Автореферат и диссертация по медицине (14.00.03) на тему:Анализ нарушений мочекислого обмена при сахарном диабете II типа и клиническое обоснование применения аллопуринола для их коррекции

Р Г Б ОД

- п-п ------------

На правах рукописи

МАРКОВ ДМИТРИЙ СЕРГЕЕВИЧ

АНАЛИЗ НАРУШЕНИЙ МОЧЕКИСЛОГО ОБМЕНА ПРИ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ II ТИПА И КЛИНИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ПРИМЕНЕНИЯ АЛЛОПУРИНОЛА ДЛЯ ИХ КОРРЕКЦИИ

14.00.03 - эндокринология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Казань - 1997

Работа выполнена на кафедре внутренних болезней Чувашского государственного университета им. И.Н.Ульянова

Научный руководитель -Научный консультант -Официальные оппоненты:

кандидат медицинских наук, доцент И.В. Мадянов доктор медицинских наук, профессор В.Н. Саперов доктор медицинских наук, профессор В.В. Трусов доктор медицинских наук, профессор В.Ф. Богоявленский

Ведущее учреждение - Эндокринологический научный центр РАМН (Москва).

Защита состоится « »_1997 г. в_часов на заседании Диссертационного совета К 074.12.04 Казанской государственной медицинской академии (420012, г.Казань, ул. Муштари, 11).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке КГМА по адресу: 420012, г.Казань, ул. Муштари, II.

Автореферат диссертации разослан « » '_1997 г.

Ученый секретарь

Диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

Т.И.Келина

ВВЕДЕНИЕ ------------

Актуальность темы: В мире сахарным диабетом (СД) в настоящее время болеют более 100 млн. человек. Каждые 12-15 лет число больных удваивается. По уровню летальности эта нозология занимает третье место после сердечно-сосудистой патологии и злокачественных новообразований. ВОЗ объявила СД эпидемией среди неинфекционных заболеваний. В России СД болеют 8 млн. человек, столько же находится на стадии так называемого предиабета (Балаболкин М.И., 1994, Дедов И.№., 1996).

Около 80% - 90% больных СД страдают инсулиннезависимой формой диабета - СД II типа. Инсулиннезависимый сахарный диабет (ИНЗСД) имеет мультифакториальный генез. Механизмы его развития далеки от расшифровки. Скрытые и клинические формы ИНЗСД очень часто ассоциированы с ожирением, артериальной гипертензией, гиперлипидемией. Устойчивая комбинация ИНЗСД с артериальной гипертензией, ожирением, гиперлипидемией, обнаруженная в большом числе эпидемиологических исследований, послужила поводом к объединению этих состояний в единый метаболический синдром (в англо-американской литературе синдром X) (Reaven

G. М., 1988, Montorsi P., Manfredi М, Loaldi А., 1989, Hrnciar J., 1992, Hauner

H., 1993, Lind L., Lithell H., 1993). Важнейшей патогенетической основой возникновения метаболического синдрома является состояние гиперинсули-немии / инсулинорезистентности (Reaven G. М., 1988, 1991). Неоспоримо, что гормонально-обменные нарушения при этом синдроме имеют агрессивную атерогенную направленность (Соколов Е.И., 1996, Reaven G. М., 1991).

Некоторые авторы в состав метаболического синдрома включают и гиперурикемию (ГУ) ( Zimmet Р. 1989, Ratzmann K.P., 1991, Huth К., Burkard М., Goedel Т., 1992). Это дополнение выглядит весьма существенным с учетом экспериментальных исследований, продемонстрировавших прямые диабетогенные, гипертензивные и кофеинопободные эффекты мочевой кислоты (Аршавский В.В., 1978, Мадянов И.В., 1990, Wexler B.C., 1977., Rocic В., 1989). В этой связи представляет интерес на уровне популяции ко-

личественно охарактеризовать связь ГУ с основными составляющими метаболического синдрома.

Мочевая кислота является конечным продуктом окисления пуринов. Ее образование идет при участии фермента ксантиноксидазы (КО). Есть основания считать, что феномен гиперпродукции мочевой кислоты (МК), установленный при СД и, особенно, при ИНЗСД (Мадянов И.В., 1992), реализует свое диабетогеное влияние не только за счет прямых аллоксаноподобных эффектов МК, но и посредством высокой активности КО, которая установлена у больных ИНЗСД (Григорьев A.A., 1997). КО в определенных условиях может явиться сильнейшим индуктором активации свободно-радикального окисления (Рябов Г.А, Пасечник И.Н., Азизов Ю. М., 1991, Жданов Г.Г., Нодель M.JI., 1996), патогенетическая значимость которого в развитии СД и прогрессировании его осложнений очевидна (Ефимов A.C., Науменко В.Г.,1985, Ляйфер А.И., Солун М.Н., 1993, Oberly L., 1988 и другие). Активация КО в культуре ß-клеток человека приводит к угнетению как I, так и II фазы инсулиносекреции, при чем этот эффект устраним антиокси-дантами (Shehaden N., Calcinaro F., Lafferty K.J., 1992).

С учетом той роли, которая отводится в последние годы нарушениям пуринового обмена гиперурикемизирующей' направленности в патогенезе ИНЗСД, особую актуальность приобретают клинические и экспериментальные исследования, демонстрирующие целесообразность включения урикоде-прессоров в лечение этой формы заболевания (Пытель с соавт., 1978, 1995 Мадянов И.В., 1992, Григорьев A.A., 1997, Jitapunkul S. et al., 1991). Покг остается до конца невыясненным, какое влияние оказывает урикодепресив ная терапия на комплекс метаболических нарушений, присущих ИНЗСД, i частности на гиперлипидемию, перекисное окисление липадов (ПОЛ).

Вышеуказанное определило цели и задачи исследования.

Цель исследования: проанализировать связь нарушений пуриновог« обмена с составляющими метаболического синдрома в популяции и у боль ных ИНЗСД и оценить эффективность включения аллопуринола в комплек лечебных мероприятий при этой форме диабета.

Задачи исследования:

1. На уровне популяции изучить связь гиперурикемии с ожирением, артериальной гипертензией, гиперлипидемией, гиперинсулинемией.

2. Исследовать характер нарушения мочекислого метаболизма при ИНЗСД и проследить выраженность данных изменений от степени компенсации углеводного обмена.

3. Оценить влияние аллопуринола на состояние мочекислого, углеводного, липидного обменов и перекисного окисления липидоа у больных ИНЗСД.

Научная новизна работы: Впервые на основании эпидемиологических исследований случайной выборки популяции (СВП) посредством вычисления коэффициента ассоциации (КА) дана количественная оценка связи гиперурикемии с ИНЗСД (КА = 0,62) и его факторами риска (ожирением (КА = 0,51), артериальной гипертензией (КА = 0,46), гиперлипидемией (КА = 0,5), гиперинсулинемией (КА = 0,57)).

У больных ИНЗСД установлен параллелизм между гипергликемией, гиперпродукцией МК, гиперлипидемией, инсулинорезистентностью и усилением перекисного окисления липидов. По мере роста гипергликемии, наряду с увеличением гиперлипадемии, перекисного окисления липидов и инсули-норезистентности, происходит существенное усиление катаболизма пуринов: у больных с декомпенсацией сахарного диабета урикурия почти в 2 раза (1,9 раза) выше, чем у пациентов с компенсацией углеводного обмена.

Впервые продемонстрировано, что активная коррекция аллопурино-лом мочекислых нарушений при ИНЗСД способна потенцировать эффекты традиционной сахароснижающей терапии в плане нормализации перекисного окисления липидов, углеводного и липидного обменов.

Практическая значимость работы: Результаты исследований ориентируют врачей, осуществляющих профилактические осмотры населения, на внимательное отношение к случаям выявления гиперурикемии. Обнаружение гиперурикемии предполагает более углубленное обследование углеводного и

липидного обменов на предмет диагностики ИНЗСД и гиперлипидемии.

Продемонстрировано, что при ИНЗСД, особенно при наличие гиперпродуктивных типов дисурикемии, целесообразно в комплекс лечебных мероприятий включать урикодепрессор аллопуринол.

Основные положения, выносимые на защиту: Гиперурикемия при эпидемиологических исследованиях может рассматриваться фактором риска ИНЗСД.

Нарушения мочекислого обмена при ИНЗСД преимущественно представлены гиперпродуктивными типами дисурикемии; гиперпродукция мочевой кислоты нарастает пропорционально выраженности углеводных нарушений (гипергликемии).

Включение аллопуринола в комплекс лечебных мероприятий пр! ИНЗСД способствует не только стабилизации мочекислого обмена, но и оказывает позитивное влияние на состояние перекисного окисления липидов углеводного и липидного метаболизма.

Реализация результатов работы: Обоснованный с точки зрения позитивного влияния на метаболические нарушения метод применения аллопу ринола в комплексе с традиционной сахароснижающей терапией при ИНЗСХ введен в лечебную практику Республиканского эндокринологического дис пансера и Регионального диабетологического центра Минздрава Чувашское республики.

Результаты изучения взаимосвязи пуриновых нарушений и факторо] риска ИНЗСД в популяции, а также данные о позитивном влиянии аллопури нола на комплекс метаболических отклонений при ИНЗСД используются ] учебном процессе со студентами и врачами на курсе эндокринологии кафед ры внутренних болезней Чув.ГУ.

Апробация работы: Результаты работы доложены и обсуждены: на } Всероссийском пленуме правления федерации анестезиологов и реанимато логов (1995 г., Нижний Новгород), заседании Научного общества эндокри нологов Чувашии (1995 г.), I Международном конгрессе по реабилитации

медицине (1995 г., Дагомыс), III Всероссийском съезде эндокринологов (1996 г., Москва), 2-й Международной Конференции «Гипоксия в медицине» (1996 г., Москва), научно-практической конференции, посвященной 40-летию клинико-лабораторной службы Чувашии (1996 г.), научно-практической конференции, посвященной 30-летию образования Чувашского государственного университета им. И.Н. Ульянова (1997 г.)

Публикации. По теме диссертации опубликовано 9 работ, 5 из них - в

центральной печати.

Объём диссертации. Диссертация изложена на 104 страницах печатного текста, имеет 7 таблиц, иллюстрирована 7 рисунками. Указатель литературы содержит 237 работ, из них 122 - опубликованных на русском языке и 115 - на иностранных языках.

Связь темы диссерташгтг с планом основных научно-исследовательских работ Настоящая исследовательская работа проводилась в рамках выполнения федеральной программы "Национальные приоритеты в здравоохранении и медицине" по направлению 04.02 (Сахарный диабет) по теме "Роль нарушений мочекислого обмена при сахарном диабете: патогенетические, диагностические и лечебные аспекты".

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Методы исследования и объем работы: Обследовано 693 чел., из них 594 - лица СВП, 99 - больные манифестной формой ИНЗСД. Все обследованные соответственно распределены на 2 группы.

1 группа. Группа СВП сформирована по общепринятым эпидемиологическим подходам из практически здоровых лиц в возрасте 16-65 лет (средний возраст 39,4±0,5 лет, М±ш). Мужчин было 262, женщин - 332 чел.

У всех лиц этой группы обследование включало заполнение разработанной нами карты, содержащей перечень вопросов для выявления сахарного диабета и его факторов риска (ожирение, наследственность по сахарному диабету и др.), антропометрическое исследование с вычислением индекса

массы тела (ИМТ) и индекса талия/бедро (ИТБ), непрямое измерение артериального давления крови по Короткову, определение уровня натощаковой гликемии. По показаниям (при наличии факторов риска СД) проводили тест толерантности к глюкозе (TTГ). Кроме того, радиоиммунологическим методом исследовали концентрации иммунореактивного инсулина и С-пептида • маркеров, отражающих уровень базальной инсулиносекреции.

Состояние лшшдного обмена оценивали по содержанию в сыворотке -крови общего холестерина (ХС), триглицеридов (ТГ)> липопротеидов высо кой (ХСЛПВП), низкой (ХСЛПНП), очень низкой плотности (ХСЛПОНП) i высчитывали индекс атерогенности (ИА). Оценку липидограммы и диагно стику гиперлипидемий проводили по классификации D.S. Fredrickson et al. 1970 согласно рекомендациям А.Н. Климова, 1984.

Для суждения об интенсивности перекисного окисления липидов оп ределяли концентрацию в крови малонового диальдегида (МДА), ацилгвд роперекисей (АГП), активность ксантиноксвдазы.

У всех обследуемых анализировали уровень мочевой кислоты в сыво ротке крови.

2 группа. Больные манифестной формой ИНЗСД (99 чел., 50 мужчк и 49 женщин). Все больные являлись.пациентами стационара Региональног диабетологического центра, их средний возраст составил 56,1±0,9 годг среднее значение ИМТ - 28,9±0,5.

Диагноз и верификацию типа диабета осуществляли в соответствии рекомендациями ВОЗ (Доклад Научной группы ВОЗ по диабету, 1985), также с учетом методических подходов, наработанных отечественными э* докринологами (Мазоветский А:Г., Беликов В.Г., 1987, Балаболкин М.Р 1994, Дедов И.И. 1995). В сомнительных случаях определяли уровень С пептида в сыворотке крови.

Среди больных с длительностью заболевания до 1 года было 13 чел от 1 года до 5 лет - 42 чел., от 6 лет до 10-25 чел., болеющих 10 и боле лет - 19 чел. (средняя длительность заболевания - 6,2 ± 0,6 года).

У всех пациентов определяли гликемический профиль_(значен11я гликемии в 8 -12 - 16-20 часов), на основании которого вычислялись среднесуточная гликемия (Гс), ее амплитуда (ГА) и гликемический показатель (Гп), который рассчитывали по формуле: Гс + ГА /2 (Schambach Н., Knappe G., Carol W., 1988). Учитывали содержание сахара в утренней порции мочи и суточную глюкозурию. Радиоиммунологическим методом исследовали концентрацию С-пептида. Высчитывали коэффициент инсулинорезитентности (КИР) (M.N. Duncan et. al., 1995).

В сыворотке крови определяли показатели перекисного окисления ли-пидов: ацилгидроперекиси (Гаврилов В.М., Мишкорудная М.Н., 1983), малоновый диальдегид (Tappel A.L., Lalkin Н., 1959) и активность ксантинок-сидазы (Day R.O. et al., 1988). Уровень ацилгидроперекисей и малонового диальдегида выражали в единицах экстинции (ЕЭ).

О липидных нарушениях судили по уровню в сыворотке крови общего холестерина, триглицеридов, липопротеидов высокой, низкой, очень низкой плотности, а также ß -липопротеидов.

Состояние мочекислого обмена оценивали по концентарции мочевой кислоты в плазме крови и моче (МК сыв, МК с/м), азотного — по содержанию креатинина в крови и , суточной моче , рассчитывали ренальный клиренс креатинина и мочевой кислоты (Кмк).

Проводили измерение систолического (САД) и диастолического (ДАД) артериального давления, а также электрокардиографическое исследование в 12 стандартных отведениях.

Для более адекватного суждения о степени изменения изучаемых показателей в процессе лечения вычисляли интегральный показатель их динамики - ИПД (Мадянов И.В. с соавт., 1995).

При статистической обработке полученных результатов использовались методы параметрического и непараметрического статистического анализа (Каминский Л.С., 1964, Гублер Е.В., 1990, Лакин Г.Ф., 1990) . Определяли такие параметры, как среднее арифметическое (М), среднее квадратичное отклонение (5), средняя ошибка средней арифметической (ш), относи-

тельные величины (р, %) и их ошибки (р ± шР). Для суждения о достоверности различий между выборками по анализируемому показателю использовали критерий t-Стьюдента (pt), "Кси-квадрат" ( у2, р%2). Надежность (вероятность) критерия t обозначали символам р. Различия между выборками принимались как достоверные при р<0,05. Для установления силы сопряжения между изучаемыми показателями вычисляли коэффициент линейной (г) и ранговой по Спирману (ге) корреляции, между качественными показателями - коэффициент ассоциации (Каминский Л.С., 1964).

Математическая обработка результатов нами осуществлялась с помощью персонального компьютера IBM PC/AT с использованием статистических пакетов программ.

Результаты исследования и их обсуждение

При исследовании лиц СВП выявлено, что частота углеводных отклонений диабетической направленности (нарушение толерантности к глюкозе и явный СД) в данной группе составила 7,65±1,37%; у 2,б4±0,82% обследуемых диагностирован явный СД, у 5,0±1,1% - скрытый диабет (нарушение толерантности к глюкозе).

Ожирение выявлено у 48,3+2,9% лиц: ожирение I степени имел* 33,5±2,9%, II - 14,8±2,1%. Ожирение III и IV степени не диагностировано ни у одного из обследуемых.

Повышенное артериальное давление (АД) было зафиксировано ) 43,4±3,0% представителей СВП, уровень АД у 33,5+2,9% лиц соответствоваг пограничной АГ , у 9,9±1,8% - артериальной гипертензии.

Анализ липндограммы сыворотки крови показал, что распространен ность гиперлипидемии (ГЛП) в популяции находится на уровне 16,5±1,7% она была преимущественно представлена IV типом ГЛП (10,4±1,4% от все) обследованных), реже IIa (4,7+1,0%) и еще реже (1,4±0,5%) 116 типами. I III, V типы ГЛП выявлены не были.

Обращает на себя внимание факт выявления практически у половинь обследованных (в 45,8±4,2% случаев) базапьной гиперинсулинемии, о кото

рой судили по повышению концентрации в крови маркера эндогенной инсу-линосекрецин - С-пепдида.

Немалому числу лиц СВП были свойственны нарушения пуринового обмена гиперурикемизирующей направленности: "бессимптомная" ГУ была диагносцирована в 15,5+1,5% случаев.

О преимущественно метаболическом (связанном с гиперпродукцией МК) генезе ГУ в популяционной выборке свидетельствуют данные, полученные в результате разделения обследуемых в зависимости от урикемии. В группе с диагностированной ГУ зафиксированы достоверно более высокие значения ИМТ, показателей АД, липидного обмена и свободно-радикального окисления. Примечательно, что у лиц с высоким содержанием МК в крови также высок уровень базальной инсулиносекреции и постнагрузочной гликемии.

Для того, чтобы оценить сопряженность нарушений пуринового обмена гиперурикемизирующей направленности с факторами риска СД был проведен корреляционный анализ, в ходе которого установлена положительная связь уровня пуриновых метаболитов (аденина, гуанина, гипоксантина, ксантина, МК) крови с возрастом, ИМТ, параметрами АД, показателями ли-пидограммы и перекисного окисления липидов, и что особенно важно, со значениями гликемии в ходе ТТГ. Примечательно, что при этом содержание аденина - одного из начальных субстратов пуринового катаболизма - был положительно связан с натощаковой гликемией, тогда как уровень конечного продукта окисления пуринов - МК - коррелировал со значениями постнагрузочной гликемии. В то же время, урикемия находилась в положительных взаимоотношениях с параметрами базальной инсулиносекреции (иммунореактивным инсулином и С-пептидом).

Обращает на себя внимание, что активность ключевого фермента пуринового катаболизма - КО - достаточно четко коррелируя с МК (г= +0,83, р< 0,001), находится также в положительных взаимоотношениях с ДАД и содержанием в крови ХС ЛПОНП и конечного продукта ПОЛ - МДА.

Согласно современным представлениям, ксантиноксидазная реакция является одной из основных реакций, участвующих в продукции свободных радикалов кислорода в организме (Рябов Г.А, Пасечник И.Н., Азизов Ю. М., 1991, Жданов Г.Г., Нодель М.Л., 1996). При образовании МК из ксантина генерируются супероксидные анион-радикалы - инициаторы процессов пе-рекисного окисления липидов.

Рис. Патологические состояния, наиболее отчетливо ассоциированные с ГУ в популяции.

1 - артериальная гипертензия; 2 - ГЛП IV типа; 3 - ожирение с ИМТ>30; 4 - высокая базальная инсулиносекреция; 5 - углеводные нарушения диабетической направленности (нарушение толерантности к глюкозе и явный СД).

Результаты корреляционного анализа и данные распределения лиц по уровню МК указывают на связь нарушений пуринового обмена гиперурике-мизирующей направленности с известными факторами риска ИНЗСД: с возрастом, ожирением, артериальной гипертензией, гиперинсулинемией, высокой активностью ПОЛ и атерогенными сдвигами в липидном спектре крови.

Подтверждают эти выводы и данные, основанные на вычисление коэффициента ассоциации ГУ с основными составляющими метаболического синдрома. Результаты этого анализа позволили выявить те патологические состояния, которые наиболее связаны с ГУ (рис.). Среди них (в порядке возрастания коэффициента ассоциации) артериальная гипертензия, ГЛП IV типа, ожирение с ИМТ > 30, высокая базальная инсулиносекреция и, наконец, углеводные нарушения диабетической направленности. То, что ГУ в ряду составляющих метаболического синдрома имеет наивысший коэффициент ассоциации именно с углеводными нарушениями является ярким свидетельством тесной связи гиперурикемии с ИНЗСД.

В свою очередь, сам факт установления достаточно четкой связи на уровне популяции ГУ с такими патологическими состояниями, как ожирение, артериальная гипертензия, ГЛП, гиперинсулинемия позволяет считать ГУ одной из составляющих метаболического синдрома.

Результаты анализа данных гликемического и глюкозурического профилей больных ИНЗСД при поступлении в стационар свидетельствуют о наличие у большинства пациентов существенных отклонений в углеводном обмене. Средний уровень гликемии натощак (Го) составил 8,9+0,4 ммоль/л, Гс - 9,9±0,4 ммоль/л, Гп -11,4+0,5 ммоль/л. В состоянии декомпенсации (по критериям Н. ЗсЬашЬасЬ е( а1, 1986) находилось 36 больных, 25 - в субкомпенсации и 38 - в состоянии компенсации углеводного обмена.

При поступлении в стационар средний уровень МК в сыворотке крови у больных СД II типа составил 345,8±11,б мкМ/л и был достоверно выше соответствующего показателя в группе контроля (29б,3±3,5 мкМ/л, р<0,001). У больных диабетом ГУ встречалась в 2,5 раза чаще, чем в популяции (35,4±4,9 % против 15,5±1,5 %, р<0,01).

Ориентируясь на рабочую классификацию дисурикемий при СД, предложенную И.В. Мадяновым (1992), мы проанализировали распределение больных по основным типам дисурикемии. Оказалось, что более половины (54,9±6,9%) больных ИНЗСД на момент поступления в стационар имели гиперпродуктивные типы дисурикемии.

Об усиленном катаболизме пуринов у больных ИНЗСД свидетельствует то, что средний уровень активности КО в клинической группе был значительно выше соответствующего показателя в СВП (1,32±0,08 от.ед. против 0,94±0,02 от.ед., р< 0,001).

Таким образом, можно заключить, что для ИНЗСД являются типичными нарушения пуринового обмена гиперурикемизирующей направленности.

Наряду с отклонениями в пуриновом и углеводном обменах, больным ИНЗСД было свойственно наличие более выраженных, по сравнению с лицами СВП (табл.), сдвигов в показателях антропометрии (достоверно более высокие значения ИМТ и ИТБ), липидограммы (ХС, ТГ, ХСЛПОНП, ХСЛПНП, ИА), САД, а также параметров, отражающих интенсивность процессов ПОЛ (АГП, МДА).

Для получения более полной информации об особенностях связи между изучаемыми показателями в группе больных ИНЗСД проведен корреляционный анализ.

Рост среднесуточной гликемии, судя по данным корреляционного анализа, сопровождается усугублением инсулинорезистентности (г гс/кир = +0,53 р<0,01) и нарастанием атерогенных сдвигов в липидах крови: Гс положительно коррелировала с уровнем ХС (г= +0,31 р<0,05), ТГ (г = +0,24 р<0,05) и ХСЛПОНП (г = +0,27 р<0,05).

В ходе корреляционного анализа выявлена так же положительная связь между значениями гликемии (Го) и содержанием в крови конечного продукта ПОЛ - МДА (г = +0,5 р<0,05). С учетом современных данных диабетический процесс органично связан с активацией ПОЛ (Ефимов A.C.,

Науменко В.Г.,1985; Ляйфер А.И., Солун М.Н., 1993; ОЬег1у Ь., 1988, и другие ).

Таблица

Сравнительный анализ по некоторым клиническим и метаболическим показателям между клинической (больные ИНЗСД) и контрольной (СВП) группами

Исследуемые показатели, единицы измерения Больные ИНЗСД СВП Р<

ИМТ, кг/м2 28,8±0,5 25,6±0,2 0,002

ИТБ, от. ед. 0,98+0,02 0,85+0,004 0,001

САД, мм рт. ст. 141,3±2,б 132,0±1,3 0,01

ДАД, мм рт. ст. 86,0±1,2 84,0+0,8 0,1

Го, ммоль/л 8,9+0,4 5,1±0,08 0,001

МК, мкМ/л 345,8±11,6 296,3+3,5 0,001

КО, от. ед. 1,32+0,09 0,95±0,02 0,001

ХС, ммоль/л 6,07+0,17 4,83±0,02 0,001

ХСЛПОНП, ммоль/л 0,46±0,09 0,22±0,009 0,01

ХСЛПНП, ммоль/л 3,7±0,16 3,14±0,05 0,01

ТГ, ммоль/л 1,98±0,2 1,18±0,04 0,001

ХСЛПВП, ммоль/л 1,35±0,05 1,4±0,02 0,1

ИА, от. ед. 3,6±0,2 2,85+0,09 0,01

АГП, ЕЭ 1,7±0,2 0,59±0,01 0,001

МДА, ЕЭ 0,072+0,01 0,05±0,001 0,05

Немалая роль в активации ПОЛ принадлежит'КО, которая в процессе окисления гипоксантина в ксантин и последнего в МК генерирует супероксид-радикал. С учетом этого, закономерно выглядят положительные корреляционные связи между промежуточными продуктами свободно-радикального окисления - АГП - и уровнем МК в сыворотке и МК в моче (гс соответственно = +0,32, р<0,05; +0,65, р<0,05). То, что коэффициент корреляции АГП с урикурией в 2 раза выше, чем с урикемией является дополнительным подтверждением того, что именно продукция МК, а не содержание

ее в крови, является отражением сопричастности процессов свободно радикального окисления (СРО) с пуриновым катаболизмом.

Установленные при корреляционном анализе связи между показат лями углеводного и пуринового обмена послужили поводом для более д тального исследования зависимости состояния мочекислого метаболизма I степени компенсации СД.

В результате проведения сортировки больных по трем показателе углеводного обмена - среднесуточной гликемии, гликемии натощак и глик мическому показателю - нами были сформированы три группы пациентов зависимости от компенсации углеводного обмена. Оказалось, что у больш с компенсацией углеводного обмена гиперпродуктивные типы дисурикем встречаются в 36,8±11,1% случаев, тогда как при субкомпенсации и деко пенсации соответственно - в 50,0+14,4% и в 70,0±10,2% случаев. Следо! тельно, с ростом гипергликемии увеличивается число лиц с гиперпродукци МК. Средний уровень урикозурии составил в 1-й группе 6,5±0,7 мМ/сут, 2-й - 6,6+1,1 мМ/сут и в 3-й - 9,0±1,0 мМ/сут.

При сравнение групп по другим клинико-метаболическим показател выявлено, что у пациентов, находящихся в компенсации по углеводному с мену, уровень холестерина и триглицеридов в сыворотке крови значитёль ниже, чем у лиц с субкомпенсацией и декомпенсацией диабета. Так, сод< жание ХС в 1-й группе больных в среднем составило 5,52±0,1 ммоль/л, а 2-й и 3-й соответственно 6,5±0,3 ммоль/л и 6,5±0,34 ммоль/л (р<0,001 в о( их случаях).

Вполне закономерным воспринимается факт выявления у больны: декомпенсацией диабета более высокого коэффициента инсулинорезисте: ности (23,6±6 у.е.), чем в группе больных, находящихся в компенсаг (9,9±5,13 у.е.) и субкомпенсации (10,7±4,8 у.е.).

С усилением нарушений углеводного обмена растет и интенсивно1 ПОЛ. Так, если в 1 -й группе содержание МДА в сыворотке крови состав! 0,49±0,005 ЕЭ, то во 2-й группе концентрация конечных продуктов ПОЛ (

ла уже 0,053±0,01 ЕЭ, а в 3-й группе - 0,095±0,02 ЕЭ, что статистически значимо отличается от уровня МДА в 1-й группе (р<0,05).

На основании вышепреведенных результатов можно заключить, что по мере декомпенсации СД, наряду с увеличением гиперлипидемии, пере-кисного окисления липидов и инсулинорезистентности, происходит существенное усиление катаболизма пуринов. Так, у больных с декомпенсацией сахарного диабета урикурия почти в 2 раза (1,9 раза) выше, чем у пациентов с компенсацией углеводного обмена.

Таким образом, наши исследования не только позволили констатировать наличие при ИНЗСД существенных нарушений в жировом, углеводном, пуриновом обменах и высокой активности СРО, но и продемонстрировать тесную связь между ними. Создается впечатление, что эти патологические сдвиги не только взаимосвязаны, но и во многом взаимообусловленны.

Наши исследования продемонстрировали, что при ИНЗСД гиперури-кемия встречается в 2,5 раза чаще, чем в популяции. При этом дисурикемия представлена преимущественно гиперпродуктивными типами нарушения мочекислого обмена. В ходе корреляционного анализа была выявлена тесная связь между показателями, отражающими катаболизм пуринов, и параметрами углеводного, липидного, липоперекисного обменов. Наши данные и результаты исследований других авторов не исключают непосредственного участия мочекислых нарушений гиперурикемизирующей направленности в этиопатогенезе СД, в том числе ИНЗСД.

Исходя из вышеизложенного, можно было предположить, что проведение активной коррекции мочекислых нарушений при СД II типа способно положительно влиять не только на отклонения в метаболизме пуринов, но и на другие метаболические сдвиги, характерные для этого заболевания.

В лечебной практике для коррекции мочекислых нарушений гиперурикемизирующей направленности наиболее часто используется аллопуринол - конкурентный ингибитор ксантиноксидазы.

Оценка эффективности применения аллопуринола на фоне традиционной терапии СД II типа нами проведена у 50 человек клинической группы.

Аллопуринол (алопрон) назначали независимо от выраженности ГУ и гиг рурикозурии в дозе 0,3 г/сут. В промежутке времени от начала лечения алл пуринолом до оценки его эффекта в сахароснижающую и метаболическ) терапию корректив старались не вносить.

К моменту повторного тестирования в группе больных, получающ наряду с традиционным лечением и аллопуринол, зафиксировано достове ное снижение МК в крови с 363,5±17,9 мкМ/л до 270,7±13,9 мк№ (р<0,001). При этом также отмечено статистически значимое снижение Э1 креции МК с мочой с 7,6+0,7 мМ/су/ до.5,4±0,4 мМ/сут (р<0,05). Знач тельного изменения ренального Кмк в исследуемой группе пациентов произошло (исходный Кмк - 17,6±2,3 мл/мин, конечный -. 15,4±1,5 мл/м! р>0,05). Анализ динамики данных показателей показывает, что аллопурин приводит к уменьшению продукции МК в организме, существенно не вли при этом на ее ренальный клиренс.

Наряду с урикемией, в опытной группе достоверно снизился урове среднесуточной гликемии с 10,0+0,53 ммоль/л до 8,6±0,47 ммоль/л (р<0,0 Параллельно снижению гликемии на фоне приема аллопуринола было за] гистрировано уменьшение сьшороточной концентрации ХС и ТГ, прич скорость падения содержания ХС в сыворотке линейно коррелировала с те пами уменьшения экскреции МК: коэффициент корреляции ИПД ХС с Ш МК мочи равнялся +0,58 (р<0,01). Кроме того, у пациентов, получавш аллопуринол, за период наблюдения произошло статистически значив падение в крови уровней промежуточного (с 1,83±0,2 до 1,39±0,1 ЕЭ; р<0,( и конечного ( с 0,085+0,01 до 0,036+0,007; р<0,001) продуктов ПОЛ.

На основании вышеизложенных результатов можно прийти к закл чению, что аллопуринол в комбинации с традиционной сахароснижакж терапией ИНЗСД может рассматриваться как эффективное средство корр1 ции не только мочекислых нарушений, но и отклонений углеводного, лига ного обменов, а так же способствует снижению процессов ПОЛ.

Для того, чтобы доказать, что указанные благоприятные сдвиги дей вительно вызваны аллопуринолом, мы сочли необходимым проследить ;

намику параметров, отражающих мочекислый обмен, а также других метаболических показателей у больных ИНЗСД, получавших только традиционное лечение (без назначения аллопуринола).

Данную группу составили 49 пациентов, отобранных методом случайной выборки. Выборка была репрезентативна группе, получавшей аллопури-нол, по возрасту пациентов (56,6+1,3 года - в контроле, 55,7±1,3 - года в опыте, р>0,05), средней продолжительности заболевания (6,0+0,9 года - контроль, 6,9±0,8 года - опыт, р>0,05).и по всем другим клиническим и метаболическим тестируемым показателям.

За период наблюдения в группе контроля произошло снижение уровня среднесуточной гликемии с 10,1+0,52 ммоль/л до 9,4±0,51 ммоль/л (р>0,05), при этом практически остались на том же уровне значения урикемии и ури-козурии. При динамическом наблюдении за показателями липидного и липо-перекисного обменов нами также не отмечено их статистически значимого изменения.

Таким образом, применение аллопуринола у больных ИНЗСД в комплексе с традиционной терапией, наряду с уменьшением продукции МК, способствует более быстрой компенсации углеводного обмена, а также снижению в сыворотке крови уровня холестерина, триглицеридов и промежуточных продуктов перекисного окисления липидов.

ВЫВОДЫ

1. На уровне популяции гиперурикемия может рассматриваться в качестве фактора риска сахарного диабета II типа; она является составной частью клинико-метаболического комплекса (синдрома X), включающего ожирение, артериальную гипертензшо, гиперлипидемию (особенно IV типа), гиперинсулинемшо, интолерантность к углеводам, вплоть до развития сахарного диабета II типа.

2. При сахарном диабете II типа гиперурикемия встречается в 2,5 раза чаще, чем в популяций. У половины (54,9 %) больных этой формой диабета имеются гиперпродуктивные типы дисурикемии.

3. По мере роста гипергликемии, наряду с увеличением гиперлиш демии, перекисного окисления липидов и инсулинорезистентности, происх< дит существенное усиление катаболизма пуринов: у больных с декомпенс; цией сахарного диабета урикурия почти в 2 раза (1,9 раза) выше, чем у пащ ентов с компенсацией углеводного обмена.

4. Применение аллопуринола у больных ИНЗСД в комплексе лека| ственной терапии, наряду с уменьшением продукции МК, способствует 6i лее быстрой компенсации углеводного обмена, а также снижению в сыв! ротке крови уровня холестерина, триглицеридов и промежуточных проду тов перекисного окисления липидов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При осуществлении профилактических осмотров населения рек мендуется определение в сыворотке крови содержания мочевой кислот] Гиперурикемия является фактором риска сахарного диабета II типа, поэтог. ее выявление должно ориентировать врачей на углубленное тестирован] углеводного и липидного обменов.

2. Необходимо иметь ввиду, что при манифестации сахарного диабе II типа для адекватной оценки мочекислого обмена недостаточно определи-только урикемию, т.к. в условиях гипергликемии этот показатель имеет у тойчивую тенденцию к снижению и не отражает высокую продукцию моч вой кислоты организмом, о которой следует судить по суточной урикурии.

3. При сахарном диабете II типа, сочетающемся с гиперпродукти ными типами дисурикемии (урикурия выше 6,6 мМ/сут ) целесообразно комплекс лечебных мероприятий включать аллопуринол. Это способствуе наряду с уменьшением продукции МК, более быстрой компенсации углево ного обмена, а также снижению в сыворотке крови уровня холестериь триглицеридов и промежуточных продуктов перекисного окисления лип дов.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Связь эндотоксемии, показателей кислотно-основного состояния, гемостаза, свободно-радикального окисления, пуринового и углеводного метаболизма при декомпенсации сахарного диабета // Тез. докл. X Всероссийского пленума правления общества и федерации анестезиологов и реаниматологов: Анестезия и интенсивная терапия при травме. Гипоксия, эндотоксе-мия и методы их коррекции,- Нижний Новгород, 1995. - С. 146 (в соавторстве с И.В. Мадяновым, Т.Н. Марковой, A.A. Григорьевым, В.Л. Григорьевым).

2. Связь лимфоцитарно-миелоцитарного индекса (ЛМИ), гликемии, уровня средних молекул и иммуноглобулинов у больных сахарным диабетом // Интернациональный журнал по иммунореабилитации. -1995. - №1. - С. 108 (в соавторстве с И.В. Мадяновым, В.Н. Саперовым, Т.Н. Марковой, Т.М. Сунгоркиной).

3. Интегральный показатель для оценки динамики клинико-лабораторных показателей в медицине// Вестник Чувашского госуниверситета -№ 2. -1995. - С. 81-86 (в соавторстве с И.В. Мадяновым, В. Н. Саперовым, A.A. Григорьевым, В.Л. Григорьевым ).

4. Связь кислотно-основного состояния, гемостаза, углеводного и ли-поперекисного обменов при инсулинзависимом сахарном диабете // Мед. журнал Чувашии. - 1996. - №1-2 - С.55-58 (в соавторстве с И.В.Мадяновым, Т.Н. Марковой, А.А.Григорьевым).

5. Актуальные исследования пуринового спектра сыворотки крови. Методические рекомендации // Мед. журнал Чувашии. - 1996. - №1-2. -С.112-115 (в соавторстве с A.A. Григорьевым, И.В. Мадяновым, Т.Н. Марковой).

6. Динамика биохимических показателей у больных сахарным диабетом под влиянием автономной электростимуляции с эндогенным электрофорезом ионов хрома и цинка// Мед. журнал Чувашии. - 1996. - №1-2. - С.112-115 (в соавторстве с И.В. Мадяновым, В.Ф. Агафонниковым, Т.Ю. Платоновой, Е.С. Катановым, В.А. Кичигиным, М.Н. Романовским).

7. Зависимость активности ксантиноксидазы от кислотно-основно состояния у реанимационных больных // Hypoxia medical. - 1996. - №2. - С.' (в соавторстве с И.В. Мадяновым, A.A. Григорьевым, Т.Н. Марковой, В. Саперовым, В Л. Григорьевым).

8. Связь перекисного окисления липидов и системы гемостаза п] сахарном диабете // Тез.докл. III Всероссийского съезда эндокринологе Актуальные проблемы эндокринологии. - М9сква, 1996. - С.71. (в соавторе ве с И.В.Мадяновыму Т.Н. Марковой, В Л.Григорьевым).

9. Роль нарушений мочекислого обмена при сахарном диабете: пат генетические, диагностические и лечебные аспекты// Тез.докл. III Веере сийского съезда эндокринологов: Актуальные проблемы эндокринологии Москва, 1996. - С.71. (в соавторстве с И.В.Мадяновым, В.В. Талантовы В.Н. Саперовым, A.A. Григорьевым, Е.В. Орешниковым, A.B. Погильдяк вым).

СПИСОК НАИБОЛЕЕ ЧАСТО УПОТРЕБЛЯЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АГП - ацилгидроперекиси Кмк

АД - артериальное давление КО

ГА - амплитуда гликемии МДА

Го — гликемия натощак МК

Гс - гликемия среднесуточ- МКс/м

ная "

ГУ - гиперурикемия ПОЛ

ДАД - диастолическое арте- САД

риальное давление

ЕЭ - единицы экстинции СВП

ИА - индекс атерогенности СД

ИМТ - индекс массы тела ТГ

ИНЗСД - инсулиннезависимый ТТГ

сахарный диабет

ИПД - интегративный показа- ХС

тель динамики

ИТБ - индекс талия/бедро ХСЛПВП

КА - коэффициент ассо- ХСЛПНП

циации

КИР - коэффициент инсули- ХСЛПОНП норезистентности

- ренальный клиренс мочевой кислоты

-ксантинооксидаза

- малоновый диальде-гит

- мочевая кислота

- мочевая кислота суточной мочи

- перекисное окисление липидов

- систолическое артериальное давление

- случайная выборка популяции

- сахарный диабет -триглицериды

- тест толерантности к глюкозе

- общий холестерин

- липопротеиды высокой плотности

- липопротеиды низкой плотности

- липопротеиды очень низкой плотности