Особенности поражения сердечно-сосудистой системы у больных ревматоидным артритом

Ичмелян, Ашот Мисакович

Диссертации по медицине → Кардиология

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Особенности поражения сердечно-сосудистой системы у больных ревматоидным артритом

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Ичмелян, Ашот Мисакович Ростов-на-Дону 2010 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.05

Автореферат диссертации по медицине на тему Особенности поражения сердечно-сосудистой системы у больных ревматоидным артритом

На правах рукописи

004600820

Ичмелян Ашот Мисакович

ОСОБЕННОСТИ ПОРАЖЕНИЯ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ У БОЛЬНЫХ РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ

14.01.05 - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Ростов-на-Дону 2010

1 5 ДПР 2010

004600820

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования « Кубанский государственный медицинский университет» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию.

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Елисеева Людмила Николаевна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Кастанаян Александр Алексианосович

доктор медицинских наук, профессор Черных Татьяна Михайловна

Ведущая организация: ГОУ ВПО Ставропольская государственная

медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Защита состоится « др » ¿¿АО-Л_2010 г.

в часов на заседании диссертационного совета Д 208.082.03 при

ГОУ ВПО Ростовском государственном медицинском университете (344022,

г. Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский, 29).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Ростовского государственного медицинского университета Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Автореферат разослан « » _2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук

Л.А. Хаишева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы. Несмотря на успехи кардиологии, ведущими причинами смертности населения России остаются болезни системы кровообращения, что обусловливает повышенный интерес к поиску наиболее значимых факторов риска, воздействие на которые позволит улучшить показатели качества и продолжительности жизни (Оганов Р.Г. соавт., 2009). Особое внимание привлекает кардиоваскулярная патология у больных ревматоидным артритом (РА), при котором отмечается высокий уровень смертности от инфаркта миокарда и инсульта, более 40% больных РА в течение первых 5 лет инвалидизируются и вынуждены пожизненно принимать различные группы препаратов, не всегда однозначно влияющих на состояние сердечно- сосудистой системы (Насонов E.JL, 2008; Solomon D.H. et al., 2008).

В последние годы иммунным нарушениям при РА придается роль связующего звена между активностью самой болезни и классическими или суррогатными (лабораторными или инструментальными) факторами риска атеросклероза, традиционно оценивающимися как прогностические (Shoenfeld Y. et al., 2005). Показано проатерогенное действие огромного спектра биологических субстанций непосредственно участвующих в патогенезе РА, в частности, СРБ, молекул адгезии, цитокинов различных классов, лейкотриенов, продуктов метаболизма липоксигеназы, металлопротеиназ, гемостатических, эндотелиальных факторов и др. (Mclnnes I.B. et al., 2005; Jin Т. et al., 2009).

Несмотря на интенсивное изучение особенностей поражения сердечнососудистой системы при РА, в этой области остается много нерешенных вопросов, особенно при выборе клинической тактики. Требуют уточнения особенности сердечно-сосудистых поражений в зависимости от варианта

течения, длительности активного периода РА, вида проводимой базисной

терапии. Недостаточно определен спектр поражений сердечно-сосудистой системы и место каждого из проявлений в общей структуре кардиологической патологии при РА, значимость традиционных и индуцированных факторов риска для развития проатеросклеротических и токсико-метаболических процессов у данной когорты больных. Недостаточно исследованы особенности изменения сосудистых, эндотелиальных, гемостатических, цитокиновых параметров у больных РА и возможность их коррекции с использованием современных базисных средств, особенно генноинженных биологических агентов.

Цель исследования: разработка рациональных подходов к лечению ревматоидного артрита с учетом особенностей поражения сердечно-сосудистой системы и влияния современной базисной терапии на микроциркуляторное русло, цитокиновый профиль и эндотелиальную функцию.

Задачи исследования:

1. Установить частоту, спектр поражения сердечно-сосудистой системы и их значимость для качества жизни у больных ревматоидным артритом.

2. Определить особенности гемодинамических, микроциркуляторных и эндотелиальных нарушений у больных ревматоидным артритом в зависимости от возраста дебюта, тяжести и длительности течения ревматоидного артрита, проводимой базисной терапии.

3. Установить возможные взаимосвязи между выраженностью нарушений центральной, периферической гемодинамики и состоянием сывороточных маркеров дисфункции эндотелия (фактор Виллебранда, тканевой активатор плазминогена), цитокинов (фактор некроза опухоли-а, интерлейкин-10), эндогенного эритропоэтина и адренергического профиля у больных ревматоидным артритом.

3. Оценить влияние терапии биологическим агентом инфликсимабом на гемодинамический, микроциркуляторный, эндотелиальный, цитокиновый статус.

4. Разработать алгоритм лечения больных ревматоидным артритом с учетом состояния сердечно-сосудистой системы, включая микроциркуляторное русло, эндотелиальную и цитокиновую дисфункцию.

Научная новизна

1. Впервые исследованы особенности поражения сердечно-сосудистой системы в зависимости от тяжести, давности ревматоидного артрита, варианта его течения и проводимой терапии.

2. Установлено наличие традиционных и значимость дополнительных факторов риска развития кардиоваскулярной патологии у больных РА, к которым отнесены возраст дебюта, стаж, активность заболевания, суммарная доза нестероидных противовоспалительных средств, артериальная гипертензия, анемия хронического воспаления.

3. Показано, что применение высокотехнологичных методов лечения, в частности генноинженерного биологического агента инфликсимаба, наряду с купированием активности РА, положительно влияет на выделенные дополнительные сердечно-сосудистые факторы риска.

Научно-практическая значимость исследования Проведенные исследования позволили расширить и углубить представления о механизмах развития сердечно-сосудистой патологии у больных ревматоидным артритом. Установлено, что в развитии кардиоваскулярных проявлений при РА самостоятельное значение имеют дополнительные факторы, к которым относятся возраст дебюта, активность, вариант течения РА, суммарная доза НПВС, выраженность цитокинового дисбаланса, наличие анемии хронического воспаления. Показана возможность коррекции дополнительных факторов риска развития сердечно-сосудистой патологии, а также анемии хронического воспаления с помощью биологического агента инфликсимаба.

Материалы работы используются в учебной и научной работе на кафедре факультетской терапии Кубанского государственного медицинского

университета и в практической деятельности ревматологического отделения Краевой клинической больницы № 1 им. проф. C.B. Очаповского (г. Краснодар).

Публикации и апробация работы

Результаты исследования достаточно полно отражены в 12 публикациях, в том числе 2 - в рецензируемых журналах. Основные положения диссертации доложены на I Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2006 г.); 7-м и 8-м съездах кардиологов Южного Федерального округа (Ростов-на-Дону, 2008, 2009 гг.), конференции кардиологов Южного Федерального округа (Ростов-на-Дону, 2009 г).

Объем и структура диссертации

Диссертация написана по традиционной схеме, изложена на 139 страницах машинописного текста, состоит из введения, описания материалов и методов исследования, глав собственных наблюдений и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций. Перечень литературы содержит 261 источник, из них 68 отечественных и 193 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 19 таблицами, 7 диаграммами.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Ретроспективно изучено 300 историй больных РА, госпитализированных в ревматологическое отделение Краевой клинической больницы № 1 им. проф. C.B. Очаповского (г. Краснодар) в 2005-2008 гг. В проспективное исследование включены 150 больных РА на фоне традиционной базисной терапии метотрексатом (110 больных) и дополнительного назначения генно-инженерного препарата инфликсимаба (40 больных) в течение 12 месяцев. Группы сравнения сформированы по возрастно-половому признаку с проведением стратифицированной рандомизации. Учитывали возраст дебюта РА, стаж болезни, характер течения. При сравнении групп обязательно выдерживали сопоставимость по всем исходным клинико-лабораторным и инструментальным параметрам РА, а также соответствие комбинаций

дополнительных препаратов и их дозировок. Контрольную группу составили 50 практически здоровых лиц. Диагноз РА устанавливали в соответствие с диагностическими критериями Американской ревматологической ассоциации 1987 г. и классификацией Ассоциации ревматологов России 2007 г.

Оценивали клинико-биохимические показатели крови, тяжесть болевого синдрома по визуально-аналоговой шкале (ВАШ), состояние опорно-двигательного аппарата объективизировалось по индексам Ричи, ОА8-28. Качество жизни определялось по анкете здоровья (НАС)), уровню личностной (ЛТ) и реактивной тревожности (РТ) по Спилбергеру. Исследование сердечно-сосудистой системы включало: измерение систолического (САД) и диастолического (ДАД) давления, анализ основных параметров ЭКГ, эхокардиографии. Состояние системы микроциркуляции исследовали с помощью лазерной допплеровской флоуметрии на аппарате ЛАКК-01 (производство НЛП «ЛАЗМА», Россия). Агрегационная способность тромбоцитов определялась на анализаторе АР2110 Солар (производство Беларусь). В-адренореактивность клеточных мембран определялась биохимически на модели эритроцитов (Дяусская И.Г., 1996). Сывороточная концентрация цитокиновых, гемостатических, эндотелиальных факторов в исходном состоянии и через 6 и 14 недель оценивалась на иммуноферментном анализаторе 81а1Гах 2100 с использованием готовых наборов реактивов. С учетом типа распределения данных в исследуемых группах статистическая обработка результатов проведена с использованием параметрических и непараметрических методов.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ В ходе ретроспективного анализа историй болезни установлено, что у больных РА имеется коморбидная сердечно-сосудистая патология, включающая артериальную гипертензию (АГ), ИБС, сердечную недостаточность, нарушения ритма, ассоциированные с возрастом больных и стажем РА (табл. 1). Различные формы ИБС, в том числе в сочетании с нарушениями ритма и ХСН 1-П ФК

преимущественно отмечались у больных с дебютом РА в более старшем возрасте. Традиционные факторы риска (сахарный диабет, ожирение) также более часто встречались при позднем дебюте РА. Наиболее частой коморбидной нозологией во всех группах больных явилась артериальная гипертензия. Уровни как САД, так и ДАД увеличивались при нарастании степени активности РА. Нами установлено, что при увеличении суммарной курсовой дозы НПВС наблюдался существенный рост уровня САД, который был несколько ниже при использовании нимесулида по сравнению с диклофенаком.

Таблица 1

Частота различных видов сердечно-сосудистой патологии и ассоциированных клинических состояний при РА по данным ретроспективного анализа историй болезни

Показатель Дебют РА в возрасте 20-44 лет Дебют РА в возрасте 45-64 лет

<7 лет (п=58) >7 лет (п=64) < 7 лет (п=88) > 7 лет (п=90)

1 2 3 4

Артериальная гипертензия 40 (69%) 51 (79%) 71 (81%) 75 (83%)

ИБС (все формы) 10(17%) 20 (31%) 63 (72%)* 67 (74%)*

Перенесенный ИМ 4 (7%) 7(11%) 14 (16%) 15 (17%)

Нарушения ритма 9 (7%) 11 (18%) 18 (20%)* 20 (22%)

ХСН 16(28%) 22 (34%) 54 (61%)* 58 (65%)*

Сахарный диабет 2 (3%) 3 (5%) 8 (9%) 12 (13%)*

Ожирение 5 (8%) 5 (8%) 11 (12%) 12 (13%)*

Примечание: ИБС - ишемическая болезнь сердца, ИМ - инфаркт миокарда, ХСН -хроническая сердечная недостаточность; * (р<0,05) - значимость различий при сравнении соответствующих частот признака в группах 1 и 3; 2 и 4 ((-тест).

В табл. 2 представлены результаты исследования функции ЛЖ, электрокардиографиических индексов и дисперсии интервала С?Т у больных РА. По полученным данным нарушение систолической функции ЛЖ выявлялось только у пациентов 45-64 лет со стажем заболевания более 7 лет. ДДЛЖ, напротив, определена во всех исследованных подгруппах, кроме

больных молодого возраста с продолжительностью РА менее 7 лет. Умеренно выраженная гипертрофия ЛЖ определялась только в старшей возрастной группе при большей длительности РА. Уровни САД и ДАД прямо коррелировали с лабораторными показателями активности РА, в частности, с уровнем СОЭ (г=0,6, р=0,04 и г=0,3, р=0,03), концентрацией СРБ (г=0,66, р=0,02 и г=0,42, р=0,04), РФ (г=0,36, р=0,04 и г=0,34, р=0,03), ФНО-а (г=0,4, р=0,02 и г=0,23, р=0,03) соответственно. Показатели дисперсии ()Т-интервала оказались во всех подгруппах ниже контрольного значения, большая степень уменьшения отмечена в подгруппах со стажем РА менее 7 лет, что, вероятно, отражает ранний прогностический характер этого показателя, поскольку клинически выраженные проявлений аритмий регистрировались только в старшей возрастной группе.

Таблица 2

Эхо- и электрокардиографические показатели у больных ревматоидным артритом___^__

Показатель Контрольная группа (п=50) Дебют РА в возрасте 2044 лет Дебют РА в возрасте 45-64 лет

До 7 лет (п=35) Более 7 лет (п=36) До 7 лет (п=39) Более 7 лет (п=40)

1 2 3 4 5

ФВ, % 52±5,1 52±2,37 49,7±6 50±4 48±4,6*

ТЗСЛЖ, см 0,8±0,06 0,7±0,08 0,97±0,16 0,96±0,15* 0,98±0,1*

ТМЖП, см 0,6±0,04 0,7±0,1 0,8±0Д2 1,1±0,08* 1,08±0,2*

ИММЛЖ,г/м2 112±22,4 128,6±31,3 132,4±28,8 129,6±41,6 138,7±37,5*

Отношение Е/А 1,25±0,05 1,05±0,07 0,85±0,04*| 0,7±0,06*§ 0,72±0,06*§

Дисперсия ОТ- интервала (ёОТс) 53,8±3,24 39,6±6,7* 43,4±2,5*| 48,6±4,6*§ 51,4±4,8§

Индекс Соколова- Лайона, мм 26,8±4,8 24,2±4,6 25,3±3,8 30,2±2,8* 31,4±5,2*§

Примечание: * - р<0,05 (критерий Стьюдента с поправкой Бонферонни) - сравнение с контрольной группой; \ - сравнение подгрупп 2 и 3; 4 и 5; § - сравнение подгрупп 2 и 4; 3 и 5.

Таким образом, для поражения сердечно-сосудистой системы при РА

характерно раннее формирование гипертензии, зависящей от возраста дебюта и

стажа, активности РА, а также суммарной дозы нестероидных

противовоспалительных средств. У пациентов с РА, по видимому,

формирование гипертрофии ЛЖ носит отсроченный характер, в то время как наиболее ранним проявлением его структурно-функциональных нарушений является диастолическая дисфункция. Наряду с этими процессами, по результатам анализа дисперсии С>Т-интервала, у больных РА, начиная с молодого возраста, отмечаются признаки электрической нестабильности миокарда, что по литературным данным, свидетельствует о достаточно раннем развитии предпосылок к возникновению кардиоваскулярной патологии.

Исследование микрососудистого статуса продемонстрировало наличие начальных явлений спастического состояния приносящих микрососудов с активацией их нейрогенного тонуса при дебюте РА в молодом возрасте с большим стажем заболевания (табл. 3). В возрасте 45-64 лет отмечались умеренно выраженные застойно-стазические явления с усилением внутрисосудистого сопротивления, более выраженные у лиц с давностью РА более 7 лет.

Таблица 3

Состояние микроциркуляторного звена и бета- адренорецепции клеточных мембран эритрощгтов у больных ревматоидным артритом._

Показатель Контрольная группа (п=50) Дебют РА в возрасте 20-44 лет Дебют PA в возрасте 45-64 лет

До 7 лет (п=35) Более 7 лет (п=36) До 7 лет (п=39) Более 7 лет (п=40)

1 2 3 4 5

ПМ, усл. ед. 4,5 4,6 3,5*1 5,6*§ 3,7*f

СКО, усл. ед. 0,73 0,4 0,2 0,6 0,3

KV, % 16,5 8,7* 5,7* 10,1* 8,1*

Alf, перф. ед. 1±0,3 1,4±0,2* l,7±0,l*t 0,9t0,l 0,7±0,1*|

Acf, перф. ед. 0,5±0,1 0,4±0,05* 0,2±0,05*f 0,6±0,1*§ 0,7±0,2*t§

Ahf, перф. ед. 0,3±0,1 0,23±0,05* 0,12±0,06*t 0,2±0,08* 0,5±0,l*f§

МА, % 23,2±13,3 20±8,6 10±2,3*t 21±8,5 9,3±4,5*f

НТ,% 49,5±15,2 51,8±13,1* 74,2±12,*lf 59±1 85,6±10,2*f§

сс, % 11,1*2,1 8,7±1,5* 5,9±l,9*f 10,7±0,3§ 8,9±l,5*f§

ß-AP, усл.ед. 8,6±0,6 10,31±5,2* 17,9±6,5*f 15,2±7,4*§ 20,l±7,7*t§

Примечание: *- р<0,05 (критерий Стьюдента с поправкой Бонферонни) - сравнение с контрольной группой; f - сравнение подгрупп 2иЗ;4и5;§ - сравнение подгрупп 2 и 4; 3 и 5; ПМ - показатель микроциркуляции; СКО - среднее квадратическое отклонение ПМ; KV( коэффициент вариации) = СКОУПМ • 100%; ПМ; Alf - амплитуда медленных воли флаксмоций, Аст - амплитуда пульсовых волн флаксмоций; Ацр -амплитуда быстрых волн флаксмоций; МА = Лц./ПМ (показатель миогенной

активности вазомоторов); НТ = а/Ли. (показатель нейрогеиного тонуса стенки микрососудов); СС = Аср/ПМ (показатель внутрисосудистого сопротивления).

Показатель бета-адренореактивности мембран эритроцитов,

свидетельствующий о состоянии адренергического звена регуляции сосудистого тонуса, не отличался от контрольных значений в подгруппе больных РА в возрасте 20-44 лет со стажем менее 7 лет, во всех остальных подгруппах отмечено его увеличение. Представленные данные свидетельствуют о нарушении нормальных адаптивных микрососудистых реакций у больных РА, усиливающихся с возрастом и стажем заболевания и ассоциирующихся с нарастанием уровня симпатической активации.

Анализ показателей агрегатограммы выявил увеличение агрегационного потенциала во всех подгруппах (табл. 4). Нарушение равновесия в системе фактор Виллебранда/тканевой активатор плазминогена свидетельствует о гемостатико-эндотелиальной дисфункции не только в старшей возрастной группе с выраженной коморбидной сердечно-сосудистой патологией, но и в более молодом возрасте. При анализе показателей цитокиновой активации нами установлено выраженное повышение уровней ФНО-а и ИЛ-10 во всех изученных подгруппах, тогда как отношение концентраций ФНО-а/ИЛ-Ю установило существенный сдвиг в провоспалительную сторону лишь в подгруппах больных РА старшего возраста со стажем болезни более 7 лет и молодого возраста со стажем менее 7 лет. По видимому, провоспалительная цитокиновая активность с большей выраженностью цитокинового дисбаланса может достигать высоких значений в дебюте заболевания в молодом возрасте, и, напротив, у лиц с большим стажем РА, когда в патогенетический порочный круг активно вовлекается ишемическое поражение сосудов и признаки сердечной недостаточности, являющихся мощными триггерами цитокиновой активации. В связи с этим, необходимо индивидуализировать подход к прямой цитокиновой коррекции при РА с учетом указанных фактов, в частности может обсуждаться изменение режима дозирования препарата. Нами предпринята попытка оценить возможное влияние варианта течения РА на спектр сердечно-

сосудистой патологии. При этом установлены следующие закономерности. Артериальная гипертензия регистрировалась у большинства больных с более высоким уровнем САД при медленнопрогрессирующем течении. ДДЛЖ встречалась во всех подгруппах вне зависимости от течения. Гипертрофия ЛЖ встречалась преимущественно в подгруппе с медленнопрогрессирующим течением РА. При быстропрогрессирующем течении преимущественно отмечался нормоциркуляторный статус МЦ, при медленнопрогрессирующем — нарушения в МЦР по типу застойно-стазических. Увеличение уровней бета-адренореактивности отмечено вне зависимости от типа течения.

Таблица 4

Показатели агрегатограммы, гемостатико-эндотелиальных и цитокиновых маркеров у больных ревматоидным артритом__________________

Контроль Дебют РА в возрасте 20-44 лет Дебют РА в возрасте 45-64 лет

Показатель (п=50) До 7 лет (п=35) Более 7 лет (п=36) До 7 лет (п=39) Более 7 лет (п=40)

1 2 3 4 5

Тр, х 109/л 320±23,6 387,6±91* 373,5±22,1*| 321±42,6 337,4±16

СкАТ за 30 с. 49,3±18,5 59,3±16,2* 58,9±26,7* 69,4±20* 62,53±18*

СтАТ, % 58±15 65,7±12* 62±19^ 65±14,3*§ 72,1±±13,6*|§

ФВ, МЕ/л 0,6 ±0,04 1,4±0,08* 2,2±0,04*| 2,6±0,16*§ 2,9±0,32*+§

ТАП, пг/мл 1765,8±36,2 283,8±13,6* 328,4± 17,4* 564±23,6*§ 465,6±24,4*§

ФНО-а, пг/мл 15,9±6,8 153±28,3* 201,8±43,3*1" 174,7±91* 254,8±34,2*|§

ИЛ-10, пг/мл 40,8±21,8 287,3±51* 631,9±83*| 646,6±75,1*§ 543,9±61,9*|§

ФНО/ИЛ-Ю 0,4 0,5* 0,3+ о,з§ 0,5*|§

Примечание: *- р<0,05 (критерий Стьюдента с поправкой Боиферонни) - сравнение с контрольной группой; | -сравнение подгрупп 2 и 3; 4 и 5; § - сравнение подгрупп 2 и 4; 3 и 5. Здесь и далее: Тр — тромбоциты; СкАТ -скорость агрегации тромбоцитов; СтАТ - степень агрегации тромбоцитов; ФВ - вактор Виллебравда; ТАП - тканевой активатор плазминогена; ФНО-а - фактор некроза опухоли а;ИЛ - интерлейкин-10

Агрегационная способность тромбоцитов оказалась увеличенной по

сравнению с контролем в обеих возрастных группах больных с большей

выраженностью в группе с быстропрогрессирующим течением. Динамика

плазменных факторов свертывания (фактор Виллебранда, тканевой активатор

плазминогена) свидетельствовала о повышении прокоагуляционного потенциала, оказавшегося более выраженным при быстропрогрессирующем течении. Концентрация ФНО-а в обеих возрастных группах как при быстро-, так и при медленнопрогрессирующем течении оказалась значительно увеличена, в то время как интерлейкин-10 в меньшей степени повышался при быстрой прогрессии. Как следствие, выраженность провоспалительного цитокинового дисбаланса, оцененная по отношению концентрации ФНО-а/ИЛ-10 при быстропрогрессирующем течении также превышала этот же показатель при медленнопрогрессирующем.

Анемия хронического воспаления, наблюдающаяся в активной фазе у большинства больных РА, в последнее время стала рассматриваться как важнейший прогностический фактор (Wilson А. et al., 2004), в то же время механизмы ее развития и подходы к коррекции остаются не до конца установленными. В нашем исследовании анемия хронического воспаления выявлена у 39% больных. В связи этим нами определены основные изучавшиеся показатели при РА с анемией в сравнении с группой больных РА без анемии (табл. 5). Значения САД и ДАД оказались несколько выше у пациентов с анемией, у большинства из них регистрировалось нарушение диастолической функции ЛЖ, проявившееся отрицательной корреляцией показателя E/A и концентрации ФНО-а (г = - 0,41; р=0,04).

При анализе микрососудистого статуса в подгруппе больных с анемией нами определено усиление спастических реакций, ассоциированное с повышением адренергического тонуса. Уровни ФНО-а и ИЛ-10 в группе больных с анемией оказались существенно увеличенными как по сравнению с контролем, так и с группой без анемии при более выраженном сдвиге в провоспалительную сторону. Выявлены обратные корреляционные связи между концентрацией эндогенного эритропоэтина и ФНО-а (г= - 0,62; р = 0,03), а также ФНО- а/ИЛ-10 (г= - 0,42; р=0,04) в группе больных с анемией.

Показатель ФНО-а был прямо связан с концентрацией фактора Виллебранда, характеризующим гемостатико-эндотелиальную дисфункцию (г=0,4, р=0,04). Таким образом, нами установлено, что у больных РА с анемией

Таблица 5

Показатели гемограммы, уровня воспалительных, эндотелиальных и микрососудистых маркеров, АД, функции левого желудочка у больных ревматоидным артритом с анемией __

Показатель Контрольная группа (п=50) Группа больных РА без анемии (п=92) Группа больных РА с анемией (п=58)

Гемоглобин, г/л 134 (125; 143) 121 (119; 125) 108(95:118)|*

Эритроциты, 1012/л 4,5 (4,1; 5,1) 4,2 (4,0; 4,5) 3,7 (3,2; 4,0)|*

Гематокрит, % 39,4 (37,4;43,5) 36,2 (36; 38) 32,6 (30,2;37,l)t*

Лейкоциты, 106/л 7,3 (6,4; 8,2) 7(6,9; 7,2) 9,5 (8,9; 11,3)*

Тромбоциты, 106/л 336 (253; 492) 312 (278; 404) 293 (202; 320)*

СОЭ, мм/ч 8 (5; 17) 27(17; 34)* 36 (25; 42)*

СРБ, мг/л 7,4 (2,7; 10,2) 8,5(16,7; 23,2)* 35,6 (14,5; 47,2)*t

РФ, МЕ/л 4 (2; 7) 40,4 (10,3; 52,7)* 47 (18; 62)*t

ЭПО-а, мМЕ/мл 9 (5; 12) 21 (16; 28)* 4(1; 6) *t

ФВ, МЕ/л 0,6 (0,2; 0,8) 2,1 (1,7;2,9)* 3,5 (2,8; 4,1)*|

ТАП, пг/мл 1325 672 276

(1004; 1893) (435; 872)* (252; 384)*+

ФНО-а, пг/мл 110(89; 143) 257(172; 283)* 1960(1738; 2194)*+

ИЛ-10, пкг/мл 183 (158; 202) 473 (267; 763)* 2747 (1892; 3523)*t

ФНО-а/ИЛ-Ю 0,6 (0,5; 0,8) 0,5 (0,4; 0,6) 0,9 (0,8; 1,2) *t

ПМ, усл. ед. 5,2 (4,2; 5,5) 4,5 (4,1; 4,8) 3,3(3; 3,8)*

МА, % 28,1 (22,3; 30,2) 40,3 (34,1; 45,7)* 78,3 (54,1; 81,3)*f

НТ,% 53,2 (41,5; 58) 34,6 (28,3; 40,4)* 15,3 (10,1; 20,l)*f

СС, % 8,3 (7,1; 9,6) 12,5 (8,4; 17,3)* 15,4 (12,1; 18,9)*t

Р-АР, усл. ед. 8,8 (7,3; 9) 16,4 (11,3; 20,1)* 30,2 (24,3; 40,l)*f

САД, мм рт.ст. 122(110; 124) 130 (129; 140)* 145 (140; 150)* f

ДАД, мм рт.ст. 83 (78; 85) 90 (83; 92)* 95 (90; 97)* f

ФВ ЛЖ, % 52 (42; 58) 50 (47; 54) 48 (40; 51)*

Отношение Е/А 1,25(0,51; 1,8) 1,17 (0,7; 1,2)* 0,68 (0,3;l,2)*f

Примечание: данные представлены в виде: медиана (25; 75 процентиль); *-сравнение с контрольной группой (критерий Манна-Уитни); 1" - сравнение с группой РА без анемии (критерий Вилкоксона). Здесь и далее: ЭПО-а - эпитропоэтин, ФВ -фактор Виллебранда, ОХС - общий холестерин, МА - миогенная активность, НТ- нейрогенный тонус, СС-сосудистое сопротивление; ТАЛ - тканевой активатор плазминогена

отмечается более выраженная степень артериальной гипертензии, про воспалительной цитокиновой и гемостатико-эндотелиальной дисфункции, нарастание частоты спастических микрососудистых реакций на фоне адренергического дисбаланса.

У 40 пациентов с активным течением РА, которое не купировалось традиционной базисной терапией метотрексатом, проведено изучение кардиоваскулярных, гемостатико-эндотелиапьных, цитокиновых параметров на фоне терапии биологическим агентом инфликсимабом. Отмечена положительная динамика индекса БА828, восприятия боли и оценки состояния по ВАШ, а также показателей качества жизни (табл. 6).

Таблица 6

Показатели АД, индекса ОА828, качества жизни, эхо- и электрокардиографические параметры у больных ревматоидным артритом на фоне терапии инфликсимабом__

Показатель Контроль (п=20) Метотрекеат (п=110) Инфликсимаб + метотрекеат

Исходно (п=40) Через 6 нед.(п=36) Через 14 нед.(п=36)

САД, мм рт.ст. 125±5 135±10* 141±8* 140±5* 142±7*

ДАД, мм рт.ст. 80±4,2 89±7* 86±9* 83±7 84±6

БА828 - 6,4±2,1* 7,2±1,3 5,Ш 3,2±0,3|

Боль ВАШ, см - 9,1±1,4* 8,2±0,6 6,5±0,9 6,2±0,6|

Состояние ВАШ, см - 6,5±1,9* 7,1 ±0,5 6±0,48 3,5±0,5§|

НАР, баллы - 4,5±1,2* 5,2±1 4,1±0,68 2,5±1,2§|

РТ, баллы 21,4±4,8 56,2±12,1* 47,2±14,6* 56,2±1,7*8 35,8±9,3*|*

ЛТ, баллы 25,8+4,2 41,5±7,5* 39,2±9,1* 43,1±13,3* 37,1±6,4

ФВ, % 53±5 50±2 52±3 50±4 51±4

Отношение Е/А 1,25±0,05 1±0,09* 1±0,07* 0,9±0,1* 0,8±0,06*

сКЗТс 52,9±4,5 48,7±6,3* 49,6±7,4* 48,4±3,9* 42,3±7,4*

Примечание: значимость различий оценена с помощью критерия Стьюдента с поправкой Бонферонни (р<0,05): * - сравнение с контрольной группой; | - с группой метотрексата;с исходными показателями (в группе инфликсимаб + метотрекеат).

Уровень АД, показатели дисфункции ЛЖ, дисперсия СГГ-интервала не изменялись на фоне терапии. Таким образом, нами продемонстрирована хорошая клиническая переносимость инфликсимаба, улучшение на фоне его использования состояния суставного аппарата, показателей качества жизни. Применение препарата у изученного контингента больных РА на фоне

имеющейся диастолической дисфункции ЛЖ и части больных с наличием умеренной хронической сердечной недостаточности 1-П ФК по КУНА не ухудшало функционального состояния миокарда и микрососудистого статуса при исследованных сроках антицитокиновой терапии. На фоне инфликсимаба отмечена также положительная динамика всех основных традиционных провоспалительных маркеров активности РА - СРБ, РФ, СОЭ (табл. 7).

Терапия инфликсимабом не оказывала значимого влияния на увеличенную исходно агрегационную активность. Отмечено некоторое увеличение концентрации тканевого активатора плазминогена при отсутствии влияния на фактор Виллебранда, что свидетельствует о способности препарата корригировать состояние гемостатической и эндотелиальной дисфункции, поскольку указанные маркеры прямо влияют на функциональное состояние эндотелия.

Таблица 7

Клинико-биохимические, гемостатико-эндотелиальные, цитокиновые и агрегационные параметры у больных ревматоидным артритом на фоне курса антицитокиновой терапии инфликимабом _

Показатель Контроль (п=20) Мето-трексат (п=110) Инфликсимаб + метотрексат

Исходно (п=40) Через 6 нед. (п=36) Через 14 нед.(п=36)

Тр х 109/л 320±23,6 312±31 328,6±45 311±16,9§ 309,2±10, 3§

СкАТ за 30 с 49,3±18,5 53±12* 69,6±13,3* 70,1±10,1* 76,1±12*+

СтАТ,% 58±15 56±5 52±10 59±85 69±16,4*

ФВ, МЕ/л 0,6 ±0,04 2,4±0,1* 1,7±0,08* 2±0,09* 1,9±0,1*

ТАП, пг/мл 1425,1± ±125,2 482,3± ±34* 589,3± ±39* 673,3± ±28,З*5 893,3± ±90,1*§|

СОЭ, мм/час 13,6±4,8 45±9* 43,6±10,2* 32±6,4*§ 20±5,2*§|

СРБ, мг/л 4,6±0,18 30±6,4* 34±8,2* 27±3,5*§ 13±4,6*§|

РФ, МЕ/мл 1,5±0,5 57±13,2* 65±12,3* 46,3±10,1*§ 21±5,7*§|

Фибриноген, г/л 3,2±0,8 7,3±2,1* 6,3±1,3* 5,3±1,1*й 4,2±0,9*^

ФНО-а, пг/мл 15,9±6,8 402±65* 357,1±34* 251±43,6*§| 94±18*4

ИЛ-10,пг/мл 40,8±21,9 543±31* 453±41* 328,2±23,4*§ 200±15*§|

ФНО-а/ИЛ-Ю 0,38 0,74* 0,78* 0,76* 0,47*§|

Примечание: значимость различий оценена с помощью критерия Отьюдента с поправкой Бонферонни (р<0,05): * - сравнение с контрольной группой;! - сравнение с исходными показателями.

При исследовании цитокинового статуса определено выраженное исходное превышение концентраций ФНО-а и ИЛ-10 со сдвигом в провоспалительную сторону (табл. 7). Через 6 нед. наблюдалось снижение провоспалительного цитокина - ФНО-а с сохранением исходного уровня цитокинового дисбаланса, оцененного по отношению ФНО-а/ИЛ-Ю. Через 14 недель установлено уменьшение провоспалительной активации, проявившееся абсолютным снижением уровня ФНО-а и значимым уменьшением показателя отношения ФНО-а/ИЛ-10 по сравнению с исходными показателями.

Рисунок 1

Концентрация ФНО-альфа, интерлейкина-10, тканевого активатора плазминогена на фоне терапии инфликсимабом у больных ревматоидным артритом с анемией.

□ ФНО-альфа ЕИЛ-Ю

Исходно 6 нед. 14 нед.

Примечание: данные представлены в виде медианы; значимость различий оценена с помощью критерия Вилкоксона (* - р<0.05).

В одном из последних клинических сообщений по изучению

плейотропных эффектов инфликсимаба указывается на возможность

улучшения показателей анемии хронического воспаления при PA (Doyle M.K.

et al., 2008). В связи с этим нами у 16 больных РА с анемией прослежена

динамика основных изучаемых параметров на фоне курса лечения этим

препаратом (рис. 1). Содержание эритроцитов к 14-й неделе терапии выросло -от 3,7 (3,2; 3,8) до 4,1 (3,9; 4,9)х1012/л, уровень гемоглобина увеличился от 105 (90; 110) до 119 (109; 136) г/л соответственно, гематокрит повысился от 30,6 (29; 36,1) до 39,7 (34,4; 40,2)%. Установлено выраженное снижение показателей сывороточной концентрации цитокинов - ФНО-а и Ш1-10 уже к 6 неделе терапии, сохранявшееся к 14-й неделе (рис. 1). Отношение концентраций ФНО-а/ИЛ-10 статистически значимо изменилось к 14-й неделе, свидетельствуя о выравнивании дисбаланса про- и противовоспалительных цитокинов. Концентрация фактора Виллебранда достоверно не изменилась на фоне лечения, в то время как активность тканевого активатора плазминогена выросла к 14-й неделе (рис. 1).

Таким образом, нами определена потенциальная возможность коррекции анемии на фоне терапии генноинженерным биологиеским агентом инфликсимабом. Клиническим приложением полученных результатов может явиться определенный пересмотр тактики коррекции анемии при РА, в частности, отсутствие необходимости использования противоанемических препаратов, у больных получающих лечение инфликсимабом.

ВЫВОДЫ

1. Спектр сердечно-сосудистой патологии у пациентов с ревматоидным артритом представлен как традиционными (АГ, ИБС, нарушения ритма, дисфункция левого желудочка), так и дополнительными факторами (стаж, возраст дебюта, активность, вариант течения РА, суммарная доза НПВС, выраженность цитокинового дисбаланса, анемия).

2. Преобладающим проявлением коморбидной кардиоваскулярной патологии у больных РА является артериальная гипертензия с ранним формированием диастолической дисфункции левого желудочка и явлениями электрической нестабильности миокарда, развитие же систолической дисфункции происходит в старшей возрастной группе при стаже заболевания более 7 лет.

3. Развитие артериальной гипертензии у больных РА ассоциировано с со стажем заболевания, маркерами провоспалительной активации (СОЭ, СРБ, РФ, ФНО-а), а также с увеличением суммарной дозы нестероидных противовоспалительных средств.

4. Установлено нарушение адаптивных микрососудистых реакций, сопровождающееся увеличением бета-адренореактивности клеточных мембран и развитием дисфункции эндотелия с провоспалительным цитокиновым и гемостатическим дисбалансом у большинства больных ревматоидным артритом.

5. При наличии анемии у больных РА отмечается более выраженная степень артериальной гипертензии, провоспапительного цитокинового и гемостатико-эндотелиального сдвига, нарастание частоты спастических микрососудистьгх реакций на фоне адренергического дисбаланса.

6. Применение инфликсимаба позволяет, помимо выраженного антагонизма по отношению к ФНО-а с выравниванием функционального дисбаланса в системе про-/противовоспалительные цитокины, корригировать проявления эндотелиальной, гемостатической дисфункции и анемии.

7. Использование инфликсимаба у больных РА на фоне имеющейся диастолической дисфункции левого желудочка и умеренно выраженной хронической сердечной недостаточности (1-И ФК КУНА) не ухудшает функционального состояния миокарда и микрососудистого статуса при длительных сроках антицитокиновой терапии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. Показатель отношения сывороточных концентраций фактор некроза опухол-а/интерлейкин-10, отражающий функциональный баланс про- и противовоспалительных цитокинов, может быть использован в качестве дополнительного критерия эффективности антицитокиновой терапии у больных РА с коморбидной сердечно-сосудистой патологией.

2. Предложено использование инфликсимаба в качества самостоятельного корректора дополнительных факторов риска развития сердечно-сосудистой патологии при РА, а также анемии хронического воспаления. СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Оранский С.П.,Елисеева Л.Н., Ичмелян А.М. Содержание гемостатических эндотелиальных маркеров у пациентов с ревматоидным артритом // Материалы I Национального конгресса терапевтов «Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации»- Москва. - 2006. - С. 160.

2. Елисеева Л.Н., Ичмелян А.М., Сорокина Т.Н.,Скляренко В.Н., Бочарникова М.И Особенности кардиоваскулярной патологии у пациентов с ревматическими заболеваниями // Сборник научных докладов 1 Международной конференции «Человек и Природа. Проблемы экологии Юга России» Анапа-Краснодар. -2007.-С. 17-19.

3. Елисеева Л.Н., Давыдова А.Ф., Будашова Т.М., Ичмелян А.М., Оранский С.П. Эффективность и безопасность высокотехнологичных методов лечения ревматоидного артрита // Сборник научных докладов 1-й Международной конференции «Человек и Природа. Проблемы экологии Юга России» - Анапа-Краснодар. - 2007. - С.26-28.

4. Елисеева Л.Н., Давыдова А.Ф., Ичмелян А.М., Оранский С.П. Эффективность инфликсимаба в лечении ревматоидного артрита // Сборник материалов II Национального конгресса терапевтов «Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации» - Москва. - 2007. - С.69-70.

5. Елисеева Л.Н., Ичмелян А.М., Оранский С.П. Гемостатические эндотелиальные маркеры и показатели систоло-диастолической функции у больных ревматоидным артритом // Кубанский научный медицинский вестник. -2007.- №3 (96). - С.23-25.

6. Елисеева Л.Н., Яковлева Е.В, Оранский С.П., Ичмелян А.М. Особенности нарушений агрегационной способности тромбоцитов у больных ревматоидным артритом // Сборник научных докладов II международной конференции

«Человек и природа. Проблемы экологии Юга России» - Тамань-Краснодар. -2008 - С.118-119.

7. Елисеева Л.Н., Оранский С.П., Ичмелян A.M., Малхасян И.Г. Влияние анемии хронического воспаления на дисперсию QT-интервала у больных ревматоидным артритом // Материалы VJI съезда кардиологов ЮФО «Интеграция научной кардиологической мысли, оптимизация диагностики, инновационные технологии лечения, доказательная медицина, многофакторная первичная и вторичная профилактика ССЗ - залог здоровья российской нации в XXI веке» - Ростов-на-Дону, - 2008.-С. 106-108.

8. Ичмелян A.M., Оранский С.П., Васинова Ю.В., Яковлева Е.Я., Малхасян И.Г. Особенности микроцикуляторных нарушений при артериальной гипертензии у больных ревматоидным артритом // Материалы 8 съезда кардиологов Южного федерального округа «Совершенствование оказания медицинской помощи больным с сердечно-сосудистыми заболеваниями -новые походы и перспектив» - Ростов-наДону. - 2009 - С. 96-98.

9. Елисеева Л.Н., Оранский С.П., Ичмелян А.М., Самородская H.A., Цанаева A.B. Особенности поражения сердечно-сосудистой системы у больных ревматоидным артритом // Материалы 8 съезда кардиологов Южного федерального округа «Совершенствование оказания медицинской помощи больным с сердечно-сосудистыми заболеваниями - новые походы и перспективы» - Ростов-наДону. -2009 - С. 77-78.

10. Яковлева Е.В., Елисеева Л.Н., Оранский С.П., Ичмелян A.M. Особенности нарушений агрегационных свойств тромбоцитов у больных ревматоидным артритом. Сборник научных работ «Актуальные проблемы современной ревматологии» - Волгоград. - 2009. - С.96-97.

11. Оранский С.П., Елисеева Л.Н.,Васинова Ю.В., Ичмелян А.М Анемия хронического воспаления, цитокиновый профиль и дисфункция левого желудочка у больных ревматоидным артритом // Кубанский научный медицинский вестник. -2009.- №1 (106).-С.76-79.

12. Оранский С.П., Елисеева JI.H., Васинова Ю.В., Ичмелян А.М. Взаимосвязь анемии хронического воспаления и цитокинового дисбаланса у больных ревматоидным артритом // Сборник научных работ «Актуальные проблемы современной ревматологии». - Волгоград. - 2009. - С. 60-61.

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

Acf - амплитуда пульсовых волн флаксмоций

Alf - амплитуда медленных волн флаксмоций

AHf - амплитуда быстрых волн флаксмоций

KV - коэффициент вариации

AT -артериальная гипертензия

ВАШ - визуально-аналоговая шкала

ддлж - диастолическая дисфункция левого желудочка

ИЛ-10 - интерлейкин-10

ИЛ-6 - интерлейкин-6

иммлж - индекс массы миокарда левого желудочка

лж - левый желудочек

ЛПВП - липопротеины высокой плотности

лпнп - липопротеины низкой плотности

МА - миогенная активность вазомоторов

нт - нейрогенный тонус

пм - показатель микроциркуляции

РА - ревматоидный артрит

РФ - ревматоидный фактор

ско - среднее квадратическое отклонение ПМ

сс - показатель внутрисосудистого сопротивления

тзслж - толщина задней стенки левого желудочка

тмжп - толщина межжелудочковой перегородки

ФВ - фракция выброса

ФНО-а - фактор некроза опухоли-а

ФНО-а/ИЛ-Ю - коэффициент отношения концентраций ФНО-а и ИЛ-10

DAS28 - индекс количества пораженных суставов

HAQ - анкета оценки здоровья

dQTc - дисперсия интервала ОТ

Ичмелян Ашот Мисакович

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 02.04.2010 г. Гарнитура Тайме. Печать ризография. Бумага офсетная. Заказ № 287. Усл. печ. лист. 1,25. Тираж 100 экз.

Отпечатано в типографии ООО «Копи-Принт». Краснодар, ул. Красная, 176, оф.З. т/ф 279-10-40. E-mail: copyprint@mail.ru ТК «Центр города»

Оглавление диссертации Ичмелян, Ашот Мисакович :: 2010 :: Ростов-на-Дону

Список используемых сокращений.

Введение.

Глава 1. Современные представления о механизмах поражения сердечно-сосудистой системы у больных ревматоидным артритом обзор литературы).

Глава 2. Характеристика клинического материала и методы исследования.

2.1. Критерии включения, дизайн исследования.

2.2. Критерии исключения из исследования.

2.3. Перечень клинических, лабораторных, инструментальных исследований, использованных при выполнении диссертации.

Глава 3. Структурно-функциональное состояние сердечнососудистой системы у больных ревматоидным артритом.

3.1. Клинико-инструментальные показатели кардиоваскулярного риска у больных ревматоидным артритом в зависимости от возраста и стажа заболевания.

3.2. Микрососудистый, эндотелиальный, гемостатический, цитокиновый статус у больных ревматоидным артритом.

3.3. Варианты кардиоваскулярного поражения на фоне различных темпов прогрессирования ревматоидного артрита.

3.4. Влияние анемии на показатели макро-, микрососудистого статуса, эндотелиальные и цитокиновые сывороточные маркеры у больных ревматоидным артритом.

Глава 4. Сравнительный анализ динамики кардиоваскулярного коморбидного статуса на фоне терапии ревматоидного артрита биологическим агентом инфликсимабом.

4.1. Влияние терапии инфликсимабом на кардиоваскулярный статус у пациентов с ревматоидным артритом.

4.2. Динамика микрососудистых, эндотелиальных, гемостатических, цитокиновых параметров на фоне антицитокиновой терапии инфликсимабом при ревматоидном артрите.

4.3. Динамика провоспалительных, эндотелиальных и кардиоваскулярных параметров в группе с анемией на фоне антицитокиновой терапии.

Введение диссертации по теме "Кардиология", Ичмелян, Ашот Мисакович, автореферат

Несмотря на огромные успехи кардиологии, ведущими причинами смертности населения России остаются болезни системы кровообращения (Оганов Р.Г. соавт., 2009). Это обусловливает повышенный интерес к выявлению значимых факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и разработке новых методов их коррекции (Чазов Е.И. и соавт., 2007). В последние годы особое внимание привлекает кардиоваскулярная патология у больных ревматологического профиля. Болезни ревматического круга занимают одно из лидирующих мест в структуре нетрудоспособности и инвалидности взрослого населения Российской Федерации, в первую очередь за счет хронических заболеваний костей, суставов, позвоночника и околосуставных мягких тканей, распространенность которых в популяции неуклонно возрастает (Фоломеева О.М. и соавт., 2007). Социальный прогноз при ревматических заболеваниях отягощается при их сочетании с поражением сердца и сосудов, ранним развитием атеросклероза, артериальной гипертензией, индукцией кардиоваскулярной патологии при использовании некоторых групп противовоспалительных и базисных средств (Watson D.J. et al., 2003; Turesson С. et al., 2008). He вызывает сомнения тот факт, что поражение сердечно-сосудистой системы у больных ревматологического профиля вносит существенный вклад в снижение общего функционального статуса и качества жизни больных, значительно ограничивая их социальную и профессиональную активность, а также существенно уменьшая продолжительность жизни (Young A. et al., 2007). Особое значение проблема сердечно-сосудистой патологии приобретает при ревматоидном артрите (РА), при котором больше 40% больных в течение первых 5 лет инвалидизируются, вынуждены пожизненно принимать базисные препараты, глюкокортикостероиды и нестероидные противовоспалительные средства, влияние которых на сердечно сосудистую систему сложно и неоднозначно (Насонов E.JL, 2008; Turesson С. et al., 2007). Установлено, что в течение первых 10-15 лет от начала болезни кардиоваскулярные осложнения развиваются более чем у одной трети пациентов с РА, а у половины больных кардиоваскулярная патология является причиной летальных исходов (Насонов E.JL, 2005). У больных РА отмечено двухкратное увеличение смертности от инфаркта миокарда и инсульта (Maradit-Kremers Н. et al., 2005). При этом ускоренное развитие атеросклероза служит своеобразным внесуставным (системным) проявлением РА.

В последние годы иммунным нарушениям, составляющим основу патогенеза РА, придают роль триггерного звена между факторами, ассоциирующимися с самой болезнью и ее терапией, а также с классическими и «суррогатными» (косвенными лабораторными или инструментальными) факторами риска атеросклероза, которые, могут определять прогноз (Насонов Е.Л., 2005; Shoenfeld Y. et al., 2005). В связи с этим широко обсуждается вопрос общности атеросклероза и воспалительного аутоиммунного процесса. К настоящему времени доказано, что в обоих процессах принимают участие одни и те же клеточные типы: эндотелиальные, гладкомышечные, фибробласты, моноциты, макрофаги, нейтрофилы, тромбоциты, а также Т- и В-лимфоциты, отмечается усиление адгезии моноцитов и нейтрофилов на поверхности эндотелия посредством активации белков клеточных взаимодействий - интегринов и селектинов, развитие перекисного окисления белков и липидов с формированием дислипидемии, обусловленной эффектами про- и противовоспалительных цитокинов и белков острой фазы (Szekanecz Z. et al., 2005; Agarwal S.K., 2006).

В большом количестве исследований показано проатерогенное действие огромного спектра биологически активных агентов непосредственно участвующих в патогенезе РА, в частности С-реактивного белка, молекул адгезии, цитокинов (интерферона-гамма, интерлейкинов-1Ь, 6, 8, 12, 18), лейкотриенов, продуктов метаболизма липоксигеназы, металлопротеиназ, прокоагулянтных факторов и др. (Mclnnes I.B. et al., 2005;

Jin Т. et al., 2009).

Несмотря на имеющиеся указанные клинические и экспериментальные работы по изучению особенностей поражения сердечно-сосудистой системы при ревматологических заболеваниях, в этой области остается много нерешенных вопросов, особенно при определении тактики ведения больных РА. В частности, требуют уточнения особенности поражения сердечнососудистой системы в зависимости от варианта течения, длительности активного процесса при РА, а также схемы проводимой терапии. Не изучен спектр поражений сердечно-сосудистой системы и место каждого из них в общей структуре кардиологической патологии при РА, значимость традиционных и индуцированных факторов риска для развития проатеросклеротических и токсико-метаболических изменений в сердечнососудистой системе у данной категории больных. Недостаточно исследованы особенности изменения сосудистых, эндотелиальных, гемостатических, цитокиновых параметров у больных РА и возможность их коррекции при использовании базисных средств, в том числе биологических агентов.

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ Цель работы: разработка рациональных подходов к лечению ревматоидного артрита с учетом особенностей поражения сердечно-сосудистой системы и влияния базисной терапии на микроциркуляторное русло, цитокиновый профиль и эндотелиальную функцию.

Задачи:

НОВИЗНА РЕЗУЛЬТАТОВ

Впервые на основании анализа архивного материала и комплексного исследования совокупности показателей центральной и периферической гемодинамики в сочетании с клинико-лабораторными показателями исследованы особенности поражения сердечно-сосудистой системы у больных ревматоидным артритом в зависимости от его тяжести, давности, варианта течения и проводимой терапии.

Установлено наличие традиционных и значимость дополнительных факторов риска развития кардиоваскулярной патологии у больных РА, к которым отнесены возраст дебюта, стаж, активность, вариант течения РА, прием нестероидных противовоспалительных средств, артериальная гипертензия, анемия хронического воспаления. Показано, что применение высокотехнологичных методов лечения, в частности биологического агента инфликсимаба, наряду с купированием активности РА, положительно влияет на выделенные дополнительные сердечно-сосудистые факторы риска.

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Проведенные исследования позволили расширить и углубить представления о механизмах развития сердечно-сосудистой патологии у больных ревматоидным артритом. Предложено использование показателя отношения сывороточных концентраций ФНО-а/ИЛ-Ю, отражающего функциональный баланс про- и противовоспалительных цитокинов, в качестве дополнительного критерия эффективности терапии инфликсимабом.

Установлено, что в развитии кардиоваскулярных проявлений при РА самостоятельное значение имеют дополнительные факторы, ключевым из которых является анемия, тесно связанная с провоспалительным цитокиновым пулом и выраженностью гемостатико-эндотелиальной дисфункции. В ходе исследования показана возможность коррекции дополнительных факторов риска развития сердечно-сосудистой патологии, а также анемии хронического воспаления с помощью биологического агента инфликсимаба. Полученные данные свидетельствуют о дополнительном плейотропном эффекте инфликсимаба, что в клинических условиях позволяет пересмотреть традиционный взгляд на тактику ведения больных РА с анемическим синдромом.

СВЕДЕНИЯ О ВНЕДРЕНИИ РЕЗУЛЬТАТОВ В ПРАКТИКУ И РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ИХ ДАЛЬНЕЙШЕМУ ИСПОЛЬЗОВАНИЮ

По материалам диссертации опубликовано 12 научных работ, в том числе — 2 статьи в рецензируемых журналах, оформлено 2 акта внедрения в клиническую практику ревматологического отделения Краевой клинической больницы № 1 им. С.В. Очаповского.

Материалы диссертации доложены на I Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2006 г.); 7-м и 8-м съездах кардиологов Южного Федерального округа (Ростов-на-Дону, 2008, 2009 гг.), I и II Международных конференциях «Человек и природа. Проблемы экологии Юга России»

Анапа, 2007; Тамань, 2008 г.), конференции кардиологов Южного Федерального округа по хронической сердечной недостаточности (Ростов-на-Дону, 2009 г).

Результаты исследования используются в учебном и научном процессе на кафедре факультетской терапии ГОУ ВПО Кубанского государственного медицинского университета, в практике ревматологического отделения ГУЗ «Краевая клиническая больница № 1 им. С.В. Очаповского».

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

• Преобладающим вариантом поражения сердечно-сосудистой системы у больных ревматоидным артритом является раннее формирование артериальной гипертензии и диастолической дисфункции левого желудочка.

• Наряду с традиционными факторами риска развития сердечнососудистых заболеваний (гиперлипидемия, артериальная гипертензия, курение, дисфункция эндотелия) у больных ревматоидным артритом имеются дополнительные факторы, к которым относятся возраст дебюта, стаж болезни, активность воспалительного процесса, вариант течения, дозы и длительность применения нестероидных противовоспалительных средств, выраженность анемии хронического воспаления.

• Применение биологического агента инфликсимаба для купирования активности ревматоидного артрита позволяет уменьшить влияние выделенных дополнительных факторов риска на развитие сердечнососудистой патологии.

Заключение диссертационного исследования на тему "Особенности поражения сердечно-сосудистой системы у больных ревматоидным артритом"

ВЫВОДЫ

5. При наличии анемии у больных РА отмечается более выраженная степень артериальной гипертензии, провоспалительного цитокинового и гемостатико-эндотелиального сдвига, нарастание частоты спастических микрососудистых реакций на фоне адренергического дисбаланса.

7. Использование инфликсимаба у больных РА на фоне имеющейся диастолической дисфункции левого желудочка и умеренно выраженной хронической сердечной недостаточности (I-II ФК NYHA) не ухудшает функционального состояния миокарда и микрососудистого статуса при длительных сроках антицитокиновой терапии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Показатель отношения сывороточных концентраций фактор некроза опухол-а/интерлейкин-10, отражающий функциональный баланс про- и противовоспалительных цитокинов, может быть использован в качестве дополнительного критерия эффективности антицитокиновой терапии у больных РА с коморбидной сердечно-сосудистой патологией.

2. Предложено использование инфликсимаба в качества корректора выделенных дополнительных факторов риска развития сердечно-сосудистой патологии при РА, а также анемии хронического воспаления.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Ичмелян, Ашот Мисакович

1. Агеев М.И. Влияние скорости кровотока на эндотелиальную дисфункцию у больных ревматоидным артритом // Инсайт полиграфик. 2003. - 86 с.

2. Аршин Е.В., Туев А,В., Щёкотов В.В. Ремоделирование и диастолическая дисфункция левого желудочка у больных с артериальной гипертонией и ревматоидным артритом. // Российский кардиологический журнал. 2005. -№3. - С. 32-38.

3. Ахмеджанов Э.Р. Психологические тесты. М. - 1996. 250 с.

4. Ашимов А.А., Куприянов С.И. Современные методы ультразвуковой диагностики заболеваний сердца, сосудов и внутренних органов. / М.: Медицина. -1996.-С.153.

5. Балабанова P.M., Каптаева А.К. Особенности клинической картины и лечения ревматоидного артрита в пожилом возрасте // Concilium Medicum. -2006. том 8. - № 12. - С. 51-56.

6. Баете З.А., Елисеева Л.Н., Хуако М.Х., Оранский С.П. Диагностические возможности лазерной допплерографии в оценке эндотелиальной дисфункции при гипертонической болезни // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. № 1 (13). - 2005. - С. 26-28.

7. Баете З.А. Индивидуализация лечения гипертонической болезни с учетом микрососудистых эффектов гипотензивных препаратов / Автореф. дис. канд. мед. наук. — Краснодар. 2006. — 22с.

8. Беленков Ю.Н. Роль нарушений систолы и диастолы в развитии сердечной недостаточности // Тер. арх. 1994. том. 9. - С. 3-7.

9. Бобков В.А., Брыленкова Т.Н. Изменение рН синовиальной жидкости у больных ревматоидным артритом. Тезисы II Всерос. съезда ревматологов // Тула.- 1997.-22 с.

10. Гогин Е. Е., Гогин Г. Е. Гипертоническая болезнь и ассоциированные болезни системы кровообращения. М.; 2006.

11. Гомазков М.О., Гомазков О.А. Пептиды в кардиологии / М.: Материк альфа. 2000. - с. 104-126.

12. Гусев Д.Е. Влияние глюкокортикоидов на прогрессирование ревматоидного артрита. Клиническая фармакология. 1997 - том. 11. - С. 80-88.

13. Длусская И.Г., Стрюк Р.И., Бобровницкий И.П. Показатель адренорецепции клеточных мембран: референтные величины и информативность в оценке функционального состояния сердечно-сосудистой системы // Авиакосм, и экол. Мед. 1996. - Т.ЗО. - № 4. - С.46-51.

14. Затейщиков А.А. Эндотелиальная регуляция сосудистого тонуса: методы исследования и клиническое значение // Клиническая фармакология. 2003 -№11. -С. 80-88.

15. Зверева К. В., Грунина Е.А., Надирова Н.Н. Особенности артериальной гипертензии при ревматоидном артрите // Терапевтический архив. — 1997. -№ 5. С.26-27.

16. Зотова И.В., Затейщиков А.А.,Сидоренко Б.А. Синтез оксида азота и развитие атеросклероза // Кардиология. 2002. - том 42. - № 4. - с. 58 - 68.

17. Инамова О.В. Повреждение эндотелия и вазорегулирующая активность сосудистой стенки у больных ревматоидным артритом // Научно-практическая ревматология . 2003. - № 4,. С. 33-39.

18. Иткина И.В. Поражение сердца при ревматоидном артрите // Научно -практическая ревматология. -2001. №3. С.47.

19. Каратеев Д.Е. О классификации ревматоидного артрита // Научно-практическая ревматология. 2008. - № 1. - С. 5-16.

20. Крупаткин А.И., Сидоров В.В. Лазерная доплеровская флоуметрия микроциркуляции крови /М.: Медицина. 2005. - с.49-79.

21. Кукес В.Г., Сычев Д.А. Клиническая фармакология ненаркотических анальгетиков // Клиническая фармакология. 2002. - №5. - 73-78.

22. Мазуров В.И., Лила A.M. Ревматоидный артрит (клиника, диагностика, лечение) / СПб.: Мед. Масс.Медиа. 2000. - 56 с.

23. Мазуров В.И., Столов С.В., Якушева В.А. и соавт. Кардиоваскулярные проблемы в рематологии // Научно-практическая ревматология. 2006. - № 4. -С. 28-34.

24. Маколкин В.И. Микроциркуляция в кардиологии /М. Визарт. - 2004. -247 с.

25. Малая Л.Т., Корж А.Н., Валковая Л.Б. Эндотелиальная дисфункция при патологии сердечно-сосудистой системы / Харьков: Торсинг. 2000. - 427 с.

26. Манухина Е.Б., Малышев И.Ю., Бувальцев В.И. Эндотелиальная дисфункция и артериальная гипертензия: механизмы и пути коррекции // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2003. - № 2(4) - С. 26 -31.

27. Мареев В.Ю., Беленков Ю.Н. Принципы рационального лечения сердечной недостаточности / М. Медиа Медика. - 2000. - 266 с.

28. Мартынов А.И., Остроумова О.Д. Влияние гипотензивной терапии на растяжимость периферических артерий при артериальной гипертензии // Тер. архив. 2002. - т. 8. - С. 82-84.

29. Моисеев B.C., Сумороков А.В. Болезни сердца / М.: Универсум Паблишинг — 2001. с 10-28.

30. Насонов Е.Л Специфические ингибиторы ЦОГ-2: решенные и нерешенные проблемы // Клин, фармакол. терап. 2000. - 1. - С.57-64.

31. Насонов Е.Л, Цветкова Е.С., Тов Н.Л. Селективные ингибиторы циклооксигеназы-2: новые перспективы лечения заболеваний человека // Тер.архив. 1998. - том5. 8-14.

32. Насонов Е.Л. Иммунологические маркеры атеросклероза // Тер. Архив. -2002. № 5. - С. 80-85.

33. Насонов Е.Л. Моноклональные антитела к фактору некроза опухоли в ревматологии. // Российский Медицинский Журнал. 2003. - № 11(7). - С. 390-394.

34. Насонов Е.Л. Проблема атеротромбоза в ревматологии // Вестник РАМН. -2003.-7.-С. 6-10.

35. Насонов Е.Л. Противовоспалительная терапия ревматических заболеваний / М.: М-Сити. 1996. - 345с.

36. Насонов Е.Л. Ревматоидный артрит модель атеротромбоза. // Русский медицинский журнал. -2005. - том 13, № 8. - С. 509-512.

37. Насонов Е.Л. Современные направления иммунологических исследований при хронических воспалительных и аутоиммунных заболеваниях человека // Тер. архив. 2001. - 8. - С. 43-46.

38. Насонов Е.Л., Каратеев А.Е. Поражения желудка, связанные с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов // Клин. мед. 2000. - №3. С. 4-9.

39. Насонов Е.Л., Самсонов М.Ю., Тилз Г.П. и соавт. Растворимые молекулы адгезии (Р-селектин, ICAM-1 и ICAM-3) при ревматоидном артрите //Тер. Архив. 1999. - том 5. - С.17-20.

40. Национальные рекомендации по диагностике и лечению ХСН (Утверждены съездом кардиологов РФ в октябре 2003 г.) // Сердечная Недостаточность. 2003. - vol. 4 (6). - Р.276-297.

41. Оганов Р.Г., Шальнова С.А., Калинина A.M. Профилактика сердечнососудистых заболеваний / М. Гэотар-Медиа. - 2009. - 216 с.

42. Пальцев М.А., Иванов А.А. Межклеточные взаимодействия/ М.: Медицина. 1995. - 222с.

43. Петрищев Н.Н., Власов Т.Д. Физиология и патофизиология эндотелия. Дисфункция эндотелия. Причины, механизм, фармакологическая коррекция. Под ред. Н.Н. Петрищева / СПб ГМУ. 2003 . - 72 с.

44. Полевщиков А.В., Назаров П.Г Роль С- реактивного белка и сывороточного амилоидного протеина А в иммунорегуляции // Иммунология. 1993. - том 4. - С. 6-10.

45. Рагино Ю.И., Малютина С.К., Каштанова Е.В., Иванова М.В., Воевода М.И., Никитин Ю.П. Окислительные липопротеины низкой плотности и их ассоциации с некоторыми факторами риска атеросклероза // Кардиология. 2005. -т.45. -№ 10. с. 39-44.

46. Ройтман, Е.В. Клиническая гемореология // Тромбоз, гемостаз, реология. -2003. №3 (15).-с. 52-72.

47. Сигидин Я.А., Гусева Н.Г, Иванова М.М. Диффузные болезни соединительной ткани: Руководство для врачей / М.: Медицина. 1994.-544с.

48. Сигидин Я.А., Лукина Г.В. Базисная (патогенетическая) терапия ревматоидного артрита. Серия. Аутоиммунные болезни / М. Novartis. -2000.-с. 70-83.

49. Склизкова Л.А. Микроциркуляция у больных с артериальной гипертонией // Применение лазерной допплеровской флоуметрии в медицинской практике.- М. 2000.- С.87-88.

50. Сорока Н.Ф., В.Е.Ягур. Ревматоидный артрит, проблемы диагностики и лечения/ Минск.: Беларусь. 2000. -190 с.

51. Стрюк Р.И., Длусская И.Г. Адренореактивность и сердечно сосудистая система/ М.: Медицина. - 2003. - 160 с.

52. Фоломеева О.М., Эрдес Ш.Ф. Инвалидность взрослого населения России, обусловленная ревматическими заболеваниями // Русский медицинский журнал. 2007. - том 15. -№26.-С. 1946-1951.

53. Хаютин В.М. Механорецепция эндотелия артериальных сосудов и механизмы защиты от развития гипертонической болезни // Кардиология. -1996. том 7.-С 27-35.

54. Цурко В.В., Котельникова Г Н., Раденска-Лоповок С.Г. Поражение сердца и сосудов при ревматоидном артрите // Лечащий врач. 2001. - № 3. -С. 1-5.

55. Чазов Е.И. К вопросу об антитромботической болезни // Кардиология. -2001.-том 4.-С. 4-7.

56. Чазов Е.И., Кухарчук В.В., Бойцов С.А. Руководство по атеросклерозу и ишемической болезни сердца / М. Медиа-Медика. - 2007. - 736 с.

57. Шальнова С. А., Оганов Р. Г., Деев А. Д. Оценка и управление суммарным риском сердечно-сосудистых заболеваний у населения России // Кардиоваск. тер. и профилакт. 2004; 3 (4): 4-11.

58. Шевченко О.П., Праскурничий Е.А., Яхно Н.Н, Парфенов В.А., Артериальная гипертензия и церебральный инсульт / М.: Реофарм. 2001. -с. 15-17.

59. Шилов A.M., Мельник М.В., Санодзе И.Д. Диагностика, профилактика и лечение синдрома удлинения QT интервала // Методические рекомендации. -Москва.-2001.-28 с.

60. Юсипова Н.А. Гликозаминогликаны и ферменты их обмена при экспериментальном ревматоидном артрите / Диссертация доктора биологических наук. Минск. - 1983. - 393 с.

61. Якушева В.А. Особенности течения стенокардии у больных ревматоидным артритом.//Научно практическая ревматология // 2002. - №2. - С. 36-39.

62. Якушева В.А., Мазуров В.И. Влияние системных проявлений ревматоидного артрита и его продолжительности на течение ишемической болезни сердца // Научно-практическая ревматология. 2003 - том 2. - С. 117-120.

63. Ярилин А.А. Основы иммунологии / М.: Медицина. 1999. - 74 с.

64. Ярилин А.А. Роль молекул адгезии в патогенезе ревматоидного артрита // Научно-практическая ревматология. 2000 - том 1. - С. 61- 69.

65. Agarwal S.K., Brenner М.В Role of adhesion molecules in synovial inflammation // Curr. Opin. Rheumatol. 2006. - vol. 18. - P.268-276.

66. Amital H., Barak V., Winkler R.E. et al. Impact of treatment with infliximab on serum cytokine profile of patients with rheumatoid and psoriatic arthritis. -Ann. N.Y. Acad. Sci. 2007. - vol. 1110. - P.649-660.

67. Baez M.A., Alvarez C.R., Weilder DJ. Effects of the non-steroidal antiinflammatory drugs, piroxicam or sulindac, on the antihypertensive action of propranolol and verapamil // Hypertension.- 1997.- suppl.5.- P. 563-566.

68. Baigent C., Patrono C. Selective cyclooxygenase 2 inhibitors, aspirin, and cardiovascular disease. A reappraisal // Arthr. Rheum. 2003.- vol. 48.- P. 12-20.

69. Barrera P., BoerboomsT., Janssen A.M. et al. Circulating soluble tumor necrosis factor receptors, interleukin-2 recptors, tumor necrosis factor-a, andinterleukin 6 levels in rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum.- 1993. vol. 36. -P.1070-1079.

70. Belton O., Byrne D., Kearney D., et al. Cyclooxygenase-1 and 2 dependent prostacyclin formation in patients with atherosclerosis// Circulation. - 2000. - vol. 102.-P. 840-845.

71. Belton O., Fitzgerald D.J. Cycloxygenase isoform and atherosclerosis. Expert reviews in molecular medicine. Selective cyclooxygenase 2 inhibitors, aspirin, and cardiovascular disease. A reappraisal// Arthr. Rheum. 2000.- vol. 38.- P. 12-24.

72. Bergholm R., Leinsalo-Repo M., Vehkavaara S. et al Impaired responsiveness to NO in newly diagnosed patients with rheumatoid arthritis// Artenol. Thromb. Vase. Biol. 2002. - vol. 22. - P. 1637-1641.

73. Bodolay E., Koch A.E., Kim J., Szegedi G., Szekanecz Z. Angiogenesis and chemokines in rheumatoid arthritis and other systemic inflammatory rheumatic diseases // J. Cell. Mol. Med. 2002. - vol. 6. - P.357-376.

74. Boers M., Dijkmans В., Gabriel S., et al. Making an impact on mortality in rheumatoid arthritis. Targeting cardiovascular comotbidity. //Arthritis Rheum. -2004.-vol. 50. -P.1734-1739.

75. Bombardier C. An evidence-based evaluation of the gastrointestinal safety of coxibs.// Am .J, Med. 2002. - vol. 89,(suppl.). - P. 3D-9D

76. Bombardier C., Lane L., Reicin A. et al. Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis // New Engl. J. Med. 2000. - vol. 343. -P. 1520-1528.

77. Bonetti P.O., Lerman L.O., Lerman A. Endothelial dysfunction. A marker of atherosclerotic risk// Artenol Thromb. Vase. Biol. 2003. - vol. 23 - P. 168-175.

78. Brennan F.M., Maini R.N., Feldmann M. TNF a-a pivotal role in rheumatoid arthritis? // Br. J. Rheumatol. 1992. - vol. 31. - P.293-298.

79. Burleigh M.E., Babaev V.R., Dates J.A., et al. CycIooxygenase-2 promotes early atherosclerotic lesion formation in LDL receptor deficiency mice // Circulation. 2002. -Vol. 105. - P. 1816-1823.

80. Cai H., Harrison D.G. Endothelial dysfunction in cardiovascular diseases: the role of oxidant stress // Circ Res 2000. vol. 87. - P.840-844.

81. Catella-Lawson F., Reilly M.P., Kapoor S.C. et al. Cyclooxygenase inhibitors and the antiplatelet effect of aspirin // N. Engl. J. Med. 2001 - vol. 345. - P. 1809-1817.

82. Celermajer D.S., Sorensen K.E., Bull C. et al. Endothelium- dependent dilation in the systemic arteries of asymptomatic subjects relates to coronary risk factors and their interaction // J.Am. Coll. Cardiol. 1994. - vol. 24. - PI468 - 1474.

83. Chen D.Y., Hsieh T.Y., Chen Y.M. et al. Proinflammatory cytokine profiles of patients with elderly-onset rheumatoid arthritis: a comparison with younger-onset disease // Gerontology. 2009. - vol. 55(3). - vol. 250-258.

84. Chen X., Niroomand F., Liu Z. et al. Expression of nitric oxide related enzymes in coronary heart disease // Basic Res. Cardiol. 2006. - vol. 101. -P.346-353.

85. Chenevard R., Hurlimann D., Bechir M. et al. Selective COX-2 inhibition improves endothelial function in coronary artery disease// Circulation. 2003. -vol. 107.-P. 405-409.

86. Chenevard R., Hurlimann D., Bechir M et al. Selective cyclooxygenase 2 inhibitors, aspirin, and cardiovascular disease. A reappraisal// Arthr. Rheum. -2002.- vol. 47.- P. 22-28.

87. Chia S., Quadan M., Newton R. et al. Intra-arterial tumor necrosis factor-alpha impairs endothelial-dependent dilatation in humans// Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2003.-vol. 23.-P. 695-701.

88. Chogle A.R., Chakravarty A. Cardiovascular events in systemic lupus erythematosus and rheumatoid arthritis: Emerging concepts, early diagnosis and management // J. Assoc. Physicians India. 2007. - vol. 55. - P.32-40.

89. Choi H.K., Hernan M.A., Seeger J.D. et al. Methotrexate and mortality in patients with rheumatoid arthritis: a prospective study // Lancet. 2002. - vol. 359. - P.l 173-1177.

90. Choy E., Sattar N. Interpreting lipid levels in the context of high-grade inflammatory states with a focus on rheumatoid arthritis: a challenge to conventional cardiovascular risk actions // Ann Rheum Dis. 2009. - vol. 68(4). -P.460-469.

91. Choy E.H., Panayi G.S. Cytokine pathways and joint inflammation in rheumatoid arthritis //N. Engl. J. Med. 2001. - vol. 344 (12). - P. 907-916.

92. Chu C.Q., Field, M., Feldmann, M. Localization of tumor necrosis factor in synovial tissues and at the cartilage-pannus junction in patients with rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum. 1991. - vol. 34. - P. 1125-1132.

93. Cindas A., Оцкзе-Kutsal Y., Tokgijzoglu L., Karanfil A. QT dispersion and cardiac involvement in patients with rheumatoid arthritis. // Scand. J. Rheumatol. -2002.-vol. 31(1).-P.22-26.

94. Cippollone F., Rocca В., Patrono C. Cyclooxygenase-2 expression and inhibition in atherothrombosis// Arteriol. Thromb. Vase. Biol. 2004. - vol. 24. -P. 246-255.

95. Cippolone F., Prontera C., Pini B. et al. Overexpression of functionally coupled Cyclooxygenase E synthase in symptomatic atherosclerotic plaques as a basis of prostaglandin E2-dependent plaque instability//Circulation. -2001. vol.104.-P. 921-930.

96. Cohen, R.A. The role of nitric oxide and other endothelium-derived vasoactive substances in vascular diseases / R.A. Cohen // Progr. Cardiovasc. Dis. -1995.-Vol. 35-P. 105-128.

97. Crofford L.J., Dates J.C., McCune W.I. et al. Thrombosis in patients with connective tissue disease treated with specific cycloxygenase-2 inhibitors: a report of four cases // Arthr. Rheum. 2000. - vol. 3. - P. 1891-1896.

98. Crofford L.J., Lipsky P.E., Brooks P. et al. Selective cyclooxygenase 2 inhibitors, aspirin, and cardiovascular disease. A reappraisal// Arthr. Rheum. -2000.-vol. 43.-P. 3157-33160.

99. Dayer J.M. The pivotal role of interleukin-1 in the clinical manifestations of rheumatoid arthritis // Rheumatology (Oxford). 2003. - vol.42(suppl. 2). - P.H3-iilO.

100. Dayer J.M. The pivotal role of interleukin-1 in the clinical manifestations of rheumatoid arthritis // Rheumatology (Oxford). 2003. vol. 42(Suppl. 2). - P.H3-iilO.

101. Daza L., Aguirre M., Jimenez M. Common carotid intima-media thickness and von Willebrand factor serum levels in rheumatoid arthritis female patients without cardiovascular risk factors // Clin. Rheumatol. 2007. - vol. 26(4).1. P.533-537.

102. De Rycke L., Verhelst X., Kruithof E. Rheumatoid factor, but not anti-cyclic citrullinated peptide antibodies, is modulated by infliximab treatment in rheumatoid arthritis // Ann. Rheum Dis. 2005. - vol. 64. - P. 299-302.

103. Del Rincon I., Williams K., Stern M.P. et al. Association between carotid atherosclerosis and markers of inflammation in rheumatoid arthritis patients and healthy subjects // Arthritis Rheum. 2003. - vol. 48. - P.l833-1840.

104. Del Rincon I., Williams K., Stern M.P. et al. High incidence of cardiovascular events in a rheumatoid arthritis, cohort not explained by traditional cardiac risk factors //Arthr. Rheum. 2001 -vol. 44. -P. 2737-2745.

105. Dessein P.H., Joffe B.I., Stamwix A.E. Inflammation, insulin resistence, and aberrant lipid metabolism as cardiovascular risk factors in rheumatoid arthritis // J. Rheumatol. 2003. - vol. 30. - P. 1403-1405.

106. Diaz-Gonzalez F., Gonzalez-Alvaro I., Campanero M.R., et al. Prevention of in vitro neutrophil-endothelial attachment through sheding of L-selectin by nonsteroidal antiinflammatory drugs //J.Clin.Invest. 1995. - vol. 95. - P.1756-1765.

107. Epstein M., Safar M. Cardiovascular and renal effects of COX-2 specific inhibitors: emerging pathophysiological and clinical perspectives // J. Hypert. -2002. vol. 20 (suppl. 6). - P. 1 -2.

108. Felson D.T., Anderson J .J., Meenan R.F. The efficacy and toxicity of combination therapy in rheumatoid arthritis: a meta-analysis // Arthr. Rheum. -1994.-vol. 37.-P. 87-91.

109. Fernandez-Real J.M., Ricart W. Insulin resistence and chronic cardiovascular inflammatory syndrome // Endocrinol. Rev. 2003. - vol. 24. - P. 278-301.

110. Feuba D.A. Gastrointestinal safety and tolerability of non-selective nonsteroidal anti-inflammatory agents and cycIoxygenase-2 selective inhibitors // Clevelcnd Clinic J. Med . 2002 . - vol. 69, suppl 10. - P. SI-3 l-SI-39.

111. Fitzgerald G.A., Patrono C. The Coxibs, selective inhibitors of cyclooxygenase-2 // New Engl. J. Med. 2001. - vol. 345. - P. 433-442.

112. Gabriel S.E. Epidemiology of the rheumatic diseases / In: Harris E.D., Ruddy S., Sledge X.B., editors. Kelley's textbook of rheumatology. Vol. 1. - 6 th ed. Philadelphia. - WB Saunders Company. - 2000. - p. 321-333.

113. Gabriel S.E., Crowson C.S., Kremers H.M. et al. Survival in rheumatoid arthritis: a population- based analysis of trends over 40 years // Arthritis Rheum. -2003.-vol. 48. -P.54-58.

114. Garcia Rodriguez L.A. The effect of NSAIDs on the risk of coronary heart disease: fusion of clinical pharmacology and pharmacoepidermlogic data //Clin. Exp. Rheumatol. -2001. 19. - (suppl. 25). - P. S41-S45.

115. Geise J., McDonald J.J., Hauser S.D. et al. A single amino acid difference between cyclooxigenase-1 (COX-1) and -2 (COX-2) reverses the selectivity of COX-2 specific inhibitors //J. Biol. Chem. 1996. - vol. 271. -P. 15810-15814.

116. Georgesku H.I. et al Nitric oxide and energy production in articular chondrocytes // J. Cell Physiol. 1994 -vol. 159. - P. 274-280.

117. Gerli R., Schillaci G., Giordano A. et al. CD4+CD28- T lymphocytes contribute to early atherosclerotic damage in rheumatoid arthritis patients // Circulation. 2004. - vol. 109 (22). -P.2744-2748.

118. Giles J.T., Fernandes V., Lima J.A.C., Bathon J.M. Myocardial dysfunction in rheumatoid arthritis: epidemiology and pathogenesis // Arthritis Research & Therapy. 2005. - vol. 7. - P. 195-207.

119. Goldstein H., Silverstein F.E., Agarwal N.M. et al. Reduced risk of upper gastrointestinal ulcers with celexocib: a novel COX-2 inhibitors // Am. J. Gastroenterol. 2000 - vol. 95. - P. 1681-1690.

120. Gonzalez-Juanatey C., Testa A., Garcia-Castelo A. et al. HLA-DRB1 status affects endothelial function in treated patients with rheumatoid arthritis // Am. J. Med. 2003.-vol. 114.-P. 647-652.

121. Goodson N.J., Silman A.J., Pattison D.J. et al. Traditional cardiovascular risk factors measured prior to the onset of inflammatory polyarthritis // Rheumatology. 2004. - vol. 43. - P. 731-736.

122. Goodson N.J., Wiles N.J., Lunt M. et al. Mortality in Early inflammatory polyarthritis. Cardiovascular mortality is increased in seropositive patients. // Arthritis Rheum. 2002. - vol. 46. - P. 2010-2019.

123. Graf J., Scherzer R., Grunfeld C., Imboden J. Levels of C-reactive protein associated with high and very high cardiovascular risk are prevalent in patients with rheumatoid arthritis // PLoS One. 2009. - vol. 16. - P.4-7.

124. Greenberg H., Gottesdiener К., Huntmgton M., et al. A new cyclooxygenase-2 inhibitor, rofecoxib (VIOXX), did not alter the antiplatelet effects of low-dose aspirin in healthy volunteers //J. Clin. Pharm. 2000. - vol. 40. -P. 1509-1515.

125. Guzik T.J., West N.E.J., Black E.E.A. Vascular superoxide production by NAD(P)H oxidase: association with endothelial dysfunction and clinical risk factors // Circ. Res. 2000. - vol. 86. - P.e85-e90.

126. Hansel S., basing G., Pistrosch F., Passauer J. Endothelial dysfunction in young patients with long-term rheumatoid arthritis and low disease activity // Atherosclerosis. 2003. - vol. 17. - P. 177-180.

127. Hansson O.K. Immune mechanisms in atherosclerosis // Atheroscler. Thromb. Vase. Biol. 2001. - vol. 21. - P. 1876-1890.

128. Hansson O.K., Libby P., Schonbeck U., Van Z.-Q. Innate and adaptive immunity in the pathogenesis of atherosclerosis // Circul. Res. 2002. - vol. 91. -P.281-291.

129. Harris T.B., Ferrucci I., Traxy R.P. et al. Associations of elevated interleukin-6 and C-reactive protein levels with mortality in the elderly // Amer. J. Med. 1999-vol. 106. -№ 5.-P. 506-512.

130. Hennan J.K., Huang J., Barrett T.D. et al. Effects of selectivejcyclooxygenase-2 inhibition on vascular response and thrombosis in canine arteries // Circulation. 2001. - vol. 104. - P. 820-825.

131. Henriksen P.A., Newby D.E. Therapeutic inhibition of tumor necrosis factor a in patients with heart failure: cooling an inflamed heart // Heart. 2003. -vol. 89.-P. 14-18.

132. Hermann M., Camici G., Fratton A. et al. Different effects of selective cyclooxygenase-2 inhibitors on endothelial function in salt-induced hypertension // Circulation. 2003. - vol. 108. - P. 2308-2311.

133. Hollan I., Scott H., Satvedt K. et al. Inflammatory rheumatic disease and smoking are predictors of aortic inflammation: a controlled study of biopsy specimens obtained at coronary artery surgery // Arthritis Rheum. 2007. -vol. 56. -P.2072-2079.

134. Hootman J.M., Macera C.A., Sam H.A. et al. Physical activity levels among the general US adult population and in adults with and without arthritis // Arthritis Rheum. 2003. - vol. 49. - P.129-135.

135. Houston M.C. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and antihypertensives // Am. J. Med. 1991. - vol. 90 (supl. 5A). - P. 42 - 47.

136. Hudson M., Baron M., Rahme E., Pilot L. Anti-Jnflamma-tory drugs with a decrease risk of recurrent acute myocardial infarction in patients on aspirin // ACR 66th Annual Scientific Meeting, New Orleans. 2002. - P. 1663 (abst).

137. Hurlimann D., Foster A., Noll G. et al. Anti-tumor necrosis factor-a treatment improves endothelial function in patients with rheumatoid arthritis. -Circulation 2002. vol. 106. - P. 2184-2189.

138. Jin Т., Bokarewa M., Amu S., Tarkowski A. Impact of short-term therapies with biologies on prothrombotic biomarkers in rheumatoid arthritis // Clin. Exp. Rheumatol. 2009. - vol. 27(3). - P.491-494.

139. Joosten L.A. IL-32, a proinflammatory cytokine in rheumatoid arthritis // Proc. Natl. Acad.Sci. U. S. A. 2006.-vol. 103. -P.3298-3303.

140. Kerekes G., Solffisz P., Diir H. et al. Effects of biologies on vascular function and atherosclerosis associated with rheumatoid arthritis // Ann N Y Acad Sci.-2009.-vol. 1173. -P.814-21.

141. Kim S.H., Han S.Y., Azam Т., Yoon D.Y., Dinarello C.A. Interleukin-32: a cytokine and inducer of TNFalpha // Immunity. 2005. - vol. 22. - P. 131-142.

142. Kim W. The role of IL-12 in inflammatory activity of patients with rheumatoid arthritis (RA)//Clin. Exp. Immunol.- 2000. vol. 119. - P.175-181.

143. Ко D., Wang Y., Berger A.K. et al. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs after acute myocardial infarction // Am .Heart J. 2002. - vol. 143. - P. 475-481

144. Koike R., Takeuchi Т., Eguchi K. et al. Japan College of Rheumatology. Update on the Japanese guidelines for the use of infliximab and etanercept in rheumatoid arthritis // Mod. Rheumatol. 2007. - vol. 17(6). - P.451-458.

145. Konstam M.A., Weir A.R. Current persective on the cardiovascular effects of coxibs // Clev. Clin. J. Med. 2002 (suppl). - P. SI-47-SI-52.

146. Kurth Т., Glynn R.J., Walker A.M. et al. Inhibition of clinical benefits of aspirin on first myocardial infarction by nonsteroidal anti-inflammatory drugs // Circulation. 2003. - vol. 108. - P. 1191-1195.

147. Lacki J.K., Samborski W., Mackiewicz S.H. Interleukin-10 and interleukin-6 in lupus erythematosus and rheumatoid arthritis, correlations with acute phase proteins // Clin Rheumatol. 1997. - vol. 16(3). - P.275-278.

148. Lee D.M., Weinblatt M.E. Rheumatoid arthritis // Lancet. 2001. vol. 358. -P.903-911.

149. Libby P. Vascular biology and atherosclerosis: overview and state of art // Am. J. Cardiol. 2003. - vol. 91 (suppl). - P. 3A-6A.

150. Libby P., Ridker P.M. Maseri A. Inflammation and atherosclerosis // Circulation. 2002. - vol. 105. - P. 1135-1143.

151. Linton M.F., Fazio S. Cyclooxygenase-2 and inflammation in atherosclerosis //Curr. Opin. Pharmacol. 2004. - vol. 4. - P. 116-129.

152. Mangge H., Kenzian H., Gallistl S. et al. Serum cytokines in juvenile rheumatoid arthritis. Correlation with conventional inflammation parameters and clinical subtypes // Arthritis Rheum. 1995. - vol. 38(2). - P.211-220.

153. Manzi S., Wasco M.C.M., Man. S. Inflammation-medialed rheumatic diseases and atherosclerosis // Ann. Rheum.Dis. 2000. - vol. 58, - P. 321-325,

154. Maradit-Kremers H., Crowson C.S., Nicola P.J. et al. Increased unrecognized coronary heart disease and sudden deaths in rheumatoid arthritis. A population-based controlled study // Arthritis Rheum. 2005. - vol. 52. - P. 402411.

155. Maradit-Kremers H., Nicola P.J., Crowsoon C.S. et al. Cardiovascular death in rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum. 2005. - vol. 52. - P.722-732.

156. Marcus A.J., Broekman M.J., Pinsky G.J. COX inhibition and thromboregulation //New Engl. J. Med. 2002. - vol. 347. - P. 1025-1026.

157. Martens P.B., Goronzy J.J., Schaid D., Weyand C.M. Expansion of unusual CD4+ T cells in severe rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum. 1997. -vol. 40(6).-P. 1106-1114.

158. McAdam B.F., Catella-Lawson F., Mardini LA. et al. Systemic biosynthesis of prostacyclin by cyclooxygenase (COX)-2: the human pharmacology of a selective inhibitors of COX-2 // PNAS. 1999. - vol. 96. - P. 272-277.

159. McCarey D.W., Mclnnes I.B., Madhok R. et al. Trial of atorvastatin in rheumatoid arthritis (TARA): double-blind, randomized placebo-controlled trial // Lancet. -2004. vol. 363. - P. 2015-2021.

160. McCartney-Francis N. Allen J.B., Mizel D.E. et al. Suppression of arthritis by an inhibitor of nitric oxide synthase // J. Exp. Med. 1993. - vol. 178. - P. 749-754.

161. Mclnnes I.B., Liew F.Y., Gracie J.A. Interleukin-18: a therapeutic target in rheumatoid arthritis? // Arthritis Res. Ther. 2005. - vol. 7. - P.38-41

162. Mclnnes I.B., Leung B.P. Field M. et al. Production of nitric oxide in the synovial membrane of rheumatoid and osteoarthntis patients // J. Exp. Med. -1996.-vol. 184.-P. 1519-1524.

163. Merryman P.P., Clancy R.M., He X.Y. et al. Modulation of human T cell responses by nitric oxide and its derivative, S-nitrosoglutathione // Arthr. Rheum. 1993.-vol. 10, 1414-1421.

164. Meune C., Mourad J.-J., Bergmann J.-B., Spaulding C. Interaction between cyclooxygenase and the rennin-angiotensin-aldosterone system: rationale and clinical relevance // JRAAS. 2003. - vol. 4. - P. 149-154.

165. Meune C., Wahbi K., Assous N. et al. Myocardial dysfunction in rheumatoid arthritis: a controlled tissue-Doppler echocardiography study // J. Rheumatol. 2007. - vol. 34(10). - P.2005-2009.

166. Moreau M., Brocheriou I., Petit L. et al. lnterleukin-8 mediated downregulation of tissue inhibitor of metalloproteinase-1 expression in cholesterol-loaded human macrophages // Circulation. 1999. - vol. 99. № 3. - P 420-426.

167. Morelli S., Di Girolamo F., Angelino A. et al. Anemia as an inflammation-mediated condition during chronic heart failure. Possible role of fibrinogen // Acta Cardiol. 2008. - vol. 63(5). - P.565-570.

168. Mukherjee D., Nissen S.E., Topol EJ. Risk of cardiovascular events associated with selective COX-2 inhibitors // JAMA. 2001. - vol. 286.-P. 954-959.

169. Nacada M.T., Tarn S.H., Woulfe D.S. et al. Neutralisation of TNF by the antibody cA2 reveals differential regulation of adhesion molecule expression on TNF-activated endothelial cells. Cell Adhes./ Commun., 1998. P. 491-503.

170. Nagata-Sakurai M., Inaba M., Goto H. et al. Inflammation and bone resorbtion as independent factors of accelerated arterial wall thickening in patients with rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum. 2003. - vol. 48. - P.3061-3067.

171. Nishimura R.A., Tajik A.J. Evaluation of diastolic filling of left ventricle in health and disease: Doppler echocardiography is the clinician's Rosetta Stone // J Am Coll Cardiol. 1997. - vol.30. - P. 8-18

172. Oliveira E.B., Gotschlich E.G., Liu T.Y. Comparative studies on the binding properties of human and rabbit C-reactive proteins // J. Immunol. 1980. -vol.124.-P. 1396-1402.

173. Pasceri V., Yeh E.T.H. A tale of two diseases. Atherosclerosis and rheumatoid arthritis // Circulation. 1999. - vol. 100. - P.2124-2126.

174. Pasceri V., Willerson J.T., Yeh E.T. Direct promflammato-ry effect of C-reactive protein on human endothelial cells // Circulation. 2000. - vol. 102. - P. 2165-2168.

175. Perticone F., Ceravolo R., Pujia A. et al. Prognostic significance of endothelial dysfunction in hypertensive patients // Circulation. 2001. - vol. 104. -P. 191-196.

176. Petretta M., Condorelli G.L., Spinelli L. et al. Circulating levels of cytokines and their site of production in patients with mild to severe chronic heart failure // Am. Heart J. 2000. - vol. 140 (6). - P.E28.

177. Pirildar Т., Sekuri С., Utek О., Tezcan U.K. QT dispersion in rheumatoid arthritis patients with and without Sjugren's syndrome // Clin. Rheumatol. 2003. -vol. 22(3). P.225-228.

178. Plater-Zyberk C., et al. Therapeutic effect of neutralizing endogenous IL-18 activity in the collagen-induced model of arthritis //J. Clin. Invest. 2001. - vol. 108. — P.1825-1832.

179. Quellett M., Riendeau D., Percival D. A high level of cyclooxygenase-2 inhibitor selectivity is associated with a reduced intereference of platelet cyclooxygenasc-1 inactivation by aspirin // PNAS. 2001. - vol. 98. - P. 1458314588.

180. Ray W.A., Stem C.M., Hall K. et al. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and nsk of serious coronary heart disease: anobservational cohort study // Lancet. -2002.-vol. 359.-P. 118-123.

181. Ricerca B.M., Candido A., Alfano G. et al. The clinical value of the serum transerrin receptors in the anemia of rheumatoid arthritis. // Supplemento di Haematologica. 1994. - vol. 79. - P. 44-46.

182. Ross R. Atherosclerosis an inflammatory disease // N. Engl. J Med. - 1999. -vol. 340.-P. 115-126.

183. Saikawa I., Hotokebuchi Т., Arita C. et al. Autologous blood transfusion with recombinant erythropoetin treatment: 22 arthroplasties for rheumatoid arthritis // Acta Orthop. Scand. 1994. - vol. 65. - P. 15-19.

184. Sattar N., McCrey D.W., Capell H., Mclnnes I.B. Explaining how "high-grade" systemic inflammation accelerated vascular risk in rheumatoid arthritis // Circulation.-2003.-vol. 108. -P. 2957-2963.

185. Sattar N., Mclnnes I.B Vascular comorbidity in rheumatoid arthritis: potential mechanisms and solutions // Curr. Opin. Rheumatol. 2005. - vol. 17. -P.286-292.

186. Schoenfeld P. Gastrointestinal safety profile of meloxicam:a metha-analysis and systematic review of randomizes controlled trials// Am. J. Med. 1999. - vol. 107 (6A). - P. 48S-54S.

187. Schonbeck U., Sukhova G.K., Graber P. et al Augmented expression of cyclooxigenase-2 in human atherosclerotic lesions// Am J. Pathol. 1999. - vol. 155. -P.1281-1291.

188. Sfikakis P., Charalambopoulos D., Vaiopoulos G. et al. Circulating P- and L-selectin and T-lymphocyte activation in patients with autoimmune rheumatic diseases// Clin. Rheumatol. 1999. -vol. 18. - P. 28-32

189. Shinmura K., Tang X.L., Wang Y. et al. Cyclooxygenase-2mediates the cardioprotective effects of the late phase ischemic preconditioning in conscious rabbits Proc. Nat.Acad. //Sci. USA. 2000. - vol. 97. - P. 10197-10202.

190. Shoenfeld Y., Gerli R., Doria A. et al. Accelerated atherosclerosis in autoimmune rheumatic diseases // Circulation. 2005. - vol. 112. - P.3337-3347.

191. Solomon D.H, Karlson E.W., Rimm E.B. et al. The cardiovascular morbidity and mortality in women diagnosed with rheumatoid arthritis// Circulation. -2003.-vol. 107. P.1303-1307.

192. Strand V., Hochberg M.C. The risk of cardiovascular throm-botic events with selective cyclooxygenase-2 inhibitors// Arthr. Rheum. 2002. - vol. 47. -P.349-355.

193. Sui S., Sun Y., Mi L. Calcium-dependent binding of rabbitC-reactive protein to supported lipid monolayers containing exposed phosphorylcholine group// Biophys. J. 1999.-vol. 76.-P. 333-341.

194. Swaak A. Anemia of chronic disease in patients with rheumatoid arthritis: aspects of prevalence, outcome, diagnosis and the effect of treatment on disease activity //J. Rheumatol. 2006. - vol. 33. - P.1467-1468.

195. Szekanecz Z., Kerekes G., Der H. et al. Accelerated atherosclerosis in rheumatoid arthritis // Ann. NY Acad. Sci. 2007. - vol. 1108. - P.349-358.

196. Szekanecz Z., Koch A.E. Endothelial cells in inflammation and angiogenesis // Curr. Drug Targ. 2005. - vol. 4. - P.319-323.

197. Takahashi H., Soderstrom K., Nilsson E. et al. Integnns and other adhesion molecules on lymphocytes from synovial fluid and peripheral blood of rheumatoid arthritis patients// Eur.J.Immunol. 1992. - vol. 22. - № 11. - P. 2879-2885.

198. Terrovitis J.V., Anastasiou-Nana M., Kaldara E. et al. Anemia in heart failure: pathophysiologic insights and treatment options // Future Cardiol. 2009. - vol. 5(1). - P.71-81.

199. The world health report 2008: primary health care now more than ever / Geneva, World Health Organization. 2008. - 148 p.

200. Tlustochowicz W., Cwetsch A., Cholewa M. et al. Echocardiographic evaluation of cardiac structures in patients with rheumatoid arthritis // Pol. Arch. Med. Wewn. 1997. - Vol. 97. - № 4. - P. 352-358.

201. Turesson C. Jarenros A., Jacobson I. Increased incidence of cardiovascular disease in patients with rheumatoid arthritis: results from a community based study// Ann. Rheum.37. Dis. 2004. - vol. 63. - P. 952-955.

202. Turesson С., Jacobsson L.T., Matteson E.L. Cardiovascular co-morbidity in theumatic diseases // Vascular Health and Risk Management. 2008. - vol. 4 (3). P.605-614.

203. Van Dorum S., McColl G., Wicks I.P. Accelerated atherosclerosis. An extraarticular feature of rheumatoid arthritis // Arthr. Rheum. 2002. -vol. 46. - P. 862-87.

204. Van Schaardenburg D., Breedveld F.C. Elderly-onset rheumatoid arthritis // Semin. Arthritis Rheum. 1994. - vol. 23. - P.367-378.

205. Vaudo G., Marchesi S., Gerli R. et al. Endothelial dys-fubction in young patients with rheumatoid arthritis and low disease activity// Ann. Rheum. Dis. -2004.-vol. 63.-P. 31-35.

206. Volpato S., Gralnic J.M., Ferrucci L. et al. Cardiovascular disease, interleukin-6 and the risk of mortality in older women. The women's health and aging study// Circulation. 2001. - vol. 103. - № 7. - P. 947-953.

207. Von der Thusen J. H., Luiper J., van Berkel T.J , Biessen B.A. Interleukins in atherosclerosis: molecular pathways and therapeutic potential// Pharmacol. Rev. -2003.-vol. 55.-P. 133-166

208. Wadham C., Albanese N., Roberts J. et al. High-density lipoproteins neutralize C-reactive protein proinflammatory activity // Circulation. 2004. -vol.109. -№ 17.-P. 2116-2122.

209. Wallberg-Jonsson S., Cederfelt M., Rantapaa-Dahlqvist S. Hemostatic factors and cardiovascular disease in active rheumatoid arthritis: an 8 year follow-up study // J. Rheumatol. 2000. - vol. 27. - P.71.

210. Warrington К.J. Anti-tumor necrosis factor a therapy in rheumatoid arthritis: hitting two birds with one stone? //Arthr. Care&Res. 2004. - vol. 51.-P. 309-310.

211. Watson D.J., Rhodes Т., Guess H.A. All-cause mortality and vascular events among patients with rheumatoid arthritis, osteoarthritis, or no arthritis in the UK general practice research databse//J. Rheumatol. 2003. - vol. 50. - P. 1196-1202.

212. West S.G. Rheumatology secrets. Henley & Belfus Inc. - Philadelphia. -USA. - 2002. - 695 p.

213. White W.B., Faich G., Whelton A. et al. Comparison of thromboembolic events in patients treated with celecoxib, a cyclooxygenase-2 specific inhibitor, versus ibuprofen or diclofenac // Am. J. Cardiol. 2002. - vol. 89. - P.425-430.

214. White W.B., Faich G., Borer J.S., Makuch R. Cardiovascular thrombotic events are not increased on the cyclooxygenase-2 inhibitor celecoxib. // ACR 66th Annual Scientific Meeting, New Orleans. - 2002 - P. 485.

215. Wildansky M.E., Gokce N., Keaney J.F. et al. The clinical implications of endothelial dysfunction// J Amer Coll Cardiol. 2003. - vol. 42.- P. 1149-1160.

216. Wildansky M.E., Price D.T., Gokce N. et al. Short-and Long-Term COX-2 inhibition reserves endothelial dysfunction in patients with hypertension//Hypertension. 2003. - vol. 42. - P. 310-315.

217. Wilson A., Yu H.-T., Goodnough L.T. et al. Prevalence and outcomes of anemia in rheumatoid arthritis. //Am. J. Med. 2004. - vol. 116 (7A). - P. 50S-57S.

218. Wolfe F., Michaud K. Anemia and renal function in patients with rheumatoid arthritis // J. Rheumatol. 2006. - vol. 33. - P. 1516-1522.

219. Wolfe F., Michaud K. Heart failure in rheumatoid arthritis: rates, predictors, and the effect of anti-tumor necrosis factor therapy // Am. J. Med. 2004. - vol. 116. -P. 305-311.

220. Woods A., Brail D.J., Humphries S.E., Montgomery H.E. Genetics of inflammation and risk of coronary artery disease: the central role of interleukin-6// Eur. Heart J. 2000. - vol. 21. - №19. - P. 1574-1583.

221. Yacoub M.H., Cohn L.H. Novel approaches to cardiac valve repair. From structure to function. Pt// J Circulation. 2004. -vol. 109. - № 8. - P. 942-950.

222. Ye R.D. Beta-Adrenergic agonists regulate NF-kappaB activation through multiple mechanisms // Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. 2000. - vol. 279 (4). - P.L615-L617.

223. Yilmaz M., Kendirli S.G., Altintas D. et al. Cytokine levels in serum of patients with juvenile rheumatoid arthritis // Clin Rheumatol. 2001. - vol. 20(1). -P.30-35.

224. Ylitalo P., Pikajava Т., Pyykonen M.L. et al. Inhibition of prostaglandin synthesis by indomethacin interacts with the antihypertensive effect of atenolol//Clin. Pharmacol. Ther. 1985. - vol. 38. - P. 443-449.

225. Young A., Koduri G., Batley M. Mortality in rheumatoid arthritis. Increased in the early course of disease, in ischaemic heart disease and in pulmonary fibrosis // Rheumatology (Oxford). 2007. - vol. 46(2). - P.350-357.

226. Zachariah P.K., Sheps S.G., Bailey K.R., Wiltgen C.M. Ambulatory blood pressure and blood pressure load in normal subjects// Am. J. Hypertens. 1999. -vol. 2.-P. 58.

227. Zachariah P.K., Summerl W.E. The clinical utility of blood pressure load in hypertension. Amer. J. Hypertens. 1999. - vol. 6. - № 2. - P. 1945-1975.

228. Zeidler H., Kalwasser J.P., Leonard J.P. et al. Prescribtion and tolerability of meloxicam in day-to-day practice. Postmarketing observational cohort study of 13307 patients in Germany//J. Clin. Rheumatol. 2002. - vol. 8. - P. 1-11.

229. Zhao R.Z., Chen X., Yao Q., Chen C. TNF-alpha induces interleukin-8 and endothelin-1 expression in human endothelial cells with different redox pathways // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2005. - vol. 327. - P.985-992.

230. Zhu Y., Ye D., Huang Z. The correlation of cytokines TNF alpha, IFN-gamma, Epo with anemia in rheumatoid arthritis // Zhonghua Xue Ye Xue Za Zhi. 2000. - vol. 21(11). - P.587-590.1. О 100 мм

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Особенности поражения сердечно-сосудистой системы у больных ревматоидным артритом

Автореферат диссертации по медицине на тему Особенности поражения сердечно-сосудистой системы у больных ревматоидным артритом

Оглавление диссертации Ичмелян, Ашот Мисакович :: 2010 :: Ростов-на-Дону

Введение диссертации по теме "Кардиология", Ичмелян, Ашот Мисакович, автореферат

Заключение диссертационного исследования на тему "Особенности поражения сердечно-сосудистой системы у больных ревматоидным артритом"

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Ичмелян, Ашот Мисакович

Похожие научные работы

Каталог диссертаций