными изменениями.

4. Семейный анамнез остеопороза у женщин постменопаузального периода с артериальной гипертонией - дополнительный фактор риска развития и прогрессирования концентрической гипертрофии миокарда левого желудочка.

5. Ожирение в сочетании с артериальной гипертонией увеличивает риск развития концентрических типов ремоделирования левого желудочка, что более отчетливо прослеживается в группе женщин постменопаузального периода с нормальной минеральной плотностью костной ткани.

6. Прием препаратов кальция с витамином Д у женщин с постменопаузальным остеопеническим синдромом способствует уменьшению толщины комплекса интима-медиа и не оказывает существенного влияния на структурно-геометрическую перестройку левого желудочка, как в подгруппе лиц с артериальной гипертонией, так и среди нормотензивных пациенток.

7. Использование стронция ранелата в комплексной антигипертензивной терапии и препаратами кальция с витамином Д у женщин с постменопаузальным остеопорозом и АГ приводит к повышению минеральной плотности костной ткани, оказывает положительное влияние на параметры центральной гемодинамики, сердечно-сосудистого ремоделирования и диастолического наполнения обоих желудочков.

Практические рекомендации

1. В алгоритм обследования женщин постменопаузального периода с артериальной гипертонией для уточнения степени индивидуального суммарного сердечнососудистого риска целесообразно включать анализ минеральной плотности костной ткани с помощью чувствительного и практически приемлемого метода двухэнергетиче-ской рентгеновской абсорбциометрии (ЭХА) дистальных отделов костей предплечья.

2. В комплексном лечении женщин с постменопаузальным остеопорозом и атероскле-роз-ассоциированными сердечно-сосудистыми заболеваниями рекомендовано включать комбинированные препараты кальция с витамином Д, что способствует уменьшению толщины комплекса интима-медиа сонных артерий.

3. При лечении женщин с постменопаузальным остеопорозом для повышения минеральной плотности костной ткани, как средство профилактики остеопоретических переломов, следует использовать модулятор костного обмена - стронция ранелат.

4. В комплексном лечении женщин с постменопаузальным остеопорозом и артериальной гипертонией (наряду с антигипертензивными средствами и комбинированными препаратами кальция с витамином Д) целесообразно использовать модулятор костного обмена - стронция ранелат, это оказывает положительное влияние на параметры центральной гемодинамики, сердечно-сосудистого ремоделирования и диастолического наполнения обоих желудочков.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Хозяинова Н.Ю., Брук Т.В., Борсуков A.B., Ковалев А.И Взаимосвязь показателей структурно-геометрического ремоделирования сердца и минеральной плотности костной ткани при гипертонической болезни. // Российский кардиологический журнал. - М., 2007. - № 2. - С. 57-60.

2. Хозяинова Н.Ю., Брук Т.В. Применение статинов при вторичной профилактике атеросклероза // Медицинские вести регионов. - Смоленск, 2007. - № 2. - С. 48-51.

3. Хозяинова Н.Ю., Брук Т.В. Связь между заболеваниями сердечно-сосудистой системы и остеопорозом // Актуальные вопросы практической медицины. - Смоленск, 2007. - С. 39-43.

4. Брук Т.В., Хозяинова Н.Ю. Проблема остеопороза в клинической практике // Ежегодная научно-практическая конференция государственной академии физической культуры. - Смоленск, 2007. - С.122-128.

5. Хозяинова Н.Ю., Брук Т.В., Артеменко М.С. Остеопороз и заболевания сердечнососудистой системы // Медицинские вести регионов. - Смоленск, 2008. - JVs 1. - С.39-40.

6. Царева В.М., Хозяинова Н.Ю., Артеменко М.С., Брук Т.В. Структурно-функциональные особенности сердечно-сосудистой системы в зависимости от степени и типа ожирения у больных артериальной гипертонией // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2008. - Т.6, № 7 (приложение). - С.395.

7. Хозяинова Н.Ю., Царева В.М., Безалтынных М.С., Брук Т.В. Возможности стронция ранелата (Бивалос) в лечении женщин с артериальной гипертонией и постменопаузальным остеопорозом // Научно-практическая ревматология. - 2009. - № 2 (приложение).-С.121.

8. Хозяинова Н.Ю., Царева В.М., Безалтынных М.С., Брук Т. Возможность использования модулятора костного обмена - стронция ранелата в лечении женщин с постменопаузальным остеопорозом и артериальной гипертонией // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. — 2009. - № 2. - С. 18-21.

Формат 60x84/16. Тираж 100. Заказ № 2200/1. Печ. листов 1,0. Дата сдачи в печать 15.04.2009 г. Отпечатано в ООО «Принт-Экспресс», г. Смоленск, пр-т Гагарина, 21. Тел.: (4812) 32-80-70

В последние годы внимание исследователей обращено к изучению роли нарушений кальциевого гомеостаза в развитии атеросклероза (АС), ишемической болезни сердца (ИБС), артериальной гипертонии (АГ). Установлено, что костная и сердечно-сосудистая ткань имеют ряд общих морфологических и молекулярных свойств, а кальцификат сосудов состоит из тех же компонентов, что и костная ткань. Предполагается определенное сходство механизмов развития остеопороза (ОП) и атеросклероза [84,187].

По данным эпидемиологических исследований снижение минеральной плотности костной ткани (МГЖТ) на одно стандартное отклонение от нормы увеличивает риск преждевременной смерти у женщин старше 50 лет (не связанной с остеопоретическими переломами) на 40-43% в течение последующих двух лет и особенно смерти от инсульта [84]. У женщин с остеопоретическими переломами отмечено нарастание частоты кальцификации аорты, которая коррелировала со снижением МПКТ. Найдена зависимость между снижением МПКТ и увеличением содержания кальция в коронарных артериях по данным электронно-лучевой компьютерной томографии[86]. Накопленные данные позволяют предположить, что развитие ОП, атеро-склероз-ассоциированных сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ - АС) являются не только «парадигмой старости», а имеют общую патогенетическую основу.

Продолжается поиск оптимальных средств патогенетической терапии постменопаузального ОП. Особый интерес представляет изучение модулятора костного обмена - стронция ранелата с уникальным механизмом диссоциации между формированием и резорбцией костной ткани [137]. Высказываются гипотезы, что стронция ранелат реализует свои эффекты через систему RANKL/RANK/остеопротегерин. В эксперименте показано участие остеопротегерина (ОПТ) в проявлении атеросклероза [86,136,154, 186,210].

Таким образом, исследования, посвященные изучению взаимосвязи ОП и ССЗ - АС представляют несомненный интерес в связи с появившимися в литературе многочисленными данными как зарубежных, так и отечественных авторов о возможном едином патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний, связанных с атеросклерозом, и остеопороза. Несмотря на достигнутые успехи в вопросах диагностики АГ, эволюция взглядов на концепцию ремоделирования сердца под влиянием «новых» факторов риска (в частности, постменопаузального остеопенического синдрома) продолжается, что требует проведения дальнейших исследований, направленных на изучение данной проблемы.

Цель работы

Оптимизация клинико-инструментальной диагностики артериальной гипертонии у женщин постменопаузального периода на основании анализа взаимосвязи показателей ремоделирования сердца с минеральной плотностью костной ткани.

Задачи исследования

1. Изучить особенности структурно-геометрического ремоделирования сердца и диастолического наполнения обоих желудочков у нормотензив-ных пациенток с остеопеническим синдромом.

2. Изучить особенности структурно-геометрического ремоделирования сердца и диастолического наполнения обоих желудочков у женщин с артериальной гипертонией и остеопеническим синдромом.

3. Проследить взаимосвязь показателей структурно-геометрического ремоделирования сердца с факторами риска и маркером остеопороза у женщин постменопаузального периода с артериальной гипертонией и остеопеническим синдромом.

4. Изучить влияние модулятора костного обмена - стронция ранелата (Би-валос) на минеральную плотность костной ткани и оценить его плейотроп-ные эффекты на показатели сердечно-сосудистого ремоделирования у женщин с постменопаузальным остеопорозом в сочетании с артериальной гипертонией.

Для решения поставленных задач изучены структурно-геометрическое ремоделирование и диастолическая функция обоих желудочков с помощью трансторакальной эхокардиографии, импульсно-волновой допплер-ЭхоКГ антеградных потоков на атриовентрикулярных клапанах у 207 женщин по-стменопаузального периода (продолжительность менопаузы более 5 лет). Основную группу составили 157 пациенток, среди которых было 62 больных АГ 1-2 степени, умеренного и высокого сердечно-сосудистого риска (Рекомендации ВНОК, третий пересмотр, 2008) и постменопаузальным остеопорозом (Рекомендации ВОЗ, 1994); 43 пациентки с АГ и нормальной минеральной плотностью костной ткани; 52 нормотензивные пациентки с постменопаузальным остеопорозом. Контрольную группу составили 50 нормотензивных пациенток с нормальной минеральной плотностью костной ткани. Влияние модулятора костного обмена - стронция ранелата (Би-валос) на минеральную плотность костной ткани и показатели сердечнососудистого ремоделирования изучено у 45 пациенток (23 - на активной терапии) с постменопаузальным остеопорозом и АГ 1 -2 степени, умеренного и высокого сердечно-сосудистого риска.

Для определения сосудистого ремоделирования использовали метод дуплексного сканирования сонной артерии. Для анализа минеральной плотности костной ткани использовали стандартизированный остеоденси-тометрический метод двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии дистальных отделов костей предплечья.

Научная новизна

Изучены особенности структурно-геометрического ремоделирования сердца и диастолического наполнения обоих желудочков у нормотензив-ных пациенток и женщин с артериальной гипертонией и постменопаузаль-ным остеопеническим синдромом и впервые даны рекомендации по использованию показателя минеральной плотности костной ткани в качестве критерия стратификации суммарного сердечно-сосудистого риска.

У женщин в постменопаузальном периоде изучена взаимосвязь минеральной плотности костной ткани с параметрами сердечно-сосудистого ремоделирования. Впервые показано, что снижение минеральной плотности костной ткани является маркером неблагоприятных концентрических вариантов ремоделирования сердца, нарушения диастолического наполнения желудочков по гипертрофическому типу и увеличения комплекса интима-медиа сонных артерий.

У женщин постменопаузального периода с артериальной гипертонией и остеопеническим синдромом проанализирована взаимосвязь показателей сердечно-сосудистого ремоделирования с факторами риска (ожирение, семейный анамнез остеопороза), приемом препаратов кальция.

Впервые изучено влияние модулятора костного обмена — стронция ра-нелата (Бивалос) на минеральную плотность костной ткани и показатели сердечно-сосудистого ремоделирования у пациенток с постменопаузаль-ным остеопорозом и артериальной гипертонией.

Впервые показано, что добавление стронция ранелата к комплексной антигипертензивной терапии, препаратам кальция и витамина D у женщин с постменопаузальным остеопорозом и артериальной гипертонией оказывает положительное влияние на параметры центральной гемодинамики, сердечно-сосудистого ремоделирования и диастолического наполнения обоих желудочков.

Практическая значимость

Результаты проведенных исследований влияния наследственного, конституциональных и средовых факторов риска на формирование концентрической гипертрофии в группе женщин с остеопеническим синдромом и артериальной гипертонией имеют непосредственное отношение к практической медицине, дифференцированной органопротективной терапии артериальной гипертонии и вторичной профилактике остеопороза.

Целенаправленное исследование нормотензивных пациенток с постме-нопаузальным остеопеническим синдромом позволило проводить раннюю диагностику сердечно-сосудистого ремоделирования и вторичную профилактику остеопороза.

Анализ минеральной плотности костной ткани с помощью метода двух-энергетической рентгеновской абсорбциометрии дистальных отделов костей предплечья позволяет уточнить степень суммарного сердечнососудистого риска, индивидуализировать лечебно-диагностический подход к обследованию женщин постменопаузального периода с артериальной гипертонией и остеопеническим синдромом.

Основные положения, выносимые на защиту

Снижение минеральной плотности костной ткани у женщин постменопаузального периода - маркер неблагоприятных концентрических вариантов ремоделирования сердца, утолщения комплекса интима-медиа сонных артерий и нарушения диастолического наполнения желудочков по гипертрофическому типу.

Использование стронция ранелата в клинической практике при лечении постменопаузального остеопороза в сочетании с артериальной гипертонией позволяет не только улучшить минеральную плотность костной ткани, но и оказывает благоприятное влияние на параметры центральной гемодинамики, сердечно-сосудистого ремоделирования и диастолического наполнения обоих желудочков.

Результаты исследования НОТ говорят о том, что, несмотря на хороший контроль уровня АД у больных, имеющих изначально высокий риск, он остается выше по сравнению с пациентами умеренного или низкого риска. Это связано с тем, что ряд изменений в сердечно-сосудистой системе плохо поддается обратному развитию и делает лечение больных с высоким и очень высоким риском менее эффективным с точки зрения затрат на сохранение здоровья, чем представлялось бы оптимальным для пациента. Несмотря на то, что ближайшая экономическая выгода снижения АД среди пациентов с низким или умеренным суммарным риском меньше по сравнению с более высокими градациями, подход к началу антигипертензивной терапии в этой категории лиц должен решаться индивидуально. Следовательно, пациенткам с постменопаузальным остеопеническим синдромом выявление концентрического ремоделирования левого желудочка и нарушения его активного расслабления позволяет повысить градацию степени индивидуального суммарного сердечно-сосудистого риска, а у пациенток с впервые выявленной гипертонией в этой связи начинать лекарственную терапию, направленную на замедление сердечно-сосудистого ремоделирования.

Проведенные нами исследования взаимосвязи параметров структурно-геометрического ремоделирования сердца с факторами риска и маркером ОП у женщин постменопаузального периода показали, что на возникновение остеопенического синдрома у пациенток с АГ влияет ряд факторов. Полученные нами результаты указывают, что увеличение возраста на год ассоциируется с уменьшением МПКТ на 0,1 единицы (МПКТ = 1,952 -0,099*возраст, р-0,0015).

Нами установлено, что у больных АГ с ОП снижение МПКТ ассоциируется с концентрическими вариантами ремоделирования сердца и неблагоприятным сосудистым ремоделированием по показателю - ТИМ. Увеличение ИММЛЖ на 10 г/м2 ассоциируется с уменьшением МПКТ на 0,01 единицы (МПКТ = 1,387 - 0,001*ИММЛЖ, р=0,0254). Снижение МПКТ оказывает влияние на показатель сосудистого ремоделирования ТИМ (МПКТ = 1,13 - 0,012*ТИМ, р=0,0011).

Следует отметить, что мы не обнаружили статистически значимой связи между маркером остеопороза - МПКТ и показателями сердечнососудистого ремоделирования в группе женщин постменопаузального периода с АГ и нормальной МПКТ. Нами не выявлена статистически значимая связь между маркером остеопороза - МПКТ и уровнем АД, как в контрольной группе, так и среди гипертоников с ОП, что подтверждает роль МПКТ, как независимого от уровня АД прогностически неблагоприятного фактора структурно-функционального ремоделирования сердца.

Таким образом, проведенное нами исследование демонстрирует, что МПКТ у больных артериальной гипертонией постменопаузального периода с остопеническим синдромом является самостоятельным независимым от АД фактором неблагоприятных концентрических варианов ремоделирования сердца, увеличения ТИМ и нарушения диастолического наполнения желудочков по гипертрофическому типу.

Несомненно, АГ и ожирение как составляющие метаболического сердечно-сосудистого синдрома [104] являются ведущими детерминантами ГЛЖ [103]. В классических исследованиях Messerly et al.,(2004) показано, что собственно АГ характеризуется развитием концентрической гипертрофии стенок ЛЖ, тогда как ожирение ведет к увеличению постнагрузки, ди-латации ЛЖ и компенсаторной эксцентрической гипертрофии. Однако, на наш взгляд, такой гемодинамический подход является упрощенным, так как не учитывает при АГ и ожирении нейрогуморальную активацию с выработкой множества гипертрофических факторов, взаимно усугубляющих друг друга, создавая в конечном итоге, смешанную нагрузку на миокард.

В настоящее время жировую ткань рассматривают в качестве эндокринного органа, выделяющего различные медиаторы. Увеличение жировой массы сопровождается высокими уровнями лептина. Возможность действия лептина на кости обсуждалась по результатам исследования, в котором выявлено, что мыши с ожирением и резистентностью к лептину или недостаточностью рецепторов к нему были инсулинорезистентными и имели высокую МПКТ, несмотря на наличие гипогонадизма и гиперкортицизма -состояний, которые оказывают негативное влияние на кости [ 129, 163]. Клинические исследования, в которых предпринимались попытки оценить взаимосвязь между уровнями лептина крови и МПКТ не позволили сделать определенных выводов, при этом была выявлена лишь умеренная связь с костной щелочной фосфатазой [178] и более выраженная - с костной массой и ожирением [187, 220]. Таким образом, между массой тела, массой жировой ткани, плотностью костей и атеросклерозом существуют сложные биологические и метаболические взаимосвязи. Ott et al. отметили существование противоречия между благоприятным действием повышения жировой массы на кости и неблагоприятным — на сердце.

По мнению зарубежных авторов, ожирение в сочетании с АГ приводит к резкому росту распространенности ГЛЖ, что особенно выражено у женщин, а также к переходу от эксцентрической гипертрофии при изолированном ожирении к преимущественно концентрической при сочетании патологий [138]. Описанная закономерность была подтверждена и в нашем исследовании. Нами установлено, что ожирение в сочетании с артериальной гипертонией, в большей степени абдоминальное, существенно увеличивает риск развития гипертрофии левого желудочка с преобладанием концентрических типов геометрического ремоделирования (70% против 50% при ги-ноидном типе ожирения). Данный эффект более отчетливо прослеживается в группе женщин постменопаузального периода с артериальной гипертонией и нормальной минеральной плотностью костной ткани. Не исключается, что у женщин механизм нагрузки объемом при гиноидном ожирении является более значимым, что определило выраженную связь ожирения и ГЛЖ в данной подгруппе.

В нашем исследовании среди пациенток с абдоминальным ожирением преобладали лица с концентрической гипертрофией, а среди лиц с гиноид-ным ожирением - с эксцентрической. Данная особенность может быть следствием более значимой активации факторов роста при абдоминальном ожирении, что сопровождается более выраженным гипертрофическим ответом. При гиноидном ожирении, по-видимому, преобладают гемодинами-ческие механизмы гипертрофии в виде перегрузки объемом, что создает предпосылки для развития эксцентрической гипертрофии.

Проведенное нами исследование имело ограничения, так как включало лишь пациентов с АГ и был проведен анализ структурно-геометрического ремоделирования сердца при изолированной АГ и ее сочетании с различной степенью и типами ожирения. Более полную информацию о влиянии данных патологий на ремоделирование сердца можно было бы получить при анализе дополнительной группы больных с наличием ожирения без АГ, что показано в исследованиях Alpert et al. (2000).

В настоящее исследование были включены женщины постменопаузального периода, оценивали их массу и избыточную массу тела на момент исследования. Однако в популяционном исследовании, проведенном во Франции, Thomas et al. (1999) было отмечено, что вариабельность массы ЛЖ у здоровых лиц зрелого возраста в значительной степени может быть объяснена ИМТ в молодом возрасте (20 лет). Эти данные говорят о том, что масса миокарда у лиц среднего возраста может быть предопределена параметрами, оказывающими на нее влияние в более ранний период жизни, что мы не анализировали.

Использованный нами метод множественной регрессии показал, что у женщин постменопаузального периода с артериальной гипертонией и остеопорозом число показателей, подверженных взаимному влиянию, значительно шире: ИММЛЖ и семейный анамнез ранних сердечно-сосудистых заболеваний ((3=0,45, t=4,0 при р=0,012), ОТС ((3=0,98, t=5,0 при р=0,003), МПКТ (Р= -0,32, t= -5,6 при р=0,006); ОТС и семейный анамнез ОП ((3=0,35, 1=2,6 при р=0,04), ОХС ((3=1,2, t=15,0 при р=0,002), IVRT ((3=0,99, t=26,5 при р=0,000), отсутствие приема препаратов кальция ((3=0,124, t=29,0 при р=0,03); ТИМ и семейный анамнез ОП ((3=0,89, 1=3,1 при р=0,03), ИММЛЖ ((3=1,1, t=4,7 при р=0,005), отсутствие приема препаратов кальция ((3=0,36, t=3,4 при р=0,001), Е/Алж ((3= -0,92, t= -6,7 при р=0,02).

У всех женщин постменопаузального периода с АГ и ОП нами определена статистически значимая зависимость между ТИМ и приемом препаратов кальция (г= -0,62; р=0,029). Полученные нами данные могут указывать на положительную роль профилактического приема препаратов кальция на замедление сосудистого ремоделирования у женщин с АГ и постме-нопаузальным остеопорозом, особенно в группе лиц с неотягощенной по АГ и ОП наследственностью, не имеющих гиперхолестеринемии. В группе лиц с семейным анамнезом ОП, ранних сердечно-сосудистых заболеваний, гиперхолестеринемией для благоприятного влияния на процесс сердечнососудистого ремоделирования рекомендуется комплексный подход с использованием не только препаратов кальция, но и патогенетической терапии ОП, атеросклероз-ассоциированных заболеваний.

Фармакоэпидемиология остеопороза в Смоленской области в целом сопоставима с общероссийской тенденцией и отражает социально-экономическую ситуацию в стране. Имеется несоответствие структуры рекомендуемых врачами и применяемых пациентами антирезорбтивных препаратов — треть больных ОП делает выбор в пользу препаратов кальция и его альтернатив (оссеин-гидроксиаппатитный комплекс), не относящихся к современным классам с достаточной доказательной базой, но доступных по цене и традиционно используемых для самолечения. Остеоденситометри-ческий контроль проводится менее чем 10% пациентов, находящихся на патогенетической терапии. Наиболее часто встречающиеся причины недостаточного контроля ОП синдрома - неэффективность назначенного лечения, невыполнение рекомендаций врачей, отсутствие у пациентов информации о необходимости постоянного приема препаратов, высокая стоимость современных методов диагностики ОП.

Результаты проведенного нами исследования не выявили достоверной зависимости типа геометрического ремоделирования сердца от приема препаратов кальция, как в подгруппе лиц с артериальной гипертонией, так и среди нормотензивных пациенток. На основании этого можно предположить, что прием препаратов кальция не оказывает существенного влияния на структурно-геометрическую перестройку левого желудочка.

Продолжается поиск оптимальных средств патогенетической терапии постменопаузального ОП. Результаты многолетних контролируемых исследований свидетельствуют о том, что бисфософонаты являются препаратами первой линии в лечении ОП, профилактике переломов, однако широкий спектр побочных эффектов ограничивает их использование в реальной клинической практике [61]. Особый интерес представляет изучение модулятора костного обмена - стронция ранелата с уникальным механизмом диссоциации между формированием и резорбцией костной ткани.

Точный механизм действия стронция ранелата неизвестен. Высказываются гипотезы, что стронция ранелат реализует свои эффекты через систему RANKL/RANIC/остеопротегерин; и выработку факторов роста, зависящих от простагландина Е2 [128]. Schoppet и соавт. отметили, что «ОПТ может являться именно той молекулярной связью между кальцификацией артерий и резорбцией костей, которая лежит в основе клинического сочетания сосудистых заболеваний и ОП, и которую так долго искали» [194].

Целью нашего исследования явилось изучение влияния модулятора костного обмена - стронция ранелата (Бивалос) на минеральную плотность костной ткани и оценка его возможных плейотропных эффектов на показатели сердечно-сосудистого ремоделирования у женщин с постменопау-зальным остеопорозом и артериальной гипертонией.

В проспективное одноцентровое открытое контролируемое исследование включено 45 пациенток старше 50 лет с продолжительностью менопаузы более 5 лет с одним или более рентгенологически подтвержденным позвоночным переломом в анамнезе и АГ 1-2 степени, среднего, высокого риска. Пациентки рандомизированы на две группы: основная и сравнения. Больные основной группы на фоне подобранной антигипертензивной терапии получали препараты кальция и стронция ранелат. Пациентки группы сравнения продолжали прием подобранной антигипертензивной терапии и препаратов кальция. Период терапии в основной группе и наблюдения в группе сравнения составил 10 месяцев. Не допускалась смена терапии АГ и препаратов кальция.

Проведенное нами исследование показало, что в группе женщин с АГ и ОП антигипертензивная терапия с препаратами кальция оказывает благоприятный «антиремоделирующий» эффект на структурно-функциональные показатели сердца, ТИМ, МПКТ, достоверно более выраженный при дополнительном приеме модулятора костного обмена - стронция ранелата.

Нами установлено, что добавление стронция ранелата приводит к достоверному уменьшению времени замедления раннего наполнения, времени изоволюмического расслабления ЛЖ, фракции предсердного наполнения на 28%, 24%, 19% соответственно, увеличению максимальной скорости раннего (Е) и позднего наполнения (А), отношения Е/Алж на 15%, 21% и 28% соответственно, свидетельствующее об улучшении активного расслабления и пассивных диастолических свойств ЛЖ. Нормализация ДФЛЖ сопровождалась достоверным регрессом гипертрофии ЛЖ (уменьшение ИММЛЖ и ОТС на 10% и 11% соответственно) и уменьшением объемной перегрузки левого предсердия на 18%. Следует подчеркнуть, что в основной группе пациенток выявлено достоверное снижение ТИМ; улучшение диастолического наполнения правого желудочка (отношение Е/Апж достоверно увеличилось на 9%), вероятно, связанное с уменьшением гипертрофии ЛЖ, особенно толщины межжелудочковой перегородки на 10% и нормализацией основных параметров ДФЛЖ.

Результаты проведенного нами исследования показали, что на фоне приема стронция ранелата наблюдалось достоверное увеличение МПКТ по Т-критерию с -2,9±0,3 SD до -2,0±0,4 SD (р=0,0005), указывающее на выраженный эффект проводимой антиостеопоретической терапии. Результаты корреляционного анализа демонстрируют значимую ассоциацию повышения МПКТ с улучшением параметров структурно-геометрического ремоделирования сердца - ИММЛЖ, ОТС (г = -0,49; р=0,0014 и г= -0,62; р=0,0001). Нами выявлена взаимосвязь между динамикой МПКТ и показателем сосудистого ремоделирования - ТИМ (г= -0,19; р=0,02).

Полученные нами результаты корреляционного анализа позволяют утверждать о независимом от гипотензивного воздействия - самостоятельном кардиопротективном эффекте комплексной антигипертензивной терапии с добавлением стронция ранелата, вероятно, связанным с модулирующим влиянием препаратов на РААС, ОПТ, что подтверждает возможность неге-модинамической коррекции сердечно-сосудистого ремоделирования при АГ в сочетании с ОП.

Следует отметить выявленную нами взаимосвязь повышения МПКТ с длительностью АГ (г= -0,21, р=0,0015 в основной группе и г= -0,22, р=0,002 в группе сравнения) и возрастом пациенток (г= -0,35; р=0,0013 в основной группе и в группе сравнения г= -0,23; р=0,0029), что указывает на преимущества проводимой терапии в более молодой популяции женщин и на более ранних стадиях АГ с менее выраженными изменениями сердечнососудистой системы.

Представляло интерес изучить сердечно-сосудистое ремоделирование в зависимости от приема комбинированной антигипертензивной терапии, наиболее частым компонентом которой, являлся тиазидный диуретик

68%), на фоне комплексной терапии с добавлением стронция ранелата. В литературе широко обсуждается возможность тиазидных диуретиков оказывать положительное влияние на течение остеопенического синдрома; благоприятный антиремоделирующий эффект тиазидов доказан результатами контролируемых рандомизированных исследований [150]. Результаты нашего исследования подтверждают эффективность комплексной терапии (комбинированной антигипертензивной, препаратами кальция с добавлением стронция ранелата) как на параметры сердечно-сосудистого ремоделирования, так и на маркер ОП - минеральную плотность костной ткани в лечении женщин с ОП и АГ.

Оценка влияния терапии модуляторами костного обмена на прогноз, качество жизни и смертность женщин постменопаузального периода с ОП и АГ требует проведения продолжительных крупномасштабных клинических исследований. Выполненная нами работа показывает возможность использования стронция ранелата в клинической практике при лечении ОП и АГ.

Таким образом, полученные нами данные подтверждают гипотезу о том, что снижение МПКТ, особенно в сочетании с отягощенной по ОП наследственностью, является фактором патогенеза неблагоприятного сердечно-сосудистого ремоделирования в постменопаузальном периоде [206]. Анализ МПКТ с помощью чувствительного и практически приемлемого метода DXA дистальных отделов костей предплечья целесообразно включать в алгоритм обследования женщин постменопаузального периода с АГ для уточнения степени индивидуального сердечно-сосудистого риска. Абдоминальное ожирение в сочетании с АГ увеличивает риск развития ГЛЖ с преобладанием концентрических типов ремоделирования, что более отчетливо прослеживается в группе женщин постменопаузального периода с нормальной МПКТ. Прием препаратов кальция спосбствует уменьшению ТИМ сонных артерий и может рекомендоваться в комплексном лечении женщин с постменопаузальным ОП и ССЗ-АС. Использование стронция ранелата в комплексной антигипертензивной терапии и препаратами кальция у женщин с постменопаузальным ОП и АГ приводит к коррекции потерь костной массы и оказывает благоприятное влияние на параметры центральной гемодинамики, сердечно-сосудистого ремоделирования и диастолического наполнения обоих желудочков.

1 .Снижение минеральной плотности костной ткани у пациенток постменопаузального периода с артериальной гипертонией является маркером неблагоприятных концентрических вариантов ремоделирования сердца и утолщения комплекса интима-медиа сонных артерий.

2. Нарушение диастолической функции левого желудочка по гипертрофическому типу выявляется у 35% нормотензивных женщин с постменопаузальным остеопеническим синдромом. Приоритетное значение в развитии нарушения диастолического наполнения правого желудочка у пациенток с постменопаузальным остеопеническим синдромом имеет толщина межжелудочковой перегородки вследствие концентрического ремоделирования левого желудочка.

3. У женщин постменопаузального периода с артериальной гипертонией нарушения диастолического наполнения желудочков по гипертрофическому типу выявляются чаще у пациенток с постменопаузальным остеопорозом (89%) по сравнению с лицами с нормальной минеральной плотностью костной ткани (65%) и характеризуются более выраженными изменениями.

4. Семейный анамнез остеопороза у женщин постменопаузального периода с артериальной гипертонией - дополнительный фактор риска развития и прогрессирования концентрической гипертрофии миокарда левого желудочка.

5. Ожирение в сочетании с артериальной гипертонией увеличивает риск развития концентрических типов ремоделирования левого желудочка, что более отчетливо прослеживается в группе женщин постменопаузального периода с нормальной минеральной плотностью костной ткани.

6. Прием препаратов кальция с витамином Д у женщин с постмено-паузальным остеопеническим синдромом спосбствует уменьшению толщины комплекса интима-медиа (г= -0,62; р=0,029) и не оказывает существенного влияния на структурно-геометрическую перестройку левого желудочка, как в подгруппе лиц с артериальной гипертонией, так и среди нормотензивных пациенток.

7. Использование стронция ранелата в комплексной антигипертензивной терапии и препаратами кальция с витамином Д у женщин с постменопаузальным остеопорозом и артериальной гипертонией приводит к повышению минеральной плотности костной ткани, оказывает положительное влияние на параметры центральной гемодинамики, сердечно-сосудистого ремоделирования и диастолического наполнения обоих желудочков.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В алгоритм обследования женщин постменопаузального периода с артериальной гипертонией для уточнения степени индивидуального суммарного сердечно-сосудистого риска целесообразно включать анализ минеральной плотности костной ткани с помощью чувствительного и практически приемлемого метода двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (DXA) дистальных отделов костей предплечья.

2. В комплексном лечении женщин с постменопаузальным остеопорозом и атеросклероз-ассоциированными сердечно-сосудистыми заболеваниями рекомендуется использование препаратов кальция с витамином Д, что способствует уменьшению толщины комплекса интима-медиа сонных артерий.

3. Модулятор костного обмена - стронция ранелат рекомендуется в лечении женщин с постменопаузальным остеопорозом, как средство профилактики остеопоретических переломов.

4. Стронция ранелат может рассматриваться как препарат выбора в комплексном лечении женщин с постменопаузальным остеопорозом и артериальной гипертонией (наряду с антигипертензивными средствами и препаратами кальция с витамином Д).