Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Особенности развития и прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний у больных с сахарным диабетом 2 типа и гипогликемическими состояниями

На правах рукописи

Ничитенко Мария Сергеевна

ОСОБЕННОСТИ РАЗВИТИЯ И ПРОГРЕССИРОВАНИЯ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ У БОЛЬНЫХ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА И ГИПОГЛИКЕМИЧЕСКИМИ

СОСТОЯНИЯМИ

14.01.05 - кардиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 О ДЕК 2012

Ростов-на-Дону 2012

005047802

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ростовский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Чесникова Анна Ивановна

Официальные оппоненты: Боева Ольга Игоревна

доктор медицинских наук, Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Ставропольская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации, профессор кафедры госпитальной терапии

Воробьев Сергей Владиславович доктор медицинских наук, профессор, Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Ростовский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, заведующий кафедрой эндокринологии с курсом детской эндокринологии ФПК и ППС

Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное

учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита состоится « » 2012г. в $ часов на заседании

диссертационного совета Д 208.082.03 на базе Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Ростовский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 344022, г. Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский, 29.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО Рост ГМУ Минздрава России. о у . С7,

Автореферат разослан «'-^7 » Н^ЛОР^Л-2012г. Ученый секретарь '

диссертационного совета,

кандидат медицинских наук Л.А. Хаишева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования

В Российской Федерации, как и во всем мире, продолжается прогрессирующее нарастание распространенности сахарного диабета 2 типа (СД-2). По данным Государственного Регистра, на 01 января 2012 г. в России зарегистрировано 3 млн 549 203 тыс. больных СД, из них 90 % - больные СД-2 (Дедов И.И., Шестакова М.В., 2012).

Кардиоваскулярные заболевания занимают ведущее место в структуре смертности населения России, а при наличии СД-2 летальность больных возрастает более чем в 3 раза. Поражение сердечно-сосудистой системы при СД связано с артериальной гипертензией (АГ), ишемической болезнью сердца (ИБС) и хронической сердечной недостаточностью (ХСН) (Александров A.A., 2010). По данным ГосРегистра основной причиной смерти больных СД-2 в 63 % случаев является ИБС, инсульт и инфаркт миокарда (ФГУ ЭНЦ, ГосРегистр больных СД, 2010).

В настоящее время убедительно доказано, что причиной такого выраженного поражения сосудистого русла и развития всех видов осложнений при СД-2 является гипергликемия (Аметов A.C., 2011).

По результатам эпидемиологического Российского исследования «ДИА-КОНТРОЛЬ» установлено, что 62 % больных СД 2 типа не достигают уровня гликозилированного гемоглобина (HbAlc) <7 % (Шестакова М.В., 2011).

Отсутствие однозначного мнения о решающем значении гипергликемии в развитии атеросклероза у пациентов с СД-2 послужило предпосылкой к проведению крупномасштабных исследований, направленных на изучение возможности снижения риска развития макрососудистых осложнений с помощью проведения интенсивного контроля гликемии. Однако, согласно завершенным исследованиям ACCORD, ADVANCE и VADT интенсивный контроль диабета, особенно с использованием традиционных сахароснижающих таблетированных препаратов и/или инсулина не ассоциируется с достоверным снижением риска сердечно-сосудистого прогноза (Skyler S., Bergenstal R., Bonow R., 2009). Одной из возможных причин отсутствия эффекта интенсивного гликемического контроля в плане снижения риска макрососудистых осложнений, по мнению ученых, являются гипогликемические состояния (Gaede P., Lund-Andersen Н., Parving Н-Н., 2008).

В последнее время активно обсуждается проблема гипогликемического синдрома как аггравационного фактора у пациентов с СД-2 , что определяет необходимость изучения влияния гипогликемических состояний на частоту развития и течение сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), структурно-функциональное состояние сердца с целью оптимизации медикаментозной терапии.

Цель исследования

Изучить особенности развития и прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний у больных СД-2 при гипогликемических состояниях, оценить роль коррекции гипогликемий.

Задачи исследования

Для достижения цели исследования были поставлены следующие задачи:

1. Изучить частоту выявления гипогликемического синдрома разной степени тяжести у больных СД-2 по данным скрининга.

2. Изучить распространенность ИБС и АГ у больных СД-2, оценить частоту встречаемости в зависимости от наличия гипогликемических состояний и длительности СД.

3. Установить влияние гипогликемических состояний на течение ССЗ у пациентов СД-2.

4. Выявить особенности нарушений ритма сердца при частых гипогликемических состояниях у пациентов с СД-2 и сопутствующей кардиальной патологией.

5. Изучить структурно-функциональные особенности левого желудочка сердца у пациентов СД-2 и ССЗ при различной частоте гипогликемических состояний.

6. Оценить влияние разных препаратов инсулина на частоту развития гипогликемических состояний и возможность оптимизации ведения больных с СД-2 и сопутствующей кардиальной патологией.

Научная новизна исследования

В исследовании определена частота выявления гипогликемического синдрома разной степени тяжести у больных СД-2. Установлена зависимость распространенности ИБС от наличия и степени тяжести гипогликемических состояний и длительности СД-2.

Впервые показано влияние разной частоты гипогликемических состояний на выраженность клинических симптомов ИБС и ХСН, количество и длительность эпизодов ишемии миокарда, толерантность к физической нагрузке у больных СД-2 и ССЗ.

Установлено, что частые гипогликемические состояния способствуют значительному увеличению частоты развития желудочковых и наджелудочковых нарушений ритма сердца (НРС), появлению жизнеугрожающих аритмий.

Впервые выявлены структурно-функциональные особенности левого желудочка сердца у больных СД-2 в сочетании с ИБС, АГ и ХСН при разной частоте эпизодов гипогликемии.

Впервые показано, что оптимизация инсулинотерапии с помощью аналогов инсулина человека, приводящая к снижению частоты гипогликемии, сопровождается уменьшением выраженности клинических симптомов ИБС и ХСН, частоты нарушений ритма, повыщением толерантности к физической нагрузке, положительной динамикой показателей вариабельности сердечного ритма и артериального давления, улучшением структурно-функционального состояния левого желудочка сердца.

Практическая значимость исследования

В исследовании изучена роль гипогликемического синдрома в развитии и прогрессировании ССЗ у больных СД-2 и показана необходимость использования сахароснижающих препаратов с низким риском гипогликемии.

Проведение холтеровского ЭКГ-мониторирования,

эхокардиографического и допплер-эхокардиографического исследований у больных с СД-2 и ССЗ при наличии гипогликемических состояний позволяет выявлять признаки прогрессирования ИБС и ХСН, аритмического синдрома, судить о выраженности структурно-функциональных изменений сердца.

В работе доказано, что использование аналогов инсулина человека у больных СД-2 существенно снижает риск развития гипогликемических состояний, что способствует уменьшению выраженности симптомов ИБС и ХСН, частоты нарушений ритма, улучшению вариабельности сердечного ритма и артериального давления, регрессу гипертрофии миокарда, улучшению систолической и диастолической функции левого желудочка сердца.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. По результатам скрининга частота выявления гипогликемических состояний у больных СД-2 составила 66,6%, ИБС - 69,3%, АГ - 99,7%. Установлено, что распространенность ИБС зависит от наличия и степени тяжести гипогликемий и длительности СД-2.

2. Наличие частых гипогликемических состояний у больных СД-2 способствовало прогрессированию ССЗ. У больных с частотой гипогликемий более 5 в неделю выявлялись достоверно более частые приступы стенокардии (в 2,7 раза), более выраженные симптомы сердечной недостаточности (в 1,8 раз), а также отмечалась более низкая толерантность к физической нагрузке (на 6,2%) по сравнению с соответствующими показателями у больных с редкими гипогликемиями. При сравнительной оценке результатов ЭКГ-мониторирования показано, что у больных с частыми гипогликемиями регистрировались достоверно более длительные (в 3,4 раза) и более частые эпизоды ишемии миокарда, определялось значительно большее количество желудочковых (в 8,7 раз) и наджелудочковых (в 6,0 раз) экстрасистол, а также выявлялись желудочковые экстрасистолы высоких градаций.

3. У больных СД-2 в сочетании с ИБС, АГ и ХСН при частых гипогликемических состояниях в сравнительном аспекте с показателями у больных с редкими гипогликемиями выявлены достоверно более высокие значения ТМЖП и ИММЛЖ, свидетельствующие о более выраженной гипертрофии миокарда, а также достоверно более низкий показатель ударного выброса ЛЖ.

4. Оптимизация инсулинотерапии с помощью аналогов инсулина человека у больных с СД-2 и ССЗ, приводившая к значительному снижению частоты гипогликемических состояний, в большей степени способствовала уменьшению выраженности клинических симптомов ИБС и ХСН, частоты нарушений ритма, улучшению вариабельности сердечного ритма и артериального давления, уменьшению объемных показателей левого желудочка, регрессу гипертрофии миокарда и повышению его функциональной активности, улучшению диастолической функции левого желудочка.

Апробация работы и публикации

Основные положения диссертации представлены на XVI и XVIII Российском Национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2009, 2011), III и VI Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2008, 2011), IX Российской научной конференции с международным участием «Реабилитация и вторичная профилактика в кардиологии» (Москва, 2011), V конференции врачей общей практики (семейных врачей) Южного Федерального округа (Ростов-на-Дону, 2009), Пленуме Российского научного медицинского общества терапевтов и межрегиональной конференции «Инновационные технологии и прогресс терапевтической клиники» (Ростов-на-Дону, 2010), V, VI научно-практической конференции молодых ученых с международным участием им. И.В. Завадского (Ростов-на-Дону, 2010, 2011), на заседании Ассоциации эндокринологов Ростовской области (Ростов-на-Дону, 2012).

По теме диссертации опубликовано 14 научных работ, в том числе 4 журнальные статьи в рецензируемых изданиях.

Внедрение результатов работы в практику

Предложенный алгоритм обследования больных с СД-2 и ССЗ при гипогликемических состояниях, а также рекомендации по выбору сахароснижающей терапии внедрены в работу отделений терапевтического профиля ГБУ РО «РОКБ» г. Ростова-на-Дону, включены в материалы лекций и практических занятий кафедры внутренних болезней №1 Ростовского государственного медицинского университета.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 175 страницах машинописного текста, содержит 25 таблиц, иллюстрирована 14 рисунками. Состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, трех глав с

результатами собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Библиография включает 183 литературных источников, из которых 111 отечественных и 72 иностранных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования

Для реализации поставленных задач на первом этапе с целью оценки распространенности гипогликемического синдрома, АГ и ИБС проведен скрининг 2155 больных СД-2 в возрасте 42-80 лет. Из них 1256 (58,3 %) женщин и 899 (41,7 %) мужчин. Средний возраст больных составил 64,2±2,1 лет. При проведении скрининга заполнялась анкета, где учитывались: антропометрические показатели (рост, вес), индекс массы тела (ИМТ), уровень глюкозы плазмы натощак (ГПН), значения артериального давления (АД), наличие и частота возникновения гипогликемических состояний разной степени тяжести в течение предшествующего месяца, характер сахароснижающей терапии, данные об установленном диагнозе ИБС, АГ, перенесенном инфаркте миокарда (ИМ). Для более детальной оценки связи гипогликемического синдрома с развитием заболеваний сердечно-сосудистой системы, все пациенты, участвовавшие в скрининге, были разделены на 2 группы в зависимости от длительности СД-2. В 1 группу вошли пациенты с длительностью СД-2 до 5 лет (в среднем 3,2±1,1 лет), во 2 группу - пациенты с длительностью заболевания более 5 лет (12,6±6,1 лет).

Во второй этап исследования с целью изучения влияния гипогликемического синдрома на прогрессирование ССЗ включено 110 человек. Основную группу составили 54 пациента с СД-2 и частыми гипогликемическими состояниями (более 5 раз в неделю) в сочетании с ИБС и АГ. В 100 % случаев у больных основной группы выявлялась ХСН. Все пациенты основной группы имели длительность СД-2 более 5 лет (12,7±4,1 лет). Средний возраст больных основной группы - 61,2±0,7 лет. В первую группу сравнения вошли 18 больных с ИБС, АГ и СД-2, имевшие редкие эпизоды гипогликемии (менее 3 раз в неделю). В 88,9 % случаев у пациентов 1-й группы сравнения выявлялась ХСН. Средний возраст больных - 62,4±1,2 лет, длительность СД-2 - 11,2±2,8 лет. Вторую группу сравнения составил 21 пациент с ИБС и АГ без СД и без предрасположенности к нему, средний возраст - 59,6±2,3 лет. В 52,4 % случаев у пациентов 2-й группы сравнения выявлялась ХСН. В контрольную группу вошли 17 пациентов без признаков заболеваний сердечно-сосудистой системы и без СД или предрасположенности к нему, средний возраст - 58,9±2,6 лет.

При выполнении третьего этапа исследования с целью оценки влияния разных препаратов инсулина на частоту гипогликемических состояний и течение ССЗ, все пациенты основной группы (54 человека) были распределены в 2 подгруппы, сопоставимые по возрасту больных и длительности СД-2.

Пациентам обеих подгрупп проводилось лечение с использованием статинов, ацетилсалициловой кислоты, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) или антагонистов рецепторов к ангиотензину II (АРА II), селективных p-адреноблокаторов. В течение всего периода наблюдения коррекция антигипертензивной и антиишемической терапии не проводилась. Больным обеих подгрупп до начала исследования при наличии клинических признаков хронической передозировки инсулина (гипогликемический синдром, рост массы тела, колебания гликемии от высоких до низких цифр) проводилась индивидуальная коррекция общей суточной дозы в сторону уменьшения. Пациенты 1-й подгруппы (21 человек) продолжили получать инсулинотерапию в базис-болюсном режиме с использованием растворимого человеческого генно-инженерного инсулина актрапид НМ (Novo Nordisk, A/S, Дания) в режиме прандиальных инъекций и человеческого изофан-инсулина протафан НМ (Novo Nordisk, Дания) в режиме однократной инъекции в 22 часа. Больные 2-й подгруппы (33 человека) были переведены на аналоги инсулина человека: инсулин аспарт (новорапид®, Novo Nordisk, Дания) в режиме трехкратных инъекций и инсулин детемир (левемир®, Novo Nordisk, Дания) в режиме однократной инъекции в 22 часа. Для больных обеих подгрупп был разработан индивидуальный режим питания с подсчетом хлебных единиц, рекомендованы ежедневные дозированные пешие прогулки в течение 30 минут - 1 часа. С целью воздействия на инсулинорезистентность в обеих подгруппах использовался метформин в индивидуально подобранной дозе 1700 - 2500 мг/сут.

Наблюдение проводилось в течение 24 недель. Контрольные визиты осуществлялись 1 раз в месяц, во время которых выполнялась коррекция дозы инсулина. Целевым значением гликемического контроля для пациентов, включенных в исследование, был принят уровень HbAlc < 8,0 % (Дедов И.И., Шестакова М.В., 2011).

Исходно и через 24 недели лечения всем больным проводили клинические и дополнительные методы исследования: тест 6-минутной ходьбы (ТШХ) для объективизации степени ограничения физических возможностей и оценки динамики толерантности к физической нагрузке на фоне проводимой терапии, оценку выраженности клинических симптомов ХСН с использованием шкалы оценки клинического состояния (ШОКС) (в модификации В.Ю. Мареева, 2000), регистрировали сведения об эпизодах гипогликемии, выполняли анализ показателей ГПН и постпрандиальной гликемии (ППГ), определение HbAlc с помощью прибора OLYMPUS AU 400 и С-пептида на гамма счетчике РИГ-12 «ПРОГРЕСС-РИА», иммунореактивного инсулина (ИРИ) иммуноферментным методом, индекса инсулинорезистентности НОМА (Homeostasis Model Assessment), а также проводили суточное мониторирование АД (СМАД), холтеровское ЭКГ-мониторирование, эхокардиографическое и допплерэхокардиографическое исследования.

Индекс инсулинорезистентности НОМА вычисляли по формуле: ИР НОМА = глюкоза натощак х ИРИ (мкМЕ/мл) / 22,5. Значения ИР НОМА > 2,27 оценивали как наличие инсулинорезистентности (ИР) (Аметов А.С., 2008).

СМАД проводили на аппарате «Вр1ар» («Петр Телегин», Нижний Новгород) осциллометрическим методом, при этом анализировали показатели вариабельности АД за все периоды суток.

Холтеровское ЭКГ - мониторирование проводили на трехканальном кардиомониторе «Валента» (НПП «Нео», Санкт-Петербург). Анализировали среднее количество ишемических эпизодов, среднюю продолжительность депрессии и/или элевации сегмента ST в сутки; частоту сердечных сокращений (ЧСС) в сутки, вариабельность сердечного ритма с расчетом общепринятых временных и спектральных показателей, частоту встречаемости различных нарушений ритма сердца (НРС) и проводимости.

Эхокардиографическое исследование (ЭхоКГ) было выполнено на ультразвуковом аппарате MyLab70 («Esaote», Италия) с использованием трансторакальных датчиков 3,5/5,0 МГц, одномерного режима, импульсно-волнового допплеровского режима и цветного картирования. Оценивали толщину межжелудочковой перегородки (ТМЖП), задней стенки левого желудочка (ЗСЛЖ), массу миокарда левого желудочка (ММЛЖ), индексированный показатель (ИММЛЖ), объемные показатели и их индексированные значения - конечный систолический объем (КСО), конечный диастолический объем (КДО), показатель ударного выброса (ПУВ), миокардиальный стресс (МС), фракцию выброса (ФВ) левого желудочка, индекс относительной толщины стенок левого желудочка (ИОТ), оценивали геометрическую модель ремоделирования ЛЖ на основании значений ИММЛЖ и ИОТ.

Для оценки диастолической функции левого желудочка (ЛЖ) исследовали трансмитральный диастолический поток, определяя максимальную скорость в период раннего диастолического наполнения ЛЖ (VE мк, м/с), максимальную скорость в период позднего диастолического наполнения ЛЖ (VA мк, м/с), отношение максимальных скоростей потоков наполнения ЛЖ (VE мк /Va мк), а также время изоволюметрического расслабления ЛЖ (IVRT, мс).

На проведение исследований получено разрешение независимого этического комитета. Всеми пациентами было подписано информированное согласие на участие в исследовании.

Статистическую обработку данных проводили с помощью программы «Statistica 6.0». Вычисляли основные статистические характеристики: среднее (М), ошибка среднего (ш) и стандартное отклонение (SD), при этом статистические данные представляли в виде М±ш. Достоверность различий средних величин выборок оценивали с помощью параметрического критерия Стьюдента, если распределение показателей подчинялось нормальному закону и с помощью критерия Манна-Уитни, если не подчинялось. Достоверность

различий показателей до и после лечения оценивали с помощью парного критерия Вилкоксона. При сравнении выраженных в процентах величин использовали критерий согласия хи-квадрат (х2). Для оценки взаимосвязи между показателями вычисляли парные коэффициенты корреляции Пирсона. Различия средних величин, а также корреляционные связи признавались достоверными при уровне значимости р<0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

По результатам скрининга распространенность гипогликемических состояний среди пациентов СД-2 составила 66,6 %, преобладали больные с гипогликемиями легкой степени тяжести (92,2 %), тяжелые гипогликемии регистрировались у 7,8 % пациентов. У большинства пациентов СД-2 сохранялись условия для возникновения и прогрессирования макрососудистых осложнений СД, поскольку у 73,5 % пациентов показатели ГПН были более 6,5 ммоль/л, у 18,7 % выявлена ГПН от 6,1 до 6,5 ммоль/л и только у 7,7 % больных показатели ГПН были в пределах нормы (< 6,1 ммоль/л).

Очевидно, что недостаточно эффективная компенсация углеводного обмена, наличие гипогликемических состояний могут быть тесно связаны с видом сахароснижающей терапии. Как известно, большинство традиционных сахароснижающих препаратов, наиболее широко используемых в практическом здравоохранении, повышают уровень инсулина независимо от уровня глюкозы крови, что создает условия для возникновения гипогликемических состояний (Петунина Н.А., 2011). Проведенный анализ проводимой терапии показал, что в

1-й группе больных с указанием на легкие гипогликемии абсолютное большинство (81,7 %) получали препараты сульфонилмочевины (ПСМ), при наличии тяжелых гипогликемий - человеческие инсулины (90,0 %). В лечении

2-й группы больных, испытывавших легкие гипогликемии, также преобладали ПСМ (47,9 %), но была существенно больше доля лиц, получавших человеческие инсулины (47,3 %). Следует отметить, что у больных 2-й группы тяжелые гипогликемии преобладали на фоне использования человеческих инсулинов (66,7 %).

Из числа опрошенных больных, получавших инсулинотерапию (598 пациентов), аналоги инсулина использовали 124 человека (20,7 %). Важно подчеркнуть, что только 1,1 % пациентов из них отмечали легкие гипогликемии в 1-й группе и 4,8 % - во 2-й группе.

Распространенность АГ среди пациентов с гипогликемическими состояниями как в 1-й группе больных с длительностью СД-2 до 5 лет, так и во 2-й группе пациентов с длительностью заболевания более 5 лет встречалась в 100 % случаев. Только у 1,5 % из числа больных 1-й группы без гипогликемий АГ не регистрировалась.

Учитывая совокупность указанных факторов риска (недостаточно эффективная компенсация углеводного обмена, АГ), серьезной проблемой для больных СД-2 является высокая частота развития ИБС (Шестакова М.В., 2010). Согласно результатам проведенного скрининга распространенность диагностированной ИБС составляла 69,3 %, среди них 404 пациента (18,7 %) указывали на перенесенный инфаркт миокарда в анамнезе. Прослеживалась четкая зависимость частоты встречаемости ИБС от наличия гипогликемических состояний. В 1-й группе среди больных без гипогликемии ранее диагностированная ИБС отмечалась только у 22,6 % опрошенных. При легких гипогликемиях на наличие ИБС указывали уже 68,6 % анкетированных (р < 0,05), а при тяжелом гипогликемическом синдроме - 90 %. При длительности СД-2 более 5 лет ситуация прогрессивно ухудшалась даже при отсутствии эпизодов гипогликемии: 66,6 % опрошенных отметили наличие ИБС. У больных 2-й группы с гипогликемическими состояниями по данным скрининга частота диагноза ИБС превышала 90 % (легкие гипогликемии - 91,8 %, тяжелые - 99,1 %) (рис. 1).

%

120

100

а

10 г %

о О

о цз

60

40

о. С

20

В Без ИБС

И ИБС у больных с тяжелыми гипогликемиями 0 ИБС у больных с легкими гипогликемиями 0 ИБС у больных без гипогликемий

СД-2 менее 5 лет

СД-2 более 5 лет

Примечание:' р<0,05 - по сравнению с показателем у больных без гипогликемии; * - р<0,05 по сравнению с соответствующими показателями у пациентов с длительностью сахарного диабета 2 типа менее 5 лет.

Рис. 1. Распространенность ИБС в зависимости от длительности СД-2 и наличия гипогликемического синдрома 11

При оценке сердечно-сосудистых осложнений по данным анкет учитывались сведения о перенесенном остром ИМ. Реже других на перенесенный ИМ указывали пациенты, у которых отсутствовали гипогликемические состояния, но при этом сохранялась зависимость от длительности СД-2. Если в 1-й группе больных без гипогликемических состояний ИМ в анамнезе зарегистрирован в 4,2 % случаев, то во 2-й группе - в 18,8 % (р<0,05). При наличии эпизодов легких гипогликемий частота перенесенного ИМ во 2-й группе больных на 24,8 % была больше по сравнению с частотой у пациентов 1-й группы (р<0,05). Следует подчеркнуть, что самый высокий процент перенесенного ИМ был зарегистрирован у больных с тяжелыми гипогликемиями: у 40 % и 42,2 % пациентов 1-й и 2-й групп соответственно.

Проведенное скрининговое исследование позволило выявить недостаточный метаболический контроль за течением СД-2 у большинства пациентов. Вместе с тем 66,6 % больных СД-2 испытывали гипогликемические состояния, которые, очевидно, являются дополнительным барьером в достижении гликемического контроля.

Учитывая полученные результаты распространенности ИБС и ее взаимосвязи с гипогликемическим синдромом у больных СД-2, особое внимание было уделено изучению особенностей течения ССЗ у пациентов с СД-2 при разной частоте гипогликемических состояний (второй этап исследования).

Сравнительный анализ полученных данных показал, что в основной группе пациентов (54 человека), в которой регистрировались частые гипогликемические состояния, уровень HbAlc на 1,71 % (р=0,0001) был выше по сравнению с соответствующим показателем у больных 1-й группы сравнения, имевших редкие гипогликемии (табл. 1).

Известно, что повышенный уровень глюкозы в крови усиливает состояние инсулинорезистентности (Аметов A.C., 2011). Как следует из полученных данных, значение индекса ИР НОМА в основной группе было на 17,5 % выше по сравнению с 1-й группой сравнения (р=0,04) и на 80,3 % выше по сравнению со 2-й группой сравнения (р=0,0001), что свидетельствует о более выраженной инсулинорезистентности при частых гипогликемических состояниях.

Согласно данным литературы, ИР и компенсаторная гиперинсулинемия являются одними из основных причин повышения АД и дальнейшего прогрессирования АГ у больных СД-2 (Дедов И.И., Шестакова М.В., 2006). Следует отметить, что у больных с частыми гипогликемиями (основная группа) по мере увеличения значения ИР НОМА наблюдалось повышение цифр САД (г=0,7301, р=0,000), а также определялись более высокие значения САД, чем у больных с 1-й группой сравнения (р<0,05).

Таблица 1

Показатели углеводного обмена, ИМТ, АД у пациентов сравниваемых групп

\ Группы Показатели^ Контрольная группа (п=17) Больные с ИБС и АГ без СД (2-я группа сравнения, п=21) Больные СД-2 с редкими гипогликемиями и ССЗ (1-я группа сравнения, п=18) Больные СД-2 с частыми гипогликемиями и ССЗ (основная группа, п=54)

ГПН, ммоль/л 4,85±0,12 5,21±0,22 7,26±0,18«" 9,86±0,39«*"

ппг, ммоль/л 5,26±0,16 6,34±0,61 9,22±0,21«" 13,49±0,46«*'

НЬА1с, % 5,16±0,16 5,41±0,15 8,04±0,17«" 9,79±0,14«*"

САД, мм.рт.ст. 117,75±3,12 150,51±2,23* 151,48±2,44« 159,67±2,71«*'

ДАД, мм.рт.ст. 74,19±1,13 91,69*1,61« 93,14±1,15« 94,33±1,57«

ИРИ, мкМЕ/мл 7,12±1,06 8,24±1,12 21,18±1,24«' 22,24±0,88>"

С-пептид, пмоль/л 608,6±12,5 624,1± 18,1 1112,4±32,3*" 1192,1±53,8-"

ИР НОМА 1,52±0,19 1,89±0,21 7,91±0,42«" 9,59±0,49'*"

ИМТ, кг/м2 23,39±1,71 27,31±1,05« 33,21±0,66«" 34,95±0,52«'

Примечание: • - р<0,05 по сравнению с контрольной группой, * - р<0,05 по сравнению со значениями 1-й группы сравнения, " - р<0,05 по сравнению со значениями 2-й группы сравнения.

Оценивая клиническую картину ИБС важно подчеркнуть, что у больных основной группы, у которых регистрировались частые гипогликемические состояния, частота приступов стенокардии была в 2,7 раз выше, чем у пациентов 1-й группы сравнения с редкими гипогликемиями (р=0,001), и в 3,7 раз чаще, чем у больных 2-й группы сравнения, не имевших СД-2 (р=0,0001).

Анализ показателей холтеровского ЭКГ-мониторирования выявил, что наибольшее количество пациентов с депрессией 8Т наблюдалось в группе больных с частыми гипогликемическими состояниями (основная группа). Кроме того, средняя продолжительность эпизодов ишемии у больных основной группы оказалась в 3,4 раза больше по сравнению с длительностью депрессии сегмента БТ у больных 1-й группы сравнения (р=0,006) и в 3,5 раза больше, чем у больных с ИБС и АГ без СД (р=0,003). Частота эпизодов ишемии у пациентов с частыми гипогликемиями также была достоверно выше по сравнению с таковой у больных 1-й (р=0,045) и 2-й групп (р=0,04) сравнения.

Очевидно, выявленные изменения непосредственно связаны с гипогликемическим синдромом, поскольку известно, что острое и хроническое повышение инсулина в крови стимулирует активность симпатической нервной системы (СНС) и повышает активацию катехоламинов в крови, вследствие чего происходит увеличение частоты сердечных сокращений (ЧСС), повышается потребность миокарда в кислороде, что, по-видимому, на фоне атеросклеротических изменений коронарных сосудов приводит к более выраженной ишемии миокарда и способствует прогрессированию ИБС (Аметов А.С., 2011).

Особого внимания заслуживает анализ частоты развития нарушений ритма и проводимости у больных обсуждаемых групп. Результаты холтеровского ЭКГ-мониторирования показали, что наиболее встречаемым нарушением ритма сердца как в основной группе больных СД-2 с частыми гипогликемиями, так и в группах сравнения, была экстрасистолия.

Однако, в основной группе в 10,6 раз больше пациентов с желудочковой экстрасистолией ЖЭ (р=0,000001) и в 5,3 раза больше больных с наджелудочковой экстрасистолией (НЖЭ) (р=0,03), чем в 1-й группе сравнения. У больных основной группы, имевших частые гипогликемии, в 38,9 % случаев выявлялись ЖЭ высоких градаций по Ьо\уп, в 12,2 % - пароксизмальная суправентрикулярная тахикардия (ПСВТ), в 8,2 % - пароксизмы фибрилляции предсердий (ПФП), в 4,1 % - атриовентрикулярная блокада I степени, в 6,1 % случаев - II степени, которые не регистрировались у пациентов СД-2 с редкими гипогликемиями (1-я группа сравнения) и у больных без СД-2 (2-я группа сравнения).

Согласно данным литературы одной из причин развития различных НРС на фоне гипогликемии, является определенный аритмогенный механизм, который реализуется посредством активации симпатической и контринсулиновой систем в ответ на снижение глюкозы в крови. При этом происходит выброс различных гормонов и пептидов, что сопровождается повышением потребности миокарда в кислороде, вазоконстрикцией и ухудшением реологических свойств крови. На фоне имеющихся у больных СД сосудистых осложнений данные изменения могут привести к ухудшению кровоснабжения миокарда и, как следствие, развитию электрической негомогенности в нем (Лаптев Д.Н., Шмушкович И.А., 2012).

При сравнительном анализе клинических симптомов ХСН по ШОКС выявлена наибольшая выраженность симптомов сердечной недостаточности в баллах также у пациентов с частыми гипогликемическими состояниями (р=0,001). В этой же группе регистрировалась достоверно более низкая толерантность к физической нагрузке по данным ТШХ, чем у больных с редкими гипогликемиями (р=0,045).

Таким образом, результаты проведенного исследования свидетельствуют о том, что частые гипогликемические состояния у больных СД-2 существенно повышали выраженность клинических проявлений ИБС и ХСН, способствовали

прогрессированию ишемии миокарда, а также значительно повышали частоту развития НРС и проводимости.

Анализ результатов ЭхоКГ — исследования (табл. 2) показал, что значения массы миокарда ЛЖ (ММЛЖ) и индекса (ИММЛЖ), которые являются интегральными показателями, отражающими наличие и выраженность гипертрофии JDK, оказались сравнительно выше у пациентов основной группы, в которой регистрировались частые гипогликемические состояния (р<0,001). Развитие и прогрессирование гипертрофии миокарда, во-первых, может быть связано с действием норадреналина, который высвобождается в ответ на гипогликемию, поскольку он является одним из важных факторов роста кардиомиоцитов (Соколов Е.И., 2002). Во вторых, прогрессированию гипертрофии миокарда ЛЖ способствует относительная гиперинсулинемия при высокой ИР за счет того, что инсулин в условиях ИР стимулирует пролиферативные факторы и фиброз кардиомиоцитов (Wallace Т., Levy J., Matthews D., 2004). Представленные данные в настоящем исследовании подтверждаются выявленной достоверной корреляционной зависимостью у больных основной группы с частыми гипогликемиями между ИММЛЖ и ИР НОМА (г=0,2721; р< 0,0466).

Таблица 2

Результаты эхокардиографического исследования

\ Группы Показатели \ Контрольная группа (п=17) Больные с ИБС и АГ, без СД-2 (2-я группа сравнения, п=21) Больные СД-2 с редкими гипогликемиями и ССЗ (1-я группа сравнения, п=18) Больные СД-2 с частыми гипогликемиями и ССЗ (основная группа, п=54)

ММЛЖ, г 134,22*3,39 233,48±9,42-* 289,22±9,18'" 354,84±12,44**'

ИММ ЛЖ, г/м2 77,73±3,38 128,25±4,22-* 148,34±3,36-" 171,01±6,34**"

ТМЖП, мм 9,09±0,04 12,84±0,19» 13Д8±0,16- 13,84±0,24-*"

ТЗС ЛЖ, мм 9,41±0,04 11,72±0,18- 13,01±0,19-" 13,43±0,21>"

ПУВ, мл/г 0,53±0,05 0,38±0,02* 0,29±0,01" 0,22±0,01'*"

ФВ ЛЖ, % 62,79±1,94 65,26±1,34 61,46±0,96 61,32±1,19

МС, г/см2 139,24±0,96 152,28±2,18- 156,34±2,32- 164,12±3,84*'

йот 0,43±0,01 0,50±0,02- 0,51±0,01» 0,58±0,02-*"

Ve/Va мк м/с 1,53±0,04 0,91±0,07- 0,84±0,04- 0,79±0,02*'

IVRT, мс 70,33±0,94 70,28±4,08 72,32±4,21 76,41±3,12

Примечание: • - р < 0,05 по сравнению с контрольной группой; * - р<0,05 по сравнению со значениями 1-й группы сравнения; " — р<0,05 по сравнению со значениями 2-й группы сравнения.

У больных основной группы, в которой часто встречались гипогликемические состояния, увеличение уровня ППГ было сопряжено с уменьшением экономичности работы миокарда (ПУВ) (г=-0,4413; р=0,0008). Согласно данным литературы, постпрандиальные колебания гликемии могут участвовать в развитии диабетических осложнений, особенно кардиоваскулярных событий (Countinho M., Gerstein H.С., Wang Y. Et al., 1999).

У пациентов с частыми гипогликемическими состояниями значения ПУВ были меньше в 1,3 раза (р=0,001) и в 1,7 раз (р=0,0001) в сравнении с соответствующими показателями у пациентов 1-й и 2-й групп.

Уровень миокардиального стресса (МС) у пациентов основной группы достоверно превышал значения анализируемого показателя в группе лиц с ИБС и АГ без СД на 7,2 % (р<0,05). У больных 1-й группы сравнения значение МС было выше на 2,6 % (р < 0,05) по сравнению с показателем у пациентов без СД-2. Вместе с тем, достоверных отличий показателя МС у больных СД-2 с разной частотой гипогликемии не выявлено.

У больных с ИБС и АГ как при наличии, так и без СД-2, наиболее часто выявлялось изменение геометрии левого желудочка (ЛЖ) по типу концентрической гипертрофии (КГЛЖ). Однако, частота случаев развития КГМЛЖ была достоверно большей у больных с СД-2, независимо от частоты гипогликемий (в основной группе - 92,6 %, у больных 1-й группы сравнения - 88,9 %, р < 0,05), по сравнению с таковой у пациентов 2-й группы сравнения (рис. 2).

норма КГМЛЖ ЭГМЛЖ КРЛЖ

■^основная группа 0 1 группа сравнения а 2 группа сравнения

Примечание: * - р<0,05 по сравнению со значениями 1-й группы сравнения; л- р<0,05 по сравнению со значениями основной группы.

Рис. 2. Особенности геометрии левого желудочка у пациентов сравниваемых

групп

Анализ показателей диастолической функции ЛЖ выявил, что у пациентов основной группы и групп сравнения диастолическая дисфункция ЛЖ (ДДЛЖ)

16

развивалась преимущественно по гипертрофическому типу. Следует отметить достоверно меньшее значение отношения максимальных скоростей потоков наполнения ЛЖ (Ve/Va мк) у больных основной группы в сравнении с таковым у больных с АГ и ИБС без СД-2, что позволяет судить о более выраженной диастолической дисфункции при частых гипогликемических состояниях.

Полученные результаты, свидетельствующие о значимом влиянии гипогликемических состояний на течение ИБС и ХСН у больных СД-2, определили необходимость оценки динамики изучаемых показателей в условиях коррекции гипогликемического синдрома с помощью использования разных препаратов инсулина. Согласно данным литературы риск гипогликемических состояний при использовании аналогов инсулина человека существенно ниже, чем при лечении человеческими генно-инженерными инсулинами (Аметов А.С, 2005, Plank J., Bodenlenz М., 2005).

У больных 2-й подгруппы, которым были назначены инсулиновые аналоги, через 6 месяцев лечения эпизоды гипогликемии выявлялись значительно реже и наблюдались только у 12,1 % пациентов с частотой 2,71±0,35 эпизодов в месяц. У пациентов 1-й подгруппы, продолживших получать человеческие инсулины, гипогликемические состояния регистрировались у 76,2 % с частотой 9,75±0,99 эпизодов в месяц (р=0,000). При этом, если в 1-й подгруппе гипогликемии возникали как в дневное время (3,25±0,62 эпизодов в месяц), так и в ночные часы (6,50±0,72 эпизодов в месяц), то во 2-й подгруппе все эпизоды гипогликемий регистрировались только в дневное время. Изменение частоты гипогликемий существенно повлияло и на результаты, отражающие состояние углеводного обмена. Во 2-й подгруппе в ходе проводимого лечения с использованием аналогов инсулина человека целевого уровня HbAlc достигло 63,6 % пациентов, а в 1-й подгруппе - только 4,8 % больных.

Уменьшение частоты гипогликемических эпизодов привело к положительной динамике клинических симптомов ИБС. Так, частота приступов стенокардии у пациентов 2-й подгруппы к завершению исследования снизилась на 85,5 % (р<0,001), у пациентов 1-й подгруппы, в которой количество эпизодов гипогликемий уменьшилось не существенно, количество приступов стенокардии снизилось на 17,0 %, что оказалось недостоверным по сравнению с исходным уровнем. Кроме того, у пациентов 2-й подгруппы установлено более выраженное уменьшение баллов по шкале ШОКС (р=0,000001) в сравнении с динамикой показателей у больных 1-й подгруппы (р=0,000...01), что указывает на уменьшение выраженности клинических симптомов сердечной недостаточности. Следует отметить, что в 1-й подгруппе пациентов, получавших человеческие инсулины, увеличение расстояния при проведении ТШХ возросло на 7,38±1,85 м (р= 0,03), у больных 2-й подгруппы - на 20,61±4,17 м (р=0,00003), что оказалось достоверно более значимым, чем у больных 1-й подгруппы (р=0,02) и свидетельствовало о существенном повышении толерантности к физической нагрузке.

Положительный эффект проводимой терапии, включавшей аналоги инсулина человека, был отмечен и по результатам холтеровского ЭКГ-мониторирования, которые показали уменьшение количества пациентов с депрессией ST на 24,3% (р=0,004). Кроме того, у больных 2-й подгруппы наблюдалось снижение числа эпизодов депрессии сегмента ST в течение суток на 63,7% (р=0,009) и значимое уменьшение продолжительности ишемии - на 68,4% (Р=0,012).

Учитывая важность контроля ЧСС у больных ИБС, отмечено, что в подгруппе пациентов, получавших аналоги инсулина человека, наблюдалось статистически значимое снижение ЧСС во все временные промежутки: среднесуточная ЧСС уменьшилась на 13,3% (р=0,0006), ЧСС в дневное время -на 12,7% (р=0,0008) и в ночное время - на 7,2% (р=0,008). Выявленную динамику, вероятно, можно объяснить снижением активации СНС на фоне уменьшения частоты гипогликемических состояний. Как известно, любой эпизод гипогликемии, произошедший у больного СД, нарушает автономную сердечнососудистую функцию, приводит к снижению вагальной барорефлекторной чувствительности, увеличению содержания катехоламинов, глюкокортикоидов, гормона роста, глюкагона в плазме крови, что способствует активации СНС, приводит к увеличению сердечного выброса и ЧСС (Сунцов Ю. И., Болотская JI. Л., 2011, Cry er Р. Е„ Davis S. N„ Shamoon H., 2003).

Установлено, что только у больных 2-й подгруппы, в схему лечения которых были включены аналоги инсулина человека, значительно уменьшилась частота НРС: отмечалось снижение числа больных с ЖЭ на 74,9% (р=0,000), количества ЖЭ - на 56,4% (р=0,045), количества НЖЭ - на 53,8% (р=0,04). Кроме того, к концу периода наблюдения не регистрировались варианты ЖЭ высоких градаций по В. Lown.

По-видимому, более выраженное уменьшение частоты гипогликемических эпизодов у больных 2-й подгруппы в сравнении с таковой у пациентов 1-й подгруппы привело к существенному снижению активности контринсулинового ответа симпато-адреналовой системы, снижению частоты сердечного ритма и профилактике катехоламин-индуцируемой гипокалиемии, что в значительной степени обеспечило уменьшение частоты развития НРС (Wright P.J.,Fisher В.М., 2008).

Особое внимание уделено анализу влияния терапии на показатели вариабельности ритма сердца. Важно отметить, что у больных 2-й подгруппы, получавших аналоги инсулина человека, через 6 месяцев наблюдения отмечалось существенное увеличение значений следующих показателей вариабельности сердечного ритма: стандартного отклонения от среднего R-R интервала (SDNN) - на 55,2 % (р=0,001), процента последовательных интервалов, различие между которыми превышает 50 мс (pNN50%) - на 57,6 % (р=0,043) и квадратного корня суммы разностей последовательных RR-интервалов (RMSSD) - на 37,7 % (р=0,045), что позволяет судить о повышении активности парасимпатической нервной системы. Кроме того, у больных 2-й

подгруппы достоверно уменьшились показатели амплитуды моды (АМо) - на 31,5 % (р=0,003), индекса вегетативного равновесия (ИВР) - на 29,1 % (р=0,048), вегетативного показателя ритма (ВПР) - на 23,5 % (р<0,05), индекса напряжения (ИН) - на 49,4 % (р<0,04), адекватности процессов регуляции (ПАПР) - на 19,5 % (р<0,02), что свидетельствует о достоверном снижении активности симпатического отдела вегетативной нервной системы. Следует подчеркнуть, что у больных 1-й подгруппы, получавших растворимый инсулин и изофан-инсулин человеческий, не наблюдалось достоверной динамики показателей вариабельности ритма сердца, следовательно, у больных данной подгруппы сохранялась повышенная активность симпато-адреналовой системы, а значит, высокий риск развития сердечно-сосудистых осложнений, в том числе, и нарушений ритма сердца.

При оценке показателей спектрального анализа вариабельности сердечного ритма у больных 2-й подгруппы, получавших аналоги инсулина человека, отмечалось достоверное повышение общей мощности ТР, что указывает на снижение влияния нейрогуморальной системы на регуляцию сердечного ритма. При этом, очевидно, восстанавливался нормальный вегетативный баланс за счет перераспределения тонуса отделов вегетативной нервной системы в виде угнетения симпатической нервной системы и одновременной активации парасимпатической нервной системы, что, по-видимому, обусловлено более выраженным уменьшением частоты возникновения эпизодов гипогликемии. Кроме того, о снижении активности симпатической нервной системы у больных 2-й подгруппы позволяло судить достоверное повышение мощности волн высокой частоты (ОТ) на 47,4 %, (р<0,03) и снижение мощности волн очень низкой частоты (УЬР) на 53,8 %, (р<0,003) через 6 месяцев терапии. Оценка динамики показателей спектрального анализа вариабельности сердечного ритма у больных 1-й подгруппы достоверной динамики не выявила.

При оценке показателей вариабельности АД через 24 недели у больных 2-й подгруппы, получавших аналоги инсулина человека, на фоне существенного уменьшения количества гипогликемии выявлялась положительная динамика показателей вариабельности АД. В частности, уменьшение вариабельности САД суточного на 15,1 % (р=0,03), дневного и ночного САД, соответственно, на 18,3 % (р=0,03) и 19,5 % (р=0,03). Кроме того, отмечалась тенденция к снижению вариабельности суточного ДАД - на 11,7 % (р=0,06).

При анализе эхокардиографических показателей у пациентов с СД-2 и ССЗ выявлено положительное влияние проводимого лечения на структурно-функциональные показатели ЛЖ независимо от выбранной инсулинотерапии, что обусловлено, прежде всего, влиянием базисной терапии ИБС и ХСН, включавшей иАПФ (или АРА II) и р-адреноблокаторы. Вместе с тем следует отметить более выраженный положительный эффект у пациентов, достигших существенного уменьшения эпизодов гипогликемии при использовании аналогов инсулина человека. Так, у пациентов 2-й подгруппы, в схему лечения

которых были включены аналоги инсулина человека, наблюдалась достоверная положительная динамика таких показателей, как ТМЖП (р=0,0002), ТЗСЛЖ (р=0,001), ИММЛЖ (р<0,01), ИОТ (р=0,000003), отмечалось достоверное увеличение ПУВ на 12,0 % (р<0,001), а также регистрировалось статистически достоверное снижение показателя МС на 13,7 % (р=0,00001). Выявленная динамика свидетельствует о регрессе гипертрофии ЛЖ и повышении функциональной активности миокарда на фоне терапии аналогами инсулина человека.

Положительное влияние проводимой терапии отмечалось и у пациентов 1-й подгруппы, получавших растворимый инсулин и изофан-инсулин человеческий, однако выявлялась лишь тенденция к увеличению ПУВ (р=0,07), а также тенденция к уменьшению МС (р=0,08).

Способствуя регрессу патологического ремоделирования миокарда, терапия, проводимая у пациентов 2-й подгруппы, оказывала положительное влияние на исходно нарушенную диастолическую функцию левого желудочка, о чем позволяло судить повышение отношения УЕ мк^А мк (р=0,0002),а также укорочение времени изоволюметрического расслабления 1УЯТ (р=0,04) (рис. 3). Выявленные изменения свидетельствуют об улучшении диастолического наполнения камер сердца, что, возможно, обусловлено регрессом гипертрофии ЛЖ в условиях уменьшения количества гипогликемий.

Примечание: *- р<0,05. Рис. 3. Динамика показателей диастолической функции у пациентов с ССЗ и СД-2 на фоне проводимой терапии

Анализ типов ремоделирования ЛЖ на фоне терапии показал, что у больных 2-й подгруппы урежение эпизодов гипогликемии привело к

появлению пациентов с нормальной геометрией ЛЖ - в 9,1 % случаев, что в целом может свидетельствовать о положительном влиянии на ремоделирование ЛЖ.

Таким образом, результаты исследования дают основание утверждать, что развитие и прогрессирование ССЗ у больных СД-2 зависит не только от хронической гипергликемии, но и тесно связано с частотой и наличием гипогликемических состояний. Применение аналогов инсулина человека позволяет существенно уменьшить частоту гипогликемии и снизить риск прогрессирования ССЗ.

ВЫВОДЫ

1. Частота выявлений гипогликемических состояний у больных СД-2 по результатам скрининга составила 66,6 %, причем в 7,8% случаев отмечались гипогликемии тяжелой степени.

2. Распространенность ИБС у больных СД-2 составила 69,3%, АГ - 99,7% случаев. Установлено, что у больных с гипогликемическим синдромом ИБС встречалась в 3,9 раз чаще. При длительности СД более 5 лет частота встречаемости ИБС достоверно увеличивалась как у больных без гипогликемий, так и при наличии гипогликемического синдрома.

3. У больных СД-2 с частыми гипогликемическими состояниями в сравнительном аспекте с показателями у больных с редкими эпизодами гипогликемии выявлялись достоверно более частые приступы стенокардии (в 2,7 раза), более выраженные симптомы ХСН (в 1,8 раз), отмечалась более низкая толерантность к физической нагрузке (на 6,2%), при ЭКГ-мониторировании регистрировались достоверно более длительные (в 3,4 раза) и более частые эпизоды ишемии миокарда, что позволяет судить о роли гипогликемического синдрома в прогрессировании ИБС и ХСН.

4. В условиях частых гипогликемических состояний у больных СД-2 значительно повышалась частота развития нарушений ритма сердца: в 8,7 раз -желудочковой экстрасистолии и в 6,0 раз - наджелудочковой экстрасистолии, а также регистрировались желудочковые экстрасистолы высоких градаций, что существенно ухудшало прогноз больных.

5. Определены структурно-функциональные особенности левого желудочка сердца у больных с частыми гипогликемическими эпизодами: достоверно более высокие значения ТМЖП и ИММЛЖ, свидетельствующие о более выраженной гипертрофии миокарда, а также достоверно более низкий показатель ударного выброса ЛЖ.

5. Использование аналогов инсулина человека у больных с СД-2 приводило к более значительному уменьшению частоты развития гипогликемий, что способствовало уменьшению выраженности клинических симптомов ИБС и ХСН, частоты нарушений ритма, улучшению вариабельности сердечного ритма и артериального давления, уменьшению объемных показателей левого

желудочка, регрессу гипертрофии миокарда и повышению его функциональной активности, улучшению диастолической функции левого желудочка.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Пациентам с СД-2 и кардиальной патологией при наличии гипогликемических состояний в схему обследования необходимо включать холтеровское ЭКГ-мониторирование и эхокардиографическое исследование для выявления признаков развития и прогрессирования ИБС и ХСН с целью своевременной медикаментозной коррекции.

2. Применение аналогов инсулина человека у больных с СД-2 является наиболее обоснованным, т.к. позволяет существенно уменьшить частоту гипогликемических состояний и снизить риск прогрессирования ССЗ.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Кудинов В.И., Чесникова А.И., Ничитенко М.С., Кумпан И.В. Особенности артериальной гипертензии у больных сахарным диабетом 2 типа, возможности коррекции. - // III Всероссийская научно-практическая конференция «Теоретические и практические аспекты артериальной гипертонии». Сб. тез. - Казань, 2007. - С. - 7-8.

2. Кудинов В.И., Ничитенко М.С., Корсун H.A., Маркина JI.M. Показатели микроциркуляции и функционального состояния сетчатки и зрительного нерва у больных сахарным диабетом 2 типа на фоне частых гипогликемических состояний. Возможности коррекции. - // Третий национальный конгресс терапевтов: Сб. материалов. - М., 2008. - С.133.

3- Кудинов В.И., Шульга Ю.В., Золотарева Н.В., Ничитенко М.С., Корсун H.A. Результаты скрининга сахарного диабета 2 типа и других нарушений углеводного обмена, артериальной гипертензии среди работающего населения города Ростова-на-Дону. - // Третий национальный конгресс терапевтов: Сб. материалов.-М., 2008. - С.133.

4. Кудинов В.И., Золотарева Н.В., Гапеева Е. В., Корсун H.A., Кучеренко О.Б., Московец А.Б. Оценка микроциркуляции, липидного обмена, количества интраабдоминального жира у больных сахарным диабетом 2 типа с гипогликемическими состояниями, возможности коррекции. - // XVI Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». Сб. тез. - М., 2009. -С.-335.

5. Кудинов В.И., Чесникова А.И., Шульга Ю.В., Золотарева Н.В., Ничитенко М.С., Пащенко Е.В. Результаты скрининга артериальной гипертензии, сахарного диабета 2 типа и других нарушений углеводного обмена среди работающего населения Ростова-на-Дону. - // Специализированный медицинский журнал Юга России «Главный врач». -Ростов-на-Дону, 2009. № 4 (19) - С. 25 -28.

6. Кудинов В.И., Ничитенко М.С., Золотарева Н.В., Пряхина Ю.М., Корсун H.A. Распространенность гипогликемического синдрома у больных сахарным диабетом 2 типа. - // Материалы Пленума Российского научного медицинского общества терапевтов и межрегиональной конференции, посвященной 80-летию Ростовского областного научно-медицинского общества терапевтов «Инновационные технологии и прогресс терапевтической клиники» - 2010. - С. 50-51.

7. Кудинов В.И., Золотарева Н.В., Ничитенко М.С., Корсун H.A., Сляднева О.В. Возможности коррекции углеводного обмена у больных сахарным диабетом 2 типа при наличии тревожных расстройств с использованием современных аналогов инсулина и препарата «Тенотен». - // Специализированный медицинский журнал Юга России «Главный врач». -Ростов-на-Дону, 2010. № 4 (23) - С. 37 -38.

8. Кудинов В.И., Чесникова А.И., Ничитенко М.С., Золотарева Н.В., Корсун H.A., Куликовских И.В., Цхяева A.A., Московец А.Б., Токарева A.B. Роль гипогликемического синдрома в развитии и прогрессировании макрососудистых осложнений сахарного диабета типа 2. Возможности коррекции. - // XVIII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». Сб. тез. - М., 2011. - С. - 76-77.

9. Кудинов В.И., Чесникова А.И., Ничитенко М.С., Куликовских И.В., Золотарева Н.В., Корсун H.A. Возможности коррекции гипогликемического синдрома с целью предупреждения прогрессирования макрососудистых осложнений сахарного диабета 2 типа. - // IX Российская научная конференция с международным участием «Реабилитация и вторичная профилактика в кардиологии».Материалы конференции. - М., 2011. - С. 64 - 65.

10. Ничитенко М.С., Чесникова А.И. Кудинов В.И., Корсун H.A., Московец А.Б., Беспалова Е.В. Распространенность диабетической нефропатии у больных сахарным диабетом 2 типа с гипогликемическими состояниями. - // VI Национальный конгресс терапевтов. Сб. тез. -М., 2011. - С. 156.

11. Ничитенко М. С., Чесникова А. И., Кудинов В. И., Золотарева Н. В. Оценка влияния гипогликемических состояний на течение ишемической болезни сердца у больных сахарным диабетом 2 типа. - // Электронный журнал «Современные проблемы науки и образования» - 2012. - № 2; URL: http://www.scienee-education.ru/102-5800 (дата обращения: 21.03.2012).

12. Кудинов В. И., Ничитенко М.С., Чесникова А. И., Золотарева Н. В. Сравнительная оценка эффективности различных схем инсулинотерапии у больных сахарным диабетом 2 типа и ишемической болезнью сердца. - // Научно-практический медицинский журнал «Сахарный диабет» - М., 2012. - № 2 - С. 23 -27.

13. Чесникова А. И., Ничитенко М. С., Кудинов В. И., Золотарева Н. В. Особенности суточного профиля артериального давления у пациентов с артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца в

зависимости от выраженности гнпогликемических состояний. - // Кубанский научный медицинский вестник — 2012. - № 1 (130) - С. 189 -192. 14. Ничитенко М. С., Кудинов В. И., Чесникова А. И., Золотарева Н. В. Оценка эффективности применения небиволола и различных схем инсулинотерапии у больных с гипогликемическими состояниями и ишемической болезнью сердца. - // Кубанский научный медицинский вестник - 2012. - № 2 (131) - С. 134 - 138.

ПРИНЯТЫЕ СОКРАЩЕНИЯ

АГ - артериальная гипертензия

АД - артериальное давление

ГПН - глюкоза плазмы натощак

ДАД - диастолическое артериальное давление

ЖЭ - желудочковая экстрасистолия

ИММЛЖ - индекс массы миокарда левого желудочка

ИМ - инфаркт миокарда

ИОТ - индекс относительной толщины стенок

ИР - инсулинорезистентность

ЛЖ - левый желудочек

МС - миокардиальный стресс

НЖЭ - наджелудочковая экстрасистолия

НРС - нарушения ритма сердца

ППГ - постпрандиальная гипергликемия

ПСМ - препараты сульфонилмочевины

ПУВ - показатель ударного выброса

САД - систолическое артериальное давление

СД-2 - сахарный диабет 2 типа

СНС - симпатическая нервная система

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

ТЗСЛЖ - толщина задней стенки левого желудочка

ТМЖП - толщина межжелудочковой перегородки

ТШХ - тест 6-минутной ходьбы

ФВ - фракция выброса

ХСН - хроническая сердечная недостаточность НОМА — математическая модель оценки гомеостаза ШОКС - шкала оценки клинического состояния

VE - максимальная скорость раннего диастолического наполнения желудочка VA- максимальная скорость позднего диастолического наполнения желудочка Ve mk/Va мк - отношение максимальных скоростей потоков раннего и позднего диастолического наполнения IVRT - время изоволюметрического расслабления

Печать цифровая. Бумага офсетная. Гарнитура «Тайме». Формат 60x84/16. Объем 1,0 уч.-изд.-л. Заказ № 2861. Тираж 100 экз. Отпечатано в КМЦ «КОПИЦЕНТР» 344006, г. Ростов-на-Дону, ул. Суворова, 19, тел. 247-34-88

В Российской Федерации, как и во всем мире, продолжается прогрессирующее нарастание распространенности сахарного диабета 2 типа (СД-2). По данным Государственного Регистра в Российской Федерации зарегистрировано 3 миллиона 121 тысяча больных СД, из них 90 % - больные СД-2 [44, 102]. Именно СД-2 и определяет наибольшую медико-социальную значимость, которая характеризуется ранней инвалидизацией и высокой смертностью, прежде всего, из-за сердечно-сосудистых осложнений. Среди многочисленных сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) лидирующие позиции у пациентов с СД-2 занимают артериальная гипертензия (АГ) и ишемическая болезнь сердца (ИБС), сочетание которых приводит к более быстрому развитию и прогрессированию хронической сердечной недостаточности (ХСН) и неблагоприятному прогнозу [11]. Известно, что причиной такого выраженного поражения сосудистого русла является хроническая декомпенсация углеводного обмена [82]. В настоящее время специалисты достаточно четко представляют, что для предупреждения прогрессирования осложнений СД-2 необходимо поддерживать компенсацию углеводного обмена. Однако в действительности, по данным Государственного Регистра больных СД установлено, что практически 75% больных не достигают уровня гликозилированного гемоглобина (НЬА1с) <7 %. Согласно данным, полученным в исследовании иКРББ, повышение уровня НЬА1с на 1% сопровождается ростом риска смерти, связанной с диабетом, на 21%, микрососудистых осложнений - на 37%, поражения периферических артерий -на43% [41].

Достичь необходимого уровня гликемии можно, применяя практически любую сахароснижающую терапию, однако, интенсивный контроль диабета, особенно с использованием традиционных сахароснижающих таблетированных препаратов - секретагогов и/или инсулина не б ассоциируется с достоверным снижением риска сердечно-сосудистого прогноза, о чем свидетельствуют данные многочисленных исследований: United Kingdom Prospective Diabetes Study, Kumamoto, Veterans Affairs Diabetes Trial (VADT), Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD), Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation trial (ADVANCE) [112, 133, 160, 171]. Одной из возможных причин отсутствия эффекта интенсивного гликемического контроля в плане снижения риска макрососудистых осложнений, по мнению ученых, являются гипогликемические состояния [155].

В последнее время активно обсуждается проблема гипогликемического синдрома как аггравационного фактора у пациентов с СД-2 , что определяет необходимость изучения влияния гипогликемических состояний на частоту развития и течение сердечно-сосудистых заболеваний, структурно-функциональное состояние сердца с целью оптимизации медикаментозной терапии.

Цель и задачи исследования

Цель настоящего исследования: изучить особенности развития и прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний у больных СД-2 при гипогликемических состояниях, оценить роль коррекции гипогликемий.

Для достижения данной цели исследования были поставлены следующие задачи:

1. Изучить частоту выявления гипогликемического синдрома разной степени тяжести у больных СД-2 по данным скрининга.

2. Изучить распространенность ИБС и АГ у больных СД-2, оценить частоту встречаемости в зависимости от наличия гипогликемических состояний и длительности СД.

3. Установить влияние гипогликемических состояний на течение ССЗ у пациентов СД-2.

4. Выявить особенности нарушений ритма сердца при частых гипогликемических состояниях у пациентов с СД-2 и сопутствующей кардиальной патологией.

5. Изучить структурно-функциональные особенности левого желудочка сердца у пациентов СД-2 и ССЗ при различной частоте гипогликемических состояний.

6. Оценить влияние разных препаратов инсулина на частоту развития гипогликемических состояний и возможность оптимизации ведения больных с СД-2 и сопутствующей кардиальной патологией.

Научная новизна исследования

В исследовании определена частота выявления гипогликемического синдрома разной степени тяжести у больных СД-2. Установлена зависимость распространенности ИБС от наличия и степени тяжести гипогликемических состояний и длительности СД-2.

Впервые показано влияние разной частоты гипогликемических состояний на выраженность клинических симптомов ИБС и ХСН, количество и длительность эпизодов ишемии миокарда, толерантность к физической нагрузке у больных СД-2 и ССЗ.

Установлено, что частые гипогликемические состояния способствуют значительному увеличению частоты развития желудочковых и наджелудочковых нарушений ритма сердца (НРС), появлению жизнеугрожающих аритмий.

Впервые выявлены структурно-функциональные особенности левого желудочка сердца у больных СД-2 в сочетании с ИБС, АГ и ХСН при разной частоте эпизодов гипогликемии.

Впервые показано, что оптимизация инсулинотерапии с помощью аналогов инсулина человека, приводящая к снижению частоты гипогликемий, сопровождается уменьшением выраженности клинических симптомов ИБС и ХСН, частоты нарушений ритма, повышением толерантности к физической нагрузке, положительной динамикой показателей вариабельности сердечного ритма и артериального давления, улучшением структурно-функционального состояния левого желудочка сердца.

Практическая значимость исследования

В исследовании изучена роль гипогликемического синдрома в развитии и прогрессировании ССЗ у больных СД-2 и показана необходимость использования сахароснижающих препаратов с низким риском гипогликемий.

Проведение холтеровского ЭКГ-мониторирования, эхокардиографического и допплер-эхокардиографического исследований у больных с СД-2 и ССЗ при наличии гипогликемических состояний позволяет выявлять признаки прогрессирования ИБС и ХСН, аритмического синдрома, судить о выраженности структурно-функциональных изменений сердца.

В работе доказано, что использование аналогов инсулина человека у больных СД-2 существенно снижает риск развития гипогликемических состояний, что способствует уменьшению выраженности симптомов ИБС и ХСН, частоты нарушений ритма, улучшению вариабельности сердечного ритма и артериального давления, регрессу гипертрофии миокарда, улучшению систолической и диастолической функции левого желудочка сердца.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. По результатам скрининга частота выявления гипогликемических состояний у больных СД-2 составила 66,6%, ИБС - 69,3%, АГ - 99,7%. Установлено, что распространенность ИБС зависит от наличия и степени тяжести гипогликемий и длительности СД-2.

2. Наличие частых гипогликемических состояний у больных СД-2 способствовало прогрессированию ССЗ. У больных с частотой гипогликемий более 5 в неделю выявлялись достоверно более частые приступы стенокардии (в 2,7 раза), более выраженные симптомы сердечной недостаточности (в 1,8 раз), а также отмечалась более низкая толерантность к физической нагрузке (на 6,2%) по сравнению с соответствующими показателями у больных с редкими гипогликемиями. При сравнительной оценке результатов ЭКГ-мониторирования показано, что у больных с частыми гипогликемиями регистрировались достоверно более длительные (в 3,4 раза) и более частые эпизоды ишемии миокарда, определялось значительно большее количество желудочковых (в 8,7 раз) и наджелудочковых (в 6,0 раз) экстрасистол, а также выявлялись желудочковые экстрасистолы высоких градаций.

3. У больных СД-2 в сочетании с ИБС, АГ и ХСН при частых гипогликемических состояниях в сравнительном аспекте с показателями у больных с редкими гипогликемиями выявлены достоверно более высокие значения ТМЖП и ИММЛЖ, свидетельствующие о более выраженной гипертрофии миокарда, а также достоверно более низкий показатель ударного выброса ЛЖ.

4. Оптимизация инсулинотерапии с помощью аналогов инсулина человека у больных с СД-2 и ССЗ, приводившая к значительному снижению частоты гипогликемических состояний, в большей степени способствовала уменьшению выраженности клинических симптомов ИБС и ХСН, частоты нарушений ритма, улучшению вариабельности сердечного ритма и

10 артериального давления, уменьшению объемных показателей левого желудочка, регрессу гипертрофии миокарда и повышению его функциональной активности, улучшению диастолической функции левого желудочка.

Апробация работы и публикации

Основные положения диссертации представлены на XVI и XVIII Российском Национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2009, 2011), III и VI Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2008, 2011), IX Российской научной конференции с международным участием «Реабилитация и вторичная профилактика в кардиологии» (Москва, 2011), V конференции врачей общей практики (семейных врачей) Южного Федерального округа (Ростов-на-Дону, 2009), Пленуме Российского научного медицинского общества терапевтов и межрегиональной конференции «Инновационные технологии и прогресс терапевтической клиники» (Ростов-на-Дону, 2010), V, VI научно-практической конференции молодых ученых с международным участием им. И.В. Завадского (Ростов-на-Дону, 2010, 2011), на заседании Ассоциации эндокринологов Ростовской области (Ростов-на-Дону, 2012).

По теме диссертации опубликовано 14 научных работ, в том числе 4 журнальные статьи в рецензируемых изданиях.

Внедрение результатов работы в практику

Предложенный алгоритм обследования больных с СД-2 и ССЗ при гипогликемических состояниях, а также рекомендации по выбору сахароснижающей терапии внедрены в работу отделений терапевтического профиля ГБУ РО «РОКБ» г. Ростова-на-Дону, включены в материалы лекций и практических занятий кафедры внутренних болезней №1 Ростовского государственного медицинского университета.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 175 страницах машинописного текста, содержит 25 таблиц, иллюстрирована 14 рисунками. Состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, трех глав с результатами собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Библиография включает 183 литературных источников, из которых 111 отечественных и 72 иностранных авторов.

выводы

1. Частота выявлений гипогликемических состояний у больных СД-2 по результатам скрининга составила 66,6 %, причем в 7,8% случаев отмечались гипогликемии тяжелой степени.

2. Распространенность ИБС у больных СД-2 составила 69,3%, АГ - 99,7% случаев. Установлено, что у больных с гипогликемическим синдромом ИБС встречалась в 3,9 раз чаще. При длительности СД более 5 лет частота встречаемости ИБС достоверно увеличивалась как у больных без гипогликемий, так и при наличии гипогликемического синдрома.

3. У больных СД-2 с частыми гипогликемическими состояниями в сравнительном аспекте с показателями у больных с редкими эпизодами гипогликемии выявлялись достоверно более частые приступы стенокардии (в 2,7 раза), более выраженные симптомы ХСН (в 1,8 раз), отмечалась более низкая толерантность к физической нагрузке (на 6,2%), при ЭКГ-мониторировании регистрировались достоверно более длительные (в 3,4 раза) и более частые эпизоды ишемии миокарда, что позволяет судить о роли гипогликемического синдрома в прогрессировании ИБС и ХСН.

4. В условиях частых гипогликемических состояний у больных СД-2 значительно повышалась частота развития нарушений ритма сердца: в 8,7 раз - желудочковой экстрасистолии и в 6,0 раз - наджелудочковой экстрасистолии, а также регистрировались желудочковые экстрасистолы высоких градаций, что существенно ухудшало прогноз больных.

5. Определены структурно-функциональные особенности левого желудочка сердца у больных с частыми гипогликемическими эпизодами: достоверно более высокие значения ТМЖП и ИММЛЖ, свидетельствующие о более выраженной гипертрофии миокарда, а также достоверно более низкий показатель ударного выброса ЛЖ.

6. Использование аналогов инсулина человека у больных с СД-2 приводило к более значительному уменьшению частоты развития

151 гипогликемий, что способствовало уменьшению выраженности клинических симптомов ИБС и ХСН, частоты нарушений ритма, улучшению вариабельности сердечного ритма и артериального давления, уменьшению объемных показателей левого желудочка, регрессу гипертрофии миокарда и повышению его функциональной активности, улучшению диастолической функции левого желудочка.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Пациентам с СД-2 и кардиальной патологией при наличии гипогликемических состояний в схему обследования необходимо включать холтеровское ЭКГ-мониторирование и эхокардиографическое исследование для выявления признаков развития и прогрессирования ИБС и ХСН с целью своевременной медикаментозной коррекции.

2. Применение аналогов инсулина человека у больных с СД-2 является наиболее обоснованным, т.к. позволяет существенно уменьшить частоту гипогликемических состояний и снизить риск прогрессирования ССЗ.