Автореферат и диссертация по медицине (14.01.02) на тему:Клинико-метаболические патогенетические особенности гестационных нарушений углеводного обмена и оптимизация диагностического алгоритма

На правах рукописи

Тимохина Екатерина Сергеевна

КЛИНИКО-МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ, ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ГЕСТАЦИОННЫХ НАРУШЕНИЙ УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА И ОПТИМИЗАЦИЯ ДИАГНОСТИЧЕСКОГО АЛГОРИТМА

14.01.02 - эндокринология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

12 ДЕК 2013

Томск-2013

005543778

005543778

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Сибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научные руководители:

доктор медицинских наук,

профессор Ворожцова Ирина Николаевна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник лаборатории клинико-популяционных и профилактических исследований терапевтических й эндокринных заболеваний ФГБУ «НИИТПМ» СО РАМН

Рымар Оксана Дмитриевна

доктор медицинских наук, профессор Климентов Вадим Валерьевич

заведующий лабораторией

эндокринологии ФГБУ "НИИКЭЛ" СО РАМН

Ведущая организация: Институт клинической эндокринологии ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита состоится «27» декабря 2013 г. в_часов на заседании диссертационного

совета Д 001,029.01 при Федеральном государственном бюджетном учреждении «Научно-исследовательский институт терапии и профилактической медицины» Сибирского отделения Российской академии медицинских (630089, Новосибирск, ул. Бориса Богаткова, 175/1)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «НИИТПМ» СО РАМН Автореферат разослан «_» ноября 2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

Кузнецов Александр Александрович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования

Во всем мире наблюдается рост числа беременных женщин с нарушением углеводного обмена (НУ0)[М05е811.,0.е1а1., 2011]. По данным ряда исследований в Российской Федерации гестационный сахарный диабет (ГСД) осложняет течение беременности в 2—4% случаев [Ведмедь А.А.,2009]. В странах Западной Европы ГСД встречается примерно при 4% всех беременностей, в ряде стран Азии, Корее и Африке - при 17% [Саго1апМ. et а1.,2013].Частота пороков развития у новорожденных, матери которых больны ГСД, в 2 раза выше, чем у беременных женщин без НУО [Накоренок А.А.,2010, Вос1тег-11оу8., et а1., 2012].

Структурные и функциональные изменения плодов у матерей с сахарным диабетом (СД) получили название диабетической фетопатии (ДФ). При ДФ у плодов в 45% случаев наблюдается макросомия [Уоип£'В.С. е! а1.,2013], основной причиной которой является гипергликемия и гиперинсулинемия у матери [ЕБакойТ.е! а1., 2009]. Частота родоразрешений путем кесарева сечения (КС) у беременных с ГСД -28,8—46,6%; основными его причинами являются крупные размеры плода[ВагпезК.А., й а!., 2010], слабость родовой деятельности, дистоция плечиков и острая гипоксия плода|Ъ1е^агоС.А., е1 а1., 2012]. Хроническая фетоплацентарная недостаточность (ХФПН) на фоне ГСД без гестоза выявляется в 50-76,4% случаев и характеризуется выраженной ишемией плацентарной ткани на фоне незначительных изменений ее метаболизма [Печенкина Н.С.,2010]. Гестоз разной степени тяжести, по данным отечественных авторов, развивается у 25—65% беременных с ГСД [Накоренок А.А.,2010].Высокий уровень перинатальных потерь у беременных с НУО диктует необходимость более углубленного изучения данной проблемы.

Цель исследования

Установить клинико-метаболические закономерности гестационного сахарного диабета с учетом патогенетических особенностей развития и оптимизировать его диагностический алгоритм.

Задачи исследования

1.Провести ретроспективный анализ медицинской документации родовспомогательных учреждений г. Томска с целью определения частоты регистрации гестационного сахарного диабета в период с 2000 по 2009 гг.

2.Изучить особенности течения, частоту и структуру осложнений беременности и родов, а также патологию новорожденных у женщин с гестационным сахарным диабетом.

3.Установить клинические и патогенетические особенности гестационного сахарного диабета в зависимости от времени манифестации, степени декомпенсации углеводного обмена и потребности в инсулинотерапии, связи с экстрагенитальной патологией (патология щитовидной железы и носительство антител к тироидной пероксидазе).

4.0ценить спектр и частоту носительства антител к Р-клеткам поджелудочной железы у женщин с гестационным сахарным диабетом, без гестационных

нарушений углеводного обмена, но с факторами риска их развития и у женщин контрольной группы.

5.Определить диагностическую ценность определения гликированного гемоглобина (HbAic) методом прямой иммунотурбидиметрии для диагностики гестационного сахарного диабета.

б.Изучить трансформацию гестационных нарушений углеводного обмена через 4560 дней после родов.

7.0птимизировать существующий алгоритм диагностики и послеродового наблюдения женщин с учетом выявленных клинических, гормонально-метаболических особенностей течения гестационного сахарного диабета.

Научная новизна

1.Впервые была проведена оценка частоты новых случаев гестационного сахарного диабета в период 2000 по 2009гг. в родовспомогательных учреждениях г. Томска (согласно данным фиксации диагноза «гесгационный сахарный диабет» в медицинской документации). Средний показатель инциденса гестационного сахарного диабета, выявленного по критериям, указанным в «Алгоритмах специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом» в редакции 2009 г. составил 0,1%.

¿.Впервые установлена диагностическая ценность HbAtc для верификации гестационного сахарного диабета методом прямой иммунотурбидиметрии с определением его чувствительности и специфичности по сравнению со стандартным пероральным глюкозотолерантным тестом (ПГТТ), а также определена диагностическая ценность метода у беременных женщин с анемией легкой степени.

3.Впервые установлено отсутствие значимых различий в спектре определяемых аутоантител к ß-клеткам поджелудочной железы (антитела к инсулину - AT к IAA, антитела к клеткам островков Лангерганса- AT к ICA, антитела к декарбоксилазе глутаминовой кислоты - AT к GAD) и их концентрациях у женщин с гестационным сахарным диабетом, а также у пациенток без гестационного сахарного диабета, имеющих факторы риска его развития, уточнена их патогенетическая роль в развитии осложнений беременности и родов, ассоциированных с нарушением углеводного обмена.

4.Впервые уточнена роль носительства антител к тиреоидной пероксидазе относительно риска развития гестационного сахарного диабета, с фиксацией более высокой частоты носительства антител к тиреоидной пероксидазе у женщин с гестационным сахарным диабетом (22%), достоверно меньшим - у женщин с факторами риска гестационного сахарного диабета (10%) и отсутствием носительства антител к тиреоидной пероксидазе у женщин контрольной группы.

5.Впервые проведена оценка риска персистенции нарушений углеводного обмена после родов у женщин с гестационным сахарным диабетом, а также в группе сравнения (женщины с факторами риска развития ГСД) с определением диагностической ценности HbAlc относительно ПГТТ с 75 г глюкозы. Установлен факт высокой частоты сохранения нарушений углеводного обмена как у женщин с гестационным сахарным диабетом, так и у женщин без гестационного сахарного диабета, но с факторами риска его развития.

Теоретическая и практическая значимость работы

1.На основании определения высокой чувствительности (90%) и специфичности (70%) метода оценки НЬАи путем прямой иммунотурбидиметрии доказана возможность его использования для оценки состояния углеводного обмена у беременных женщин начиная с 1 триместра, а также у беременных женщин с анемией легкой степени.

2.Наличие антител к тироидной пероксидазе статистически значимо чаще встречается у пациенток с гестационным сахарным диабетом (22%), по сравнению с женщинами без гестационных нарушений углеводного обмена, (10%), что можно рассматривать как фактор риска развития гестационного сахарного диабета и учитывать его в диагностическом алгоритме.

3.С учетом высокой частоты выявления нарушений углеводного обмена через 45-60 дней после родов у женщин без гестационного сахарного диабета, но с наличием факторов риска его развития, необходимо проводить диспансеризацию этой группы женщин с проведением ПГТТ и/или определения уровня НЬА!с методом прямой иммунотурбидиметрии.

Положения, выносимые на защиту

1.В качестве инструмента для диагностики гестационного сахарного диабета у беременных женщин, а также у беременных женщин с анемией 1 степени, может служить иммунотурбидиметрический метод определения НЬА1с с сохранением чувствительности метода на уровне 100% при диагностическом уровне НЬА1с>5,5%.

2.Носительство аутоангител к островковым клеткам поджелудочной железы не связано с более высоким риском развития гестационного сахарного диабета, однако, носительство аутоантител в группе пациенток с ГСД ассоциировано с меньшим риском патологической прибавки массы тела во время беременности, что косвенно указывает на уменьшение уровня эндогенной секреции инсулина у данной категории пациенток.

3.Гестационный сахарный диабет ассоциирован с высоким риском персистенции нарушений углеводного обмена у женщин в послеродовом периоде (60,3%), а также нарушения углеводного обмена впервые манифестируют в раннем периоде после родов у женщин с высоким риском ГСД (9,6%), что требует большего внимания клиницистов к вопросам послеродового ретестирования нарушений углеводного обмена и включения в данный алгоритм пациенток с избыточной массой тела и ожирением, а также другими факторами риска ГСД.

Личное участие автора в проведении исследования

Автором самостоятельно проведен аналитический обзор современной зарубежной и отечественной литературы, осуществлялось формирование выборок, клиническое наблюдение за пациентками, проведение и интерпретация лабораторно-инструментальных исследований, оценка и анализ результатов их обследования.

Внедрение и апробация работы

Основные положения диссертации были доложены и обсуждены на Межрегиональной научно-практической конференции с международным участием

«Актуальные вопросы эндокринологии» (Томск, 2010), 4-ой Всероссийской научно-практической конференции «Здоровье девочки, девушки, женщины» (Томск, 2010), Двенадцатом конгрессе молодых ученых с международным участием «Науки о человеке» (Томск, 2011), II межрегиональной научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы эндокринологии» (Томск, 2011), Пятом региональном научном форуме «Мать и дитя» (Геленджик, 2011), 15-я межрегиональная научно-практическая конференция с международным участием «Актуальные проблемы медицины» (Абакан, 2012). Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Сахарный диабет, метаболический синдром и сердечно-сосудистые заболевания: современные подходы к диагностике и лечению» (Томск, 2012).Исследование выполнено при частичной финансовой поддержке проекта «Молекулярно-генетические маркеры нарушения функционирования энтероинсулярной гормональной системы при гестационном сахарном диабете», поддержанного Российским фондом фундаментальных исследований (номер проекта 12-04-31949).Результаты работы внедрены в учебный процесс на кафедре эндокринологии и диабетологии лечебного факультета ГБОУ ВПО СибГМУ, в разделе «Сахарный диабет» цикла «Диабетология», а также используются в практическом здравоохранении (клиника эндокринологии, акушерская клиника СибГМУ).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 7 работ, из которых 4 -в центральных рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки России.

Обьем и структура работы

Диссертация изложена на 187 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав (обзор литературы, материал и методы, результаты собственных исследований, обсуждение полученных результатов; иллюстрированы 42 таблицами и 27 рисунками), выводов и списка литературы, включающего 255 источников, из них 38 отечественных, 217 зарубежных.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Методология и методы исследования

Исследование включало ретроспективный и проспективный этапы (рис. 1). Первым этапом исследования явилась оценка распространенности ГСД за период с 2000 по 2009 годы включительно в г. Томске (ретроспективно). В связи с этим было изучено около 45500 медицинских карт и историй родов, при анализе которых производился отбор женщин, имеющих нарушения углеводного обмена, впервые выявленные во время беременности. Все женщины находились на учете по беременности в МБЛПУ "Родильный дом им. H.A. Семашко", МАУЗ "Роддом №4", МБЛПУ "Родильный дом №2" в акушерской клинике СибГМУ). Согласно «Алгоритмам специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом» для постановки диагноза ГСД необходимо проведение ПГТТ с 75 г глюкозы. Критериями постановки диагноза ГСД на основании проведения ПГТТ на период с 2000 по 2009 годы являлся уровень глюкозы в плазме крови натощак - 27,0

ммоль\л и через 2 часа - >7,8 ммоль\л. Следующим этапом исследования (проспективно) стало выявление беременных с патологией углеводного обмена в период с сентября 2010 по январь 2012 года, которое проводилось в 2 этапа. Согласно рекомендациям, указанным в алгоритмах специализированной медицинской помощи больным сахарньм диабетом(2009), выявлялись беременные женщины с факторами риска ГСД (избыточный вес > 20% от идеального веса, СД типа 2 у близких родственников, ГСД в анамнезе, НТГ, глюкозурия во время предшествующей или данной беременности, гидрамнион и\или крупный плод в анамнезе, рождение ребенка весом более 4500г, мертворождение в анамнезе, быстрая прибавка веса во время данной беременности, возраст женщины старше 30 лет). После этого им проводился ПГТТ с 75 г глюкозы с целью подтверждения или исключения диагноза ГСД. Исследование проводилось утром на фоне не менее чем трехдневного неограниченного питания (более 150 г углеводов в сутки) и обычной физической активности. После забора крови натощак испытуемая должна не более чем за 5 мин выпить 75 г безводной глюкозы, растворенной в 300 мл воды. Через 2 часа повторно определяли концентрацию глюкозы в крови. При определении уровня глюкозы использовалась венозная плазма. Всего в работу вошли результаты обследования 99 беременных женщин, составивших основные группы наблюдения и находившихся на диспансерном учете в родильных домах г. Томска. В зависимости от результатов ПГТТ, все включенные в исследование пациентки делились на несколько клинических групп наблюдения.

1 группа. Пациентки с ГСД, выявленном при проведении ПГТТ. В группу пациенток с ГСД, было включено 37 женщин с верифицированным ГСД. Всем пациенткам с выявленным ГСД первым этапом лечения было назначение монодиетотерапии. Если на фоне соблюдения диеты не удавалось достигнуть целевых значений гликемии (натощак 05,3 ммоль\л, через 2 часа после еды □ 6,7 ммоль\л), пациенткам было рекомендовано назначение инсулинотерапии как при манифестном СД [Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом, 2009]. В зависимости от способа достижения компенсации углеводного обмена (монодиетотерапия или инсулинотерапия в сочетании с диетой) женщины разделились на две группы. Первая группа(п=29) пациенток с верифицированным ГСД, которым удалось достигнуть компенсации углеводного обмена (гликемия натощак 3,5-5,5 ммоль\л, после еды 5,0-7,8 ммоль\л) на фоне соблюдения диеты. Вторая группа (п=8) - пациентки, которым для достижения компенсации углеводного обмена потребовалось назначение инсулинотерапии.

2 группа. Пациентки без подтвержденного при проведении ПГТТ с 75 г глюкозы ГСД, но с наличием одного или нескольких факторов риска гестационных НУО, указанных в алгоритмах специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом 2009г, а также женщины с ожирением и/или с избыточной массой тела.

3 группа. Здоровые беременные женщины без факторов риска ГСД. В данную группу было включено 10 беременных женщин, на разных сроках гестации. Все пациентки были моложе 35 лет, с нормальной массой тела (ИМТ до 25кг\м2), отсутствием отягощенного анамнеза и наследственности по СД и аутоиммунным патологиям. Показатели ПГТТ в норме. Женщинам всех групп проводились следующие исследования:

1.Определение уровня HbAic (метод прямой иммунотурбидиметрии, фирма «PLIVA-Lachema», Чехия, автоматический анализатор Hitachi 917).2.Исследования концентрации в сыворотке крови аутоантител к р - клеткам поджелудочной железы -AT к ICA, AT к GAD (иммуноферментный анализ, фирма «Biomerica», США), AT к IAA (иммуноферментный анализ, фирма «ORGENTEC», Германия).3 .Определение уровня инсулина натощак (иммуноферментный анализ, фирма «ORGENTEC», Германия). 4.0пределение С-пептида натощак (иммуноферментный анализ, фирма «Monobind», США).5.Определение уровня AT к ТПО (иммуноферментный анализ, фирма «ORGENTEC», Германия). б.Определение уровня ТТГ (иммуноферментный анализ, фирма «Monobindlnc.», США). 7.УЗИ исследование щитовидной железы, плода (аппарат SonoScape SS 6.000).

Материалом для исследования служила периферическая кровь, забранная из локтевой вены утром натощак в количестве 10 мл. (5 мл - в вакутейнер с гепарином (25 ед\мл), 5 мл. — без антикоагулянта).

На 45-60 день после родов все пациентки переходили на заключительный этап обследования - ретестирование, включавшее в себя проведение ПГТТ с 75 г глюкозы, рекомендованное алгоритмами специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом (2009г.). Одновременно проводилось исследование НвА1с (метод прямой иммунотурбидиметрии, фирма «PLIVA-Lachema», Чехия, автоматический анализатор Hitachi 917).

Рис. 1. Дизайн исследования

Далее был проведен статистический анализ результатов

(описательная статистика, проверка выборочного распределения, непараметрическая статистика для парного сравнения элементов независимых выборок и корреляционного анализа) (рис.1).

К моменту окончания исследования (2012г.) были опубликованы результаты Российского национального консенсуса «Гестационный сахарный диабет: диагностика, лечение, послеродовое наблюдение», где были изменены рекомендации относительно тактики диагностики ГСД. Согласно рекомендациям консенсуса, диагноз ГСД считается верифицированным в случае, если глюкоза венозной плазмы натощак ^,1 ммоль/л, через 1 час в ходе ПГТТ>10,0 ммоль/л, через 2 часа ^,5 ммоль/л) [Дедов И.И. и соавт., 2012].

Таким образом, диагностические критерии 2012 г. существенно отличались от значений, которые были рекомендованы в 2009 г. Учитывая новые диагностические критерии, была выделена дополнительная группа, состоящая из 11 женщин, которые ранее входили в группу сравнения.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Ретроспективный блок. Для выполнения первой поставленной задачи было изучено 45500 медицинских карт, при анализе которых производился отбор женщин, имеющих НУО, впервые выявленные во время беременности в период с 2000-2009гг. Для верификации диагноза ГСД использовались критерии, рекомендованные «Алгоритмами специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом» (2009г.). Учитывая достаточно обширный проанализированный материал обнаружение всего 48 (0,1%) женщин с диагнозом ГСД представляется недостаточным, что может свидетельствовать о невысоком уровне диагностики НУО у беременных в родовспомогательных учреждениях г. Томска в период с 2000 по 2009гт.

Проспективный блок. Был проведен анализ клинических вариантов нарушения углеводного обмена с учетом особенностей течения и исходов настоящей беременности, а также акушерского анамнеза у женщин с ГСД (основная группа), без ГСД, но с наличием факторов риска (группа сравнения) и контрольной группы (условно здоровые беременные женщины без НУО на разных сроках гестации).

При изучении акушерского анамнеза обращает на себя внимание следующие факты: во-первых, количество срочных родов в анамнезе в группе сравнения и основной группе практически одинаков. Также отсутствуют значительные различия и в частоте родоразрешений путем кесарева сечения (КС). Не удалось выявить значительных отличий в трех указанных группах по показателям абортов, замерших беременностей, внематочных беременностей, по количестве случаев преждевременная отслойки нормально расположенной плаценты и числу самопроизвольных абортов и преждевременных родов в анамнезе.

Частота рождения крупного плода в анамнезе статистически значимо не отличалась в основной группе и группе сравнения, однако была гораздо выше, чем в контрольной группе (табл 1).

Таблица 1

Сравнительная характеристика акушерского анамнеза у женщин основной,

Показатель Основная группа(п=37) 1 Группа сравнения (п=52) 2 Контрольная группа (п=10) 3 Ґ.Р

Срочные роды (в анамнезе) 19(51%) 29(56%) 7(70%) Х'=5,3 р=0,03

Замершая беременность (в анамнезе) 2(5%) 4(8%) 0(0%) 5^*4,3 Р=0,5

Родоразрешение путем кесарева сечение (в анамнезе) 15(40%) 17(32%) 1(10%) р=0,04

Аборт(в анамнезе) 21(56%) 32(62%) 3(30%) Р=0,3

Внематочная беременность (в анамнезе) 3(8%) 8(15%) 0(0%) Х-5,2 Р=0,4

Самопроизвольный аборт (в анамнезе) 9(24%) 19(37%) 1(10%) тМЛ р=0,07

Преждевременные роды (в анамнезе) 3(8%) 4(8%) (0%) Ґ=0,8

Преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты (в анамнезе) 1(2,7%) 0(0%) 0(0%) Х"=3,5 р=0,4

Рождение плода более 4000г в анамнезе (в анамнезе) 17(50%) 21(40%) 0(0%) р=0,01

Примечание: ри2- уровень статистической значимости между основной группы и группой сравнения

Рг-з- уровень статистической значимости между группой сравнения и контрольной группой

Р1-3- уровень статистической значимости между основной группой и контрольной группой

У женщин основной группы настоящая беременность сопровождалась наличием токсикоза, гестоза, угрозы прерывания значительно чаще, чем в контрольной группе. В то же время, существенных различий по аналогичным показателям в основной группе и группе сравнения выявлено не было.

При изучении данных УЗИ плода среди пациенток основной группы в значительно большем количестве случаев выявлялась макросомия и многоводие в отличие от контрольной группы. При сравнении аналогичных показателей в основной группе и группе сравнения существенных различий выявлено не было.

Такие состояния как ВЗРП, ХВГП были зафиксированы статистически значимо чаще в основной группе пациенток по сравнению с остальными. Патологическая прибавка в весе (более 20кг) была выявлена у 46% женщин основной группы (табл.2).

и

Таблица 2

Сравнительная характеристика течения беременности у женщин основной, _контрольной группы и группы сравнения__

Показатель Основная группа (п=37) 1 Группа сравнения (п=52) 2 Контрольная группа (п-10) 3 х2,р

Без отклонений 1(3%) 2(9%) 9(90%) /=8,3 р-0.01

Токсикоз 23(62%) 38(73%) 1(10%) /'5.2 р=0,03

ВЗРП 27(73%) 21(40%) 0(0)% ¿-11.4 р=0,01

ХВГП 28(76%) 32(62%) 0(0)% ¿'9.7 р=0,01

Гестоз(водянка, нефропатия беременных) 13(35%) 19(37%) 0(0%) ¿-7.1 р=0,01

Преэклампсия 0(0%) 0(0%) 0(0%) х-о р=1,00

Эклампсия 0(0%) 0(0%) 0(0%) ¿=0 р=1,00

Угроза прерывания 29(78%) 45(86%) 0(0%) ¿=¡1.2 р-0.01

Эхоскопические признаки макросомии плода 25(68%) 20(38%) 0(0%) ¿=12,6 р=0,01

Эхоскопические признаки многоводия 27(73%) 37(71%) 0(0%) ¿=13,1 р-0,01

Эхоскопические признаки маловодия 0(0%) 0(0%) 0(0%) ¿=0 р=1,00

Прибавка менее 10 кг за настоящую беременность 2(5%) 6(12%) 4(40%) Х2=5,2 р=0,05

Прибавка более 10 кг за настоящую беременность 10(27%) 29(56%) 6(60%) Х'=4Л р=0,07

Прибавка более 20 кг за настоящую беременность 17(46%) 15(29%) 0(0%) ¿=7,4 р=0,02

Прибавка более 30 кг за настоящую беременность 6(16%) 2(4%) 0(0%) Х2=3,5 р=0,08

Прибавка более 40 кг за настоящую беременность 2(5,4%) 0(0%) 0(0%) р=0,7

Прибавка за настоящую беременность, кг 14,9±1,9 13±1,7 9,6±1,5 РІ-2=0,8 Р2-з=0,5 Рі-З=0,02

Примечание: ри- уровень статистической значимости между основной группы и группой сравнения

Рг-з- уровень статистической значимости между группой сравнения и контрольной группой

Р1-3- уровень статистической значимости между основной группой и контрольной группой

Представляет интерес сравнительный анализ исходов

беременности у женщин с трех исследуемых групп. Минимальная встречаемость срочных родов зафиксирована в основной группе, максимальная в контрольной. Такое состояние как гипогликемия новорожденных была зафиксирована статистически значимо чаще в основной группе пациенток по сравнению с контрольной, однако отсутствовали достоверные различия среди женщин основной группы и группы сравнения. Рождение крупных детей достоверно чаще встречалось у женщин основной группы (табл.3).

Таблица 3

Сравнительная характеристика исходов беременности у женщин основной,

контрольной группы и группы сравнения

Показатель Основная группа (п=37) 1 Группа сравнения (п-52) 2 Контрольная группа (п=10) 3 х2,р

Срочные роды 10(27%) 32(61%) 8(80%) хНб р=0,03

Родоразрешение путем кесарева сечения 27(73%) 20(38%) 2(20%) XHU р=0,02

Морфо - функциональная незрелость плода 2(5%) 1(2%) 0(0%) Х^А р=0,3

Гипогликемия новорожденных 11(30%) 15(28%) 0(0)% xz=6,3 р=0,03

Синдром дыхательных расстройств 1(3%) 0(0%) 0(0)% ґ=о.з р=0,4

Коньюгационные желтухи 5(14%) 3(6%) 0(0)% р=0,05

Вес плода при рождении более 4000 г 15(40%) 17(33%) 0(0)% Х'=6,б р=0,04

Вес плода при рождении более 5000 г 17(46%) 9(17%) 0(0)% Х-8,9 р=0,02

Вес плода менее 2500г 0% 0% 0% р=1,00

Примечание: р1.2- уровень статистической значимости между основной группы и группой сравнения

Р2-3- уровень статистической значимости между группой сравнения и контрольной группой

Р1-3- уровень статистической значимости между основной группой и контрольной группой

Ряд авторов считает, что носительство АТ к ТПО на ранних сроках беременности, либо до беременности увеличивает риск развития ГСД [Укасо1оппаЕ, ЬароНаА, П1№ппоВ., 2012]. Среди женщин с ГСД (основная группа) повышенный титр АТ к ТПО выявлялись статистически значимо чаще(22%), чем среди женщин группы сравнения(10%)(р<0,05). Представляется перспективным внедрение новых методов диагностики ГСД. В 2011 г. ВОЗ одобрила использование НЬА1с=б,5% как диагностического критерия СД. При этом диагностический тест должен быть выполнен с использованием метода определения НЬА1с, сертифицированного в соответствии КОБР (NationalGlycohemoglobinStandartizationProgram) и

стандартизованного в соответствии с референсными значениями, принятыми в DCCT (Diabetes ControlandComplicationsTrial). Референсным считался уровень НЬА!с 4-6% [Дедов И.И, Шестакова М.В., 2011]. Была проведена сравнительная характеристика уровня НЬА)С у женщин основной, контрольной группы и группы сравнения. Как и следовало предположить, в контрольной группе уровень HbA)c у большинства женщин был менее 5%. Этот показатель существенно выше аналогичного среди женщин основной группы и группы сравнения. Статистически значимо чаще уровень НЬА,С от 5,0 до 5,4% был выявлен в группе сравнения и контроля по сравнению с основной группой. Уровень НЬА1с от 5,5-6,0% значимо чаще определялся в группе сравнения и основной группе по сравнению с группой контроля. Уровень HbAic более 7,6% был зафиксирован статистически значимо чаще в основной группе (табл.4).

Таблица 4

Сравнительная характеристика уровня гликированного гемоглобина на момент выявления у женщин основной, контрольной группы и группы сравнения

Показатель Основная группа (п=37) 1 Группа сравнения (п=52) 2 Контрольная группа (п=10) 3 х2,?

HbAic менее 5% 0(0%) 15(29%) 7(70%) /-7.9 р-0,02

HbAic 5,0- 5,4% 0(0%) 10(19%) 3(30%) /=7.7 р=0,03

HbAic 5,5-6% 6(16%) 16(31%) 0(0%) /=8,3 р=0,02

HbAic 6,1-6,5% 0(0%) 3(6%) 0(0%) /=0,7 Р=0,8

НЬА,с 6,6-6,9% 5(14%) 1(2%) 0(0%) Х=2,2 р=0,09

HbAic 7-7,5% 9(24%) 4(8%) 0(0%) р=0,04

HbAic 7,6 и выше, % 17(46%) 3(6%) 0(0%) /=9,4 р=0,02

Средний уровень HbAic, % 6,6±1,12 6,1±0,9 3,7±0,8 р 1-2=0,05 р2-з=0,03 р ¡-3=0,02

Примечание: р1_2- уровень статистической значимости между основной группы и группой сравнения

Р2-3- уровень статистической значимости между группой сравнения и контрольной группой

Р1-3- уровень статистической значимости между основной группой и контрольной группой

Среди пациенток группы сравнения у 11 женщин из 52 НЬА]с был выше нормальных значений (более 6%). Максимальный средний уровень НЬА|С был зафиксирован в основной группе. Из 37 женщин, у которых ГСД выявлен по результатам ПГТТ у 31 пациентки НЬА10 оказался более 6,5%, а у 6 женщин - от 5,5 до 6%. При исследовании только НЬА]С с диагностическим порогом 6% без проведения ПГТТ оказалось бы 6 женщин с не выявленными НУО. Если снизить

диагностический порог до 5,5%, то выявляемость ГСД по уровню НЬА1с будет составлять 100%. Среди женщин без ГСД, но с факторами риска (п=52) у 41 пациентки НЬАїс был менее 6,0%, а у 11 женщин оказался более 6,0% (табл.5).

Таблица 5

Частота выявляемое™ ГСД стандартным методом (111 11) и определением

HbAjc с диагностическим уровнем 6,0% (рекомендации АРА для диагностики прегестационного СД, 2010)

Триместр Всего пациенток ГСД (совпало) Норма (совпало) ПГТТ в норме, а НЬАїс повышен По ПГТТ ГСД, а НЬАїс в норме

1 10 2 6 1 1

2 37 13 18 4 2

3 42 16 17 6 3

Итого 89 31 41 И 6

Таким образом, можно говорить о том, что определение НЬА)с с диагностическим уровнем до 5,5% иммунотурбидиметрическим методом можно использовать для диагностики ГСД у беременных женщин с анемией легкой степени, начиная с 1 триместра без учета факторов риска. Учитывая особенности эритропоэза при беременности, которые могли бы существенно изменять диагностическую ценность определения НЬА1с у данной категории пациенток, был проведен анализ диагностической эффективности метода определения уровня НЬА1с с целью выявления ГСД в зависимости от наличия или отсутствия ЖДА. В нашей выборке у 86% женщин была выявлена ЖДА легкой степени тяжести, у 14% анемия отсутствовала. Было решено установить чувствительность и специфичность использования НЬА1С с диагностическим уровнем НЬА^ до 6% по сравнению с ПГТТ с 75 г глюкозы при наличии и отсутствии анемии. Для этого была построена четырехпольная таблица и применены следующие формулы для расчета: чувствительность (Бе) = а/(а+с), специфичность (вр) = с1/(Ь+с1).В случае наличия анемии чувствительность метода составила 90%, а специфичность 70%. Аналогичные показатели при отсутствии анемии составили 90% и 60% соответственно (табл.6).

Таблица 6

Выявление ГСД двумя методами (ПГТТ с 75 г глюкоза и определением НЬА1С)

у беременных женщин в зависимости от состояния эритропоэза

Расчет чувствительности и специфичности для НЬА]С при наличии анемии легкой степени тяжести, п=77

ГСД верифицирован по ПГТТ с 75 г глюкозы ГСД отсутствует по ПГТТ с 75 г глюкозы

ГСД подтвержден по результатам исследования НЬА|С 29(a) 11(Ь)

ГСД не подтвержден по результатам исследования НЬАіс 5(c) 32(с1)

Расчет чувствительности и специфичности для НЬАїс при отсутствии анемии, п=12

ГСД верифицирован по ПГТТ с 75 г глюкозы ГСД отсутствует по ПГТТ

ГСД подтвержден по результатам исследования НЬАіс 6(а) 2(b)

ГСД не подтвержден по результатам исследования НЬАіс 1(с) 3(d)

По данным большинства авторов, в развитии ГСД преимущественная роль принадлежит инсулинорезистентности. Тем не менее, важной является также дисфункция р-клеток [YuS.H.,etal.,2011]. Одними из важнейших показателей функционального состояния р-клеток является уровень инсулина и С-пептида[ОиЬё M.C.,etal.,2012;QiuC, et al., 2005]. У пациенток основной группы значимого снижения секреции С-пептида и инсулина по сравнению с пациентками группы сравнения не регистрировалось (табл.7).Согласно данным, полученным в результате подсчета индексов НОМА-IR и Саго максимальная инсулинорезистентность выявлена в основной группе. При сравнении уровней индексов инсулинорезистентности в основной группе и группе сравнения значимых различий выявлено не было (табл.8).

Таблица 7

Сравнительная характеристика уровня инсулина и С-пептида у женщин _ основной, контрольной группы и группы сравнения _

Показатель Основная группа (п=37) 1 Группа сравнения (0=52) 2 Контрольная труппа (п=10) 3 Р

Инсулин (мкМЕд\мл) 12±1,6 11±1,5 5,3±0,6 Pi-2=0,9 р2.з=0,03 Р 1-з=0,02

С-пептид (нг\мл) 1,8±0,5 1,6±0,4 1,1±0,3 Pi-2=0,8 р2.з=0,04 р 1-з=0,02

Примечание: рь2- уровень статистической значимости между основной группы и группой сравнения

р2_з- уровень статистической значимости между группой сравнения и контрольной группой

Рьз- уровень статистической значимости между основной группой и контрольной группой

Таблица 8

Сравнительная характеристика индекса НОМА-IR и Саго у женщин основной,

контрольной группы и группы сравнения

Показатель Основная группа (п=37) 1 Группа сравнения (п=52) 2 Контрольная группа(п=10) 3 Р

Индекс HOMA-IR 3,96±1,4 3,75±1,2 1,82±0,7 Pi-2=0,8 р2.з=0,03 Р1-з=0,02

Индекс Саго 0,25±0,02 0,24±0,03 0,57±0,04 Pi-2=0,9 Рг-з=0,04 р 1.з=0,03

Примечание: ри- уровень статистической значимости между основной группы и группой сравнения

р2-з- уровень статистической значимости между группой сравнения и контрольной группой

Р1.3. уровень статистической значимости между основной группой и контрольной группой

Согласно рекомендациям, указанным в «Алгоритмах

специализированной медицинской сахарным диабетом» (2009г.), женщины, имеющие в анамнезе ГСД, должны быть подвергнуты ретестироваиию углеводного обмена через 45-60 дней после родов. Следуя данной рекомендации, пациенткам был проведен ПГТТ с 75 г глюкозы через 45-60 дней после родов и исследован НЬА1с иммунотурбидиметрическим методом. Выявление НТГ после родов достоверно чаще определялся в основной группе - 46,8%. Нельзя не отметить, что у 9,6% пациенток группы сравнения после родов было выявлено НТГ (табл.9).

Таблица 9

Сравнительная характеристика уровня ПГТТ через 45-60 дней после родов у

женщин основной, контрольной группы и группы сравнения

Показатель Основная группа (п=37) Группа сравнения (■>=52) 2 Контрольная группа(п=10) 3 х2,?

Норма по результатам ПТТГ 14(39,7%) 47(90,4%) 10(100%) /=7.« р=0,02

СД по результатам ПТТГ 5(13,5%) 0(0%) 0(0%) р=0,04

НТГ по результатам ПТТГ 18(46,8%) 5(9,6%) 0(0%) Xі =8, б р=0,03

При исследовании НЬА1С после родов максимальный уровень был зафиксирован в основной группе. Статистически значимых отличий выявить не удалось при сравнении показателей НЬА1С в основной группе и группе сравнения (табл.10).

Таблица 10

Сравнительная характеристика уровня НЬА,С через 45-60 дней после родов у

женщин основной, контрольной группы и группы сравнения

Показатель Основная группа (п=37) Группа сравнения (п=52) 2 Контрольная группа(п= 10) 3 ¿р

Уровень НЪА,с,% 6,2±1,12 6,0±1,11 3,8±0,6 Pi-2=0,9 Pi-,= 0,04 Pu-0,03

Ведущую роль в развитии гестадионных НУО не всегда играет только инсулинорезистентность. Встречаются и нарушения, развивающиеся по другим механизмам, отличным от «классического» ГСД. Это подтверждается в некоторых исследованиях выявлением аутоантител к клеткам островков Лангерганса (AT к ICA), к декарбоксилазе глутаминовой кислоты (AT к GAD), к инсулину (AT к IAA) у беременных женщин с HYO[Järvelä I.Y., etal., 2006]. Среди пациенток основной группы AT к ß-клеткам поджелудочной железы определялись у 5(13,5%) из 37(100%)женщин. Среди них один вид аутоантител у отдельной пациентки (AT к GAD) был выявлен у 3(8,1%). AT к 1АА определялись в комбинации с AT к GAD у 2(5,4%) женщин. AT к ICA не были определены ни у одной из пациенток с ГСД. Наличия трех видов антител у отдельно взятой женщины выявлено не было. У 52 пациенток без ГСД (группа сравнения) также был выявлен повышенный титр AT к ß - клеткам поджелудочной железы у 5 (9,6%) женщин, из них AT к GAD у 1(1,9%), AT к IAA у 2 (3,8%), AT к ICA у 2(3,8%) женщин. Комбинация двух или трех видов аутоантител у одной пациентки выявлено не было.

При анализе клинических показателей, особенностей течения беременности и ее исходов выявлено, у всех женщин группы сравнения с наличием аутоантител к р-клеткам поджелудочной железы эхоскопически регистрировалось многоводие и вес новорожденных детей значимо не превышал вес детей, рожденных от матерей с ГСД (табл.11). При анализе клинических данных пациенток основной группы и положительным титром одного из аутоантител обращает на себя внимание исходно более низкий ИМТ, относительно низкая прибавка массы тела за беременность, что косвенно указывает на отсутствие гиперинсулинемии в сравнении с женщинами с «классическим» ГСД. Макросомия плода, по результатам УЗИ регистрировалась достоверно чаще в группе с «классическим» ГСД. Однако вес новорожденных детей значимо не отличался в группе «классического» ГСД и группе сравнения (табл.11).

Таблица 11

Клиническая характеристика беременных женщин основной группы и группы сравнения в зависимости от титра аутоантител к р-клеткам поджелудочной железы

Показатель Пациентки из основной грутшы с отсутствием АТ к р-клеткам п=32(100%) 1 Пациентки из основной группы с наличием АТ к /3-клеткам п=5(100%) 2 Пациентки из группы сравнения, с наличием АТ к (3-клеткам п=5(100%) 3 Х*.Р

Инсулинотерапия во время беременности 7(22%) 1(20%) 0(0%) Х"=11,9 р=0,04

ИМТ 34±5,6 29±5,4 30±4,5 р,. 2=0,09 Рг-з=0,5 Р1-з=0,4

Курение 7(22%) 1(20%) 2(40%) X-5,9 р=0,08

Наличие ХАТ до беременности 5(16%) 1(20%) 1(20%) ^=0,9 Р=0,8

Прибавка за беременность, кг 14,2±1,9 9,0±0,8 14,2±1,9 Pi.i~0.03 P2.3-0.04 Рт-3=1,0

Эхоскопические признаки макросомии 23(72%) 2(40%) 2(40%) ¿-4.6 р=0,03

Эхоскопические признаки многоводия 24(75%) 3(60%) 5(100%) х^гз р=0,05

Рождение плода весом более 4000 кг в анамнезе 15(47%) 2(40%) 2(33%) х2=о,з р=0,5

Срочные роды 9(28%) 1(25%) 2(40%) х'=з,1 р=0,07

Родоразрешение путем кесарева сечение 23(72%) 4(80%) 4(80%) Х2=7,0 р=0,05

Вес новорожденного, г 3868±1564 3950±1569 3972±1715 Р1-з=0,8 Р2-З=0,9 Р.-З=0,8

Примечание: р,.2- уровень статистической значимости между пациентками основной группы с отсутствием АТ и пациентками основной группы и наличием АТ

р2-э- уровень статистической значимости между пациентками основной группы с наличием АТ и пациентками из группы сравнения р,_3. уровень статистической значимости между пациентками основной группы с отсутствием АТ и группой сравнения

У пациенток из основной группы с аутоантителами к островковым клеткам значимого снижения секреции С-пептида и инсулина по сравнению с остальными группами не регистрировалось. Это доказывает аналогичный механизм НУО во время беременности, как и в группе женщин с «классическим» ГСД, а не за счет аутоиммунного инсулита в сочетании со значительным снижения секреции инсулина (табл.12)

Таблица 12

Сравнительная характеристика уровней инсулина и С-пептида у беременных женщин основной группы и группы сравнения в зависимости от наличия

повышенного титра аутоантител к [3-клеткам поджелудочной железы

Показатель Пациентки из основной группы с отсутствием АТ к р-клеткам поджелудочной железы п=32 (100%) 1 Пациентки из основной группы с наличием АТ к Р-клеткам поджелудочной железы п=5(100%) 2 Пациентки группы сравнения, с наличием АТ к Р- клеткам поджелудочной железы п=5(100%) 3 с.

С-пептид натощак(нг\мл) 1,7±0,3 1,6 ±0,4 1,4±0,3 РІ-2=0,7 Рз.з=0,4 Ри=0,3

Инсулин натощак (мкМЕд\мл) 11,8±1,5 10,1±1,4 9,2±1,3 РІ-2=0,4 рз-з=0.8 р,.3=0,05

При проведении ретестирования на 45-60 день после родов посредством проведения ПГТТ с 75 г глюкозы, среди пациенток основной группы и наличием аутоантител (п=5) НТГ было выявлено у 3(60%) женщин, СД не был диагностирован ни у одной из женщин. Среди пациенток основной группы и отсутствием аутоантител (п=32) при проведении ретестирования НТГ диагностировано у 15(46,8%) женщин, у 5(15,6%) выявлен СД типа 2. Среди женщин группы сравнения, но с наличием АТ к р-клеткам поджелудочной железы отклонений в состоянии углеводного обмена после родов зафиксировано не было.

В 2012 г. были опубликованы результаты Российского национального консенсуса «Гестационный сахарный диабет: диагностика, лечение, послеродовое наблюдение». Диагностические критерии 2012 г. существенно отличались от значений, которые были рекомендованы в 2009 г. Учитывая новые критерии, было выявлено еще 11 женщин, которые ранее входили в группу сравнения. Женщины с ГСД, верифицированным согласно рекомендациям Российского национального консенсуса «Гестационный сахарный диабет: диагностика, лечение, послеродовое наблюдение» (2012г.) обозначены как группа А (п=11). Женщины, у которых диагноз был выставлен на основании диагностических критериев, указанных в алгоритмах специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом (2009г.), были отобраны в группу В (п=37). Пациентки, составившие группу А, получали лечение монодиетотерапией. Представляет интерес сравнительный анализ течения настоящей беременности у пациенток групп А и В с контрольной группой. Токсикоз и угроза прерывания беременности в контрольной

группе были выявлены значительно реже, чем в группах А и В. По таким показателям как ВЗРП, ХВГП, эхоскопические признаки макросомии и многоводия показатели в группах А и В статистически значимо не отличались друг от друга. Максимальная прибавка веса за беременность была зафиксирована в группе В по сравнению с контрольной группой и группой А (табл.13).

Таблица 13

Характеристика течения настоящей беременности у женщин группы А, В и

контрольной группы

Показатель Группа Ап=11(100%) I Группа Вп=37(100%) 2 Контрольная группап= 10(100% ) 3 ¿Р

Без отклонений 2(18%) 1(3%) 9(90%) /=13,9 р=0,02

Токсикоз 7(64%) 23(62%) 1(10%) /=8,9 р=0,03

ВЗРП 7(64%) 27(73%) 0(0%) /=14,8 р=0,02

ХВГП 8(72%) 28(76%) 0(0%) /=16,7 р=0,01

Угроза прерывания 6(55%) 29(78%) 0(0%) /=11.8 р=0,02

Эхоскопические признаки макросомии плода 7(63%) 25(68%) 0(0%) /=14,9 р=0,01

Эхоскопические признаки многоводия 8(73%) 27(73%) 0(0%) /=16,1 р=0,01

Прибавка за беременность, кг 14,1±1,4 14,9±1,9 9,6±1,5 Р1-2= 0,8 р 2-3=0,03 р, .з=0,04

Примечание р!.2- уровень статистической значимости между группой А и группой В

рг-з- уровень статистической значимости между группой В и контрольной группой

Р1.3- уровень статистической значимости между контрольной группой и группой А

При изучении исходов беременности, статистически значимые различия между пациентками с ГСД (группы А и В) и контрольной группой определялись по следующим показателям: срочные роды, родоразрешение путем КС, гипогликемия новорожденных, рождение крупного и гигантского плода. В то же время значения вышеуказанных параметров не отличались между собой в группах А и В (табл.14).

При сравнении уровня НЬА^на момент выявления значимых различий между группами А(6,5±0,9,%) и В(6,6±0,9,%) не определялись(р2-з=0,03, р].3=0,03).

Уровень инсулина натощак максимально высокий в группе В(12±1,6 мкМЕд\мл) по сравнению с группой А(9,6±0,7,мкМЕд\мл). По такому показателю как С-пептид натощак статистически значимых различий во всех группах не определялось (группа А-1,7±0,4нг\мл, группа В-1,8±0,5нг/мл, контрольная группа!,1±0,3нг/мл; р|.2=0,9, р2.3=0,5, р1.3=0,6).

Таблица 14

Характеристика исходов беременности и перинатальных осложнений у _женщин группы А, В и контрольной группы__

Показатель Группа А п=11(100%) 1 Группа В п=37(100%) 2 Контрольная группа п= 10(100%) 3 ¿Р

Срочные роды 5(45%) 10(27%) 8(80%) /=5.7 р=0,03

Родоразрешение путем кесарева сечения 6(54%) 27(73%) 2(20%) /'4,6 р=0,03

Врожденные пороки, в том числе врожденные пороки сердца 0(0%) 0(0%) 0(0%) х2=о р=1,00

Морфо-функциональная незрелость 0(0%) 2(5%) 0(0%) 0,5 р=0,6

Гипогликемия новорожденных 3(27%) 11(30%) 0(0%) /=4,3 р=0,03

Коньюгационные желтухи 1(9%) 5(14%) 0(0%) ¿=1,2 р=0,6

Вес плода при рождении более 4000 г 4(36%) 15(40%) 0(0%) /=6,8 р=0,02

Вес плода при рождении более 5000 г 3(27%) 17(46%) 0(0%) /-7,6 р=0,02

Примечание: рі.2- уровень статистической значимости между группойА и группой В

Р2-3- уровень статистической значимости между группой В и контрольной группой

Р1.3. уровень статистической значимости между контрольной группой и группой А

Таблица 15

Характеристика результатов ретесгирования у женщин группы А, В и _ контрольной группы___

Показатель Группа А п=11(100%) 1 Группа В п=37(100%) 2 Контрольная группа п=10(100%) 3 ¿Р

НЬАи через 45-60дней после родов, % 6,3±0,9 6,2±1,1 3,8±0,6 Ри=0,9 Рг-э= 0,04 Р, -з=0,03

Норма по результатам ПТТГ через 45-60 дней после родов 8(73%) 14(39,7%) 10(100%) Х£=6,7 р=0,04

СД по результатам ПТТГ через 45-60 дней после родов 0(0%) 5(13,5%) 0(0%) ¿=4,3 р=0,05

НТГ по результатам ПТТГ через 45-60 дней после родов 3(27%) 18(46,8%) 0(0%) ¿=5,2 р=0,03

Примечание: рі_2- уровень статистической значимости между группойА и группой В

Р2-3- уровень статистической значимости между группой В и контрольной группой

Р1-3- уровень статистической значимости между контрольной группой и группой А

Согласно дизайну исследования, всем пациенткам было проведено ретестирование через 45-60 дней после родов, включающее в себя исследование ПГТТ с 75 г глюкозы и НЬА^ методом прямой имунотурбидиметрии. Максимальный уровень НЬА1С через 45-60 дней после родов был определен в группе А, однако значимого отличия от группы В выявить не удалось (табл.15).

Учитывая полученные в результате сравнения и анализа данные можно предположить, что группа пациенток с ГСД, выявленным по критериям 2012 года, более гетерогенна.

Итогом проведенного исследования явилась разработка алгоритма обследования беременных женщин для выявления ГСД на основании Российского национального консенсуса «Гестационный сахарный диабет: диагностика, лечение, послеродовое наблюдение» и результатов собственного исследования (выделено жирным шрифтом)(рис.2).

| Первичное обращение беременной женщины с целью постановки на учет

У

Определение глюкозы венозной плазмы натощак или исследование НЬАи

НЬА1с 5,5-6,5% или ГПН более 5,1, но менее 7,0 ммоль/л НЬАїс менее 5,5% или ГПН менее 5,1 ммоль/л НЬАибольше 6,5% или ГПН более 7,0ммоль/л

+ і і

1 ГСД 1 Норма Манифестный СД

опоелеление АТ к ТПО. ТТГ

----— -----

АТ к ТПО - норма АТ к ТПО-

повышены

определение глюкозы венозной плазмы натощак 1

раз в месяц или исследование НЬА1с 1 раз в 3 месяца

Лечение ГСД

ПГТТ на 24-28 неделе беременности или исследование НЬАіс

Уточнение типа диабета и лечение

Примечание: ГСД- гестационный сахарный диабет; ГПН- глюкоза плазмы натощак; НЬА1с- гликированный гемоглобин; ПГТТ- пероральный глюкозотолерантный тестАТ к ТПО- антитела к тиреоидной пероксидазе; ТТГ- тиреотропный гормон

Рис.2.Алгоритм обследования беременных женщин для выявления нарушений углеводного обмена на основании Российского национального консенсуса «Гестационный сахарный диабет: диагностика, лечение, послеродовое наблюдение» и результатов собственного исследования (выделено жирным шрифтом).

Учитывая то, что у 9,6% женщин без ГСД, но с наличием факторов риска через 45-60 дней после родов было выявлено НТГ, представляется необходимым послеродовое наблюдение за данной группой пациенток. Для этого был разработан

алгоритм послеродового наблюдения за женщинами с ГСД в анамнезе и без гестационныхНУО, но с факторами риска на основании Российского национального консенсуса «Гестационный сахарный диабет: диагностика, лечение, послеродовое наблюдение» и результатов собственного исследования (выделены жирным шрифтом)(рис.З).

Женщины с ГСД в анамнезе Выделение группы риска-женщины без ГСД в анамнезе, но с наличием факторов риска его развития * ** 9

-+--——-»- Чеоез 6-12 недель после оолов исследование глюкозы венозной плазмы

1

Менее 7,0 ммоль/л 1 Более 7,0 ммоль/л |

ПГТТ с 75 г глюкозы или исследование НЬА1с |

------1 *•

Норма*** і | с,ц*** I нтг*** --- ^

1.Диета, направленная на снижение массы тела

2.Расширение физической активности З.Планирование последующих беременностей.

Лечение выявленных нарушений углеводного обмена

Примечание: *данная группа женщин не рекомендована для наблюдения Российским национальным консенсусом «Гестационный сахарный диабет: диагностика, лечение, послеродовое наблюдение» (2012 г.) и «Алгоритмами специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом», 2011г. ** факторы риска ГСД - избыточный вес (> 20% от идеального веса), сахарный диабет тип 2 у близких родственников, гестационный сахарный диабет (ГСД) в анамнезе, нарушение толерантности к глюкозе, глюкозурия во время предшествующей или данной беременности, гидрамнион и\или крупный плод в анамнезе, рождение ребенка весом более 4500г, мертворождение в анамнезе, быстрая прибавка веса во время данной беременности, возраст женщины старше 30 лет [Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом, 2009].

♦♦»согласно критериям, указанным в «Алгоритмах специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом», 2011г.

Рис.3. Алгоритм послеродового наблюдения за женщинами с гестационным сахарным диабетом в анамнезе и без гестационных нарушений углеводного обмена, но с факторами риска его развития на основании Российского национального консенсуса «Гестационный сахарный диабет: диагностика, лечение, послеродовое наблюдение» и результатов собственного исследования (выделены жирным шрифтом).

ВЫВОДЫ

1.При ретроспективном анализе 45500 медицинских карт в родовспомогательных учреждениях г.Томска за период с 2000 по 2009 годы частота регистрации диагноза гестационного сахарного диабета, выявленного в соответствии с критериями, указанными в «Алгоритмах специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом», 2009 г. составила 48 женщин (0,1%).

2. У женщин с факторами риска гестационного сахарного диабета с одинаковой частотой, что и в основной группе (пациентки с гестационным сахарным диабетом), регистрировались следующие осложнения беременности и перинатальные исходы: токсикоз, гестоз (водянка, нефропатия беременных), угроза прерывания, внутриутробная задержка развития плода, хроническая внутриутробная гипоксия плода, признаки диабетической фетопатии (гипогликемия новорожденных, рождение крупного плода).

3. Ранняя манифестация гестационного сахарного диабета с потребностью в инсулинотерапии ассоциирована с более старшим возрастом беременных женщин и наличием вредных привычек (курение более 5 лет).

4. Регистрировалось повышение титра одного из трех видов исследуемых аутоантител к островковым клеткам поджелудочной железы у 13,5% женщин с ГСД и у 9,6% женщин группы сравнения (р=0,06). У женщин с наличием аутоантител к Р-клеткам поджелудочной железы такой же риск развития осложнений беременности, ассоциированных с нарушениями углеводного обмена, как и у женщин с «классическим» ГСД.

5. Носительство антител к тироидной пероксидазе в 2 раза чаще выявлялось среди пациенток с гестационным сахарным диабетом (22%) по сравнению с женщинами без гестационных нарушений углеводного обмена, но с факторами риска их развития (10%, р<0,05).

6. Чувствительность метода определения НЬА)С для верификации гестационного сахарного диабета (прямая иммунотурбидиметрия) с диагностическим уровнем 6,0% в сравнении с пероральным глюкозотолерантным тестом (ПГТТ) - 90% и специфичность — 70%, с увеличением чувствительности метода до 100% при снижении диагностического уровня до 5,5%. Диагностическая ценность метода не снижается при наличии анемии легкой степени тяжести.

7. Через 45-60 дней после родов у 60,3% женщин с гестационным сахарным диабетом сохраняются нарушения углеводного обмена: у 13,5% сахарный диабет типа 2; 46,8% - нарушение толерантности к глюкозе. Среди женщин без гестационного сахарного диабета, но с наличием факторов риска его развития, при ретестировании определось нарушение толерантности к глюкозе у 9,6% женщин, в сравнении с отсутствием нарушений углеводного обмена у женщин контрольной группы.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Определение НЬА1С методом прямой иммунотурбидиметрии с диагностическим уровнем 5,5% с чувствительностью метода 100% (в сравнении с ПГТТ) позволяет рекомендовать его для оценки состояния углеводного обмена у беременных женщин

(а также при анемии легкой степени), что может способствовать раннему выявлению гестационного сахарного диабета и проведению своевременных профилактических и лечебных мероприятий с целью снижения риска перинатальных осложнений.

2. Учитывая то, что носительство антител к тиреоидной пероксидазе встречается в 2 раза чаще среди женщин с гестационным сахарным диабетом, необходимо обследование функционального состояния щитовидной железы при планировании беременности и тщательный мониторинг за состоянием углеводного обмена у женщин-носительниц антител к тиреоидной пероксидазе.

3. В связи с высоким риском развития нарушений углеводного обмена после родов у женщин с гестационным сахарным диабетом в анамнезе (60,3%), представляется необходимым в дальнейшем активная тактика ведения данной категории пациенток с привлечением мультидисциплинарной команды (терапевта, эндокринолога, акушера-гинеколога, психотерапевта). Последующая тактика должна включать в себя ряд мероприятий, направленных как на модификацию образа жизни (расширение физической активности, диетотерапия с ограничением легкоусваеваемых углеводов и жиров, снижение показателей ИМТ), так и на дополнительное обследование (медико-генетическое консультирование, исследование уровня ТТГ, АТ к ТПО, мониторинг состояния углеводного обмена).

4. В связи с обнаружением через 45-60 дней после родов нарушения толерантности к глюкозе у 9,6% женщин без гестационного сахарного диабета, но с наличием факторов риска его развития, необходимо дальнейшее проспективное наблюдение за этими женщинами, которое должно включать в себя исследование ПГТТ, HbAic через 45-60 дней после родов, а также соблюдение профилактических мероприятий, направленных на нормализацию массы тела и обязательное последующее планирование беременности.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 .Распространенность и этиологическая структура нарушений углеводного обмена у беременных женщин г. Томска /Е.С.Тимохина, Т.В. Саприна, Ю.А. Кабирова, И.Н. Ворожцова //4-ая всероссийская научно-практическая конференция «Здоровье девочки, девушки, женщины»: Стендовый доклад.-2010.

2.Гетерогенность нарушений углеводного обмена у беременных / Е.С.Тимохина, Т.В. Саприна, Ю.А. Кабирова, И.Н. Ворожцова //Межрегиональная научно-практическая конференция с международным участием «Актуальные вопросы эндокринологии»: Стендовый доклад .-2010.

3.Гестационный сахарный диабет - новый взгляд на старую проблему / Е.С.Тимохина, Т.В. Саприна, Ю.А. Кабирова, И.Н. Ворожцова //Мать и дитя в Кузбассе.-2011 .-№3 .-с.З.

4.Анализ распространенности и своевременная диагностическая тактика при нарушении углеводного обмена у беременных женщин г. Томска / Е.С.Тимохина, Т.В. Саприна, Ю.А. Кабирова, И.Н. Ворожцова //Двенадцатый конгресс молодых ученых с международным участием «Науки о человеке»: Тезисы докладов. -2011,-с.210.

5.Анализ распространенности нарушений углеводного обмена у

беременных женщин / Е.С.Тимохина, И.Н. Ворожцова, Т.В. Саприна, Ю.А. Кабирова, И.Н., Агаркова J1.A. //Пятый региональный научный форум «Мать и дитя»: Тезисы докладов.-2011.-е. 138.

8.Эффективность диагностики гестационного сахарного диабета на основании исследования гликированного гемоглобина / Е.С. Тимохина, Т.В. Саприна, И.Н. Ворожцова //Сибирский медицинский журнал.-2011 .-№4.-с.77. 9.Гестационный сахарный диабет - проблемы диагностики и лечения на современном этапе /Е.С. Тимохина, Т.В. Саприна, И.Н. Ворожцова //II межрегиональная научно-практическая конференция с международным участием «Актуальные вопросы эндокринологии»: Доклад.-2011.

Ю.Частота носительства аутоантител к островковым клеткам и роль аутоиммунитета в развитии гестационного сахарного диабета / Е. С. Тимохина, Т. В. Саприна, Т, С. Прохоренко, И. Н. Ворожцова //Проблемы репродукции.-№5.-2012.-е. 107-110.

11.Проблема диагностики гестационного сахарного диабета по уровню гликированного гемоглобина /Т.В. Саприна, Е.С. Тимохина, И.Н. Ворожцова //Сахарный диабет.-№4.-2012.-с.63-68.

12.Эффективность использования новых подходов в диагностике гестационного сахарного диабета /Е.С. Тимохина, Т.В. Саприна, И.Н. Ворожцова //Материалы 15-й межрегиональной научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы медицины»:Тезисы докладов.-2012.-с.87. 13.Частота носительства и роль аутоантител к островковым клеткам в развитии гестационного сахарного диабета / Е.С. Тимохина, Т.В. Саприна, И.Н. Ворожцова //Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием «Сахарный диабет, метаболический синдром и сердечно-сосудистые заболевания: современные подходы к диагностике и лечению»: Доклад.-2012.-с.156.

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ

HOMA-1R индекс инсулинорезистентности (Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance)

MODYcaxapHbiñ диабет взрослого типа у молодых (maturityonsetdiabetesoftheyoung) ADA Американская диабетологическая ассоциация (American Diabetes Association) AT аутоантитела

AT к GAD антитела к декарбоксилазе глутаминовой кислоты

АТ к IAA антитела к инсулину

АТ к ICA антитела к клеткам островков Лангерганса

АТ к ТПО антитела к тироидной пероксидазе

ВЗРП внутриутробная задержка развития плода

ГСД гестационный сахарный диабет

ДФ диабетическая фетопатия

ЖДА железодефицитная анемия

ИМТ индекс массы тела

КС кесарево сечение

МБЛПУ муниципальное бюджетное лечебно-профилактическое учреждение

НЬА1с гликированный гемоглобин

НТГ нарушение толерантности к углеводам

НУО нарушение углеводного обмена

НУО-нарушения углеводногообмена

ПГТТ пероральный глюкозотолерантный тест

СД сахарный диабет

СД тип 1 сахарный диабет тип 1

СД тип 2 сахарный диабет тип 2

УЗИ ультразвуковое исследование

ХАТ хронический аутоиммунный тиреоидит

ХВГП хроническая внутриутробная гипоксия плода

ХФПН хроническая фетоплацентарная недостаточность

Подписано в печать 26.11.2013г. усл.печ листов 0,65 печать на ризографе. Отпечатано в лаборатории оперативной полиграфии СибГМУ 634050, г. Томск, Московский тракт, 2, тел. 53-04-08 Заказ № 289 тираж 100 экз.