Автореферат и диссертация по медицине (14.00.03) на тему:Особенности пуринового обмена на этапах развития и прогрессирования сахарного диабета (диагностические, патогенетические и лечебные аспекты)

На правах рукописи

мадянов 'Ти ОД

игорь Вячеславович ^ 7 0КТ 1839

ОСОБЕННОСТИ ПУРИНОВОГО ОБМЕНА НА ЭТАПАХ РАЗВИТИЯ И ПРОГРЕССИРОВАНИЯ САХАРНОГО ДИАБЕТА (диагностические, патогенетические и лечебные аспекты)

14.00.03-эндокринология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва - 1999

Работа выполнена в Чувашского государственном) университете им. И.Н. Ульянова

Научные консультанты:

Официальные оппоненты.

- доктор медицинских наук, профессор М.И.Балаболкин

- доктор медицинских наук, профессор В.Н.Саперов

- академик РАМН доктор медицинских наук, профессор Н.А.Мухин

- член-корреспондент РАМН доктор медицинских наук, профессор А.П.Калинин'

- доктор медицинских наук, Г.Г.Мамаева

Ведущее учреждение: Российская медицинская академия

последипломного образования, г. Москва

Защита состоится «_» •_1999г. в__часов

на заседании диссертационного совета Д 074.05.11при Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова

по адресу: 119881 Москва, ул. Б. Пироговская, д. 2/6

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова

Автореферат разослан «_» _ 1999 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Чиченков О.Н.

я3 - 3 , о

Актуальность проблемы. Успехи современной диабетологии неразрывно связаны с достижениями последних лет в области изучения особенностей обмена веществ при сахарном диабете (СД). Существенным прорывом в понимании патогенеза заболевания явилось установление при СД таких метаболических феноменов. как неферментативное гликирование, усиление полиолового пути окисления глюкозы, процессов липопероксидации и ряда других.

В последние годы все чаще стали появляться сведения о возможном участие в патогенезе СД и нарушений пуринового обмена; особенно, затрагивающих его заключительные этапы - образование при участии фермента ксантиноксидазы (КО) мочевой кислоты (МК). Есть основания полагать, что пуриновый дисметаболизм сопричастен к патогенезу диабета и I (СД-1), и II (СД-2) типов.

МК и ее метаболиты имеют структурную схожесть с классическим диабетоге-ном аллоксаном и в эксперименте способны вызывать диабет близкий к СД-1 (Rocié В, 1989)

Гиперурикемию (ГУ) рассматривают в качестве вероятного предиктора СД-2. В эпидемиологических исследованиях (Нага Н. et al., 1996; Kozek Е , 1996; Groop L. et al.. 1997) она нередко обнаруживает связь с компонентами так называемого метаболического синдрома (МС) - предстадией СД-2 (Дедов И.И., Фадеев В.В., 1998). Известно, что заболевания, обусловленные пуриновым дисметаболизмом (подагра, \ратный литиаз и прочие), близки по сопутствующей патологии и осложнениям к СД-2 (Балаболкин М.И. и др., 1991: Пытель Ю.А., Золотарев И И, 1995. Сура В В. и др., 1995; Мухин Н А. и др., 1994-1997).

Не исключено, что связь МК с СД опосредована активацией КО. Ксангинок-сидазная реакция способна генерировать супероксид-анион - сильнейший индуктор свободно-радикального окисления (СРО) и р-цитотоксический агент (Бобырева JI.E., 1996). Активация КО в культуре р-клеток человека приводит к угнетению как 1, так и II фаз исулиносекреции (Shehaden N. et al., 1992).

Вместе с тем, во взаимоотношениях СД с пуриновым обменом остается много нерешенных вопросов.

В эпидемиологических исследованиях не дана количественная оценка связи ГУ с основными компонентами МС (ожирением, артериальной гипертензией, гн-перлипопротеидемией, гиперинсулинемией), что существенно ограничивает ее регламентацию в качестве предиктора (фактора риска) СД-2 в популяции.

Недостаточно изучены особенности пуринового обмена при манифестном СД. Большинство исследований ограничено лишь анализом урикемии мри СД, без определения в крови других пуриновых оснований и учета таких важнейших параметров обмена МК, как урикозурия, ренальный клиренс уратов, а также активности ключевых ферментов окисления и реутилизации пуринов.

Отсутствуют алгоритмы диагностики нарушений баланса МК при СД.

Не в полной мере определенно отношение диабетологов к таким серьезным проявлениям пуринового дисметаболизма, как ГУ, гиперурикозурия, высокая активность КО. Противоречивы сведения о взаимоотношениях между процессами уратообразоваиия и интенсификации СРО при СД. Неизвестно, как влияет на пу-риновый обмен традиционное лечение СД, в каких случаях возникает необходимость активной коррекции пуриновых сдвигов, в том числе, посредством ингибиторов КО типа аллопуринола

В экспериментальных работах не конкретизирована роль нарушений пуринового обмена в патогенезе СД. В частности, остается не ясным, способна ли МК оказывать влияние на углеводный обмен при предиабете, скрытом СД; и каково значение ГУ в реализации патогенных свойств эндогенных диабетогенов, например. аллоксана. Недавно обнаруженные диабетогенные эффекты КО, актуализируют экспериментальное изучение ее ингибиторов при СД на предмет возможного выявления у них Р-цитопротекторных свойств.

Решение этих вопросов позволило бы расширить представления диабетологов о роли нарушений пуринового обмена при СД, их диагностической и патогенетической значимости, а также оценить перспективы использования в терапии СД средств, корригирующих расстройства пуринового метаболизма.

Цель работы: изучить особенности пуринового обмена на этапах развития и прогрессировать сахарного диабета; определить значение его нарушений для диагностики, патогенеза и лечения диабета.

Задачи исследования:

1. В случайной выборке популяции (СВП) жителей Чувашии оценить значение нарушений пуринового обмена гиперурикемизируюшей направленности в качестве возможного предиктора (фактора риска) СД-2. Дать количественную характеристику связи ГУ с основными компонентами метаболического синдрома (синдрома X): ожирением, артериальной гипертензией (АГ), гиперлипопротеидемией (ГЛП), базальной гиперинсулинемией и нарушенной толерантностью к глюкозе (НТГ), а также проанализировать связь между показателями пуринового катаболизма и перекисного окисления липидов (ПОЛ).

2. У больных СД на основании комплексного анализа показателей пуринового обмена охарактеризовать его особенности с учетом типа (СД-1, СД-2) и клинико-метаболических проявлений (или ассоциаций) диабета.

3. Разработать классификацию основных нарушений обмена МК у больных СД и обосновать целесообразность ее внедрения в клиническую практику.

4. Исследовать распространенность и основные механизмы формирования ГУ у больных СД в зависимости от типа заболевания (СД-1, СД-2); определить диагностическое значение данного проявления пуринового дисметаболизма.

5. Изучить динамику показателей пуринового обмена в ходе традиционной са-хароснюкающей терапии СД-1 и СД-2. Оценить целесообразность применения при СД-2 ингибитора ксантиноксидазы аллопуринола.

6. В эксперименте изучить связь между выраженностью аллоксанового диабета и нарушением обмена МК; провести сравнительный анализ диабетиндуцирую-щих эффектов МК у животных с различным фоновым состоянием углеводного обмена (норма, предиабет, скрытый и манифестный СД). На экспериментальной модели ГУ оценить возможное участие МК в реализации диабеюгенных эффектов малых (субдибетогенных) доз аллоксана.

7. Исследовать активность ксантиноксидазы в островком аппарате поджелудочной железы ири экспериментальном диабете. Изучить влияние предварительной (до введения аллоксана) блокады ксантиноксидазы на последующее развитие и течение СД.

Научная новизна работы. Впервые в рамках одного исследования, на основании эпидемиологического, клинического и экспериментального материала предпринята попытка охарактеризовать особенности пуринового обмена на этапах развития и прогрессирования СД. Показано, что на всех этапах, начиная с начальных стадий СД (предиабет, скрытый диабет - НТГ) и кончая манифестными формами заболевания (СД-1, СД-2), наблюдается усиленный пуриновый катаболизм, интенсивность которого, как правило, пропорциональна выраженности углеводных нарушений.

Получены сведения, позволяющие рассматривать нарушения пуринового обмена гиперурикемизирующей направленности в качестве предиктора СД-2 в популяции. Впервые на основании большого эпидемиологического массива данных -поперечного исследования случайной выборки популяции - посредством вычисления коэффициента ассоциации (Ка) представлена количественная оценка связи ГУ с углеводными нарушениями (НТГ и СД-2), а также с такими важными пре-

дикторами СД-2, как базальная гиперинсулинемия, ожирение, ГЛП и АГ (Ка соответственно: +0,62, +0,57, +0,51, +0,5, +0,46).

Впервые идентифицированы основные механизмы, обусловливающие пурино-вый лисметаболизм при СД: повышение окисления, снижение ассимиляции и реутилизации пуриновых оснований. Показано, что при СД-1 и СД-2 усиление пу-ринового катаболизма сопряжено с активацией ПОЛ, ГЛП, сдвигами кислотно-основного состояния (КОС) в сторону ацидоза, отклонениями в системе гемостаза. а также с развитием функциональной неполноценностью печени и почек по элиминации продуктов обмена («средних молекул» при >.=280, Х=254 нм).

Впервые критическому анализу подвергнуты указания литературы последних лет, утверждающие, что активация ПОЛ при СД в немалой мере обусловлена снижением МК в крови. В работе показано, что реципрокиые отношения между урике.мией и активностью ПОЛ, которые, действительно, могут встречаться при СД, носят при этом не взаимообусловленный, а всего лишь формальный характер. Продемонстрировано, что, уже начиная с уровня популяции и кончая манифестными формами заболевания, между процессами уратообразования и активации ПОЛ практически всегда наблюдается положительная сопряженность.

Впервые на моделях экспериментального предиабета, скрытого и явного СД продемонстрирована патогенетическая значимость комбинаций этих состояний с ГУ для дальнейшего развития и прогрессирования СД

Полу чены данные, указывающие на сопричастность к патогенезу СД ключевого фермента окисления пуринов КО. При обоих типах диабета повышение активности КО сопровождалось неблагоприятными отклонениями в клинико-метаболическом статусе больных. И в СВП, и при СД-1, и при СД-2 активность КО положительно коррелировала с атерогенными сдвигами в липидограмме, интенсивностью ПОЛ. Назначение аллопуринола, ингибитора КО, больным СД-2 приводило не только к уменьшению продукции МК, но и оказывало гипохолесте-

ринемическое и антиоксидантное действие. Установлено, что развитие аллоксано-вого СД сопровождается увеличением активности КО в поджелудочной железе, а предварительная (до инъекции аллоксана) ингибиция этого фермента посредством аплопуринола уменьшает выраженность последующего диабета.

Практическая значимость работы.

Результаты эпидемиологического раздела работы позволяют отнести ГУ к числу факторов риска СД-2 в популяции. ГУ увеличивает вероятность выявления НТГ и СД-2 в 3,7 раза. Ее наличие может также свидетельствовать об интенсификации процессов ПОЛ в организме.

Данные, полученные в ходе выполнения клинического раздела работы, ориентируют на целесообразность мониторинга состояния пуринового обмена у больных СД. При манифестных формах заболевания (СД-1, СД-2) отклонения в пури-новом обмене должны восприниматься как признак метаболического неблагополучия (декомпенсации СД): они нарастают пропорционально выраженности углеводных нарушений и обнаруживают связь с неблагоприятными сдвигами в ПОЛ, липидограмме крови, КОС и системе гемостаза

Разработана классификация нарушений обмена МК при СД, которая позволяет регламентировать основные типы дисбаланса МК и варианты дисурикемии, а также идентифицировать основные феномены (механизмы), обусловливающие сдвиги мочекислого обмена у больных СД. Клинико-диагностическое значение идентификации этих феноменов определяется их устойчивой связью с отдельными проявлениями (или ассоциациями) манифестных форм заболевания (декомпенсация углеводного обмена, метаболический ацидоз, высокая активность ПОЛ, ГЛП, поражение почек, АГ).

Показано, что улучшение пуринового обмена при декомпенсации СД в значительной части случаев можно достичь за счет эффективной сахароснижающей терапии. Продемонстрировано, что оптимизация инсулинотерапии у больных СД-1

приводит к значительному улучшению пуринового метаболизма: стабилизации активности ксантиноксидазы, увеличению реутилизации пуринов и снижению урикозурии. При декомпенсации СД-2, формировании феномена глюкозотоксич-ности, вторичной сульфаниламидорезистентности, обосновано своевременное назначение инсулинотерапии не только в качестве меры, направленной на достижение скорейшей компенсации углеводного обмена, но и как средства, обеспечивающего улучшение пуринового обмена.

Указано, что у больных СД-2 с ожирением (б-подтипом СД-2) при ГУ и/или гилерурикозурии стандартная сахароснижающая терапия часто не оказывает положительного эффекта на обмен МК Продемонстрирована целесообразность назначения таким больным аллопуринола по щадящей схеме. Ингибитор КО алло-нуринол проявляет в этих случаях не только выраженный урикодепрессорный эффект, но и, что немаловажно для СД, оказывает четкое антиоксидантнос и гипохо-лестеринемическое действие.

Основные положения, выносимые на защиту:

1 При эпидемиологических исследованиях ГУ может рассматриваться как индикатор гормонально-метаболических сдвигов атеро-диабетогенной направленности. ГУ обнаруживает связь с компонентами метаболического синдрома (ожирением. АГ. ГЛП, НТГ, гиперинсулинемией) и усилением процессов ПОЛ; ее наличие увеличивает вероятность выявления НТГ и СД-2 в 3,7 раза.

2. Манифестный СД (СД-1, СД-2) характеризуется усиленным пуриновым катаболизмом, который обусловлен увеличением окисления, снижением ассимиляции и реутилизации пуриновых оснований. Расстройства пуринового обмена являются составной частью комплекса метаболических и органных нарушений присущих СД и обнаруживают связь с отклонениями в углеводном, липидном обменах, активацией процессов ПОЛ, со сдвигами в системах КОС и гемостаза, а также зависят от функционального состояния печени и почек.

3. Для получения точной информации о состоянии обмена МК при СД наряду с урикемией необходимо учитывать такие важные составляющие баланса МК, как суточная урикозурия, общий и фракционный ренальные клиренсы уратов. Комплексный анализ этих параметров позволяет, согласно предложенной в работе классификации, определять у больных СД основные типы дисбаланса МК и варианты дисурикемии.

4. При манифестном СД появление ГУ (особенно «жестких» форм - МКк>420 мкмоль/л) является крайне неблагоприятным прогностическим признаком, ее возникновение может свидетельствовать о формировании у пациента с СД серьзных почечных осложнений (гломерулосклероза и/или тубулоинтерстициального нефрита).

5. Адекватная инсулинотерпия при СД-1 и своевременное назначение (или коррекция дозы) инсулина при декомпенсации СД-2 способны оказать существенное позитивное влияние на состояние пуринового обмена.

6. При СД-2, особенно у тучных пациентов с ГУ и чрезмерно высокой урико-зурией (более 6.6 ммоль/сут). улучшение углеводного обмена, достигаемое в ходе стандартной сахароснижаюшей терапии, часто не обеспечивает ожидаемого снижения продукции МК. В этих случаях оправдано применение аллопуринола (ингибитора КО), который наряду с урикодепрессорным оказывает при СД-2 антиок-сидантное и гипохолестеринемическое действие.

7. Патогенное воздействие нарушений пуринового обмена в процессе развития и прогрессирования СД может быть опосредовано и реализовано через диабето-генные эффекты МК и ключевого фермента окисления пуринов КО.

Внедрение результатов исследования. По материалам диссертации изданы методические рекомендации «Лабораторный анализ важнейших показателей пуринового обмена» (Чебоксары, 1998), под редакцией диссертанта выпущен сборник научных трудов «Актуальные вопросы диабетологии» (Чебоксары, 1998),

обобщающий результаты работы исследовательской группы по изучению особенностей пуринового обмена при СД, получено 4 свидетельства на рационализаторские предложения.

Данные о распространенности СД в Чувашии, структуре, тяжести и характере осложнений использовались при разработке Республиканской программы «Сахарный диабет». Материалы исследования внедрены в работу эндокринологических отделений Республиканской клинической больницы № 1, Республиканского эндокринологического диспансера, клиники «Северная» г.Чебоксары.

Результаты работы используются в учебном процессе со слушателями курсов повышения квалификации терапевтов и эндокринологов, с клиническими ординаторами и интернами, излагаются в лекционном курсе и на практических занятиях со студентами 5-6 курсов по циклу эндокринологии на лечебном факультете медицинского института Чувашского государственного университета.

Работа выполнена на кафедрах внутренних болезней (зав.кафедрой - д.м.н., профессор В Н.Саперов), патологической физиологии (завкафедрой - д.м.н., профессор Л.Н.Иванов), фармакологии с курсом биохимии (завкафедрой - д.м.н., профессор Г.Д.Аникин), гигиены (зав.кафедрой - д.м.н., профессор В.Л.Сусликов), рентгенологии и радиологии (завкафедрой - д.м.н., профессор В.Д.Семенов), в гистохемилюминисцентой лаборатории кафедры госпитальной хирургии (завкафедрой - д.м.н., профессор В.Е.Волков) медицинского института Чувашского государственного университета, на базе эндокринологического отделения РКБ №1 (главный врач - Г.П. Арсютов).

Автор принимал непосредственное участие в эпидемиологических исследованиях, в обследовании и лечении больных СД, постановке экспериментов на животных. Им самостоятельно проведено большинство лабораторных исследований, анализ полученных данных.

Автор искренне признателен за поддержку и квалифицированную помощь участникам совместных исследованиям, сотрудникам кафедр и указанных лабораторий, врачам клиники, а также выражает большую благодарность научным консультантам д.м.н., профессору М.И.Балаболкину, д.м.н., профессору В.Н.Саперову.

Апробация работы. Материалы диссертации докладывались и обсуждались на итоговых научных конференциях профессорско-преподавательского состава медицинского института Чувашского государственного университета им. И.Н.Ульянова (1987, 1988, 1989, 1990, 1991, 1997 гг.), научно-практических конференциях "Научные достижения - в практику здравоохранения" (Чебоксары, 1990, 1993, 1994 гг.), научной конференции молодых ученых и специалистов города Чебоксары (секция медицины, биологии и экологии) (1990), III съезде терапевтов Чувашии, II Всероссийском съезде эндокринологов (Челябинск, 1991), заседании научного общества эндокринологов Татарстана (Казань, 1992), научно-практической конференции Волго-Вятского региона "Актуальные проблемы клинической диабетологии" (Казань, 1994), объединенном заседании научных обществ эндокринологов Чувашии, кардиологов и эндокринологов Татарстана (Казань. 1995). I Международном конгрессе по реабилитации в медицине (Сочи - Дагомыс, 1995), X Всероссийском пленуме правления федерации анестезиологов и реаниматологов (Нижний Новгород, 1995), научно-практической конференции, посвященной 40-летию клинико-лабораторной службы Чувашии (1996), V Всероссийской научной конференции " Фармакология водно-солевого обмена'" (Чебоксары 1996), 111 Всероссийском съезде эндокринологов (Москва, 1996), II Международной конференции "Типоксия в медицине" (Москва, 1996), I Российском диабе-тологическом конгрессе (Москва, 1998).

Публикации. Материалы диссертации отражены в 57 опубликованных научных работах.

Настоящая исследовательская работа проводилась в рамках выполнения федеральной программы «Национальные приоритеты в здравоохранении и медицине» по направлению 04.02. - «Сахарный диабет» по проблеме «Роль нарушений мочекислого обмена при сахарном диабете: патогенетические, диагностические и лечебные аспекты».

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 303 страницах машинописного текста и содержит введение, обзор литературы, 7 глав, отражающих результаты собственных исследований, заключение, выводы, практические рекомендации. Работа иллюстрирована 32 рисунками и 38 таблицами. Указатель литературы включает 389 работ, из них отечественных 184 и 205 иностранных авторов

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Для решения поставленных задач обследовано 1129 чел., из них 594 - лица случайной выборки популяции (СВП), 535 - больные манифестными формами СД (СД-1 - 166 чел. СД-2 -369 чел). В экспериментах было задействовано 133 животных (белые беспородные крысы самцы).

Методы исследования. Из показателей пуринового обмена в крови определяли концентрации аденина (Ан), гуанина (Гн), гипоксантина (гКн), ксантина (Кн), в крови и в суточной моче - содержание мочевой кислоты (МКк, МКмс - соответственно). Все пуриновые метаболиты определяли спектрофотометрическим способом, используя методические подходы, предложенные J.H.Marimont, M.London (1964), Р. Досон и др.(1991). Согласно принципу R.O.Day et al.(1998), по соотношению концентраций в крови МК к Кн судили об активности основного фермента окисления пуринов ксантиноксидазы - КО. Активность гуанин(гипоксантин) фос-

форибозилтрансферазы (ГГФРТ) - ключевого фермента реутилизации пуринов -рассчитывали на основании мочекисло-крсатининового индекса мочи (МКИМ), который строго отрицательно коррелирует с истинными значениями активности ГГФРТ (Cohn R.M., Rot K S . 1986). Чтобы расчетные величины этого фермента положительно коррелировали с истинными значениями активности ГГФРТ, для удобства представления результатов этот показатель вычисляли по формуле: ГГФРТ (усл. ед.) = 5,36 - МКИМ. В соответствии с общепринятыми подходами (Наточин Ю.В.. 1995, Шок О.. 1981) рассчитывали ренальный клиренс (Кмк), фракционный (эффективный) клиренс (фКмк) и ренальную реабсорбцию МК (рМК). Для суждения о выраженности пуринового катаболизма в работе впервые использован, предложенный нами коэффициент полной деградации пуринов (кПДП), который вычисляли по формуле: кПДП (отн.ед.) = МКИМ х активность КО (усл.сд.). При этом руководствовались следующим: КО является ферментом необратимого катаболизма (окисления) пуриновых оснований, а ГГФРТ обеспечивает их реутилизацию еще до этапа ксантиноксидазной реакции, следовательно, чем ниже активность ГГФРТ и выше активность КО, тем существенней будет происходить полный распад пуринов. Так как активность ГГФРТ обратно пропорциональна значению МКИМ. то произведение активности КО на МКИМ должно отражать интенсивность полной (необратимой) деградации пуринов.

Показатели пуринового обмена соотносились с параметрами:

- антропометрии: индексами массы тела - ИМТ, талия-бедро - ИТБ, распределения жира - ИРЖ, который мы рекомендуем вычислять по соотношению: ИРЖ = ИМТ х ИТБ (ИРЖ использован в работе впервые);

- центральной гемодинамики: систолическим (САД), диастолическим (ДАД), средним (АДср) артериальным давлением (АД);

- углеводного обмена: значениями теста на толерантность к глюкозе - ТТГ, гликемического (Г() - гликемией натощак, П - через 1 час, Г2 - через 2 часа после

нагрузки, Гс - среднесуточной, Гл - амплитудой гликемии, Гп - гликемическим показателем) и глюкозурического (ГЛм - концентрацией глюкозы в моче, ГЛмс -суточной глюкозурией) профилей, а также с уровнем в крови гликированного гемоглобина НЪ Аь

- ('/спальной инсулиносекреции: иммунореактивным инсулином - ИРИ (набор «рио-ИНС-ПГ-1-25»), С-пептидом - Сп (набор «CIS bio international»);

- липиОограммы крови: общим холестерином - ХС, триглицеридами - 'ГГ, общими липидами - ОЛ, р-липопротеидами - Р-ЛП, ХС липопротеидов высокой плотности - ХСЛПВ (Меньшиков В В., 1987) и расчетными величинами: ХС ли-попрогеидои низкой - ХСЛПНГ1, очень низкой плотности - ХСЛПОНП, индексом атсрогенности - ИЛ (Климов А.Н., Никульчева Н.Г., 1984);

- перекисного окисления: с концентрациями в крови ацилгидроперекисей - АГП (Гаврилов В.Б., Мишкорудная М.Н., 1983,), малонового диальдегида - МДА (Tap-pel A.L., Lalkin Н., 1959), восстановленных тиоловых групп - SH-групп (Рубин Х.М., Романчук Л.А., 1961);

- гемостазиограммы: результатами аутокоагуляционного теста на 10 мину те (АКТ), протаминовой пробы (Пп), тромбнновым временем, протромбиновым индексом, толерантностью плазмы к гепарину, фибринолитической активностью крови (ФАК), содержанием общего фибриногена (Ф), фибриногена В (ФВ) (Иванов Е.П., 1982 и др.);

- кислотно-основного состояния (КОС): рН, рС02, АВ, ВВ, SB, BE, которые исследовали в венозной крови методом Аструпа;

- отражающими функциональное состояние печени: активностью аланиновой (АлТ), аспарагиновой (АсТ) трансаминаз, уровнем в крови печеночной фракции «средних молекул» - СМ280, которые определяли спектрофотометрически при Л=280 нм (Николайчик В.В. и др., 1989);

отражающими функциональное состояние почек, микроальбуминурией ("Micral-Test"), протеинурией, скоростью клубочковой фильтрации (СКФ), относительной плотностью мочи в анализе по Зимницкому, уровнем в крови почечной фракции «средних молекул» - СМ254, определяемых спектрофотометрически при Л=254 нм (Габриэлян Н.И., Липатова В.И., 1984).

Статистическую обработку результатов проводили с использованием методов параметрического и непараметрического анализа (Каминский Л.С.,1964, Губ-лер Е.В., 1990, Лакин Г.Ф.,1990). Достоверность различий оценивали по t-критерию Стьюдента (Р), Вальда-Вольфовица (Pw), Манна-Уитни (Ри), Колмогорова-Смирнова (Рк) и Точного метода Фишера (Ртмф). При анализе относительных показателей (в %) использован t - критерий для относительных величин или метод углового преобразования по Фишеру (Рупф). Корреляционный анализ проводился по Пирсону (R), Спирмену (Rs) и Кендалю (Rk)- Качественные различия оценивали методом "Кси-квадрат" (j2), силу связей качественных показателей - путем расчета коэффициента ассоциации (Ка). На отдельных этапах работы использовались кластерный и факторный анализы.

Вычисления выполнялась на персональном компьютере IBM PC/AT с использованием разработанных для этого класса вычислительной техники программ в среде Exel 5.0 и STATISTIC A for Windows 4.3.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Нарушения иуринового обмена как фактор риска СД-2 в популяции

(поперечное исследование случайной выборки жителей Чувашии)

Распространенность углеводных нарушений в СВП составила 7,65+1,37%, у 2,64±0,82% обследуемых диагностирован манифестный (явный) СД-2, у 5,0±1,1% скрытый диабет (нарушение толерантности к глюкозе - НТГ). На 4 случая ранее диагностированного приходилось 6 случаев впервые вяленного СД-2 (соотношение 1 к 1,5), что демонстрирует целесообразность более активного скрининга населения на выявление диабета.

Ожирение зафиксировано у 48,3±2,9% , повышенное АД - у 43,4±3,0% представителей СВП (уровень АД у 33,5±2,9% лиц соответствовал ПАГ, у 9,9+1,8% -АГ) Анализ липидограммы крови показал, что распространенность ГЛП в популяции находится на уровне 16,5+1,7%, она была преимущественно представлена IV типом ГЛП (10,4±1,4% от всех обследованных), реже И-а (4,7+1,0%) и еще реже (1,4+0,5%) П-б типами. 1. III. V типы ГЛП выявлены не были. Практически у половины обследованных (в 45,8±4,2% случаев) наблюдалась базальная гиперсекреция инсулина.

Немалому числу лиц СВП были свойственны нарушения пуринового обмена гиперурикемизирующей направленности: ''бессимптомная" ГУ была диагностирована в 15.4±1.5% случаев. Чаще встречались «мягкие» формы ГУ (МКк> популя-ционных норм, но < 420 мкмоль/л) - 9,9+1,2%, реже - «жесткие» (МКк >420 мкмоль/л) - 5,4±0,9%.

Большинство показателей пуринового обмена, определяемых в крови, тесно коррелировали между собой. Увеличение МКк было сопряжено с ростом в крови концентраций Ан, Гн, i Кн и Кн (R соответственно. 0,62, 0,33, 0,39, 0,7; Р<0,001 во всех случаях), а также усилением активности КО (R=0,83, Р<0,001). Это свиде-

тельствует за то, что ГУ в СВП имеет преимущественно метаболическую природу, т.е. связана с усиленным образованием МК в организме.

В ходе корреляционного анализа установлена положительная связь пурино-вых метаболитов с возрастом, ИМТ, параметрами АД и, что особенно валено, значениями гликемии в глюкозо-толерантном тесте (табл. 1.).

Таблица 1.

Достоверные коэффициенты корреляции показателей пуринового обмена с другими изучаемыми показателями в СВП

Покиапшь щрннаат иомена Сыытавттмьпшишпкиь и р<

Адешш ИМТ -юз 0.001

ТГ н>2ч 0.1)01

г +№ (№5

I ушит Всгрст -К). 17 1Щэ

Ксанпш ИМТ -нш ().(Ш

ТГ -ни 0.Ш1

ХС -Н1.И 0.05

Мочевая кислота Варсг -10.11 0.01

САД +о.ц 0.05

ДАД -К). 18 и.0]

ИМТ -1(1.17 0X11

ТГ -•024 0.Ш1

хс -нш 0.001

хслпнп -4116 0.01

хслпвп ■0.11 0.05

иа -Н1.1Л 0.01

п ■им 0.001

п +0.57 0.001

ири -к)за (1.05

с„ -1(1.41 0.01

акпштхпь ксигпшокптеоы 71" -НО! 0.05

лад +0.19 0.05

Примечательно, что при этом аденин (Ан) - один из начальных субстратов пуринового катаболизма - был положительно связан с гликемией натощак (Г„), тогда как конечный продукт окисления пуринов - МК - коррелировал со значениями постнагрузочной гликемии (Г! и Г^). Вместе с тем, МКк находилась в положи-

тельных взаимоотношениях с параметрами базальной инсулиносекреции - ИРИ и Сп

Одновременная связь МК с инсулиносекрецией и значениями постнагрузочной гликемии (показателями, в известной мере отражающими способность тканей к утилизации глюкозы) может указывать на то, что при снижении эффективности инсулина (инсулинорезистентности) создаются предпосылки для усиления катаболизма пуринов н повышенной продукции МК.

Если оценивать при ГУ частоту контролируемых состояний, то может сложиться впечатление, что самым гиперурикемизирующим из них является ожирение (62,9%), далее следует повышенное АД (58,6%); затем ГЛП (28,9%) и, наконец, НТГ и СД-2, которые встречаются лишь у 18,2% лиц с ГУ (табл.2.).

Таблица 2.

('равнительный анализ распространенности контролируемых патологических состояний при различных уровнях МК в крови (Р±р „„ %)

Контролируемые Уровень МК в крови х2

состояния ГУ есть ГУ нет

Углеводные нарушения, в том числе: 182±4,4 4,9±1,3 15,1 0,001

НТГ 11,7+3,7 3,5±1,1 8,81 0,01

СД-2 6,5±2,8 1,4+0,7 6,51 0,01

Повышенное АД, в том числе: 58,6±6,5 39,7±3,5 6,53 0,01

АГ 24,1 ±5.7 Ю,6±22 7,05 0,01

ПАГ 34,5±6,3 29,1 ±32 0,6 0,4

Ожирение, в том числе: 62,9±62 43,7+3,4 7,12 0,01

сИМТ<30, 35,5+6,1 32,9+32 0,15 0,7

сИМ'Г>30 27,4±5,7 10,8+2,1 10,7 0,001

ГЛП. в том числе: 28,6+5,0 14,3±1,8 102 0,001

Па типа, 6,0+2,6 43+1,0 0,46 0,5

Пбтипа, 12+12 1,75+0,65 0,13 0,7

IV типа 21,4+4,5 8Д5±1,4 12,8 0,001

Однако при расчете относительного риска выясняется, что при ГУ прежде всего увеличивается вероятность диагностики НТГ и СД-2 (в 3,7 раза), и лишь затем - АГ (в 2,3 раза), ГЛП (в 2 раза), гипсринсулинемии (в 1,7 раза), и в последнюю очередь - ожирения (в 1,4 раза). Таким образом, из всех компонентов МС значение ГУ в качестве фактора риска является наиболее весомым для НТГ и СД-2 Об этом убедительно свидетельствуют и данные, основанные на вычислении коэффициента ассоциации (Ка) ГУ с основными компонентами МС (рис.1.).

Рисунок■ I. Компоненты метаболического синдрома, наиболее отчетливо ассоциированные с 1'У а популяции

Есть основания считать, что при эпидемиологических исследованиях (профилактических осмотрах населения) ГУ может рассматриваться и в качестве индикатора высокой активности ПОЛ. Выявлена статистически достоверная положительная связь между урикемией и содержанием в крови промежуточных - АГП (11-0,15, Р<0,05) и конечного - МДА (Я=0,29, Р<0,001) продуктов ПОЛ. Кроме того, концентрация в крови МДА достоверно положительно коррелировала с активностью КО (К=0,24, Р <0,05) и предшественниками МК - гКн (11=0,43, Р<0,001) и Кн (11=0,21, Р<0,05).

При ГУ статистически значимо были выше, чем при нормальных значениях МКк, концентрации в крови АГП (6,8±0,36 против 5,7±0,1 ед.экст. х 10"1, Р<0,02), МДА (5,8±0,04 против 4,9±0,01 ед.экст. х 10~2 , Р<0,01). При этом содержание восстановительных эквивалентов (антиоксидантов) в форме свободных 5Н-групп существенно не зависело от выраженности пуринового катаболизма (30,0±2,8 против 29,0±1,3 ед.экст. х 102, Р>0,05). Примечательно, что интенсивность "окислительного стресса" была максимальной при комбинации ГУ с углеводными нарушениями.

Не исключено, что связь СД с пуриновым дисметаболизмом в определенной мере опосредована через активацию СРО. Одним из возможных факторов, обеспечивающих эту связь, является ксантиноксидазная реакция окисления пуринов, которая может явиться источником супероксид-аниона при так называемой Э—>0 трансформации фермента (Шелепина Е.П. и др., 1990). Вероятно уже на ранних стадиях СД-2 (предиабет, НТГ) создаются условия способствующие этой трансформации.

Состояние пуринового обмена при манифестных формах СД

Манифестные формы СД (СД-1, СД-2) характеризуется чрезвычайно высоким пуриновым катаболизмом. При обоих типах СД отмечалось нарастание в крови пуриновых оснований, что указывало на плохую их ассимиляцию тканями. Значительно возрастало окисление пуриновых оснований - увеличивалась активность КО (при СД-1 - 1,15+0,04, при СД-2 - 1,14+0,04 усл.ед., против 0,95±0,02 усл.ед. в контроле; Р<0,001 при обоих сопоставлениях). Происходило существенно угнетение процессов, обеспечивающих повторное использование «отработанных» пуринов - активность ключевого фермента реутилизации пуринов ГГФР'Г была снижена более чем у половины больных СД. Все это в конечном итоге вело к чрезмерной продукции МК. Гиперпродукция МК (гиперурикозурия) была свойственна 63,2% больным СД-1 и 76,7% СД-2 (рис. 2.).

Рисунок 2. Частота отдельных отклонений в показателях пуринового обмена у больных СД ■ 1 (в числителе■) и СД-2 (и знаменателе).

Примечание: Т - высокие, 4- - низкие значения показателей, пунктирной линией соединены показатели - при СД-1, снюшнои - при СД-2

Результаты многочисленных сопоставлений параметров пуринового обмена с различными клинико-метаболическими проявлениями СД показали, что пурино-вый дисметаболизм но сути является составной частью сложного комплекса обменных и органных нарушений присущих СД. При обоих типах СД наблюдался параллелизм между усилением пуринового катаболизма и нарастанием степени декомпенсации углеводного обмена. Установлены достоверные коррелятивные взаимоотношения (табл.3.) показателей пуринового обмена с отклонениями в ли-пидограмме крови, активацией процессов ПОЛ, со сдвигами в системах гемостаза и КОС, а также с маркерами нарушений функций печени и почек. Последнее объ-

ясняется тем, что печень является основным органом, где происходит синтез пуринов, а почки органом, обеспечивающим их удаление из организма.

Таблица 3.

Достоверные корреляции параметров пуринового обмена с другими изучаемыми показателями у больных сахарным диабетом

Показатели СД-1 СД-2

антропометрии Гн-ИРЖ(0,38), МКк-ИМГ(0.22),фКш-ИРЖ(4>.39) МКк-ИТБ(0.2б). МКк-ИРЖ(0.48).

углеводного обмена МКк-ГЛчК-0.34). МКк-ПЫ-0.25). МКм- НЬА,(0.32). рМК-Г„(4>.5). рМК-Гс(-0.41). рМК-Гп(-0.37). Кмк-Гс(0.24). Кмк- НЬА,(0,44). К\(х~ ГЛМс(0.24). ГГФРТ-НЬА,(0.48) ГГФРТ-НЬА](0.41) МКк-Гс(-0.23). МКя-НЬА,(-0,54). МКк-ГЛмс(4).27). МКмс-НЬА,(-0.32). МКмс-Г0(0,27), рМК-НЬАи-0,37). рМК-ГЛм(-0.35). Кмк Г0(О,24), Кмк-ГЛм(0.29). Кмк-НЬА] (0,49). ГГФРТ-ГС(-0.23). ГГФРТ-НЬА,(-0.42)

липидо-граммы Ан-р-ЛП(О.ЗЗ). Гн-ХС((1.35). Гн-ИА(1).4). Гн-|5-ЛП(0,48). Гн-ХСЛГПШ(0.35), гКн-р-ЛП(0,44). гКн-ТГ(0.47). Кн-Р-ЛП(0.36). КО-ХС(0.81). КО-ТГ(0Г>). КО-ИА(0.7). КО-Р-ЛП(0.4). КО-ХСЛПНП(1) 57). МКк-ОЛ(0.5). ГГФРТ-ТГ(-0.82) Ан-ХСЛПНП(0,42). Гн-ХСЛ11НП(0,5),Гн-ХС(0,4), гКн-ХСЛШП(().5),КО-Р-Ж1(0,34). КО-ХСЛПНП(0,45), МКк-ТГ(0,25), фКмк-ТП-0,28) ГТФРТ-ТГ(0,4), кПДП-р-ЛП(0,51), кПДП-ХС(0.54). кПДП-ИА(0.55),кПДП-ТГ(0,74)

КОС Ан-ВВ(4).38). Ан-ВЕ(-О.ЗЗ). Гн-5В(4).37)..КО-ВЕ (-0.42) Ан-ВВ(-0.34). Ан-ВЕ(-0.29), Гл-ВВ(-О.З), Гн-5В(-0.26). Кн-ВВ(4),33)

пол КО-АГП(О.З). КО-МДА(О.З) КО-МДА(0.31). МКк-АГП(0.31).МКМс-АГП(0.65)

1-емостаза Ан-Пп((1.67). Гн-Пп(0.7). Гн-Ф8(().4|). гКн-Пп(().Л7). Кн-Ф(Н 2). Кн-Фв«).47). Кн-Пп(0.74). МКк-Ф(1).3). МКк-Фв(1).4) Ан-ФАК(0.34). Гн-Ф(0.28). КО-ФАК(-О.ЗЗ). КО-АКТ1(|(0.32)

функции почек Кка-СКФ(0.5). Ан-СМ:5Д0.42). Гн-СМ:<„(0-46). гКн-СМ:м(0.45). Кн-СМ:54(0.54). МКХ(0.24) гКн-СМ,5„(0.23). Кн-СМ;54(0,25). кНД11-СМ254(0.43),

функции печени Аи-СМ;8г,(0.38). ГН- СМ,„г,(0.37). гКн-СМ:„п(0.37). Кн- СМ»,(0.3). МКк-СМ:*„(0.29).МКм,--СМ:»,,(0.29) КО-СМ2»„(0.32), КО-АлЛТ(0.26). МКмс-СМ2а„(0.22). МКмс-АлАТ(0.16). кЛДП-СМ,м(0.65). ГГФРТ-СМап (-0.21)

Примечание: в скобках коэффициенты корреляций.

При СД-2 выявлены положительные корреляции между уровнем пуриновых оснований в крови и показателями, отражающих как степень ожирения (ИМТ), так и характер его распределения (ИТБ, ИРЖ). При абдоминальном ожирении пури-новый обмен был более разбалансирован, чем при глютео-феморальном типе.

Отличительной чертой СД является то, что урикемия у больных манифестными формами заболевания (особенно в условиях декомпенсации СД) практически полностью утрачивает свое значение в качестве индикатора пуринового катаболизма. Гипергликемия, глюкозурия, присущие СД, через блокаду канальцевой реабсорции МК оказывают выраженное урикозуричсское и гипоурикемическое действие. При декомпенсации СД темпы роста урикозурии значительно начинают опережать скорость снижения урикемии, что свидетельствует не только об увеличение ренальной элиминации уратов, но и о возрастании продукции МК в организме в целом. Баланс МХ значительно ухудшается после преодоления гликемией «почечного порога» (табл. 4.).

Таблица 4.

Изменения (Л) значении некоторых показателей пуринового обмена при СД при увеличении гликемии на 1 ммоль л (на примере больных СД-2)

Пуриновый показатель Д абсолютное (в ед. измер.) Д относительное (в%)

до 10 ммоль/л > 10ммоль/л до 10 ммоль/л > 10ммоль/л

МКк, мкмоль/л -4,0 -13,8 -1,1% -4,0%

МКмс,ммоль/сут +0,07 +0,37 + 1,1% +5,6%

К\к, мл/мин +0,3 + 1,5 +2,1% +9,5%

фКмк ,% к СКФ +0,13 + 1,7 +0,5% +6,5%

ГГФРТ, усл.ед. -0,016 -0,075 -0,035% -1,7%

кПДП, отн сд +0,08 +0,1 + 12,3% + 11,4%

Учитывая важность правильной оценки баланса МК как конечного метаболита, интегрально отражающего пуриновый катаболизм в целом, нами предложена классификация обмена МК у больных СД (табл. 5).

Таблица 5.

Классификация нарушений обмена мочевой кислоты

при сахарном диабете

ОСНОВНЫЕ ТИПЫ ДИСБАЛАНСА МК И ВАРИАНТЫ ДИСУРИКЕМ1Ш КРИТЕРИИ ВЕРИФИКАЦИИ

Типы дисбаланса МК ГИПЕРПРОДУКТИВНЫЙ тип ГИПОПРОДУКТИВНЫЙ тип ГИЛОЭКСКРЕТОРНЫЙ тип - гипофильтрационный подтип - гипосекреторный подтип СМЕШАННЫЕ ТИПЫ: гиперпродуктивпо-гипоэкскреторный * гипопродуктивно -гипоэкскреторный * МКмсТ - КмкТ, МКмсТТ - Кмк ТТ МКмс44- Кмк1, МКМс4 - Кмк N К мк 44 - скф ,1 фКмк >4 МКмсТ - Кмк N. МКмс ТТ- Кмк Т МКмс 4 - Кмк 4

Варианты днсурнкемни ГИПЕРУРИКЕМИЯ - гиперпродуктивного типа - гипоэкскреторного типа* - смешанного типа* ПСЕВДОНОРМАЛЬНАЯ УРИКЕМИЯ - гиперпродуктивно-гиперэкскреторного типа - гипоцродуктивно-гипоэкскреторного типа* ГИПОУРИКЕМИЯ -гиперпродуктивного (гиперпродуктив-но-гиперэкскреторного) типа - гипопродуктивного типа мккТ,Т1\ - МКмс ТТ - Кмк тт - Кмк 44 - МКмс 44 - МКмсТ - Кмк N. МКмсТТ - КмкТ мкк-ы - МКмсТ - КмкТ, МКмсТТ - КмкТТ - МКмс 44 - Кмк 4 мкк4,44 - МКмсТ- КмкТТ, МКмсТТ- КмкТТ - МКмс 4 - Кмк N

Примечание. Т - увеличение.^Х - значительное увеличение, 4- - снижение, 44 - значительное сниж ение показателя, n - нормальные значения; * - возможно уточнения подтипа реначънои гшюзкскрещии МК (гшшфильтрационный или гипосекреторный подтипы)

Ориентация на комплексное исследование базовых параметров обмена ура-тов (урикемии, урикозурии, общего и фракционного ренальных клиренсов МК), позволила нам регламентировать основные типы дисбаланса МК (гиперпродук-

тивный, гипоэкскреторный, смешанные типы) и варианты дисурикемии (гиперу-рикемия, псевдонормальная урикемия, гипоурикемия), а также идентифицировать основные феномены (механизмы), обусловливающие сдвиги мочекислого обмена у больных СД (гиперпродукция, гипопродукция, гипоэкскреция МК).

Таблица 6.

Наиболее распространенные клинические и метаболические проявления при основных формах (феноменах) дисбаланса МК при СД (%)

Феномен дисбаланса МК СД-1 СД-2

Гиперпродукция СД-1 - 63.3% СД-2 -76,3%* 1. Метаболический ацидоз - 76.7% 2. Высокая активность ПОЛ - 68.0% 3. Декомпенсация углеводного об.мена - 60.0% 4. ГЛП (особенно IV типа) - 52.8% 1. Абдоминальное перераспределение жира (вне зависимости от наличия или отсутствия ожирения) - 94,7% 2.ГЛП (особенно IV. И-бтипы) - 80,4%; 3. Высокая активность ПОЛ - 68.0% 4. Декомпенсация углеводного обмена -51,3%

Гипопродукция СД-1- ¡6.3% СД-2 3,0** 1. Декомпенсация углеводного обмена + дефицит массы тела (> 20 % от идеальной массы тела) - 78.6 % 1. Выраженная декомпенсация углеводного обмена - 83.3%: 2.Инсулинпотребкый СД-2 - 67.0 %

Гипоэкскреция СД-1 - 35.7% СД-2-24,2%* 1. Диабетическая нефропатия Ь 3 стадии - 81.3 % 2 Длительность СД> Шлет - 65.7 % 3. Артериальная гипертензия -61.3% 1. Артериальная гипертензия - 84,8 % 2. Диабетическая нефропатия г 3 стадии (при использовании критериев С.Е Мо§еп5еп. 1983) - 54.5 %

Клинико-диагностическое значение идентификации этих феноменов определяется их устойчивой связью с отдельными проявлениями (или ассоциациями) манифестных форм заболевания (декомпенсация углеводного обмена, метаболический ацидоз, высокая активность ПОЛ, ГЛП, поражение почек, АГ) (табл.6).

Диагностические принципы, предусмотренные классификацией, позволили установить основные механизмы формирования у больных СД такого важного проявления пуринового обмена как ГУ.

Распространенность и анализ причин гиперурикемни при СД

Примерно у каждого пятого пациента с СД-1 (22,5%) и у каждого третьего больного СД-2 (29,2%) имела место ГУ. При манифестном СД, в отличие от попу-ляционной выборки, преобладали «жесткие» формы ГУ. Если соотношение между «мягкими» и «жесткими» формами ГУ в СВП было в пользу «мягких» (9,9% против 5,4%), то при манифестном СД это соотношение смещалось в сторону «жестких» (при СД-1 - 8,6% против 13,9%, при СД-2 - 12,2% против 17,0%).

В генезе ГУ при СД-1 исключительное значение имеет поражение почек: ее возникновение было детерминировано большим стажем заболевания и сопряжено с увеличением АД, нарастанием в крови креатинина, почечной фракции «средних молекул», липидов, возрастанием протеинурии, а также со снижением клубочко-вой фильтрации, ренального клиренса МК, концентрационной функции почек.

Развитие ГУ при СД-2 было обусловлено комбинацией высокой продукции МК с относительно низкой ренальной экскрецией уратов. При формировании «жесткой» ГУ почечный компонент начинал превалировать

Выявлены существенные различия в механизмах нарушения ренального транспорта МК в зависимости от типа СД: при СД-1 почечный компонент ГУ преимущественно связан с поражением клубочков (гипофильтрационный подтип ГУ) а при СД-2 - с патологией канальцевого аппарата (гипосекреторный подтип ГУ).

Данные о механизмах формирования ГУ и распространенности ее основных типов и подтипов суммированы на рисунке 3.

Примерно у каждого 5-го пациента с СД-2 (17,3%) вне зависимости от уровня МК в крови и у каждого 2-го - с ГУ мы наблюдаем угнетение канальцевой секреции уратов, о которой можно судить по снижению фКмк . Этот показатель (фКмк) отрицательно коррелирует с ИРЖ (И= - 0,39, Р<0,05), ДАД - 0,29, Р<0,05), АДср (Яб= - 0,3, Р<0,05), уровнем в крови ТГ (Я= - 0,28, Р<0,01), ионов натрия (Я- - 0,64, Р<0,01), коэффициентом инсулинорезистентности - КИР (Я= -0,39, Р<0,01), а также с относительной плотностью мочи (Я= - 0,28, Р<0,01). Кроме того, при нарушении канальцевой секреции уратов зафиксировано достоверное увеличение в крови продуктов ПОЛ

СД-1

СД-2

4.314.2%

гиперпродуктивньш -I

тип! У Н

91.7±7.У%

; 8.3±7.У% ^

клубочковой ¿ицифилмипациеи К

"в!аввшавв=г£а1

гитикскрсция оиуснниенная ьиии. ¡ьцснии гинисемециеи ^

59.1±10.5%*

ЗЯ

Рисунок 3. Важнейшие механизмы формирования ГУ при СД. Распространенность ее основных типов и подтипов. Р±»/>%.

Примечание: ** - Р 0,01.*** - Р 0.001а сравнении с СД-1, для наглядности выделены наиболее частые ( 50% в пределах группы) механизмы формирования ГУ.

Обращено внимание, что среди больных с низкой канальцевой секрецией уратов очень часто встречается ЛГ (=»90%), у этой категории пациентов обязательно обнаруживается или микроальбуминурия («40%), или протеинурия (~60%). У всех пациентов наблюдается существенное снижение концентрационной функции почек: среднее значение относительной плотности мочи в пробе Зимшшкого составляло 1009±],3 отн.ед., при этом клубочковая фильтрация ощутимо не страдала (СКФ = 92,2+2,2 мл/мин). У лиц с низкой канальцевой секрецией уратов наблюдалось увеличение урикемии, которое сопровождалось относительным снижением урикозурии (табл. 7).

Таблица "

Показателям пуринового обмена при СД-2. достоверно различающиеся в зависимости от состояния канальцевой секреции уратов

Показатель, ед. измерения Канальцевая секреция МК Р<

i угнетена | не угнетена

Кн, ед.экст.хЮ"2 30,0+3,0 ! 24,0+2,0 0,05й

МКк, мкмоль/л 382,2±21,0 I 300,4±7,0 0,001

МКмс . ммоль/сут | 5,3+0,4 : 7,9±0,4 0,001

КМк, мл/мин 10.?. .-0.9 j 19,4+1,0 0,001

фКмк, % СКФ 8,4+0,6 ; 28,2±1,5 0,001

Все вышеизложенные факты, согласно современным воззрениям на формирование патологии почек при расстройствах пуринового обмена (Мухин H.A. и др., 1991-1999), свидельствуют о формировании у данной категории больных СД-2 уратной нефропатии, в частности, тубулоинтерстипиального варианта «подагрической почки». При гиперпродукции МК принято выделять (Emmerson В.Т., Row P.G., 1975) две последовательные стадии поражения почек: урикозурическую и гиперуриксмическую. При избыточном производстве MIC почки компенсаторно увеличивают выведение уратов с мочой (стадия компенсаторной гинерурикозу-рии), сохраняя нормоурикемию до тех пор, пока вследствии специфического

уратного повреждения они не начинают терять эту способность, что в конечном итоге приводит к возникновению ГУ (гиперурикемическая стадия поражения почек).

Наши данные показали, что у больных СД-2 угнетение кааальцевой секреции уратов (уменьшение фКмк в 2 раза от ожидаемых величин) является тревожным симптомом, указывающим на скорый (в течение 3-4 лет) переход урикозури-ческой стадии поражения почек в гиперурикемическую, когда у пациентов отчетливо манифестируют признаки хронической почечной недостаточности.

Таким образом, результаты изучения особенностей формирования ГУ при СД, демонстрируют важность идентификации этого нарушения пуринового обмена - ГУ у больных СД должна рассматриваться как признак серьезных почечных осложнений.

Динамика показателей пуринового обмена в процессе лечения СД

Больные СД-1. Динамическим исследованием пуринового обмена в процессе стационарного лечения было охвачено 67 больных СД-1. Повторное тестирование пуринового обмена осуществлялось в среднем через 2 недели лечения, после поступления в стационар. За этот период у больных достигалось существенное улучшение в углеводном обмене. Достоверно снижались значения гликемии (Гп -с 17,1 ±0,4 до 14,1+0,5, Р<0,001;Г„-с14,0±0,4 до 12,3±0,5, Р<0,001; Гс - с 13,1±0,4 до 10,9±0,3 ммоль/л, Р< 0,001) и уменьшалась ее лабильность (Га - с 8,2±0,3 до 6,4±0,4 ммоль/л, Р< 0,001), а также заметно повышалась эндогенная инсулиносек-реция (Сц возрастал с 0,53±0,14 до 1,2±0,15 нг/мл, Р<0,001).

Улучшение углеводного обмена сопровождалось позитивными сдвигами в пуриновом обмене. Наиболее четко и быстро на улучшение общей метаболической ситуации реагировали ключевые ферменты окисления и реутилизации пури-

новых оснований - КО и ГГФРТ. Активность КО снижалась с 1,15±0,04 до 1,0+0,03 усл.ед. ( Ри < 0,01) , а активность ГГФРТ повышалась с 4,4+0,07 до 4,6±0,06 отн.ед., (Р<0,05 ). Это, разумеется, обусловливало заметное снижение интенсивности необратимого катаболизма пуринов - кПДП в целом по группе уменьшался почти на 30% ( с 1,13+0,12 до 0,8±0,09 отн.ед., Р<0,05).

Ретроспективный анализ за динамикой пуриновых показателей продемонстрировал, что улучшение пуринового обмена напрямую зависит от того, насколько адекватно при декомпенсации СД-1 удавалось скоррегировать режим инсулиноте-рапии. Показано, что при этом имеет значение не только и не столько увеличение суммарной дозы инсулина, сколько изменение режима инсулинотерапии в сторону повышения кратности инъекций инсулина короткого действия.

Больные СД-2. Под динамическим наблюдением в процессе стационарного этапа лечения находилось 221 из 369 больных СД-2. Интервал между первым и повторным метаболическим тестированием составлял в среднем около 15 дней.

За этот период отмечены позитивные сдвиги в углеводном обмене: достоверно снизились значения гликемии (Гц - с 14,1 ±0,3 до 12,3±0,4, Р< 0,001; Гц - с 10,5±0,2 до 9,5±0,3, Р< 0,01; Гс - с 11,1 +0,2 до 9,9±0,2 ммоль/л, Р< 0,001) и уменьшилась амплитуда (Гд) ее суточных колебаний (с 6,1 ±0,2 до 5,2±0,2 ммоль/л, Р<0,05), а также заметно (в 2 раза) регрессировала выраженность глюко-зурии (с 28,6+2,7 до 14,7+5,7 г/сут, Р<0,05). Из показателей пуринового обмена зафиксировано лишь снижение урикозурии (с 1,2+0,2 до 6,3+0,3 ммоль/суг, Р<0,05) и ренальиого клиренса уратов (с 17,3+0,7 до 14,3+ 1,1 ммоль/сут, Р< 0,05), тогда как все другие показатели, в том числе и такие ключевые, как активность КО, ГГФРТ и кПДП не подверглись существенной динамике.

Аналогия с больными СД-1 отмечалась лишь у той категории пациентов, которые к моменту поступления в стационар или уже получали инсулинотерпию, или стали получать его в связи с выраженной декомпенсацией углеводного обме-

на с целью более быстрого устранения феномена глюкозотоксичности и восстановления чувствительности к сульфаниламидам. В этой группе пациентов назначение или коррекция суточной дозы инсулина, которая сводилась, как правило, к ее увеличению, приводила к существенному улучшению не только показателей углеводного, липидного обменов, Г10Л, параметров КОС и системы гемостаза, но и к ощутимому улучшению состояния пуринового метаболизма. Достоверно снижались активность КО (с 1,29±0,08 до 1,1±0,05 усл.ед ), урикозурия (с 8,1±0,4 до 6,2±0,6 ммоль/сут), Кмк (с 20,3±1,4 до 16,!±0,8 мл/мин), фКш (с 31,0±2,9 до 22,1 ±1,5 %СКФ), кПДП (с 1,38±0,2 до 0,9+0,1 отн.ед), возрастала активность ГГФРТ (с 4,35±0,09 до 4,58+0,04) (Р<0,05 по всем сопоставлениям). Особенно заметно на инсулинотерапию реагировали пуриновые основания - Ан, гКн, Кн. Выявлена линейная зависимость между увеличением суточной дозы инсулина и снижением в крови этих оснований (Л соответственно: -0,61, Р<0,01; -0,52, Р<0,05; -0,58, Р<0,01).

Однако среди больных СД-2 выделяется особая группа пациентов, у которой традиционная сахароснижающая терапия не приводит к ощутимой нормализации пуринового обмена. Эта группа представлена в основном (89%) лицами, которые страдают ожирением (СД-26), имеют ГЛП, исходно высокие значения ури-кемии и/или чрезвычайно высокую урикозурию (более 6,6 ммоль/сут). Важно отметить, что глубина пуриновых расстройств у этих пациентов может напрямую и не зависеть от состояния углеводного обмена. У больных с ожирением в сочетании ГЛП даже при относительно невысокой гликемии нередко продукция МК превосходит таковую лиц с нормальной массой тела и декомпенсацией СД. Следовательно, при ожирении создаются особые метаболические предпосылки для ухудшения пуринового метаболизма, когда отклонения в углеводном обмене уже не играют той доминирующей роли в общей гамме обменных расстройств, которую мы обычно наблюдаем при СД-1 и у пациентов с СД-2 с нормальной массой тела.

Устойчивые ГУ и/или гиперурикозурия обосновывают применение у тучных пациентов с СД-2 средств активной коррекции пуриновых расстройств. К их числу принадлежит аллопуринол - ингибитор КО.

Оценка эффектов аллопуринола у больных СД-2.

Были сформированы 2 группы из 99 человек, которые имели ГУ или гипе-рурикозурию. 1-я группа (49 больных) получала традиционную сахароснижаю-щую терапию, 2-я (50 больных) - традиционную и аллопуринол. Группа были репрезентативны по возрасту пациентов (56,6+1,3 - в 1-й , 55,7+1,3 года - во 2-й группе, Р>0,05), средней продолжительности заболевания (6.0±0,9 - в 1-й. 6,9±0,8 года - во 2-й, Р>0,05) и по всем другим клиническим и метаболическим показателям.

В силу того, что основные литературные рекомендации по тактике лечения аллопуринолом касаются, как правило, подагры, т.е., они ориентированы на относительно стабильную и высокую урикемию, мы сочли оправданным предусмотреть для больных СД более щадящий режим терапии этим препаратом. Аллопуринол (алопрон) назначали независимо от выраженности ГУ и гиперурикозурии в первые 7 дней в дозе 0,3 г/сут, в последующие дни - 0,1 г/сут.

Эффекты традиционного и традиционного в сочетании с аллопуринолом лечения оценивали через 2 недели. В промежутке времени от начала наблюдения до повторного тестирования в сахароснижающую и метаболическую терапию корректив старались не вносить.

В 1-й группе (традиционное лечение) за период наблюдения не произошло существенного изменения урикемии, урикозурии и ренального клиренса уратов. Тогда как в группе больных, получающих наряду с традиционным лечением и аллопуринол, к моменту повторного тестирования зафиксировано достоверное снижение МК в крови (с 363,5±17,9 мкмоль/л до 270,7+13,9 мкмоль/л; Р<0,001) и суточной урикозурии (с 7,6±0,7 ммоль/сут до 5,4±0,4 м.моль/сут, Р<0,05). Статиста-

чески значимого изменения ренального клиренса урагов не произошло (исходный Кмк - 17,6±2,3 мл/мин, конечный - 15,4+1,5 мл/мин, Р<0,05). Таким образом, ал-лопуринол, существенно не влияя на Кмк, способствует значительному уменьшению продукции МК в организме.

В группе с традиционной терапией отмечена тенденция к снижению среднесуточной гликемии - Гс (с 10,1+0,5 до 9,4±0,5 ммоль/л, Р>0,05), однако, темпы этого снижения значительно уступали таковым в группе, получавшей аллопури-нол, где за соответствующий промежуток времени произошло достоверное уменьшение этого показателя (с 10,0±0,5 до 8,6±0,5 ммоль/л, Р<0,05).

Зафиксированы существенные различия между группами по динамике в крови ХС и показателей ПОЛ. Если традиционное лечение практически не проводило к ощутимым сдвигам этих показателей, то назначение аллопуринола обусловливало статистически значимое снижение ХС (с 6,3±0,2 до 5,4±0,2 ммоль/л, Р<0,01) и концентраций промежуточных - АГП (с18,3±2,0 до 13,9±1,0 ед.экст х 10"'), и конечного - МДА (8,3+1,0 до 3,6±0,7 ед.экст. х 10'2) продуктов ПОЛ. Примечательно, что скорость снижения холестеринемии при этом линейно коррелировала с темпами уменьшения продукции МК (Я=0,58, Р<0,01).

Таким образом, назначение больным СД-2 с гиперурикозурией и/или ГУ аллопуринола обосновывается не только с позиции его положительного влияния на параметры обмена МК, но и. что немаловажно, с позиции его способности оказывать гипохолестеринемическое и четкое антиоксидантное действие.

Нарушения пуринового обмена в патогенезе СД

(экспериментальное исследование)

Для решения поставленных задач в экспериментальном разделе исследований задействовано 133 животных - белых беспородных крыс мужского пола. Проведено 4 эксперимента.

Эксперимент Ks1. В этом эксперименте предполагалось выяснить зависимость между выраженностью углеводных нарушений (тяжестью экспериментального диабета) и степенью нарушения пуринового обмена, а затем оценить диабе-тогенные эффекты МК у животных в зависимости от исходного состояния их углеводного обмена. В эксперименте задействовано 70 животных: 10 составили контрольную группу, 60 - опытную.

У 12 крыс опытной группы по методу В.Г.Баранова (1965-1983) посредством аллоксана смоделирован предиабет, у 16 - скрытый диабет и у 6 - явный СД легкой формы. 26 животных погибли от тяжелой формы диабета на установочном этапе эксперимента. Контрольным животным вместо аллоксана вводился физиологический раствор (Фр).

Сравнительный анализ по содержанию МК в крови у животных с различной выраженностью экспериментального диабета убедительно демонстрирует четкий параллелизм между интенсивностью углеводных нарушений и увеличением ури-кемии. Минимальные значения МК зафиксированы у крыс контрольной группы (153,4± 17,7 мкмоль/л), у животных с предиабетом уриксмия начинает умеренно нарастать (188,8±11,8 мкмоль/л), существенно прогрессируя при скрытом (241,9+11,8 мкмоль/л), и достигая максимальных цифр (306,8±14,7мкмоль/л) при явном аллоксановом диабете. Рассмотрение этого параллелизма через призму причинно-следственных связей ГУ с СД убеждает в том, что ГУ в данном случае является производной от диабетического процесса (ГУ как следствие диабега).

На 2-м этапе эксперимента крысам опытной и контрольной групп ежедневно внутрибрюшинно (в/б) в форме суспензии на Фр в дозе 500 мг/кг/сут вводили МК. В конце 1-й и 2-й недель у животных оценивали ТТГ и урикемию.

Сделан вывод, что ГУ способствует развитию и/или прогрессированию СД, причем это свойство ГУ зависит от фонового состояния углеводного обмена: оно тем выраженнее, чем значительнее исходные диабетические сдвиги.

Так, например, если из 10 крыс контрольной группы после 14 дней инъекций МК лишь у 4-х констатирован скрытый СД, то за этот же период из 12 крыс с предиабетом у 10 животных развился явный СД средней тяжести и у 2 - легкой формы.

Эксперимент № 2. Проведение эксперимента имело целью оценить у животных с экспериментальной ГУ возможное участие МК в реализации диабето-генных эффектов малых (субдибетогенных) доз аллоксана.

На 1-м этапе у животных опытной группы (10 крыс) формировалась модель ГУ: в течение 6 дней им водили в/б суспензию МК в дозе 500 мг/сут. На протяжении этого времени 10 крысам контрольной группы производили инъекции Фр. На 7-й день крысам обеих групп была произведена однократная инъекция аллоксана в субдиабетогенной дозе - 90 мг/кг.

У 8 из 10 крыс, подвергнутых предварительной «сенсибилизации» МК, возник явный СД. В группе контроля только у 6 животных наблюдались транзитор-ные нарушения углеводного обмена (НТГ).

На основании вышеизложенного высказано предположение, что МК (ГУ) способна потенцировать патогенные эффекты диабетогенных факторов эндо- и экзогенной природы.

Эксперимент № 3. Задачей эксперимента было исследование активности КО в островком аппарате поджелудочной железы крыс при аллоксановом СД.

В эксперименте задействованы 23 крысы: 11 - в опыте, 12 - контроле. Животным опытной группы был однократно введен аллоксан в дозе 150 мг/кг, контрольной - вместо аплоксана Фр Через 10 дней всех крыс умерщвляли методом декапитации. Поджелудочную железу максимально отсепаровывали от окружающих тканей и сразу замораживали на криостатных блоках при -25°С.

Уровень глюкозы в крови у животных контрольной группы колебался в диапазоне от 1,6 до 3,8 ммоль/л и составлял в среднем по группе 3,0±0,09 ммоль/л. У крыс, перенесших инъекцию аллоксана, были значительно шире как пределы колебаний гликемии (4,1 до 44,4 ммоль/л ), так и существенно выше (в 3 раза, Р<0,05) ее среднее значение - 15,3±4,6 ммоль/л.

Гистохемилюминесцентный анализ активности ксантиоксидазы в инсуляр-ном аппарате поджелудочной железы показач достоверное (в 1,7 раза, Р<0,001) увеличение активности фермента у животных опытной группы по сравнению с таковой у крыс контроля: активность КО у аллоксандиабетных крыс колебалась в пределах от 0,06 - 2,04 отн.ед., ее средний уровень составил 0,92±0,03 отн.ед., а у интактных - в диапазоне от 0,03 до 1,57 отн.ед. со средним значением по группе 0,55i0,02 отн.ед.

Таким образом, можно утверждать, что развитие экспериментального диабета сопровождается активацией ксантиноксидазы в островковом аппарате поджелудочной железы. Это в свою очередь не исключает непосредственного участия ксантиноксидазной системы в перманентной деструкции р-клеток островков Лан-герганса. Ведь активность КО была достаточно высокой спустя 10 дней после инъекции аллоксана - соединения, которое в организме инактивируется очень быстро.

Эксперимент № 4 В данном эксперименте предполагалось изучить влияние предварительной (до введения аллоксана) блокады ксантиоксидазы на развитие и последующее течение аллоксанового диабета.

Эксперимент осуществлен на 20 крысах, также разделенных на две группы (контрольную и опытную), по 10 животных в каждой. В 1-й день эксперимента у всех животных были определены исходные значения урикемии и гликемии. Далее животным опытной группы в течение 3-х дней перорально вводили аллопуринол в форме водной суспензии из расчета 250 мг/кг/сут, контрольной - в аналогичном объеме Фр.

Уже на 3-й день эксперимента у крыс в опыте зафиксировано четкое снижение (на 51%) урикемии (с 113,8+10,2 до 55,4±7,1 мкмоль/л; Р<0,001). На 4-й день, животным обеих групп был введен аллоксан в диабетогенной дозе (200мг/кг). Аллопуринол больше не вводился.

Через 2-е суток (6-й день эксперимента) в контрольной группе погибло 6 крыс, тогда как в группе с аллопуриноловой «подготовкой» - всего лишь 2. Достоверно более низкая летальность в опытной группе по сравнению с контрольной (20% против 60%, Руцф<0,01) косвенно свидетельствовала за то, что предварительная (до инъекции аллоксана) ингибиция КО в определенной мере уменьшает тяжесть последующего течения диабета. На правомерность этого предположения указывают результаты определения гликемии у выживших крыс. Хоть и в опытной группе средний уровень сахара в крови был достаточно высок (15,3±1,8 ммоль/л), но его значения все же были ощутимо ниже, чем у животных контроля (21,0±3,0 ммоль/л, РГМФ <0,05).

Таким образом, результаты этого эксперимента демонстрируют, что предварительная (до инъекции аллоксана) ингибиция ксантиоксидазы и снижение исходной урикемии у животных хоть пусть и не профилактируют. но заметно облегчают последующего течение аплоксанового диабета. Что служит свидетельством заинтересованности ксантиноксидазной системы в патогенезе СД.

ВЫВОДЫ

1. ГУ должна рассматриваться в качестве предиктора (фактора риска) СД-2 в популяции; она является составной частью метаболического синдрома (синдрома X). включающего ожирение. АГ. ГЛГ1 (особенно IV типа), гиперинсулинемию , НТГ. Повышение МК в крови может расцениваться и как индикатор высокой активности ПОЛ. Интенсивность «окислительного стресса» особенно высока при комбинации ГУ с углеводными нарушениями.

2 Для обоих типов СД характерен избыточный пуриновый катаболизм, который, как правило, нарастает пропорционально выраженности углеводных нарушений и реализуется за счет снижения ассимиляции, угнетения реутилизации и повышения окисления пуриновых оснований. Усиление пуринового катаболизма сопряжено с активацией ПОЛ, ГЛП. сдвигами КОС в сторону ацидоза, отклонениями в системе гемостаза, а также с развитием функциональной неполноценностью печени и почек по элиминации продуктов обмена. Гиперпродукция МК свойственна 63,2% больным СД-1 и 76,7%- СД-2.

3 Гипергликемия и глюкозурия. присущие манифестным формам СД, через усиление клубочковой фильтрации и блокады канальцевой реабсорбции уратов оказывают выраженное урикозурическое действие, поэтому содержание МК в крови при СД не может служить надежным индикатором пуринового обмена. Для получения более точной информации о состоянии обмена МК наряду с урикемией необходимо учитывать такие важные составляющие баланса МК, как суточная урикурия, общий и фракционный ренальные клиренсы уратов.

4. Комплексный анализ этих базовых параметров обмена МК позволяет регламентировать основные типы дисбаланса МК (гиперпродуктивный, гипоэкскре-торный, смешанные типы) и варианты дисурикемии (гиперуриксмия, псевдонормальная урикемия, гипоурикемия), а также идентифицировать основные феномены (гиперпродукция, гипопродукция, гипоэкскреция) нарушения баланса МК при

СД. Клинико-диагностическое значение выделения основных феноменов дисбаланса МК при СД определяется их устойчивой связью с важными проявлениями (или ассоциациями) манифестных форм заболевания (декомпенсация углеводного обмена, метаболический ацидоз, высокая активность ПОЛ, ГЛП, диабетическая нефропатия, АГ ).

5. Примерно у каждого пятого пациента с СД-1 и у каждого третьего больного СД-2 встречается ГУ. В генезе ГУ при СД-1 исключительное значение имеет поражение почек. Развитие ГУ при СД-2 обусловлено комбинацией высокой продукции МК с относительно низкой ренальной экскрецией уратов. Наблюдаются существенные различия в механизмах нарушения ренального транспорта МК в зависимости от типа СД: при СД-1 почечный компонент ГУ преимущественно связан с поражением клубочков (гипофильтрационный подтип ГУ), а при СД-2 - с патологией канальцсвого аппарата (гипосекреторный подтип ГУ).

6. При СД-1 эффективной и достаточной мерой, обеспечивающей улучшение пуринового обмена, является оптимизации инсулинотерапии. Адекватная ин-сулинотерапия обеспечивает стабилизацию активности ксантиноксидазы, улучшение реутилизации пуринов и снижение урикозурии.

7. При СД-2, особенно у тучных пациентов с ГУ и чрезмерно высокой ури-козурией (более 6,6 ммоль/сут), традиционная сахароснижающая терапия часто не обеспечивает ощутимого снижения катаболизма пуринов. В этих случаях оправдано дополнительно использовать ингибитор ксантиоксидазы - аллопуринол, который наряду с уменьшением урикемии и продукции МК, способен оказать у данной категории больных антиоксидантное и гипохолестеринемическое действие.

9. На моделях экспериментального СД (предиабет, скрытый и явный СД) установлен параллелизм между степенью углеводных нарушений и увеличением в крови МК. ГУ способствует развитию и прогрессированию СД; это свойство ГУ

зависит от фонового состояния углеводного обмена, оно тем выраженное, чем значительнее исходные диабетические сдвиги.

10. Как самостоятельный этиологический фактор развития диабета МК по своей активности значительно (в десятки, согни раз) уступает аллоксану, вместе с тем ГУ, вызванная экзогенным введение МК, существенно потенцирует диабето-генные эффекты малых (субдибетогенных) доз аллоксапа.

11. Развитие аллоксанового диабета сопровождается усилением активности ксантиноксидазы в инсулярном аппарате поджелудочной железы. Предварительная (до иньекции аллоксапа) ингибиция этого фермента аллопуринолом способна улучшить течение СД - снизить выраженность последующей гипергликемни и отсрочить летальность аллоксандиабетных животных.

Практические рекомендации

1. При профилактических осмотрах населения, первичном амбулаторном приеме, любые случаи выявления ГУ. должны быть предметом тщательного клинического и метаболического обследования. ГУ должна рассматриваться в качестве предиктора СД-2, поэтому ее обнаружение должно ориентировать врачей, как минимум, на тестирование состояния углеводного обмена (ТТГ).

2. У больных манифестными формами СД. в силу наличия многообразных и неоднозначно влияющих на урикемшо факторов, на основании определения только лишь МК в крови нельзя судить о состоянии пуринового катаболизма. Для получения информации о характере нарушений баланса МК необходимо соотносить значения урикемии с урикурией, общим и фракционным ренальным клиренсом уратов. Это в свою очередь позволяет, согласно предложенной в работе классификации, идентифицировать у пациентов с СД очень важные (в клинико-диагностическом смысле) типы дисбаланса МК и варианты дисурикемии, выявить

основные механизмы (феномены), определяющие нарушение обмена МК у конкретного больного.

3. Следует иметь в виду, что у больных манифестным СД ГУ хоть относительно не частое (при СД-1 встречается в 22,5%, при СД-2 - в 29,2%), но, тем не менее, достаточно серьезное (в диагностическом, прогностическом и патогенетическом плане) проявление пуринового дисметаболизма. В генезе ГУ большое значение имеет органическое поражение почек. При СД-1 почечный компонент ГУ отражает преимущественно патологию клубочкового аппарата (диабетический гломерулосклероз), тогда как при СД-2 - прежде всего неспособность почечных канальцев к адекватной секреции уратов, о которой можно судить по снижению фракционного клиренса уратов.

4. При лечении больных СД-1 следует учитывать, что адекватная инсулино-терапия обеспечивает стабилизацию активности ксантиноксидазы, улучшение реутилизации пуринов и снижение урикурии. При декомпенсации СД-2 временный перевод больных на инъекции инсулином, или коррекция дозового режима инсу-линотерапии у больных с постоянной инсулинпотребностью, - должны рассматриваться не только в качестве эффективной меры, направленной на нормализацию углеводного обмена, но и как средство, обеспечивающее улучшение ассимиляции пуриновых оснований тканями.

5. При СД-2, сочетающемся с ГУ и со сверхвысокой продукцией МК (свыше 6,6 ммоль/сут) целесообразно в комплекс лечебных мероприятий включать алло-пуринол (0,3 г/сут - в первую неделю, 0,1 г/сут - в последующие дни). Ингибитор ксантиноксидазы - аллопуринол проявляет в этих случаях не только выраженный урикодепрессорный эффект, но и, что немаловажно для СД, оказывает четкое ан-тиоксидантное и гипохолестеринемическое действие.

Опубликованные работы по теме диссертации:

1 Ундрицов М.И., Мадянов И В.. Сапожников С.П. Зависимость диабетогенности мочевой кислоты от исходной реактивности гомеостатическнх систем, обеспечивающих физиологические концентрации сахара в крови // Сб. Экспериментально-клиническая иммунопатология и аллергология -Чебоксары, 1988. - С.101-104

2. Мадянов И В.. Сапожников С П . Храмова Н Г. Оптимизация спектрофотометрическо-го метода определения уровня мочевой кислоты по Маримонту и Лондону в сыворотке крови // Научные достижения - в практик) здравоохранения Тез докл - Чебоксары. 1988 - С.84-80.

3 Мадянов И В, Уровень мочевой кислоты в сыворотке крови у населения Присурья // Географические аспекты экономики культуры и здравоохранения Чувашской АССР. Тез.докл. -Чебоксары. 1989,-С.29

4. Мадянов И.В. К анализу факторов риска сахарного диабета у сельского населения, проживающего в эндемичном по уролитиазу субрегионе биосферы // Сб. Здоровье и медицинское обслуживание населения - Чебоксары. 1989,- С.84-88.

5 Мадянов И В Частота гиперурикемии на этапах прогрессирования углеводных нарушений у лиц с ожирением // Тез докл научи конфер молодых ученых и специалистов города Чебоксары - Чебоксары. 1990 -С. 86.

6. Мадянов И.В., Никифорова E.H.. Доманова Т.Г. Состояние мочекислого, липшшого и углеводного метаболизма при ожирении П Научные достижения - в практику здравоохранения: Тез докл - Чебоксары. 1990 - С 78-80

7 Мадянов И В.. Темпров И Э Мочевая кислота и диабет. Некоторые взаимоотношения при сахарном диабете II типа (факторно-корреляционный анализ) // Там же - С.21

8. Мадянов И В , Никифорова Е Н.. Доманова Т.Г. Повышение информативности трдди-ционных клинико-лаборатоных тестов для диагностики нарушений мочекислого, липидь'ого и углеводного обменов // Научные достижения - в практику здравоохранения: Тез докл. - Чебоксары, 1991 - С 17-19.

9 Мадянов И В.. Саперов В Н . Будылина Г Е и др Связь эндогенной инсулжюмкреции с возрастом и некоторыми показателями липпдного н мочекислого обмена на уровне популяции сельского населения Чувашской ССР (случайная выборка жителей Канашского района) // Там же -С 89-90.

10 Мадянов ИВ Рабочая классификация нарушений содержания мочевой кислоты з крови при сахарном диабете // Там же. - С 90-91

I I. Мадянов И В. Гипертолерантность к учлеводам. Критерии диагностики и метаболическое своеобразие Там же - С 92-95

12 Мадянов ИВ , Газымов ММ Выделение мочевой кислоты почками при сахарном диабете // Там же - С.95-97

П. Мадянов И В. Гиперурикемия как индикатор метаболических нарушений // Там же. -С.97-98.

14. Мадянов И В Мочевая кислота и диабет Проблема взаимосвязи. Сообщение I. Ури-кемия и частота различных вариантов содержания мочевой кислоты в крови на этапах развития сахарного диабета (клинико-эпидемиопогнческое исспедование) // Тез докл. III съезда терапевтов Чувашской ССР. - Чебоксары. 1991. - С 99-101

15. Мадянов И.В. Мочевая кислота и диабет. Проблема взаимосвязи. Сообщение И. Гипе-рурикемия как причина и следствие сахарного диабета (экспериментальное исследование) // Там же. - С. 102-105

16. Мадянов ИВ. Мочевая кислота и диабет. Проблема взаимосвязи. Сообщение III. Дифференцированная оценка и коррекция гиперурикемии при сахарном диабете II Тал) же. -С 106-108.

17. Мадянов ИВ. Саперов В.Н Урнкемия на этапах развития сахарного диабета // Тез докл. 11 Всероссийского съезда эндокринологов - Челябинск, 1991. - С.125.

19. Саперов В.Н . Мадянов И.В. Характеристика гиперурикемии при сахарном диабете // Там же.-С. 159-160.

20. Орешников Е В , Мадянов И В Связь урикемии с некоторыми антропометрическими данными у больных стабильной стенокардией // Научные достижения - в практику здравоохранения- Тез.докл. - Чебоксары. 1993,- С.20-21.

21 Орешников Е.В., Мадянов И В Связь урикемии с показателями липидного обмена у больных стабильной стенокардией // Там же - С.21-22.

22. Орешников Е.В., Мадянов И В. Артериальное давление и уровень мочевой кислоты в сыворотке крови у больных стабильной стенокардией // Там же. - С.22-23.

23 Григорьев A.A., Мадянов И В.. Клейменов ДЯ и др Экспериментальные подходы к обоснованию применения аллопуринола как средства профилактики сахарного диабета. Сообщение 1 Влияние больших доз аллопуринола на развитие и течение экспериментального сахарного диабета // Там же. - С.52-54

24. Григорьев А.А , Мадянов И В , Клейменов Д.Я , Божайкин А И.. Экспериментальные подходы к обоснованию применения аллопуринола как средства профилактики сахарного диабета. Сообщение II Протективное действие аллопуринола в больших дозах при аллоксановом диабете // Там же. - С. 54-56.

25. Григорьев А.А , Мадянов И В.. Клейменов Д.Я.. Емельянова Е И. Экспериментальные подходы к обоснованию применения аллопуринола как средства профилактики сахарного диабета. Сообщение 111 Уровень мочевой кислоты крови свидетельствует о тяжести течения ал-локсанового диабета// Там же. - С.56-57

26. Мадянов И В . Варламов В И . Саперов В.Н. Связь мочекислого обмена с активностью аланинаминотрансферазы при сахарном диабете //Тез.докл к научно-практической конфер. МСЧ ХБК - Чебоксары, 1993. - С.46-48.

27 Орешников ЕВ. Саперов В Н.. Мадянов И В Связь мочекислых нарушений с активностью печеночных а.минотрансфераз и некоторыми показателями гемостаза у больных стенокардией напряжения// Мед журнал Чувашии - 1993. - №1(2). - С.56-57.

28. Григорьев A.A.. Мадянов И.В.. Клейменов Д.Я. Актуальные аспекты пуринового обмена // Там же. - С 72-76.

29. Орешников Е.В., Мадянов И В , Талантов В В.. Саперов В.Н. Влияние аллопуринола на состояние мочекислого. липидного и углеводного обмена у больных ишемической болезнью. ассоциированной с метаболическим синдромом // Актуальные вопросы клинической диа-бетологии: Сб.науч.тр / Т. 3 - Казань. 1994. - С.90-93

30. Григорьев A.A., Талантов В В., Мадянов И В Гипоурикемизирующий эффект аллопуринола сочетается с протективным при аллоксановом диабете // Там же. - С.93-95.

3 I. Орешников E В . Саперов В H.. Малянов И В . Будылина Г Е Исследования мочекис-лого и липндного обмена в случайной выборке сельских жителей Чувашии // Вопросы клинической медицины: Сб иауч тр. - Чебоксары, 1994 - С.69-70

32 Орешников Е.В.. Саперов В H . Мадянов И В. Некоторые взаимоотношения составляющих метаболического синдрома при ИБС // Там же. - С.70-72.

33. Мадянов И.В , Саперов В Н., Орешников Е.В Гипоурикемия как индикатор гипоксии тканей // Сб науч докл 5-го Национального конгресса по болезням органов дыхания - Москва,

1995 - С 1599

34 Орешников Е В . Мадянов И В . Саперов В H Гиперурикемпя и ишемическая болезнь сердца проблемы взаимосвязи//Мед. журнал Чувашии -1995 - № 1-2 (4). -.С.67-70.

35. Мадянов ИВ, Саперов ВН. Григорьев А.А. и др. Интегративный показатель для оценки динамики клинико-лабораторных показателей в медицине // Вестник Чувашского госуниверситета. - № 2 - 1995 - С 81-86

36 Маркова Т.Н.. Марков Д С . Мадянов И В. и др Связь эндотоксемии, показателей кислотно-основного состояния, гемостаза, свободно-радикального окисления, пуринового и углеводного метаболизма при декомпенсации сахарного диабета // Тез докл. X Всероссийского пленума правления общества и федерации анестезиологов и реаниматологов. Анестезия и интенсивная терапия при травме. Гипоксия, эндотоксемия и методы их коррекции. - Н.Новгород, 1995. - С.146.

37. Орешников Е В.. Мадянов И В.. Саперов В,H . Кириллова НА. Влияние традиционной терапии стабильной стенокардии на показатели лейкрграммы и мочекислого обмена // International Journal of Immunoreabilitation - 1995 - № 1 - P 82

38, Григорьев А.А.. Мадянов И.В.. Маркова Т.Н.. Марков Д.С. Актуальность исследования пуринового спектра сыворотки крови Методические подходы // Мед. журнал Чувашии. -

1996 1(2).-С 115-117.

39 Маркова Т.Н., Мадянов И В . Марков Д С . Григорьев А А Связь кислотно-основного состояния, гемостаза, углеводного и лппоперекисного обменов при инсулинзависнмом сахарном диабете // Там же - С. 58-60,

40 Мадянов И.В.. Григорьев А А . Саперов В.H . Григорьев В Л. Избыточная активация ксантиоксидазы при неадекватной коррекции ацидоза // Сб резюме. 6-го Национального конгресса по болезням органов дыхания - Новосибирск, 1996. - С 294.

41. Мадянов И В , Григорьев А.А . Марков Д.С и др. Зависимость активности ксантИЪк-сплазы от кислотно-основного состояния у реанимационных больных // Hypoxia medical - 1996 -.N»2 - С 43

42. Мадянов И В . Талантов В В . Саперов В.H и др. Роль нарушений мочекислого обмена при сахарном диабете, патогенетические, диагностические и лечебные аспекты // Актуальные проблемы эндокринологии' Тез докл 111 Всероссийского съезда эндокринологов. - Москва, 1996 - С 71.

43. Марков Д.С., Мадянов И.В.. Маркова Т.Н.. Григорьев В.Л. Связь перекисного окисления липидов и системы гемостаза при сахарном диабете// Там же. - С,72

44. Орешников Е.В.. Мадянов И В. Нарушения мочекислого обмена при стабильной стенокардии и их фармакологическая коррекция аллопурино.пом // Материалы Международной конфер. « Клиническая фармакология - 25 лет ». - Москва. 1997. - С.54.

45. Мадянов И В. Гиперурикемия как фактор риска «главных» неинфекшюнных заболеваний // Известия НАНИ Чувашской республики - 1997. - № 2 - С.25-28

46 Маркова Т.Н.. Мадянов И В.. Марков Д.С. Основные принципы профилактики прогрессировать диабетической нефропатии .V Современные методы диагностики и лечения в клинике внутренних болезней Со науч.тр - Чебоксары. 1997. - С.35-36.

47. Мадянов И.В.. Балаболкин М.И., Григорьев A.A. Экспериментальная оценка диабето-генных эффектов мочевой кислоты // Проблемы эндокринологии. - 1997. - №1 - С.36-38

48. Мадянов И.В.. Балаболкин N1 И.. Саперов В Н. и др. Гиперурикемия как фактор риска некоторых неинфекционных заболеваний жителей Чувашии // Терапевтический архив. - 1997. -Х»6. - С 49-51.

49 Мадянов И.В.. Балаболкин М И . Григорьев А.А и др Гиперурикемия как составляющая синдрома X // Проблемы эндокринологии - 1997. - .N«6. - С.30-32.

50. Мадянов И.В.. Балаболкин М.И.. Зайцев А И и др. Нарушения пуринового обмена ги-перурикемизирующей направленности и их связь с основными неинфекционными заболеваниями у жителей Чувашии // Актуальные вопросы диабетолопш: Сб.науч.тр. - Чебоксары, 1998.-С.22-28.

51 Мадянов И.В.. Балаболкин М И.. Марков ДС и др Типы гиперурикемии при сахарном диабете // Там же. - С.34-42.

52 Мадянов ИВ. Балаболкин МИ.. Григорьев A.A., Марков Д.С. Экспериментальная оценка днабетогенных эффектов мочевой кислоты // Там же. - С 93-98.

53 Плюхина А В.. Мадянов И В. Определение уровня мочевой кислоты в ткани почек при индуцированной подагре И Сб Актуальные проблемы в клинике внутренних болезней. - Чебоксары 1998. - С. 46-47

54 Григорьев А А . Мадянов И.В . Марков Л С и др. Активность ксантиноксидазы при сахарном диабет // Тез.докл. I Российского диабетологического конгресса. - Москва. 1998. -С 95

55. Мадянов И.В.. Балаболкин М.И.. Марков Д.С. и др. Нарушения пуринового обмена в патогенезе сахарного диабета И Там же. - С. 199.

56 Марков Д С.. Мадянов И В . Маркова Т Н . Зайцев А.А Влияние активной коррекции мочекислых на течение сахарного диабета И типа Там же - С. 208

57 Мадянов И В.. Зайцев А И . Григорьев А А.. Марков Д.С. Лабораторный анализ важнейших показателей пуринового обмена (Методические рекомендации).- Чебоксары 1998.-28 с.

Список наиболее часто употребляемых сокращений

АГ - артериальная гипертензия

АГП - ацилгидроперекиси

Ан - аденин

ГГФРТ - гуанин (гипоксантин) фосфорибозилтрансфераза

гКн - гипоксантин

ГЛП - гиперлипопротеидемия

Гн - гуанин

ГУ -гиперурикемия

ипд - интегративный показатель динамики

ИРЖ - индекс распределения жира

ИРИ - иммунореактивный инсулин

КИР - коэффициент инсулинорезистентности

Кмк - клиренс мочевой кислоты

Кп -ксантин

КО - ксантиноксидаза

кПДП - коэффициент полной деградации пуринов

МДА - мапоновый диальдегид

МК, МКк,МКмо, МКмс, - мочевая кислота, МК в крови, концентрация МК в

моче, суточная урикурия (соответственно)

МС - метаболический синдром

НТГ - нарушенная толерантность к глюкозе

рМК - реабсорбция мочевой кислоты

СМ, СМ254, СМ280 - средние молекулы, СМ при X = 254 , 280 нм

Сп - С-пептид

фКмк - фракционный клиренс мочевой кислоты

АВ - концентрация бикарбоната крови

ВВ - сумма буферных оснований

ВЕ - сдвиг (дефицит) буферных оснований

рС02 - напряжение углекислого газа

БВ - стандартный бикарбонат

БН-групп - свободные сульфгидрильные группы